DE2345695A1 - Verfahren zur herstellung neuer analoga bekannter prostaglandine - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIFL-CHEM. WALTER BEIi

ALFRED HOEPPENER 0 3 U 5 6 9 5

DR. JUR. DIPL.-CHeV.. H-J. WOLFP

DR. JUR. HANS C!-:S. BtIL _{o 4n}-,~

10, Sep. 1973

FRANKFURT AM MAIN-HOCHSl ADEtONSlRASSt 58

Unsere Nr. 18 846

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Verfahren zur Herstellung neuer Analoga bekannter Prostaglandine

Die vorliegende Erfindung betrifft die Bereitstellung neuer Analoga der Prostaglandine Ep, Fp^und Poß^J ^^^{e am} ^"^ beta-Konfiguration und am C--12 alpha-Konfiguration aufweisen und variable Kettenlänge oder Methyl- oder Phenylsubstituenten in der Hydroxyl-substituierten Seitenkette aufweisen können.

Zu den bekannten Prostaglandinen gehören beispielsvzeise Prostaglandin Ep (PGEp), Prostaglandin Pp alpha und beta (PGF ρ/ und PGFgß) und Prostaglandin Ap (PGAp). Die genannten, bekannten Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure, die folgende

0 9 a 1 3 I 1 1 5 2
BAD ORIGINAL

Formel besitzt:

Siehe z. B. Bergstrora et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (19-68) und dortiger Literaturnachweis. Der systematische Name obiger Säure ist 7-(2f~2ß-Octyl3-cyclopent-l«^-yl7-heptänsäure. Als Beispiele für bekannte Prostaglandine seien aufgeführt:

PGE₂ 1

PGF₂ α

COOH

ii

PGF_2ß

PGA₂

H OH

H OH

H OH

COOH

COOH

COOH

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f ι

In den Formeln II bis V, wie auch in den später aufgeführten Formeln,bezeichnen gestrichelte Linien am Cyclopentanring Substituenten in ok-Konf iguration., d. h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Linien am Cyclopentanring bezeichnen Substitution in ß-Konfiguration, d. h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings·

Die Hydroxylgruppe der Seitenkette an C-15 in den Formeln II bis V liegt inoC(S)-Konfiguration vor. Zur Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature, 212, J>Q (1966) verwiesen.

Die Moleküle der bekannten Prostaglandinebesitzen mehrere Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) Form sowie in jeder der beidenc enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, d. h. in rechtsdrehender oder linksdrehender Form. In der obigen Darstellung geben die Formeln II - V diejenige optisch aktive Form des Prostaglandins wider, die aus bestimmten Säugetiergeweben erhalten wird, beispielweise aus Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge_< oder menschlichem Samenplasma, oder durch Karbonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion eines derartigen Prostaglandins, siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit. Der Einfachheit halber bezeichnet nachfolgend "PGE₂", "PGFpi" die optisch aktive Form des jeweiligen Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGEp aus Säugetiergeweben.

PGE₂, PGFg^, ^?GF2ß ^³¹¹^ i*G^A2*' ^deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Salze sind äusserst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen; sie eignen sich daher für pharmakologische Zwecke, siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit. Einige dieser biologischen Wirkungen sind z.B. die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen

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von Meerschweinchen-Ileura, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur, die antilipolitische Wirkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glyzerinabgabe aus isolierten Rattenfettpolstern; die Inhibierung der Magen/ Darm-Sekretion durch Ρ6Ξ- und PGA-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden, deren Sekretion durch Futter oder Histamin-Infusion stimuliert worden war; die Wirkung auf das Zentralnervensystem, die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen, die Verminderung der Haftung der Blutplättchen, nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas, und die Inhibierung der Blutplättchenaggregation und der durch verschiedene physikalische Einwirkungen, z.B. Arterienverletzung, oder biochemische Einwirkung, z.B. ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Kollagen induzierten Thrombusbildung. Durch PGE- und PGB-Verbindungen wird ferner Hautwachstum und Keratinisierung gefördert, wie durch Applikation auf Segmente von embryonischer Küken- und Rattenhaut gezeigt.

Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung und Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren, einschliesslich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten, sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Beispielsweise können die Verbindungen, insbesondere die PGE-Verbindungen, bei Säugetieren,'einschliesslich Menschen, zum Abschwellen der Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 10 pg bis etwa 10 mg pro ml eines

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Dharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-

/zur
topischen Anwendung eingesetzt.

Die PGE-, PGFj_--, PGF_ß- und PGA-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Behandlung von Asthma, Die Verbindungen dienen als Bronchiendilatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie SRS-A, und Histamin, die aus durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei krankhaften Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektase, Lungenentzündung und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notfällen bevorzugt wird, durch Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte, oder durch Schnupfen in Form eines Pulvers. Man'wendet Dosen von etwa 0,01 - 5 mg pro kg Körpergewicht 1-4 mal täglich an, wobei die genaue Dosierung von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängen. Bei obiger Anwendung können diese Prostaglandine zweckmässig mit anderen anti-asthmatischen Mitteln kombiniert werden, z.B. mit Sympathomimetica (Isoproterenol, Phenyiephrin, Ephedrin und dergl., Xanthinderivaten (Theophillin und Aminophillin) und Cortieosteroiden (ACTH und Prednisolon). Hinsichtlich der Verwendung dieser Verbindungen wird auf die ZA-PS 68/1055 verwiesen.

Die PGE- und PGA-Verbindungen sind bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, sowie bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermässiger Magensaft-

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F ■ - 6 -

Sekretion, womit die Bildung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher, bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt v/erden kann. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 μ& bis etwa 500 ug pro kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht, wobei die genaue Menge vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE-, PGPi- und PGF_ß-Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der Thrombosebildung bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Pur die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

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Die PGE-, PG^/- und PGF_ß-Verbindungen sind insbesondere brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen, ausserkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z.B. Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden, oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulation'neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefässe und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder beiden, oder sämtlichen Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg pro Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

PGE-Verbindungen sind äusserst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden, einschliesslich ihren Derivaten und Analoga. PGEp beispielsweise ist daher brauchbar anstelle von,oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, beispielsweise zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus, oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, oder zur Erleichterung der Abstossung der Placenta, wie auch während des Wochenbetts.

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Für die letzteren Zwecke wird die PGE-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 P-S pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert· oder infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

Die PGA-Verbindungen, ihre Derivate und Salze steigern den Blutfluss in der Niere von Säugetieren, wodurch Volumen und Elektrolytgehalt des Urins erhöht werden. Die PGA-Verbindungen sind daher brauchbar gegen Nieren-Disfunktion, insbesondere bei stark beeinträchtigter Nierendurchblutung, beispielsweise beim hepatorenalen Syndrom und beginnender Abstossung einer transplantierten Niere. In Fällen von übermässiger oder unerwünschter ADH (antidiuretischer Hormon, Vasopressin)-Sekretion kann der diuretische Effekt dieser Verbindungen noch grosser sein. Bei anephritischen Zuständen ist die Vasopressinwirkung der Verbindungen besonders günstig. Die PGA-Verbindungen eignen sich z.B. zur Erleichterung und Beseitigung von Ödemen, die beispielweise aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in Dosen von 10 bis 100 ug pro kg Körpergewicht, oder intravenös infundiert in einer Menge von 0,1 bis 20 ^g pro kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte. Effekt erzielt ist. Anschliessende Dosen können intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert werden, bei Anwendung von Dosen von 0,05 - 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.

PGE-, PGFj₁- und PGF_R-Verbindungen sind ferner verwendbar anstelle

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von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren, wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des. Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer Menge von 0,01 bis 50 μg pro kg Körpergewicht pro Minute infundiert bis zu, oder bis fast zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. Ausstossung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 - 60 Stunden nach dem Reissen der Membran, ohne dass die natürlichen Wehen begonnen haben, Die Verabreichung kann auch oral erfolgen.

Die PGE-, PGF^- und PGF_ß-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Bmpfängniszyklus bei ovulierenden weiblichen Säugetieren wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Rindvieh und dergl. sowie beim Menschen. Unter ovulierenden weiblichen Säugetieren werden Tiere verstanden, die die Reife der Ovulation erreicht haben, jedoch noch nicht so alt sind, dass die reguläre Ovulation aufgehört hat. In diesem Fall wird z.B. PGFg₀/ systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht verabreicht, zweckmässig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Mensis, oder kurz zuvor, endet. Die Verabreichung kann/auch intravaginal oder intrauterin erfolgen. Auch wird die Ausstossung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während der ersten drei Monate der Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

Da die PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrininduzierten Mobilisierung freier Fettsäuren darstellen, sind diese Verbindungen in der experimentellen Medizin für Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Ratten sowie an

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Menschen brauchbar, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler Lipid-Mobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, z.B. Diabetes mellitus, Gefässkrankheiten und Hyperthyroidismus.

Die PGE-Verbindungen fördern und beschleunigen das Wachstum von Epidermis zellen und Keratin bei Tieren, einsehliesslieh Menschen, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Aus diesem Grund werden die Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der Heilung beschädigter Haut eingesetzt, beispielsweise bei Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken (autograf ts), insbesondere kleinen, tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Stellen überdecken sollen durch anschliessendes Wachstum nach aussen unter Verzögerung der Abstossung eigener Haut (homografts).

FUr die obigen Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum oder Keratinbildung erwünscht sind, vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit oder feinteiliger Pulver-Spray, als isotonische Lösung im Falle feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen Fällen, beispielsweise bei starkem Flüssigkeitsverlust als Folge grossflächiger Verbrennungen, oder aus anderen Gründen, empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, beispielsweise durci intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mil der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale,

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buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Insbesondere bei topischer Anwendung werden diese Prostaglandine zweckmässig mit Antibiotika wie z.B. Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln wie Mafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Purazoliumchlorid oder Nitrofurazon, oder mit Corticoid-Steroiden, z.B. Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon oder Pluprednisolon eingesetzt; die letztgenannten Komponenten werden in der bei ihrer alleinigen Verwendung "üblichen Konzentration verwendet.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 8-ß, 12-©£-Prostaglandin-Eg- und P₂-Analoga mit verschiedener Kettenlänge oder Methyloder Phenylsubstitution in der Hydroxyl-substituierten Seitenkette:

COOR

13

Vl

HO

J\ R₅*^£

■7 OR₂₁

COOR

VJI

COOR

Viii

COOR₁₃

IX

COOR₁₃

Rt 0R_ai

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"COOR₁₃

Xi

COOR ιa

XiI

CCOR₁₃

XIII

COOR₅

XIV

2 1

Die Erfindung betrifft auch die Alkanoate dieser Verbindungen mit 2-8 Kohlenstoffatomen sowie die pharmakologisch zulässigen Salze von Verbindungen, bei denen R.,, Wasserstoff ist.

In den obigen Formeln VI - XIV bedeuten R^,, Rj- und R₇ Wasserstoff oder die Methylgruppe, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sein können. Rg. bedeutet den n-Butylrest oder einen Rest der Formel -CH₂-Γ^^*^^ s, worin s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bezeichnet. R.,., bedeutet V/asserstoff, einen Alkylrest mit 1-12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit J-IO Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7-12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder j5 Chloratome oder Alkylreste mit 1-4 Kohlen Stoffatomen substituierten Phenylrest und Rp, bedeutet Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen.

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Die Formeln VI - XIV zeigen 8ß, 12«^ -Prostaglandin E- und F-artige Verbindungen, d.h. Analoge von PGEo* ^^GP2o4 u d bei denen,anders als bei den natürlichen Prostaglandinen, am C-8 ß- und nicht ©(.-Konfiguration und am C-12 pt- und nicht ß-Konfiguration vorliegen. Beispielsweise ergibt die Formel VI das 8ß, 12ot -PGE₂, wenn R^, R₅, R₇ und Rj, Wasserstoff und Rg den n-Butylrest darstellen.

Die Formeln IX-XI geben Analoge wider, bei denen die Hydroxylgruppe am C-Il ß- und nicht «C-Konfiguration wie bei den natürliche Prostaglandinen besitzt. Beispielsweise gibt die Formel X den 8ß, 9öL, llß, 12c*.-PGF₂-methylester (auch "8ß, llß, 12<*,-PGF₂<*~ methylester") wi%er, wenn R₂,, R,- und R₇ Wasserstoff, Rg den n-Butylrest und R,, den Methylrest darstellen.

Die Formeln XII - XIV geben Analoge wi^eder, bei denen der Rest

p₁ am C-I5 sich, anders wie bei den natürlichen Prostaglandinen, in ß- und nicht incC-Konfiguration befindet. Beispielweise gibt die Formel XIV die Verbindung 8ß, 9ß, 15ß-PGFg wi%er, wenn R₂^, R₇, R₁^₅ und R₂₁ Wasserstoff und Rg den n-Butylrest darstellen.

In den Formeln VI - XIV beträgt, wenn Rg -CH₂ -\jzf7 bedeutet, die Kettenlänge der Hydroxyl-substituierten Seitenkette 5 Kohlenstoff atome plus die endständige Phenylgruppe. Beispielsweise gibt die Formel VI die Verbindung 17-Phenyl-l8, 19, 20-trinor-8ß, PGE₂ wfder, wenn R₂,, R^, R₇ und R₁-, Wasserstoff und Rg -C

bedeuten, worin s die Zahl 0 ist, d.h. Rg = Benzyl. In der Bezeichnung dieses Beispiels einer Verbindung der Formel VI besagt "l8, 19, 20-trinor" die Abwesenheit von drei Kohlenstoffatomen in der Hydroxyl-substituierten Seitenkette des PGE₂. In der Bezifferung der Prostansaurestruktur fehlen C-I8, C-19 und C-20.

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Der Phenylsubstituent am C-17 beendet daher die Seitenkette.

Ist in den Formeln VI - XIV R₇ ein Methylreet, so handelt es sich um 15-Methyl-prostaglandinanaloga. Beispielsweise gibt die Formel VII das 15-Methyii-8ß, 9(X, 12 o<—PQF₂ wieder,wenn R₂^, R₅ und R₁₅ Wasserstoff, Rg den n-Butylrest und R₇ den Methylrest darstellen.

Sind in den Formeln VI - XIV einer oder beide Substituenten R₂, und R,- Methylgruppen, so gibt die betreffende Formel entweder , ,.

5 rPO5 tagxaZiCUri

ein 16-methyl- oder ein 16, l6-dimethyl-substituiertes/^wieder. Beispielsweise bezeichnet die Formel XIII das l6-Methyl-8ß, 9ß, 12oC-pGF-, wenn R₂, Methyl, R₁-, R₇ und R,, Wasserstoff und Rg den n-Butylrest bezeichnen. Die Verbindung IX ergibt denl6, 16-Dimethyl-8ß, llß, 12t/.-PGE₂-methylester, wenn R₂^, R₅ und R₁-, Methyl, Rg η-Butyl und R₇ Wasserstoff darstellen.

Zu den Alkylresten mit 1 _r 12 Kohlenstoffatomen in den Formeln VI XIV gehören der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, ündecyl-, Dodecylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Cycloalkylreste mit 5-10 Kohlenstoffatomen, einschliesslich der Alkyl-substituierten Cycloalkylreste, sind der Cyclopropyl-, 2-Methyleyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthyl-cyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3»^-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-Butylcyclohexyl-, ^-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest. Beispiele für Aralkylreste mit 7-12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phen<äthyl-, l-phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Rienylbutyl-, 2-(l-Naphthyläthyl)- und l-(2-Naphthylmethyl)-rest. Beispiele für durch 1-3 Chloratome oder Alkylreste

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mit l.bis 4 Kohlenstoffatomen-substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Ä'thylphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl- und 4-Chlor-2-methylphenylrest.

Die Erfindung betrifft somit optisch aktive Verbindungen der Formel

W^ ^H

c=cC r⁴
/ \_c^ _c__Re

R₇ OR₂I K₅

worin Rj,, R^ und R₇ Wasserstoff oder Methyl bedeuten und gleich oder verschieden sein können, Rg den n-Butylrest oder einen Rest der Formel -O^-'Q ~^(C1>_S , worin B die Zahl 0, 1, 2 oder J>

ist, R,-, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R₀₁ Wasserstoff oder einen Alkyl-

rest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und 0, H OH H OH

W=H, \"'* oder ^_N^ darstellen, sowie deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze von Verbindungen, bei denen R,^ Wasserstoff ist.

Die obige Formel XV ergibt PCEp-Analoga, wenn W = |j, PGF₂J-Analoga, wenn W=H OH, und PGF_2ß-Analoga, wenn W = H OH.

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Die Erfindung betrifft ferner optisch aktive Verbindungen der Formel

CH₂)₃-COOR₁₃

XVI

HO' Η' ^c- 9-R_e

worin R^,, Rj-, R^, R₇., R-i-z.» Rot ^ur*d W die obige Bedeutung besitzen.

Ferner betrifft die Erfindung optisch aktive Verbindungen der Formel

^W ,CH₈

H' η _XVI,

worin Ri₁, R_c, R^, Rr₇, R-,-,, R 21 und W die obige Bedeutung besitzen, die⁴ O.o ( Ip

und/die C-11-Epimeren der Verbindungen der Formel XV darstellen.

Die erfindungsgeniassen neuen Verbindungen der Formeln VI bis XVII verursachen die für die PGE-, PGF^ -, PGF_ß- und PGA-Verbindungen vorstehend beschriebenen biologischen V/irkungen, und jede dieser neuen Verbindungen ist daher für die entsprechenden, vorstehend beschriebenen Zwecke in gleicher Weise wie das bekannte Prostaglandin verwendbar.

Die bekannten PGE-, PGF₀^ -, PGFr- und PGA-Verbindungen sind .sämtliche in mehreren Richtungen wirksam, auch bei niedrigen Dosen. Beispielsweise wirkt PGEp als Vasodepressor und Stimulator der

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glatten Muskulatur, gleichzeitig übt die Verbindung antilipolytische Wirkung aus. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine ausserdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die neuen Analoga der Formeln VI bis XVII wesentlich spezifischer in der Verursachung Prostaglandin-artiger biologischer Reaktionen, ferner ist ihre Wirkungszeit verlängert. Die neuen Prostaglandin-Analoga sind daher überraschenderweise brauchbarer als die oben erwähnten, bekannten Prostaglandine für mindestens einen der oben genannten pharmakologischen Zwecke, da sie ein anderes und engeres Wirkungsspektrum als die bekannten Prostaglandine besitzen und daher spezifischer wirksam sind und weniger unerwünschte Nebenwirkungen als bekannte Prostaglandine bei Verwendung für den gleichen Zweck verursachen. Aufgrund der verlängerten Wirkurig genügen ferner geringere und kleinere Dosen der neuen Prostaglandin-Analoga zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.

Zur Erzielung einer optimalen Kombination aus spezifischer Wirkung, Wirkungsstärke und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen im Rahmen der Formeln VI bis XVII bevorzugt. Beispielsweise liegt vorzugsweise die Hydroxylgruppe am C-15 incC-Konfiguration vor. Auch die Hydroxylgruppe am C-Il befindet sich vorzugsweise in C*.-Konfiguration. Gemäss einer weiteren Bevorzugung ist R₇, ein Methylrest, während R^, und R,- Wasserstoff a tome sind. Bei einer weiteren Bevorzugung bedeutet R^ den Rest -CHp -P ^^^cl^

s ist nicht die Zahl 0, mindestens ein Chloratom liegt in ParaStellung zur Methylenbindung an den Ring vor.

Ein weiterer Vorteil der neuen Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung besteht, im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen, darin, dass die neuen Verbindungen mit Erfolg oral, sublingual,

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intravaginal, buceal oder rektal verabreicht werden können, neben der üblichen intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion oder Infusion. Diese Eigenschaft ist von Vorteil, da .sie die Aufrechterhaltung gleiehmässiger Konzentrationen der Verbindung im Körper durch weniger, kürzere oder kleinere Dosen erleichtert und die Eigenverabreichung durch den Patienten ermöglicht.

Die 8ß, 12c/L-Prostaglandin, E- und F-Analoga der Formeln VI bis XVII, einschliesslich ihrer Alkanoate, werden für die obigen Zwecke in Form der freien Säure, in Esterform oder in Form pharmakologiseh zulässiger Salze eingesetzt. Bei Verwendung von Estern benützt man solche, bei welchen R-, ^, der obigen Definition entspricht. Bevorzugt werden Alkylester mit 1 bis Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl- und Ä'thylester aufgrüne der optimalen Absorption durch den Körper oder das System des Versuchstiers. Geradkettige Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester werden aufgrund verlängerter Wirkungsdauer bevorzugt.

Pharmakologiseh zulässige Salze der Verbindungen der Formeln , VI bis XVII sind solche mit pharmakologiseh zulässigen Metallkationen, mit dem Ammoniumion oder Aminkationen, oder quaternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind diejenigen der Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, "und der Erdalkalimetalle, z.B. Magnesium und Calcium, obgleich auch kationische Formen anderer Metalle wie z.B. Aluminium, Zink und Eisen in Frage kommen.

Pharmakologiseh zulässige Aminkationen sind von primären, sekundäre

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oder tertiären Aminen abgeleitet. Als Beispiele für geeignete Amine seien genannt: Methylamin, Dirne thy lamin, Triinethylaiain, Ä'thylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Deeylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, oC-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthy lamin, Ä" thy lend iamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine mit einschliesslieh etwa l8 Kohlenstoffatomen, sowie heterozyklische Amine wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und durch niedrige Alkylreste substituierte Derivate davon, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergl., ferner Amine mit -Wasser-löslich machenden oder hydrophilen Gruppen wie z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol, 2-Amino-2~methyl-l-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)diäthanolamin, Galaetamin, N-Methylglycamin, N-Methylglucosamin-, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.

Beispiele für geeignete, pharmakologisch zulässige quaternäre Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-j Benzyltrimethylammonium-, Phenyltriathylammoniumion und dergl.

Die Verbindungen der Formeln VI bis XVlI werden für die vorstehend beschriebenen Zwecke in Form der freien Hydroxyverbindungen eingesetzt oder nach Umwandlung der Hydroxylgruppe in einen niederen Alkanoatrest, z.B. -OH zu -OCOCH,. Beispiele niederer Alkanoatreste sind der Acetoxy-, Propionylexy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxyrest und verzweigtkettige Alkanoyloxy-Isomere dieser Reste. Besonders bevorzugt werden die

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Ace toxy-Verbindungen. Die freien Hydroxy !verbindungen, wie auch die Alkanoyloxyverbindungen werden als freie Säuren, Ester und in Salzform angewandt.

Wie bereits erwähnt, werden die Verbindungen der Formeln VI bis XVII für verschiedene Zwecke auf verschiedene Weise verabreicht, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile, wässrige, isotonische Lösungen bevorzugt. In diesen Fällen ist wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit R₁^₅ vorzugsweise Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet. Zur oralen und sublingualen.Verabreichung werden Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten, verwendet.

Zur Herstellung von Implantaten wird eine sterile Tablette oder Silikonkautschuk-Kapsel oder dergleichen, welche die Wirksubstanz enthält oder mit dieser imprägniert ist, verwendet.

Die 8ß, 12t£* -Prostaglandin E₂- und Fg-Analoga der Formein VI bis XVII werden nach den folgenden Verfahren erhalten:

Die Ve rfahrensstufen gehen aus den Schemata A, B, C und D hervor.

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Schema A

• ^CHeCOO f^CHaOR»

HO

I--

^CHaOR₁ ·

HO

XlX

HO"

. XX

R₃O

^CKgOR₁

XXI

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Schema A (Fortsetzung)

HzQ

! ^vCH_aOR,

XX!

CH₂OH

R₃O

XXiI!

RsO

^CHO XXtV

R₃O

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Schema A (Portsetzung)

J XXVI "

XXVlI "

11

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Schema A zeigt die Umwandlung des Ausgangsmaterials, welches ein Anion der Formel

- xvm

CH₂OR₁

aufweist, worin R, Methyl oder Benzyl bedeutet, in ein Schlüssel-Zwischenprodukt der Formel . 0

ReO

worin M¹ y^^N* oder -'S* * Rq Wasserstoff oder eine R₇ OR₈ K₁ OR₈

nachstehend noch näher erläuterte Schutzgruppe Z und Q einen Rest

der Formel fty darstellen, worin R,., R_n. und R^- die obige Be-Ap 4 5 b °

deutung besitzen. Das Ausgangsmaterial ist leicht zugänglich, vergleiche E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. £2, 397 (1970) (Beschreibung der Zerlegung von XVIII mit (-)-Ephedrin).

Das Jodlacton XIX wird in an sich bekannter Weise erhalten, z.B. durch Behandlung des Natriumsalzes von XVIII in Wasser mit Kaliumtrijodid. Die Verbindung der Formel XX wird durch Dejodierung von XIX erhalten, wobei man ein Reagenz verwendet, welches nicht mit dem Lactonring reagiert, z.B. Zinkstaub, Natriumhydrid, Wasserstoff-Palladium, Wasserstoff und Raney-Nickel oder Platin oder dergleichen. Besonders bevorzugt wird Tributylzinnhydrid in Benzol bei etwa 5 ⁰C, mit 2,2'-Azobis-(2-methyl-propionitril) als Initiator

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Die Verbindung XXI wird erhalten, indem man die Verbindung XX mit einem Kohlenwasserstoff sulfonyl- oder Halogenkohlenwasserstoffsulf onylchlorid oder -bromid,vorzugsweise einem niederen Alkansulfonylchlorid oder -bromid, insbesondere Methansulfonylchlorid, oder einem Benzol- oder substituierten Benzolsulfonylchlorid oder -bromid, z.B. 2-Brombenzolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylehlorid, umsetzt. Die' Umsetzung erfolgt in Gegenwart solcher Mengen eines tertiären Amins wie Triäthylamin oder Pyridin, die zur Absorbtion des als Nebenprodukt gebildeten Chlorwasserstoffs oder Bromwasserstoffs ausreichen. Man arbeitet bei niedriger Temperatur, vorzugsweise nicht oberhalb ;50 ⁰C.

Die Umkehrung der ß-Konfiguration in ^-Stellung des Lactons XXI zurck-Konfiguration des Lactons XXII erfolgt, indem man das Sulfonat XXI mit einem Alkalimetallsalz einer aliphatischen Säure, vorzugsweise einer niederen aliphatischen Säure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere Essigsäure, oder einer aromatischen Säure wie Benzoesäure, einer substituierten Benzoosäure, halbveresterten Phthalsäure oder isomeren Phthalsäure, Naphthoesäure oder substituierten Naphthoösäure umsetzt, Die Umsetzung erfolgt in einem organischen, flüssigen Medium wie z.B. Dirnethylsulfoxyd bei 50 bis 100 ⁰C. Bei etwa 85 ⁰C ist die Reaktion innerhalb j5 bis 4 Stunden beendet, sie führt zur Inversion und Ersatz des 3-ständigen Sulfonatrestes durch R,, wobei R, (a) einen Rest der Formel

0 (rp)

-S- ν "% ^s worin T ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen PhenylalJcylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe und s eine Zahl von 0 bis 5 ist, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, und dass die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome'in den Resten T 10 nicht überschreitet, (b) einen Rest der Formel 0

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worin R₁₄ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, (c) einen Rest der Formel 0 worin R und s

die obige Bedeutung besitzen, oder (d) den Acetylrest darstellt.

Beispiele für R- sind der -Benzoylrest, substituierte Benzoylreste wie z.B. der (2-, 3- oder 4-)Methylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)Äthylbenzoyl-_f (2-, 3- oder 4-) Isopropylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-) tert-Butylbenzoyl-, 2,4-Dimethylbenzoyl-, 3,5-Dimethylbenzoyl-, 2-Isopropyltoluyl-, 2,4,6-Triraethylbenzoyl-, Pentamethylbenzoyl-,oCPhenyl-(2-, 3- oder 4-)toluyl-, 2-, 3- oder 4-Phenäthylbenzoyl-, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzoyl-, (2,4-, 2,5- oder 3,5-) -Dinitrobenzoyl-, 3,4-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-, 4,5-Dimetlryl" 2-nitrobenzoyl-, 2-Nitro-6-Phenätliylbeii2uyl- und 3-Nitro-2-Phenäthylbenzoylrest, halbversterte Phthaloylreste wie z.E.

0 0 0

Il Il It

-C C-O-CHL, Isophthaloyl _t z.B. 0 C-O-C₉Hc- oder Terephthaloyl,

iI ■ "J il /r-iv

.B.-C-^V-C-O-C .H_n, der (l- oder 2-)Naphthoylrest und sub-V=/ 4 9· ' ^v ₇der

z^ _n, (

V=/ 4 9· ' ^v ₇der

stituierte Naphthoylreste, z.B./(2-, 3-, 4-, 5—, 6- oder 7-)-Methyl-1-naphthoyl-, (2- oder 4-)Äthyl-l-naphthoyl-, 2-Isopropyl-1-naphthoyl-, 4,5-Dimethyl-l-naphthoyl-, ö-Isopropyl^-methyl-lnaphthoyl-, 8-Benzyl-l-naph.thoyl-, (3-, 4-, 5— oder 8-)lIitro-lnaphthoyl-, 4-,-5-Dinitro-l-naphti'-oyl-, (3-, A-, 6-, 7- oder 8)-Methyl-1-naphthoyl-, 4-Äthyl-2-naphthoyl- und der (5- oder 8-) Nitro-2-naphthoylrest.

Die Verbindung der Formel XXIII wird durch Entmethylierung (oder Entbenzylierung) der Verbindung XXII mit einem Reagenz, welches den OR₃-ReSt nicht angreift, beispielsweise mitBOa^-t^i^^omid-od. -trichlorid, erreicht. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in

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BAD ORIGINAL

einem inerten Lösungsmittel bei etwa O bis 5 C.

Die Verbindung der Formel XXIV wird durch Oxidation der Hydroxymethylgruppe der Verbindung XXIII zur Aldehydgruppe erhalten, wobei man eine Zersetzung des Lactonrings vermeidet. Geeignete Mittel für diese Umsetzung sind Dichromat-Schwefelsäure, Jones-Reagenz oder Bleitetraacetat. Besonders bevorzugt wird Collin's Reagenz (Pyridin-CKCU) bei etwa 0 bis 10 ⁰C.

Die Verbindung XXV wird.durch Wittig-Alkylierung von XXIV hergestellt. Man verwendet ein Ylid aus einem Phosphonatanion der

Formel ο 0 R₄

f I I

[(Ri₅O₂)PCH-C-C-Re] LV

R₅

worin R.,,- einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohe?Lnsto£fatomen darstellt und R., R,- und R^ die obige Bedeutung besitzen. Das trans-Enon-Lacton wird stereospezifisch gewonnen (vergleiche D.H. Wadsworth et al., J.Org. Chem. 30, 680 (1965)).

Die Phosphonate sind im Handel erhältlich oder werden nach bekannten Methoden dargestellt, z.B. durch Umsetzung eines Dialkylmethylphosphonats mit einem Äthylester einer entsprechenden aliphatischen oder Phenyl—substituierten aliphatischen Säure.

Die Verbindung der Formel XXVI, worin M * .>„ oder jf ^.

K„ UH K„ Uli

bedeutet, wobei R₇ Wasserstoff ist, und worin Q die obige Bedeutung besitzt, wird durch Reduktion der Verbindung XXV als Gemisch der t>6- und ß-Isomeren hinsichtlich des Rests M erhalten.

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Zur Reduktion verwendet man beliebige,bekannte Reduktionsmittel für ketonische Karbonylverbindungen, die weder Ester- oder Säuregruppen noch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduzieren, falls letzteres unerwünscht ist. Beispiele geeigneter Reduktionsmittel sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium (tri-tert-butoxy)-aluminiumhydrid, die Metalltrialkoxyborhydride, z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid. Die^6- und ß-Isomeren werden chromatographisch getrennt, beispielsweise durch Silicagel-Chromatographie oder Plüssigkeits-Chromatographie unter Hochdruck, vergleiche z.B. "Modern Practice of Liquid Chromatography", J.J. Kirkland, ed., Wiley-Interscience, 1971.

Die Verbindung der Formel XXVII wird gegebenenfalls durch De- , acylierung der Verbindung XXVI mit einem Alkalimetallcarbonat dargestelllt, beispielsweise mit Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25 °C. Die Verbindung XXVII kann dann direkt' im Schema B weiterverwendet werden, in welchem Fall XXVII mit XXVIII identisch ist. Auch kann man die Verbindung XXVIII der Schemata A und B durch Ersatz der ,Wasserstoffatome sämtlicher Hydroxylgruppen durch eine Schutzgruppe Z herstellen.

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Schema B

COCR₁₂

COOP.«

XXXII

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Schema B (Fortsetzung)

COQRu

XXXHI

xxx r v

COOR₃

XXXV

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Die Schutzgruppe Z ist eine beliebige Gruppe, die das Wasserstoff atom von Hydroxyl gruppen ersetzt und veder angegriffen wird durch noch reagiert mit den bei den betreffenden Umwandlungen verwendeten Reagenzien, und die später wieder durch Wasserstoff ersetzbar ist. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, beispielsweise de Tetrahydropyranyl-, Acetyl- und p-Phenylbenzoylrest (vergl. Corey et al., J.Ära. Chem. Soc, 93, 1491 (1971)).

Als brauchbar erwiesen sich u.a. (a) Carboxyacylgruppen im Rahmen von R„ geraäss obiger Bedeutung, d.h. Acetyl-, Benzoyl-, Naphthoylreste und dergleichen,(b) der Tetrahydropyranylrest, (c) der Tetrahydrofuranylrest(d) ein Rest der Formel

R₁₆-O-C C-Rie

R R

worin R,_ß einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R₁₇ und K₁Ot die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen substituierten Phenylrest, oder, zusammen genommen, einen Rest -(CH₂)a- oder -(CH₂)b-0-(CH₂)c-, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl l_t2 oder 3 und c die Zahl 1,2 oder 3 ist, unter der Massg:abe, dass b plus c 2, 3 oder 4 ist, und R Wasserstoff oder Phenyl darstellen, oder (e) ein Rest der Formel -Si(A)„, worin

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A einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt.

Zweckmässig sollte das,Zwischenprodukt der Formel XXVIIIeine Schutzgruppe Z bei R_g besitzen, obgleich dies nicht entscheidend ist. Vorzugsweise besitzt jedoch das Zwischenprodukt der Formel XXXII eine Schutzgruppe R_g, und für diesen Zweck umfasst R_g Schutzgruppen gemäss Rg, jedoch mit Ausnahme der Carboxyacylgruppen. Will man daher das Zwischenprodukt XXXII herstellen, so ist es vorteilhaft, die Verbindung XXVIII entweder mit einer ätherartigen Schutzgruppe (b) , (c) oder (d) oder einem Silylrest (e) zu versehen.

Beim Ersatz der Wasserstoffatome der Hydroxylgruppen durch Carboxyacyl-Schutzgruppen werden an sich bekannte Methoden angewandt. Beispielweise setzt man Benzoesäureanhydrid mit der Verbindung XXVII in Gegenwart von Pyridin um.

Vorzugsweise jedoch wird ein Acylhalogenid, z.B. BenzoylChlorid, mit der Verbindung XXVII in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin und dergl. umgesetzt. Die Reaktion erfolgt unter verschiedenen Reaktionsbedingungen und unter Anwendung allgemein bekannter Methoden. Im allgemeinen verwendet man milde Reaktionsbedingungen, z.B. Temperaturen zwischen 20 und 60 ⁰C, und bringt die Reaktionsteilnehmer in flüssigem Medium miteinander in Berührung, beispielsweise in überschüssigem Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform

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Das Acylierungsmittel wird entweder in sto:.chioraetrischer Menge oder im Überschuss eingesetzt. Ist das Acylchlorid nicht handelsüblich, so kann es in bekannter Weise aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorxd dargestellt werden.

Besteht die Schutzgruppe aus dem Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylrest, so wendet man das jeweilige Reagenz, nämlich 2,3-Dihydropyran oder 2,3-Dihydro£uran in inertem Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid und in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluonsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid an. Das Reagenz wird in geringem Überschuss, vorzugsweise in der 1,0- bis 1,2-fachen Menge des theoretischen Wertes eingesetzt, die Reaktion erfolgt bei etv/a 20 bis 50 ⁰C.

-0-C(

Entspricht die Schutzgruppe der Formel ₁₆₁₇g^ so besteht das geeignete Reagenz aus einem Vinyläther, z.B. Isobutylvinyläther oder einem beliebigen Vinyläther der Formel R₁₆-O-C(R₁₇)=CR₁₈R₁₉, worin R₁₆, E₁₇* R₁₈ und R₁₉ die obige Bedeutung besitzen, oder aus einer ungesättigten, zyklischen oder heterozyklischen Verbindung, z.B. 1-Cyclohex-l-yl-methyläther oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C.B. Reese et al. J.Am. Chem. Soc. . 8_9, 3366 (1967) . Die Reaktionsbedingungen sind bei Verwendung dieser Vinyläther und ungesättigten Derivate ähnlich den für Dihydropyran erwähnten Bedingungen.

Besteht die Schutzgruppe aus einem Silylrest der Formel -Si(A)₃, so wird die Verbindung der Formel XXVII in an sich bekannter Weise in ein Silylderivat XXVIII überführt, siehe z.B. Pierce, "Silylation of Organic Compounds,¹¹ Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968). Die für diese Umwandlung erforderlichen Silylierungsmittel sind bekannt oder können nah bekannten Methoden

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dargestellt werden, siehe z.B. Post "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y. (1949). Die Reagenzien werden in Gegenwart einer tertiären Base wie Pyridin bei Temperaturen zwischen etwa 0 und + 50 ⁰C angewandt. Beispiele geeigneter trisubstituierter Monochlorsilane sind Chlortrimethylsilan, Chlortriisobutylsilan, Chlortriphenylsilan, Chlortris(p-chlorphenyl)silan, Chlortri-mtolylsilan und Triben^lchlorsilan. Auch kann man ein Chlorsilan mit einem entsprechendenDisilazan verwenden. Weitere, zur Herstellung der Zwischenprodukte XXYIII geeignete Silylierungsmitte] sind: Pentamethylsilylamin, Pentaäthylsilylamin, N-Trimethylsilyläthylamin, !,!,l-Triäthyl-N^N-dimethylsilylamin, N,N-Diisopropyl-l,l,l,-tri-methylsilylarain, l,l,l-Tributyl~N,N-dimethylsilylamin, NjN-Dibutyl-ljlil-trimethylsilylamin, 1-Isobutyl-N,N,1,1,-tetramethylsilylamin, N-Benzyl-N-äthyl-1,1,1-trimethylsilylamin, N,N,1,1-Tetramethyl-l-phenylsilylamin, N, N-Diäthyl-1,l-dimethyl-l-phenyrsilylamin, Ν,Ν-Diäthyl-l-methyl-1,1-diphenylsilylamin, NjN-Dibutyl-ljl-triphenylsilylamin und l-Methyi~N,N,l,l-tetraphenylsilylaittin.

Schema B zeigt die Umwandlung des Zwischenproduktes XXVIII in PGE-Analoga der Formel XXXIV und PGF-Analoga der Formeln XXXI und XXXV. In Schema B bedeutet M^rif /^^^ / \

R₇ OR₁₀ oder R₇

worin R₁₀ (a) Wasserstoff, (b) den Tetrahydropyranylrest, (c) den Tetrahydrofuranylrest, (d) einen Rest der Formel

i Ϊ

R₁₆-Q-C C-R₁₉

RiT Ku

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worin R₁₆, R₁₇, R₁₈ und R_ig "die obige Bedeutung besitzen, darstellt, oder (e) einen Rest der Formel -Si(A) ο, worin A die obige Bedeutung besitzt. In Schema B bezeichnet ferner R,, Wasserstoff, Methyl oder einenRest der Formel -Si(A) ο» worin A die obige Bedeutung besitzt, R₁₂ Wasserstoff oder Methyl,/^ die Bindung der Hydroxylgruppe in°<-oder ß-Konfiguration, während M, M¹, Q, R₈ und R_g die obige Bedeutung besitzen. Das Lactol

XXIX wird durch Reduktion des Lactons xxyill, ohne Reduktion der 13,14-Äthy]/bindung dargestellt. Man verwendet für diesen Zweck Diisobutylaluminiumhydrid, vorzugsweise bei .-60 bis - 78⁰C.

Die Verbindung XXX wird aus dem Lactol XXIX durch Wittig-Reaktion erhalten, wobei man ein aus 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid HOOC-(CHg)₄-P(CgH₅)„Br und Natriumdimethylsulfinylcarbanid erhaltenes Wittig-Reagenz verwendet, vergleiche E.J. Corey et al. J. Am. Chem. Soc, 91, 5675 (1969). Die Umsetzung, erfolgt zweckmässig bei etwa 25 ⁰C Die Verbindung der Formel XXX dient als Zwischenprodukt zur Herstellung entweder des PGF„„-Analogen/oaer des PGE₂~Analogen XXXIV. Letztere Verbindung kann als Zwischenprodukt zur Herstellung des PGFp^-Analogen XXXV, worin '~»-^/ σΟ bedeutet, verwendet werden.

Das PGFgß-artige Produkt wird durch Hydrolyse allfälliger Schutzgruppen R₁₀, z.B. hydrolytische Entfernung von Tetrahydropyranyl- oder §ilylgruppen erhalten. Zu diesem Zweck wird die Verbindung

XXX mit Methanol-HCl oder mit EssigsäureZWasserZTetrahydrofuran bei 40 bis 45 °C in Berührung gebracht. Speziell zur Entfernung der Silylgruppen können auch mildere Bedingungen verwendet werden, siehe z.B. Pierce loc. cit., bes. S. 447. Ein Gemisch aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Hydrolysegemischs ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren organischen Verdünnungsmittels stellt ein geeignetes Reaktionsmedium dar.

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Durch Zusatz katalytischer Mengen einer organischen oder anorganischen Säure wird die Hydrolyse beschleunigt. Die zur Hydrolyse erforderliche Zeit wird teilweise durch die Hydrolysentemperatur bestimmt. Mit einem Gemisch aus Wasser und Methanol genügen bei 25 °C gewöhnlich mehrere Stunden zur Durchführung der Hydrolyse. . Bei 0 ⁰C sind mehrere Tage erforderlich.

Das PGE₂-artige Produkt der Formel XXXIV wird erhalten, indem man zunächst das Zwischenprodukt XXX nach einer der oben beschriebenen Methoden in ein ZwischenproduktXXXII mit einer Schutzgruppe JU überführt. Ist R₇ am C-I5 der Verbindung XXX Wasserstoff, so wird in obiger Reaktion das Wasserstoffatom der C-I5-Hydroxylgruppe ebenfalls durch eine Schutzgruppe ersetzt. Ist R₇, ein Methylrest, so ist es unerheblich, ob M¹'' eine freie Hydroxylgruppe oder eine Schutzgruppe enthält, da die tertiäre Hydroxylgruppe am C-15 weniger oxidationsempfindlich ist als die sekundäre Hydroxylgruppe am C-9· Wird eine Silylierung angewandt und ist R in Formel XXX Wasserstoff, so wird die somit vorliegende Carboxylgruppe gleichzeitig in einen Rest -COO-Si-(A)-, umgewandelt, wofür zusätzliches Silylierungsmittel benötigt wird. Für die Zwecke der Reaktionen von Schema B ist es unerheblich, ob R-,ρ vollständig silyliert ist oder nicht, so dass R₁-, gesamthaft oder teilweise aus Wasserstoff bestehen kann.

Die weiteren Stufen von Schema B betreffen die Umwandlung des ZwischenproduktesXKXII in ein PGEp-artiges Produkt, nämlich (l) durch Oxidation des Zwischenproduktes XXXII in 9-Hydroxy-Stellung in an sich bekannter Weise, z.B. durch Jones- oder Collins-Reagenz, und (2) den Ersatz der Schutzgruppen bei Rq, R₁₀ und R₁₁ durch Wasserstoff, d.h. durch Hydrolyse, wie vorstehend zur Entfernung von Tetrahydropyranyl- oder Silylgruppen diskutiert.

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Das PGFoJ-Analoge XXXV, worin*vj = oCwird aus dem PGEp-Analogen XXXIV durch an sich bekannte Reduktion der Carbonylgruppe am C-9 hergestellt, siehe z.B. Bergstrom et al., Arkiv Kemi 19* (1963), Acta Chem. Scand. 1β^_ 969 (I962) und GB-PS 1 097 Man kann beliebige Reduktionsmittel, die nicht mit Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindungen oder Estergruppen reagieren, verwenden. Bevorzugt werden Lithium(tri-tert-butoxy)aluminiumhydrid- , die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid,, die Metalltrialkoxyborhydride, z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid. Die Gemische ausoU und B-Hydroxyl-Reduktionsprodukten werden nach bekannten Methoden zur Zerlegung analoger Paare isomerer Prostansäurederivate in die JL- und ß-Isomeren zerlegt, siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit., Granstrom et al., J. Biol. Chem. 240, 457 (1965) und Green et al., J. Lipid Research 5^ II7 (1964). Bevorzugte Trennmethoden sind die VerteilungsChromatographie, sowohl mit normaler wie mit Umkehrphase, die präparative Dünnschichtenchroraatographie und die Gegenstromverteilung.

Wie bereits erwähnt, können die C-15-Epimeren in der Stufe der Formel XXVI getrennt werden, in welchem Fall man sie einzeln den nachfolgenden Stufen der Schemata A und B unterwirft. Die Trennung kann auch in einer späteren Stufe von Schema A oder B erfolgen, oder man kann die Epimeren im Gemisch belassen.

Die Schemata C und D zeigen die Reaktionsstufen, durch die die erfindungsgemässen llß-Analogen hergestellt werden. Die Reaktionen, durch welche das Ausgangsmaterial XX in ein Zwischenprodukt XLIV überführt wird, entsprechen im wesentlichen den anhand der Schemata A und B beschriebenen Reaktionen, mit Ausnahme der C-11-Isomerisierung gemäss Schema A unter Verwendung der Sulfonat-Carboxylat-Umwandlung von Verbindung XXI nach Verbindung XXII. Diese Isomerisierung wird selbstverständlich nicht angewandt, wo die Produkte von Schema C die Konfiguration des Ausgangsmaterials XX beibehalten.

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Schema C

HO

CH₂OR₁ XX

RsO

XXXVI

RsO

XXXVII

XXXVI11

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Schema C- (Fortsetzung)

XXXlX

XL

R₈O Μ·

XLI

CGDR12

RioO

XLlIi

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- 4ο -

Schema C (Fortsetzung)

COOR₁

XLtV

ReO

COORi

XLV

ReO

0OR ιε

XLVI

COORis

XLVI I

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Schema D

OORis

XLVIl

0OR₅

XLVI

COOR₂O

XLlX

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Schema D (Fortsetzung)

COORi a

COORi₂

COOR₁

0ORi₂

COOR12

" HO'

LIV

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' " ΐ

Die in Schema C gezeigten Zwischenprodukte XLIV und XLV werden leicht nach bekannten oder nachstehend beschriebenen Verfahren in 8ß, 9ß, llß, 12^-PGF₂- und 8ß, llß, l^-PGEg-Analoga überführt.

Die chromatographische Zerlegung der C-15-Epimeren der 15-Methyl-Analogen wird leicht und daher vorzugsweise am Zwischenprodukt XLIII vorgenommen, worauf man die einzelnen 15<&- und 15ß-Epimeren durch die weiteren Stufen der Schemata C und D führt. Die C-I5-Epimeren, bei denen R₇. Wasserstoff ist, sind in der Stufe der Formel XL oder einer nachfolgenden Stufe trennbar, worauf die Einzelkomponenten den weiteren Stufen der Schemata C oder D unterworfen werden. Die Trennung erfolgt leicht unter Anwendung der nachstehend -beschriebenen Methoden, beispielsweise durch Silicage1-Chromatographie.

Schema C zeigt ferner die Umwandlung einer PGEp-artigen Verbindung in ein PGAp-Analogon. Zu diesem Zweck wird das Zivischenprodukt XLVI einer sauren Dehydratisierung unter Anwendung an sich bekannter Methoden unterworfen, siehe z.B. Pike et al., Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (I966), Interscience Publishers, New York, S. 162-I63 (1967); GB-PS 1 097 533. 'Zu dieser sauren Dehydratisierung bevorzugt man Alkancarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Essigsäure:.. Auch verdünnte wässrige Lösungen von Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, sind verwendbar, insbesondere in Gegenwart eines löslichmachenden Verdünnungsmittels wie Tetrahydrofuran, obgleich durch diese Reagenzien eine teilweise Hydrolyse eines Ester-Ausgangsmaterials verursacht werden kann.

Wenn R₇ Methyl ist, und vorzugsweise wenn Rg ein Acetylrest ist, kann die Verbindung XLVI auch mit Kaliumacetat in Lösung, z.B. in Methanol, in Berührung gebracht werden. Die Reaktion verläuft glatt bei etwa 20 bis 30 ⁰C und ist von Nebenreaktionen im wesentlichen frei.

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BAD ORIGINAL

Die PGAp-Analogen der Formel XLVII sind nicht nur aufgrund ihrer prostaglandinartigen Eigenschaften, sondern auch als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemässen 11«^ PG.' g-Analogen und der C-9 Epimeren der PGFg-Analogen gemäss den Stufen von Schema D brauchbar.

Schema D zeigt .,die Umwandlung von. PGAp-Analogen XLVII nach an sich bekannten Methoden in Verbindungen der Formeln LI, LII, LIII und LIV, siehe z.B. G.L. Bundy et al., J. Am. Chem. Soc. 9.4, 2123 (1972). Zunächst werden die lo,11-Epoxyde XLVIII gebildet, wobei man beliebige Reagenzien verwendet, deren Fähigkeit zur Epoxydierung eines o(#, ß-ungesättigten Ketons ohne Reaktion mit isolierten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen bekannt ist, siehe z.B. Steroid Reactions, Herausg. Carl Djerassi, Holden-Day Inc., 1963· S. 593. Besonders bevorzugt werden wässriges Wasserstoffperoxyd oder ein organisches tertiäres Hydroperoxyd, siehe z.B. Organic Peroxides. A. V. Tobolsky et al., Interscience Publishers, N.Y., I954. Das .Peroxyd oder Hydroperoxyd wird in einer Menge von mindestens ein Äquivalent pro Mol Verbindung XLVII in Gegenwart einer starken Base, z.B. eines Alkplimetallhydroxyls, eines Metallalkoxyds oder eines quaternären Ammoniumhydroxyds eingesetzt. Beispielsweise kann man Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Lithiumäthoxyd, Lithiumoctyloxyd, Magnesiummethoxyd, Magnesiumisopropoxyd, Benzyltrimethylammoniumhydroxyd und dergl. verwenden.

Bei der Epoxydierung empfiehlt sich die Verwendung eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels zwecks Erzeugung eines beweglichen homogenen Reaktionsgemischs, beispielsweise die Verwendung von niederen Alkanolen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dirnethoxyäthan, Dime thy isulfoxyd oder Dirne thy lsulf on. Im allgemeinen werden Reaktionstemperaturen zwischen - 60 und 0 ⁰C und insbesondere unterhalb - 10 ⁰C bevorzugt. Bei einer Temperatur von - 20 ⁰C ist die

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Epoxydierung gewöhnlich nach 3 bis 6 Stunden beendet. Ferner wird die Reaktion vorzugsweise in Inertgasatmosphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon durchgeführt. Sobald die Umsetzung beendet ist, wie aus der Abwesenheit von Ausgangsmaterial im Dünnschiehtenchromatograrnra (5 % Aceton in Methylenchlorid) ersichtlich, wird das Reaktionsgemisch neutralisiert und das Epoxy-Produkt wird in an sich bekannter Weise isoliert, z.B. durch Abdampfen des Verdünnungsmittels und Extraktion des Rückstandes mit einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie z.B. Äthylacetat.

Die Umwandlung von XLVII nach XLVIII erzeugt gewöhnlich ein Gemisch aus oC- und ß-Epoxyden der Formel XLVIII. Obgleich man derartige Gemische in die einzelnen^- und ß-Isomeren zerlegen kann, beispielsweise durch zur Zerlegung voncC- und ß-Epoxydgemisehen bekannte Chromatographieverfahren, empfiehlt sich gewöhnlich die Umwandlung des Gemische XLVIII aus ei»- und ß-Epoxyden in ein Gemisch der Hydroxy !verbindungen XLIX IIcLund' ILS. Letzteres Gemisch wird leicht in die Ilo6- und Ilß-Verbindungen zerlegt, beispielsweise durch Chromatographieren an Silicagel.

Gemäss Schema D erfolgt die Umwandlung des Epoxyd XLVIII zur Hydroxylverbindung XLIX durch Reduktion mit Chrom (II)-Salzen, z.B. mit Chrom(II)-Chlorid oder -acetat. Diese Salze werden nach bekannten Methoden dargestellt, siehe z.B. Inorganic Syntheses, VIII, 125 (1966)i ibid., VI, 144 (i960), ibid. III, 148 (1950), ibid. I, 122 (1939), und dortiger Literaturnachweis. Die Reduktion wird in bekannter Weise zur Reduktion von Epoxyden mit Chrom(II)-Salzen durchgeführt, siehe z.B. CoIe et al., J.Org. Chem. I9, (1954) und Neher et al., HeIv, Chem, Acta 42^_ I32 (1959). Bei diesen Umsetzungen empfiehlt sich die Abwesenheit von Luft und starker Säuren.

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Anstelle der Chrom(II)-Salze kann für obige Zwecke auch amalgamiertes Aluminiummetall verwendet werden. Die_ Herstellung von

sie errolgt

amalgamlertem Aluminium ist bekannt,/beispielsweise durch Behandeln von Aluminiummetall in Form von Folien, dünnen Bahnen, Spänen oder Körnern mit einem Quecksilber(H)-SaIz, beispielsweise mit Quecksilberchlorid, zweckmässig in zur Lösung des Quecksilbersalzes ausreichenden Wassermengen. Vorzugsweise sollte die Aluminiumoberfläche oxydfrei sein. Dies erreicht man leicht durch physikalische Entfernung der üblichen Qxydschicht, z.B. durcl Scheuern oder Abkratzen, oder chemisch, z.B. durch Ätzen mit wässriger Natriumhydroxydlösung. Nur die Aluminiumoberfläche muss amalgamiert sein. Das Aluminiumamalgam sollte frisch zubereitet sein und in Abwesenheit von Luft und Feuchtigkeit bis zur Verwendung aufbewahrt werden.

Die reduktive öffnung des Epoxydrings der Verbindung XLVIII erfolgt, indem man das Epoxyd mit Aluminiumamalgam in Gegenwart eines Hydroxylgruppen-haltigen Lösungsmittels und zur Bildung eines beweglichen und homogenen Reaktionsgemischs ausreichender Mengen eines inerten organischen flüssigen Verdünnungsmittels in Berührung bringt. Unter den Hydroxylgruppen-haitigen Lösungsmitteln wird Wasser besonders bevorzugt, obgleich auch niedere Alkanole, z.B. Methanol und Äthanol, brauchbar sind.

Beispiele inerter organischer flüssiger Verdünnungsmittel sind unter Normal be dingungen flüssige Äther· wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dirnethoxyäthan, Diglyme (Öiäthylenglykoldimethyläther) und dergl. Tetrahydrofuran wird besonders bevorzugt. Verwendet man ein mit Wasser nicht mischbares flüssiges Verdünnungsmittel, so ist ein Gemisch aus Wasser und Methanol oder Äthanol besonders günstig, da letztere Lösungsmittel die Bildung des gewünschten homogenen Reaktionsgemische begünstigen. Beispielsweise kann man ein Gemisch aus Diäthyläther und Wasser und zur Bildung eines

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homogenen Reaktionsgemische ausreichenden Menge Methanol verwenden.

Anstelle einer Verbindung der Formel XLVIII, worin R₂₀ Wasserstoff isti kann die reduktive öffnung des Epoxydrings auch glatter durchgeführt werden, indem man ein Ausgangsmaterial verwendet, bei welchem Rp₀ ein Methylrest oder ein Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder eine quaternäre Ammoniumgruppe ist.

Es wird somit die Epoxydverbindung XLVIII in Form der freien Säure mit einem Hydroxyd oder Oxyd von Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Kalzium, Barium oder Strontium behandelt, ehe die Umsetzung mit dem Aluminiumamalgam erfolgt. Gegebenenfalls können auch quaternäre Ammoniumbasen zur Neutralisierung verwendet werden, beispielsweise Ber^ltrimethylammöniumhydroxyd. Bei Verwendung dieser Salze verläuft die Reduktion glatt, ohne Bildung unlöslicher Aluminiumsalze, die die Umsetzung stören. Nach der Reduktions- oder Hydrolysestufe werden die Kationen R^ _{±n an s±ch bekannter Welse} durch Wasserstoff ersetzt, beispielsweise durch Ansäuern und Extraktion der sauren Verbindung in eine organische Phase. Man erhält auf diese Weise das Produkt L.

Die einzelnen C-11-Epimeren der Formeln LI und LIII, die erfindungs gemässe PGEp-Analoge darstellen, sind als Prostaglandin-Analoge für die vorstehend beschriebenen Zwecke brauchbar. Sie können auch in an sich bekannter Weise oder auf nachstehend beschriebene Art in entsprechende PGFp-Analoge der Formeln LII und LIV umgewandelt werden.

Die 15-Alkylätherverbindungen der Formeln VI bis XIV werden durch die Reaktionsfolge der Schemata E, F und G gebildet. Im allgemeinen wird durch diese Reaktionen die 15-Alkyläthergruppe in das bizyklische Lacton XXVI (Schema A) oder XL (Schema C) vor der Lactolbildung und Wittig-Reaktion unter Bildung der Carboxylgruppen-

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haltigen Seitenkette eingeführt. Ferner kann man die 15-Alkylätherverbindungen auch durch Alkylierung entsprechend blockierter Prostaglandin-artiger Verbindungen herstellen, siehe BE-PS 783 028, NL-PA 7205997, Derwent Farradoc 74818 T.

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Schema E

R₃O

XXVI

RsO

Γ'

LVI

HO - Μ^ιν

LVI I

RaO

LVMI

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Schema E (Fortsetzung)

4r

Reo' Μ·ν

LIX

COOR

12

R.oi ι H·*

LX

COOR

IZ

LXI

COOR₁;

R₈O

LXII

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Schema £ (Fortsetzung)

Red "ΐί

Q ιν

COOR₁

LXMi

COOR₁-

LX iy

COOR,

HO

LXV

Λ09 813/1152

Schema P

XL

Rs⁰ M«ν

LXVI

HO

LXVI !

Μ·^ν

LXVlI

Α09813/1152

Schema. F (Fortsetzung)

ReO

LXJX

LXX

COOR₁

LXXI

COOR j:

LXXII

Λ 0 9 813/1152

Schema F(Fortsetzung)

COOR₁₂

LXXHI

COOR₁₂

LXXlV

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Schema

LXXlV

LXXV

COOBj

LXXVI

COOR₃

LXXVII

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Schema G (Portsetzung)

00R_1£

LXIV

COORi₂

LXV

COOR

ιε

LXXVI I I

COOR₁

^YQ

Miv

LXXIX

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Das Ausgangsmaterial XXVI von Schema E wird nach den Verfahren von Schema A erhalten. In Schema E besitzen E, M, Q, IU, Rq, R₁q* R₁₁ lind R₁₉ die gleiche Bedeutung wie in den Schemata A und B, während

OR₂₂ oder rL

bedeutet, worin R₇ Wasserstoff oder ein Methylrest und R₂₂ ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen- ist.

Die Verbindung LVI wird durch Alkylierung der Hydroxylgruppe der Seitenkette von Verbindung XXVI hergestellt, wobei die QH-Gruppe durch den Rest -OR₂₂ ersetzt wird. Zu diesem Zweck kann man Diazoalkane verwenden, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Saure wie z.B. Bortrifluorid-ätherat, Aluminiumchlorid oder Fluorborsäure. Ist R₂₂ ein Methylrest, so arbeitet man mit Diazomethan, vergleiche Pieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. N.Y. (1967), S. 191. Andere Reste -OR₂₂ werden unter Verwendung der entsprechenden Diazoalkane dargestellt. Mit Diazoäthan und Diazobutan erhält man beispielsweise die Reste -OC₂Hf- und -OCJEU. Die Reaktion wird durchgeführt, indem man eine Lösung des Diazoalkans in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Ä'thyläther, mit der Verbindung XXVI vermischt. Im allgemeinen findet die Umsetzung bei etwa 25 C statt. Diazoalkane sind bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc. N.Y., Bd. 8_; S. 389 - 294 (1954).

Ein weiteres Verfahren zur Alkylierung der Hydroxylgruppe der Seitenkette besteht in der Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat. Man erhält auf diese Weise z.B. mit Methanol und Bortrifluorid-ätherat den Methyläther, d.h. eine Verbindung, bei der R₂₂ Methyl bedeutet. Die Umsetzung wird bei

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etwa 25 °C durchgeführt und zweckmässig dünnschichtenehromatographiseh verfolgt.

Eine "weitere Methode zur Alkylierung der Hydroxylgruppe der Seitenkette besteht in der Umsetzung mit einem Alky!halogenid, z.B. Methyljodid, in Gegenwart eines Metalloxyds oder -hydroxyds, z.B. Bariumoxyd, Silberoxyd oder Bariumhydroxyd. Ein inertes Lösungsmittel kann von Vorteil sein, z.B. Benzol oder Dimethylformamid. Die Ausgangsmaterialien werden vorzugsweise gerührt und bei einer Temperatur zwischen 25 und 75 ⁰C gehalten.

Eine weitere Methode besteht darin, dass man zunächst die liydroxylgruppe zur Mesyloxygruppe (d.h. Methansulfonatgruppe) oder Tosyloxygruppe (d.h. Toluolsulfonatgruppe) umwandelt und dann den Mesyloxy- oder Tosyloxyrest durch Umsetzung mit einem Metallalkoxyd, z.B. Kalium-tert-butoxid, in den Rest -OR₂₂ überführt. Das Mesylat oder Tosylat wird durch Umsetzung des Zwischenproduktes JDCVI mit Methansulfonylchlorid oder Toluolsulfonylchlorid in Pyridin dargestellt. Sodann wird das Mesylat oder Tosylat mit dem entsprechenden Kalium- oder Natriumalkoxyd in I^ridin vermischt, wobei die Reaktion bei etwa 25 ⁰C glatt verläuft. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen werden äquivalente Mengen Alkoxyd, bezogen auf das Mesylat, bevorzugt. Auf diese Weise erhält man das Zwischenprodukt der Formel LVI, worin Rp₂ einen normalen, sekundären oder tertiären Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt. Diese Methode eignet sich insbesondere beim Ersatz von Wasserstoff durch tertiäre Alkylreste, ZiB. wenn R₂₂ ein tert-Butyl- oder tert-Pentylrest sein soll.

Die Verbindung der Formel LVII wird durch Deacylierung der Verbindung LVI mit einem Alkalimetallcarbonate beispielsweise mit Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25 ⁰C hergestellt. Die Verbindung

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LVIII ist mit der Verbindung LVII identisch, wenn Rg Wasserstoff bedeutet. Ist Ro eine Schutzgruppe wie z.B. der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl- oder/Silylrest, so wird die Verbindung LVIII aus der Verbindung LVII nach den vorstehend diskutierten Verfahren erhalten. Das Lactol LIX wird dann durch Reduktion gebildet, worauf man durch eine Wittig-Reaktion die Verbindung LX herstellt. Die Stufen, durch welche die Produkte LXI, LXIV und LXV erhalten werdan. sind sodann den Stufen von Schema B analog.

Die Schemata F und G zeigen die Stufen, durch welche die llß-Analogen der 15-Alkylather dargestellt werden. Die Reaktionen sind den Umsetzungen von Schemata C und D analog. In den Schemata P und G besitzt M die gleiche Bedeutung wie in Schema G. Das Ausgangsmaterial von Schema F der Formel XL wird nach Schema C erhalten. Die 15-Alkyläther LXXIV von Schema F sind als solche sowie als Zwischenprodukte zur Herstellung der HdL -15-Alkyläther LXIV und LXV gemäss Schema G brauchbar.

Wie bereits erwähnt, führen die Verfahren der Schemata A bis D sowohl zu SäuHen (R₁₂ ^{= Wassers}t°fi*) ^&l^s auch zu Estern (R₁₂ ⁼ Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl gemäss obiger Definition). Wurde eine Säure erhalten, wenn jedoch ein Alkylester erwünscht ist, so erfolgt .die. Veresterung zweckmässig unter Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff. Beispielsweise erhält man bei Verwendung von Diazomethan die Methylester. Analog werden mit Diazoäthan, Diazobutan, l-Diazo-2-äthylhexan und Diazodeean die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Decylester erhalten.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des " Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der Säure, die

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- 6ο -

zweckmässig im gleichen oder in einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt, vermischt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedampft und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Vorzugsweise sollte der Kontakt der Säure mit dem Diazokohlenwasserstoff nicht langer als zur gewünschten Umesterung erforderlich sein und vorzugsweise etwa 1 bis 10 Minuten betragen, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoff e sind bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley and Sons, New York, N.Y., Bd. 8, S. 589 - 294, (195*)·

Eine weitere Methode zur Veresterung der Carboxylgruppe von Säuren besteht in der Umwandlung der freien Säure in das entsprechende Silbersalz, das anschliessend mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele geeigneter Jodide sind das Methyljodid, Ä'thyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert-Butyljodid und dergleichen. Die Silbersalze werden in konventioneller Weise hergestellt, z.B. indem man die Säure in kaltem, verdünntem, wässrigem Ammoniak löst, überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Druck abdestilliert und dann die stöchiometrische Menge Silbernitrat zusetzt.

Als Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen seien der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylrest und deren isomere Formen genannt. Beispiele für Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl- und 3-Phenylbutylrest« Beispiele für durch 1 oder 2 Fluoratome, Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Fluorphenyl-, o-Tolyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-^-niethylphenylrest.

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Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind ausser den obigen Phenylalkylresten der^-Naphthylmethyl- und 2-(ß-Naphthyl)äthylrest.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind, zusätzlich zu obigen Beispielen, der Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-j Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecylrest und deren isomere Formen, Beispiele für Cycloalkylreste mit 35 bis 10 Kohlenstoffatomen, einschliesslich Alkyl-substituierter Cycloalkylreste, sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, ^-Propylcyclobutyl-, 2, J5,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cyeloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyelodecylrest.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis l8 Kohlenstoffatomen sind, zusätzlich zu obigen Beispielen, der Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecylrest und deren isomere Formen, und Beispiele für durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der(o, m, oder p)-Tolyl-, 3,5-Xylyl-.» (o, m oder p)-Äthylphenyl-, 2,5-Diäthylphenyl-3 (o, m oder p)-Butylphenyl-, (o, m oder p)-sek-Butylphenyl~, (o, m oder p)-tert-Butylphenyl-, 2-Isopropyl-3-πlethylphenyl-, 2-Äthyl-4-propylphenyl-, 2,6-Diisopropylphenyl, 3,4,5-Trimethylphenyl- und 2,4,6-Tributylphenylrest.

Ergeben die Umsetzungen der Schemata A bis D einen Ester, wobei R₁₂ ein Methylrest ist, so werden die freien Säuren durch an sich bekannte Verfahren hergestellt. Beispielweise werden PGFp-Analoge in wässrig-alkalischem Medium verseift unter Bildung eines Alkali-

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salzes, das dann angesäuert wird und die freie Säure ergibt. Bei den PGEg-Analogen besteht ein bevorzugtes Verfahren, das auch auf PGFp-Analoge anwendbar ist, in der enzymatischen Hydrolyse unter Verwendung eines Esterase-Enzyms, welches aus dem wirbellosen Meerestier Plexaura homomalla (Esper) 1792 erhalten wird. Plexaura homomalla ist ein Glied der Unterklasse dotocorallia, Ordnung Gorgonacea , Untergruppe Holaxonia, Familie Plexauridae, Gattung Plexaura, siehe z.B. Bayer, ⁿThe Shallow-Water Octocorallia of the West Indian Region", Martinus Nijhoff, Den Haag (I96I). Kolonien von Plexaura homomalla kommen reichlich vor auf den Ozeanriffen in der Zone zwischen der Ebbelinie und etwa 25 m Tiefe in tropischen und subtropischen Regionen des westlichen Atlantischen Ozeans, von den Bermudas bis zu den Riffen von Brasilien, einschliesslich der östlichen Küstenriffe von Florida, der Karibischen Insel- und Festlandriffe, und der Insel- und Festlandriffe im Golf von Mexiko. Die Kolonien sind buschig oder kleinen Bäumen ähnlich im Habitus, sie werden vom Fachmann leicht als Plexaura homomalla (Esper) 1792 erkannt. Es gibt zwei Formen, nämlich die "R"- und "S"-Form, siehe W. P. Schneider et al., J. Am. Chem. Soc. 9h, 2122 (I972).

Das Esteraseenzym wird durch folgende Stufen gewonnen:

(1) Extraktion von Kolonien oder Koloniestücken des wirbellosen Meerestieres Plexaura homomalla (Esper) 1792 in R- oder S-Form mit flüssigem Aceton, während einer Zeit, die zur Entfernung praktisch sämtlicher löslicher Lipide ausreicht, und

(2) Aufarbeitung des in Aceton unlöslichen Materials, das das Enzymgemisch darstellt.

Die Kolonienvon Plexaura homomalla werden entweder direkt wie geerntet, oder in Stücke gebrochen oder verschnitten verwendet. Es ist unerheblich, ob die Kolonien frisch aus ihrer natürlichen

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~ · 2345635

erhalten

Umgebung/sind, oder nach Einfrieren aufgetaut, oder unter Normalbedingungen getrocknet sind.

Die Extraktion mit Aceton kann diskontinuierlich erfolgen, indem man das Material in einem Behälter rührt, oder durch Perkolation, oder durch kontinuierliche Extraktion. Soll gerührt werden, so werden die Plexaura homomalla zweekmässig zunächst in kleine Stückchen zerkleinert, deren grösste Dimension beispielsweise weniger als J5 mm beträgt. Das Produkt liegt dann somit als Pulver aus Stückchen vor, die kleiner als J5 um sind. Die Behandlung mit Aceton wird solange fortgesetzt, bis praktisch sämtliche lösliche Lipide entfernt wurden. Gewöhnlich reicht eine Stunde aus, obgleich man für gesamte Kolonien längere Extraktionszeiten benötigt, während bei zerkleinerten Kolonien kürzere Zeiten ausreichen. Der Endpunkt kann durch Untersuchung des Acetons einfach bestimmt werden, indem man letzteres eindampft und am Rückstand physikalische Messungen vornimmt. Die Extraktionstemperatur wird unterhalb 50 °C gehalten, um eine Denaturierung des Enzyms zu vermeiden. Sie liegt vorzugsweise zwischen 20 und J50 C. Auch niedrigere Temperaturen können angewandt werden, jedoch verläuft die Extraktion dann langsamer. Man arbeitet im allgemeinen bei Normaldruck, kann jedoch auch niedrigere oder höhere Drucke anwenden, vorausgesetzt, dass das Aceton in flüssigem Zustand vorliegt.

Die in Aceton unlösliche Enzyxnzusammensetzung wird von der Acetonlösung durch Dekantieren, Filtration, Zentrifugieren oder eine andere geeignete Methode zur Trennung von Feststoffen und Flüssigkeiten abgetrennt. Geringe Mengen an Aceton von beispielsweise 10 Gewichtsprozent können im Produkt verbleiben, vorzugsweise sollte die Acetonmenge jedoch auf unter 1 % gesenkt werden, beispielsweise durch Trocknen bei Normalbedingungen oder bei vermindertem Druck. Das Produkt kann dann ohne Zersetzung gelagert

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werden, vorzugsweise bei etwa - 20 ⁰C.

Bei Verwendung dieses Esteraseenzyms wird der Prostaglandinester mit einem Gemisch der Enzymzusammensetzung und V/asser in Berührung gebracht. Der Ester wird zweckmässig in Form einer Lösung, beispielsweise in Äthanol oder Benzol, zu einer etwa 50- bis lOOfachen Gewichtsmenge an Wasser zugegeben. Die Enzymzusammensetzung wird in etwa der 1- bis 15fachen Gewichtsmenge des Esters zugegeben. Das Gemisch wird gerührt, bis der Ester hydrolysiert ist, was im allgemeinen bei 25 ⁰C nach etwa 18 bis 24 Stunden der Fall ist. Man kann Temperaturen zwischen etwa 0 und 50 ⁰C anwenden, jedoch werden Temperaturen von etwa 25 °C bevorzugt. Der Fortschritt der Hydrolyse kann leicht analytisch verfolgt werden, beispielsweise durch an sich bekannte dünnschichtenchromatographische Methoden, siehe z.B. Hamberg et al., J. Biol. Chem. 241, 257 (1966). Schliesslich werden mehrere Volumenteile Aceton zugesetzt und das im Aceton gelöste Säureprodukt wird durch Filtration, Einengen und Extraktion in herkömmlicher Weise aufgearbeitet.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren in Form der freien Säure gebildeten Endprodukte VI bis XVII werden durch Neutralisieren mit geeigneten Mengen entsprechender anorganischer oder organischer Basen in pharmakologiseh zulässige Salze überführt. Diese Umwandlungen können nach zahlreichen an sich bekannten Methoden erfolgen, die allgemein zur Herstellung anorganischer, d.h. von Metall- oder Ammoniumsalzen, Amin-Additionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen geeignet sind. Die Wahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich im allgemeinen, die Säure VI bis XVII in die stöchiometrische Menge eines Hydroxyds, Karbonats oder Bikarbonats entsprechend dem angestrebten Salz enthaltendem Wasser zu lösen. Beispielsweise erhält man bei Verwendung von

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Natriumhydroxyd, Natriumkarbonat oder Natriumbikarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdampfen des Wassers oder bei Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels-massiger Polarität, z.B. eines niederen Alkanols oder eines niederen Alkanons, erhält man das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung von Aminsalzen wird die Säure VI bis XVII in einem geeigneten Lösungsmittel massiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol. Dann wird mindestens eine stöchiometrische Menge des dem gewünschten Kation entsprechenden Amins der Lösung zugesetzt. Falls das resultierende Salz nicht ausfällt, wird es gewöhnlich nach Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität,oder nach Einengen,in fester Form erhalten. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuss leicht durch Abdunsten entfernt werden. Im Fall weniger flüchtiger Amine bevorzugt man die Verwendung stöchiometrischer Mengen.

Salze, deren Kation ein quaternäres Ammoniumion ist, werden durch Vermischen der Säure VI bis XVII mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxyds in wässriger Lösung und anschliessendes Abdunsten des.Wassers hergestellt.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Säuren oder Ester VI bis XVII werden in niedere Alkanoate umgewandelt, indem man die Hydroxylverbindungen VI bis XVII mit einem Carboxyacylierungsmittel, vorzugsweise dem Anhydrid einer niederen Alkanearbonsäure, d.h. einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, umsetzt. Mit Acetanhydrid werden beispielsweise die Acetate erhalten. Analog ergibt die Verwendung von Propionsäureanhydrid,

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Isobuttersäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid die entsprechenden Carboxyacylate.

Die Carboxyacylierung wird zweckmässig durchgeführt, indem man Hydroxylverbindung und Säureanhydrid vermischt, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin. Man arbeitet mit einem wesentlichen Anhydridüberschuss, vorzugsweise mit einem Überschuss von etwa 10 bis 10 000 Mol Anhydrid pro Mol Hydroxylverbindung. Überschüssiges Anhydrid dient als Verdünnungs- und Lösungsmittel. Zusätzlich kann ein inertes organisches Verdünnungsmittel, z.B. Dioxan, zugegeben werden. Vorzugsweise verwendet man eine zur Neutralisierung sowohl der durch die Reaktion gebildeten Carbonsäure wie auch weiterer, allfällig im Ausgangsmaterial vorhandener freier Carbonsäuregruppen ausreichende Menge an tertiärem Amin.

Die Carboxyacylierung wird vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa 100 ⁰C durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Realtionstemperatur, der Art des Anhydrids und des tertiären Amins ab. Mit Acetanhydrid, Pyridin und einer Reakt ions temperatur von 25 °( benötigt die Reaktion 12 bis 24 Stunden.

Das Carboxyacylierungsprodukt wird in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Beispielsweise wird überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzt, dann wird das resultierende Gemisch angesäuert und mit einem Lösungsmittel wie Diäthylather extrahiert, Das Carboxyacylat wird dann aus dem Diäthylätherextrakt durch Eindampfen gewonnen. Es kann nach konventionellen Methoden gereinigt werden, zweckmässig durch Chromatographieren.

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In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Eimer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts Anderes angegeben ist, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Massenspektren wurden mit einem Massenspektrometer Atlas CH-4 mit TO-4-Quelle (Ionisationsspannung 70 ev.), die NMR-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60 in DeuteroChloroformlösung mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen.

Das bei der Dünnschiehtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Äthylacetat/Essigsäure/2,2,4-Trimethylpentan/Wasser im Verhältnis 90:20:50:100, siehe M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966). Unter "Skellysolve B" wird ein Gemisch von isomeren Hexanen verstanden.

Unter Silicagelchromatographie wird die Eluierung, das Auffangen von Fraktionen und die Vereinigung derjenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen enthalten, verstanden.

Bei den Verbindungsnamen in den folgenden Beispielen wird vorausgesetzt, dass die Produkte die gleiche Konfiguration wie entsprechende Prostaglandine natürlicher Herkunft besitzen, falls nichts Anderes im Namen angegeben wird. Beispielsweise besitzt das Produkt von Beispiel 11, nämlich der 8ß,12X-PGE₂-methylester, {^-Konfiguration am C-Il und am C-15* jedoch die für die erfindungsgemässen Verbindungen charakteristische 8ß- und 12(^-Konfiguration.

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Präparat 1 Dimethyl-2-oxo-3-methyIheptylphosphonat

ti Vt

I5Ö ml n-Butyllithium werden langsam zu einer Lösung von 25,6 g Methylphosphonsäuredimethylester in 475 ml Tetrahydrofuran bei etwa -65 °C zugegeben. Das Gemisch wird zu einer Lösung von l8,4 g razemischem 2-Methylhexansäureäthylester in 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei -70 C gerührt. Dann werden 16 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit etwa 400 ml Methylen Chlorid und etwa 50 ml Wasser vermischt, geschüttelt und getrennt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet·und eingeengt. Bei der Destillation erhält man 16,7 g der Titelverbindung, Κρ_χ = 126 - 129 °C.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Jedoch unter Ersatz des razemischen 2-Methylhexansäureäthylesters durch die Äthylester der (+) und (-) Isomeren der 2-Methylhexansäure (vgl. P.A. Levene et al., J. Biol. Chem. 70^ 211 (1926) und 84^ 57I (1929) so erhält man die entsprechenden optisch aktiven (+) und (-)-Titelverbindungen.

Präparat 2 Dirnethyl-2-oxo-5,3-dimethylheptylphosphonat

400 ml n-Butyllithium werden langsam zu einer Lösung von 73*7 S Methylphosphonsäuredimethylester in 1,3 1 Tetrahydrofuran bei etwa -66 ⁰C zugegeben. Dem Gemisch wird eine Lösung von 53 g 2,2-Dimethylhexansäureäthylester in I50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, und das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei -70 °C gerührt. Dann erfolgt Zusatz von 46 ml Essigsäure und das Gemisch wird bei

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vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Portionen von Methylenchlorid (etwa 1,2 1) und Wasser (etwa 150 ml) versetzt, geschüttelt und zerlegt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, bei der Destillation erhält man 4l,6 g der Titelverbindung vom Kp₁ = 117 - 120 ⁰C.

Präparat 3 Dime thy1-2 -oxo-4-phenylpho sphonat (CH₅O)₂P-CH₂-C-(CH₂)₂-^L^

Eine Lösung von 115,5 g Methylphosphonsäuredimethylester in 2,1 1 Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei -65 ⁰C mit einer Butyllithiumlösung (660 ml, 1,6 M, Hexan) behandelt. Dann wird eine Lösung von 93*5 S Hydrozimtsäureäthylester in 225 ml Tetrahydrofuran bei -65 ⁰C zugegeben. Es wird noch 2 Stunden bei -65 °C und dann 16 Stunden bei etwa 25 ⁰C gerührt. Dann werden 70 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Bei der Destillation erhält man die Titelverbindung vom Kp₂ = I88 - I9I ⁰C, Peak im Massenspektrum bei 256.

Präparat 4 Aluminiumamalgam

50 g körniges Aluminiummetall werden zu einer Lösung von 50 g Quecksilberchlorid in 2 1 Wasser zugegeben. Das Gemisch wird geschüttelt, bis die Gasentwicklung kräftig wird (etwa j50 Sekunden). Dann wird die Hauptmenge der wässrigen Lösung abdekantiert und der Rest wird durch rasche Filtration entfernt. Das .%ialgami8^rte Aluminium wird rasch nacheinander zweimal mit je 200 ml Methanol und zweimal mit je 200 ml wasserfreiem Diäthyläther gewaschen. Bis zur Verwendung wird das Aluminiumamalgam mit wasserfreiem Diäthyläther bedeckt.

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Beispiel 1 3ß, Sß-Dihydroxy^eC-methoxymethyl-lß-cyclopentaxiessigsäure-Tfiacton (Formel XX: R₁ = Methyl)

A. (siehe Schema A). Zunächst wird das Jodlacton der Formel XIX zubereitet. Zu diesem Zweck stellt man das Ausgangsmaterial XVIII mit der geeigneten Konfiguration durch Trennung der razemisehen Hydroxysäure mit (-)-Ephedrin nach dem Verfahren von E. J. Corey et al., (J. Am. Chem. Soe. 92, 397 (1970) her. Das Natriumsalz der links drehenden Hydroxysäure I wird dann in V/asser bei 0 - 5 ⁰C mit 2,5 Äquivalenten Kaliumtrijodid 20 Stunden behandelt, wobei man die Verbindung der Formel XIX, d.h. das 3ß,5ß-Dihydroxy-4-,Jod-2öC-methoxymethyl-lß-cyclopentanessIgsäure-^-läcton erhält. ..

B. Eine Lösung des Produktes von Stufe A (20,5 g) in 125 ml Benzol wird bei etwa 25 ⁰C rait 250 ml einer ätherischen Lösung (0,3 M) von Tributylzinnhydrid behandelt. Nach beendeter Umsetzung, d.h. nach etwa 1 Stunde, wie aus dem Dünnschichtenchromatogramm ersichtlich, wird die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen flüssigen Rückstand erhält. Hierzu werden 3OO ml Skellysolve B und 3OO ml Wasser zugegeben und" das Gemisch wird etwa l6 Stunden gerührt. Die wässrige PIrase und die tfaschlösungen der organischen Phase werden gemeinsam mit Natriumchlorid gesättigt und mit lÄ'thylacetat extrahiert. Die Sthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 7*5 S der Titelverbindung in Form eines Öls erhält; IR-Absorption bei' 3300, 1755* 1170, 1037, 959 und 890 cm"¹.

Beispiel 2 3ß-p-Toluolsulfonyloxy-5ß-hydroxy-2<£-methoxymethyl-lßcyclopentanessigsäure-^-lacton (Formel XXI: R-, = Methyl, R₂ = p-Toluolsulfonyl).

(Siehe Schema A) Eine Lösung von 1,0 g der Verbindung XX (siehe Beispiel 1) in 20 ml Pyridln wird bei etwa 25 oc 2 Tage mit 1,9 g

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p-Toluolsulfonylchloriel gerührt. Dann wird das Gemisch mit Eis ver dünnt, mit 10 $iger Sehwefelsäure schwach angesäuert und mit Ätnyl acetat extrahiert} die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridläsung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 1,8 g der Tite!verbindung vom Ρ»85 - 90 ⁰C erhält. Die analysenreine Probe schmilzt bei 97 - 98 ⁰C, NMR-Peaks bei 7*00, 7,34, 5,1 - 4,7, 3,31, 3,23 und 2,98 - 2,12$.

Beispiel 3 3&-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2(&-methoxyinethyl-lß-cyclG-pentanessigsäure-<J-lacton (Formel XXII: R₁ = Methyl, R-. = Benzoyl) - (Schema A)

Ein Geraisch aus 1,8 g der Verbindung XXI und 5,0 g Natriumbenzoat in 100 ml Dimethylsulfoxyd wird 3,5 Stunden bei 80 - 85 ⁰C gerührt. Dann wird das Gemisch mit 500 ml Eiswasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 1,5 g der Tite!verbindung in Form eines Öls erhält· NMR-Peaks bei 8,30 - 7,91, 7,73 - 7,31, 5,80 - 5,55, 5,34 - 4,98, 3,74 - 3,43, 328 und 3,11 - 2,0 S.

Beispiel 4 ^^Benzoyloxy^ß-hydroxy^cir-hydroxyinethyl-lß-eyclopentanessigsäure-T-lacton (Formel XXIII: R_ = Benzoyl) (Schema A)

Eine Lösung von 0,5 g der Verbindung XXII (siehe Beispiel j5) in 20 ml Sthylacetat wird bei 0°C unter Rühren mit 0,7 ml Bortribromid versetzt. Nach einer halben Stunde wird noch 2 Stunden bei etwa 25 ⁰C weitergerührt. Dann erfolgt Zusatz von 75 ml gesättigter Natriumbiearbonatlösung, das Gemisch wird stehengelassen, und die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man

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0*4-7 g eines Öls erhält. Dieses Produkt wird einer Silicagelchromatographie unterworfen unter Eluierung mit 50 % Methylacetat in Skellysolve B, dann mit 75 % Äthylacetat und schliesslich mit Äthylacetat. Beim Einengen mit vermindertem Druck erhält man 0,33 S der Titelverbindung in Form eines ölsj IR-Absorption bei 3300, 1590, 1570, 1530, 1250, II50, 1095, 1055, 1030, loio, 900, 8o4, 710 cm"¹; NMR-Peaks bei 8,17 - 7,83, 7,67 - 7si29, 5,76 - 5,57, 5,35 - 4,93, 3,27, 3,13 - 1,95 S.

Beispiel 5 3^iJ<-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2bU(3-oxo-trans-l-octenyl-)-lß-cyclopentanessigsäure-'i-lacton (Formel XXV: R₅ = Benzoyl, R^ und R₅ = Wasserstoff, Rg = Butyl) (siehe Schema A)

A. Zunächst wird der Aldehyd XXIV hergestellt. Eine Lösung von 0,33 g der Verbindung XXIII (siehe Beispiel 4) in 2 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei 0 ⁰C zu Collins-Reagenz (hergestellt aus 1,2 g Pyridin und 1,0 g wasserfreiem Chromtrioxyd in 25 ml Methylehchlorid) zugegeben. Nach 5 Minuten bei 0 C und weiteren 5 Minuten bei etwa 25 °C wird die Eösung von den Feststoffen abdekantiert und in der folgenden Stufe B verwendet.

B. Eine Lösung des gewünschten Ylids wird aus einem Gemisch aus 0,12 g Natriumhydrid (50 %) und 0,64 g 2-0xoheptylphosphonsäuredimethylester in 22 ml Tetrahydrofuran bei 0 C zubereitet. Die kalte Ylidlösung wird der Lösung des Aldehyds XXIV aus Stufe A zugegeben und das Gemisch wird 4 Stunden bei etwa 25 ⁰C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch aus I50 ml 2-n-Natriumbisulfatlösung und 100 ml Diäthyläther zugegeben. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlosung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einer dunklen Flüssigkeit eingeengt (0,77 g)·

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Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterworfen, wobei mit 10 % und 50 % Äthylacetat in Skellysolve B eluiert wird. Beim Einengen des Eluats bei vermindertem Druck erhält man 0,28 g der Titelverbindung in Form eines langsam kristallisierenden Öls. Die durch Umkristallisieren aus Hexan/Äthylacetat erhaltene Analysenprobe schmilzt bei 64 - 65,5 ⁰C, Peaks im Massenspektrum bei 370, 248 und 192, optische Drehung /δ^/_Ό -l49° (in Chloroform), NMR-Peaks bei 8,IJ - 7,82, 7,60 - 7,22, 7,10 - 6,6k, 6,20, 5,75 5,50, 5,33 - 4,98, 4,29 - 3,91 und 3,45 - 0,57 S.

Beispiel 6 3<^Benzoyloxy-5ß-hy<^oxy-2<^-(;3o£-hydroxy-trans-l-octenyl) -lß-eyclopentanessigsäure-^lacton (Formel XXVI:

M = tf^ λ^τϊ, Q = n-Pentyl, R-* =* Benzoyl, und 3o£-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2pd-(3ß-hydroxy-trans-l-octenyl)-Ißcyclopentanessigsäure-^lacton (Formel XXVI: M = J^ ^

Q und R^ wie oben (siehe Schema A).

Eine Lösung von 0,6l g der Verbindung XXV (siehe Beispiel 5) in 40 ml Methanol wird zu einem Gemisch aus 90 mg Natriumborhydrid in 40 ml Methanol unter Rühren bei etwa -15 °C/Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach eineinhalb Stunden werden 5 ml Essigsäure zugesetzt, man lässt das Gemisch sich auf etwa 25 ⁰C erwärmen, dann erfolgt Zusatz von 5 ml Wasser. Beim Einengen bei .vermindertem Druck erhält man ein öl, welches in fithylacetat gelöst und mit 0, 2 m-Natriumbisulfat behandelt wird. Die organische Phase, einschliesslich der Waschlösungen der wässrigen Phase, wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt} (0,59 g)· Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterworfen, wobei mit 50 ^ Äthylacetat/Skellysolve B in 95 Fraktionen eluiert wird. Die Fraktionen 48 bis 56 ergeben· nach dem Vereinigen und Einengen die 3ß-Hydroxy-Titelverbindung in Form von 0,16 g

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eines Öls. Die Fraktionen 63 bis 95 ergeben die ^oo-Hydr oxy-Titelverbindung in Form von 0,12 g eines Öls vom IL. 0,35(I?üⁿnschichten chromatogramm an Silicagel in 50 % Jithylacetat/Skellysolve B) für die -3ß-Hydroxyverbindungvund 0,30 füz* die 3°<-Hydroxyverbindung.

Beispiel 7 1><JL,5ß-Dinydroxy-2o6-(3^-hydroxy-trans-l-octenyl)-IB-cy e 1opentanessigsäure-^-lacton (Formel XXVII:

μ = jf^oiH ^υη(ί ^ ^{= n}~ P⁵¹¹^y¹) (siehe Schema A)

Ein Gemisch aus 2,8 g der Verbindung XXVI (siehe Beispiel 6), 1,4 g Kaliumcarbonat und 250 ml Methanol wird 24 Stunden bei etwa 25 ⁰C gerührt. Die Feststoffe werden abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird in Ätnylaeetat aufgenommen und mit gesättigter Natriumchloridlösung behandelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 1,9 g der Titelverbindung in Form eines langsam kristallisierenden Öls erhält. Die durch Umkristallisieren aus Hexan/Äthylaeetat erhaltene Analysenprobe schmilzt bei 79 - 8l ⁰C, Peaks im Massenspektrum bei 250, 193 und 179, /c<7_D -39°' (in Chloroform). Miederholt man das Verfahren von Beispiel 7, jedoch unter Ersatz der 3o£-Hydroxyoc teny lve rbindung XXVI durch die entsprechende 3ß-Bydi*oxy°ctenylverbindung χχνί, so erhält man das 3oC,5ß-Dihydroxy-2QC-{3ß~hydroxy-trans-l-oetenyl)-lßcyclopentanessigsäure-iT-lacton mit R„ = 0,^4 (Dünnschiehtenehromatogramm an Silicagel in Ä'thylacetat>_

Beispiel 8 35o6,5ß-Dihydroxy-2od-(3elUhydroxy-trans-l-octenyl)-lßcyclopentanessigsäure-^lacton-Bis(tetrahydropropanyl)-äther (Formel XXVIII: M = n^^OTHP' worin THP = Tetrahydropyranyl, Q = n-Pentyl, Rg = Tetrahydropyranyl) (siehe Schema B)

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Eine Lösung von 1,6 g der 3o6-Hydroxyoetenylverbindung XXVII (siehe Beispiel 7) in 6,2 g Dihydropyrane -0,16 g Pyridinhydroehlorid und 37 ml Methylenchlorid werden bei etwa 25 ⁰C 4 Stunden gerührt. Dann wird "die Lösung durch Silicagel filtriert und bei vermindertem Druck zu 2,8 g eines Öls eingeengt. Das öl wird an Silicagel chromatographiert, dabei erhält man die Titelverbindung in Form von 1,7 g eines Öls vom IL, = 0,63 (Dünnschiehtenehromatogramm an Silicagel in 50 % Äthylaeetat/Skellysolve B)-

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 8, Jedoch unter Ersatz der 3o&-Hydroxyoetenylverbindung SCVII durch die 3£-Hydroxyoctenylverbindung XXVII, so erhält man den 3c£»5ß-Dihydroxy-2G<.-(3ßhydroxy-trans-1-oc tenyl) lß-cyclopentanessigsäure-l^-lae ton-Bis (tetrahydropyran)äther mit R- = 0,63 an Silicagel in 50 % Äthylacetat/Skellysolve B.

Beispiel 9 3o£»5ß-Dihyd:roxy-20t- (JOC-hydroxy-trans-l-octenyl) -lßcyclopentanacetaldehyd-s-laetol-Bis{tetrahydropyran)-äther (Formel XXIX: M = g^^o^p* ^ = n-Pentyl, Rg = THP, THP = Tetrahydropyranyl,*^ = otoder B ) (siehe Schema B)

Eine Lösung von 1,8 g der 306_Hydroxyoetenylverbindung XXVIII (siehe Beispiel 8) in l8 ml Toluol wird unter Rühren bei-78 ⁰C in Stickstoff atmosphäre mit 12,4 ml lO^iger Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol behandelt. Nach einer Stunde werden dem kalten Gemisch 24 ml Tetrahydrofuran/Wasser im Verhältnis 2:1 zu^ropft. Die organische Phase wird filtriert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung in Form von IJg eines Öls vom R_f = 0,4 erhält (Dünnsehichtenchromatographie an Silieagel in 50 % fithylaceta-ξ/ Skellysolve B).

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Ersatz der 306-Hydroxyoctenylverbindung XXVIII durch die J5ß-Hydroxyoctenylverbindung XXVIII, so erhält man den 3<^5ß-Dihydroxy-206-Oß-ilydroxytraris-l-octenyl)lß-cyclopentan-acetaldehyd-?^-lactol-Bis (tetrahydro pyranyl)äther vom R = 0,4 (DUnnschichtenchromatogramm an Silicagel in 50 % A'thylacetat/Skellysolve B).

Beispiel 10 8ß, 9ß, 12oO-PGPp-Methylester-Bis (tetrahydropyranyl)-äther (Formel XXXII: M' '' = h^^oTHP' ^ ⁼ n-Pentyl,

g = THP (Tetrahydropyranyl), R₁₁ = Methyl) (siehe Schema B)

Zunächst wird das Wittig-Ylid hergestellt. 5,0 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid (E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5β77 (1969)) werden zu einer Lösung von Natriumdimethylsulfinylcarbanid zugegeben, welche aus 1,1 g Natriumhydrid (50 %) und 125 ml Dimethylsulfoxyd zubereitet worden ist, und die resultierende Lösung wird 1,5 Stunden bei etwa 25 ⁰C gerührt.

Die resultierende Lösung wird zu einer Lösung von 1,7 g der 3X-Hydroxyocteny!verbindung XXIX (siehe Beispiel 9) in 50 ml Dimethylsulfoxyd zugegeben und das resultierende Gemisch wird l6 Stunden bei etwa 25 ⁰C gerührt. Dann wird das Gemisch mit einem Gemisch aus 0,2 m-Natriumbisulfatlösung vom pH etwa J> und Diäthyläther verrührt und die beiden Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit wässriger 1 n-Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen, der wässrige Extrakt wird mit 2 m-Natriumbisulfat ange-

/mit
säuert und Diäthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den 8ß,9ß*12o£- PGP₂-Bis(tetrahydropyranyl)äther in Form von 1,9 g eines Öls vom R^-Wert 0,7 erhält (DUnnschichtenchromatogramm, Silicagelplatten, Lösungsmittelsystem A-IX).

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Der Methylester wird erhalten, indem man obiges Produkt in Äther/ Methanol (l:l)-Lösung bei 0 C mit überschüssigem Diazomethan behandelt und das Gemisch zu einem öl einengt (1,8 g). Das Silicagelchromatogramm ergibt die Titelverbindung in Form von 1,0 g eines Öls vom R_f = 0,4-5 (Dünnschichtenchromatographie an Silicagel': in 50 % Äthylacetat/Skellysolve B).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, jedoch unter Ersatz der 3^-Hydroxyoctenylverbindung XXIX durch die 3ß-Hydroxyoctenylverbindung XXIX, so erhält man das entsprechende C-15-Epimere der Titelverbindung, nämlich den 8ß,9ß,12o415ß-PGF₂-methylester-Bis-(tetrahydropyranylether vom PL, = 0,45 (Dünnschichtenchromatogramm an Silicagel mit 50 % Äthylacetat/Skellysolve B).

Beispiel 11 8ß,12o6-PGE₂-Methylester (Formel XXXIV: M = g ^, Q = Pentyl, R₁₂ = Methyl)
(siehe Schema B)

Eine Lösung von 1,0 g des 15o£-Bis-tetrahydropyranyläthers XXX (siehe Beispiel 10) in j50 ml Methylenchlorid wird zujvOa?_;gängig auf 0 ⁰C abgekühltem Collins-Reagenz zugegeben, welches aus 2,6 g Pyridin und 1,7 g Chromtrioxyd in 8 ml Methylenchlorid hergestellt worden ist. Das Gemisch wird bei etwa 25 °C 10 Minuten gerührt und dann filtriert, das Filtrat wird zu einem öl eingeengt. Eine Lösung des Öls in Diäthyläther wird mit wässriger 0,2 m-Natriumbisulfatlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum Bis-tetrahydropyranyläther der Titelverbindung eingeengt. Man erhält diesen in Form von 0,84 g eines Öls mit R_f = 0,5 (Dünnschichtenchromatogramm an Silicagel in 50 % Äthylacetat/ Skellysolve B).

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Das Produkt wird mit 50 ml einer Lösung von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (20:10:3) bei 40 ⁰C 3 Stunden behandelt, auf 25 ⁰C abgekühlt, mit 70 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet, wobei man die Titelverbindung in Form von 0,74 g eines Öls erhält. Durch Silicagelcho^matographie erhält man unter Auffangen von 25 ml-Fraktionen beim Eluieren mit 500 ml aus 20-^ Aceton in Methylenchlorid und 1000 ml aus 30 % Aceton in Methylenchlorid die Titelverbindung in den Fraktionen 21 - 26 in Form von 0,5 g eines Öls, Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 495, 492, 479, 420 und 349j NMR-Peaks bei 5,83 - 5,60, 5,50 - 5,20, 4,49 - 3,95, 3,67 und 2,98 - 0,67 S.

Ferner erhält man in den Fraktionen 8 bis 10 0,06 g des 8ß, 12cC-PGA₂-me thy !esters in Form eines Öls, Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 420, 405, 389, 349 und 330.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch unter Ersatz der 15oL-Verbindung XXX durch die 15ß-Verbindung XXX, so erhält man den 8ß, 12&, 15ß-PGEp-methy!ester mit Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 510, 495, 492, 439, 420 und 349j NMR-Peaks bei 5,82 - 5,69, 5,52 - 5,24, 4,49 - 4,00, 3,68 (Singulett) und 2,75 - 0,73 &j Rp = 0,4 (Dünnschichtenchromatogramm an Silicagei in 30 % Aceton/Methylenchlorid).

Ferner erhält man als Fraktion bei der Silicagelchromatographie den 8ß, 12Ct, 15ß-PGA₂~methylester, Peaks im Massenspektrum bei 420, 405, 389, 349 und 330, R_f =0,4, an Silicagei in 10 # Aceton/ Methylenchlorid.

Beispiel 12 8ß, 9c412(&-PGF₂-Methy!ester (Formel XXXV: M= * ^v Q = Pentyl, R₁₂ = Methyl,·^» =Cty und 8ß, 9ß Methylester (Formel XXXV: M = if^oH' ^ ^{= n}~^Pentv1-' R₁₂ = Methyl,/M= ß)
(siehe Schema B)

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Eine Lösung von 0,2 g des lfjd-PGEg-Analogen XXXIV (siehe Beispiel 11) in 12 ml Methanol wird unter Rühren zu einer Aufschlämmung von 0,05 g Natriumborhydrid in 12 ml Methanol bei -15 ⁰G in Stickstoff atmosphäre zugegeben und 1 Stunde gerührt. Dann werden 10 ml Essigsäure zugetropft und das Gemisch wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat verrieben, die Phasen werden getrennt und die organische Lösung wird zu einem öl eingeengt. Durch Chromatographieren an Silicagel unter Eluierung mit 10 % Methanol in Chloroform (mit Borsäure gesättigt) erhält man beim Auffangen von 10 ml-Fraktionen in den Fraktionen'8 bis 11 etwa 0, linder 9o6-Titel verbindung und in den Fraktionen 12 bis 15 die 9B-Tl^elverbindung. Die Weiterbearbeitung des 9ö^-Materials durch Silieagelchromatographie unter Eluieren mit 15 bis 50 % Aceton in Methylenchlorid ergibt eine Analysenprobe der 9oC- Ti te !verbindung in Form von 0,06 g eines Öls, Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 569j 553* 541, 513, 494 und 4o4, NMR-Peaks bei 5,84 - 5,37* 4,27 - 3,87, 3,67 (Singlett) und 2,70 - 0,73 θ.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Ersatz des 15öG-PGE₂-Analogen XXXIV durch die 15ß-Verbindung XXXIV, so erhält man den8ß,9o^l2o(,15ß-PGF₂-methylester mit Peaks im Massenspektrum bei 485, 569, 553, 541, 513, 494 und 4o4. Ebenso erhält man auch den 8ß,9ß, 12oC-l5ß-PGF₂-methylester, der die gleichen Eigenschaften wie das im Anschluss an Beispiel 13 erwähnte Produkt besitzt.

Beispiel I3 8ß, 9ß,12OG-PGF₂-Methylester (Formel XXXI: M =£ ^, Q = Pentyl, R₁₂ = Methyl)
(siehe Schema B)

0,46 g des 1506-Bis-tetrahydropyranyläthers XXX: (siehe Beispiel 10) werden mit 28 ml einer Lösung aus Essigsäure, V/asser und

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Tetrahydrofuran (20:10:3) 3 Stunden bei 4θ ⁰C behandelt, dann wird abgekühlt und gefriergetrocknet, wobei man 0,JH g der Titelverbindung in Form eines Öls erhält. Durch Chromatographieren an Silicalgel unter Auffangen von 20 ml-Fraktionen beim Eluieren mit 250 ml aus 50 % Aceton und Methylenchlorid erhält man aus den Fraktionen 4 bis β die Titelverbindung in Form von 0,21 g eines Öls als Analysenprobe, Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 569, 553, 5²H, 513 und 4θ4, NMR-Peaks bei 5,75 - 5,30, 4,47 - 3,95, 3,67 und 2,70 - 0,73 6.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, jedoch unter Ersatz der 15oC-Verbindung XXX durch das 15ß-Derivat XXX, so erhält man den 8ß,9ß, 12o£, 15ß-PGFp-methylester mit Peaks im Massenspektrum bei 584, 569, 553, 5^1, 513, W und 4o4, NMR-Peaks bei 5,75 - 5,30, 4,^9 - 5,97, 3,68 (Singulett), 2,53 - 0,72 6.

Beispiel l4 3ß-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2ot-methoxymethyl-lß-cyclopentanessigsäure-d^-lacton (Formel XXXVI: R₁ = Methyl, IU — Benzoyl) (siehe Schema A)

A. Zu einer Lösung von l8 g des Jodlactons XIX (siehe Beispiel IA) in 30 ml Pyridin von 25 ⁰C werden unter Rühren 7,5 ml Benzoylchlorid zugetropft, worauf noch 1 Stunde weitergerührt wird. Das Gemisch wird mit 60 ml Toluol verdünnt und zu einem öligen Rückstand eingeengt, der zwischen A'thylacetat und 10 % Schwefelsäure verteilt wird. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonat-und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 21,8 g 3ß-Benzoyloxy^ß-hydroxy^-jod-^-methoxymethyl-lß-cyclopentanessigsäure-/-lacton erhält. Die Analysenprobe schmilzt bei 85 bis 89 ⁰C, Peaks im Massenspektrum bei 4l6," 294, 289, 262, 167 und I05, optische Drehung /&7_D -5° - (in Chloroform).

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B. Eine Lösung von 16,8 g des Produktes von Teil A in 100 ml Benzol von 25 ⁰C wird unter Rühren mit 2,5 ml 0,3 m-Tributylzinnhydrid in Diäthyläther vermischt, worauf noch eine halbe Stunde weitergerührt wird. Dann wird die Lösung zu einem öligen Rückstand eingeengt, der zwischen 200 ml Wasser und 200 ml Skellysolve B verteilt wird. Die wässrige Phase wird zunächst mit Skellysolve B und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 11,2 g der Titelverbindung in Form eines Öls erhält, NMR-Peaks bei 8,04 - 7,80, - 7,14, 5,44 - 4,84, 3,35,-3,25, 3,03 - 1,95 und 1,38 - 0,86

Beispiel 15 3ß-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2o6-hydroxymethyl-lß-cyclopentan'essigsäure-3-lacton (Formel XXXVII: R^ = Benzoyl) (siehe Schema C)

Eine Lösung von 175 g Bortribromid in 400 ml Methylenchlorid wird langsam unter Rühren zu einer Lösung von 101 g der Verbindung XXXVI (siehe Beispiel 14) in 800 ml Methylenchlorid bei 0 ⁰C zugegeben. Nach 20 Stunden wird durch vorsichtige Zugabe einer Natriumcarbonat lösung (4O5 g in 1050 ml Wasser) die Reaktion abgestoppt. Das Gemisch wird mit Natriumchlorid bei etwa 25 ⁰C gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man 85 g der Titelverbindung von vom F. II5 - Ho ⁰C erhält, Peaks im Massenspektrum bei 276, 154 und 136, optische Drehung ß^j, + 8l° (in Chloroform), NMR-Peaks bei 8,01 - 7,82, 7,54 - 7,14, 5,54 - 4,89 und 3,80 - 2,03 <S.

Beispiel l6 3ß~Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2<tf- (3-0x0-trans-1-octenyl)-lß-cyclopentanessigsäure-^-lacton (Formel XXXIX: Q = n-Pentyl, R, = Benzoyl) (siehe Schema C)

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A. Zunächst wird der Aldehyd XXXVIII dargestellt. Eine Lösung von 30,5 g der Verbindung XXXVII (siehe Beispiel 15) in 300 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei 0 °C zu Co11ins-Reagenz zugegeben, welches "aus 107 g Pyridin und 84 g wasserfreiem Chromtrioxyd in 1500 ml Methylenchlorid zubereitet worden ist. Nach 5 Minuten bei 0 ⁰C und weiteren 5 Minuten bei etwa 25 ⁰C wird die Lösung von den Peststoffen abdekantiert und direkt in Stufe B weiterverwendet.

B. Das Ylid wird aus einem Gemisch aus 10,6 g Natriumhydrid (50 %>) und 48,8 g 2-Oxoheptylphosphonsäuredimethylester in I6OO ml Tetrahydrofuran bei 0 ⁰C hergestellt. Die kalte Ylid-Lösung wird zu einer Lösung des Aldehyds XXXVIII gemäss Stufe A zugegegeben und das Gemisch wird bei etwa 25 °C 4 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch aus 2000 ml 2 m-Natriumbisulfat und Eis zugegeben, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingeengt. DerRückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und an Silicagel chromatographiert unter Eluieren mit 10 % und 50 % Äthylacetat in Skellysolve B. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man 26,2 g der Titelverbindung in Form eines langsam kristallisierenden Öls. Die Analysenprobe, die nach der Umkristallisierung aus Hexan/Äthylacetat erhalten wird, schmilzt bei 60 bis 62 ⁰C, NMR-Peaks bei 8,11 - 7,84, 7,62 - 7,20, 6,95 - 6,50, 6,17, 5,46 - 4,92, 3,52 und 3,10 - 0,62

Beispiel I7 3ß-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2o(r (3ot-hydroxy-trans-1-octenyl)-lß-cyclopentanessigsäure-0f-lacton (Formel XL: M = j/^'oh' ^ ⁼ k-P®¹¹^¹.» ^R3 ⁼ Benzoyl) und 3oi-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2<X-(3ß-hydroxy-trans-l-octenyl)-lßcyclopentanessigsäure- <f-lacton (Formel XL: M = jf \„> Q änd R wie oben) (siehe Schema C).

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33*6 g der Verbindung XXXIX (siehe Beispiel 16) in 250 ml Methanol werden unter Rühren zu 5*30 g Natriumborhydrid in 500 ml Methanol bei -20 ⁰C unter Stickstoff zugegeben. Nach 2 Stunden werden bei -20 ⁰C" langsam 250 ml Essigsäure zugesetzt, dann wird die Lösung auf 25 ⁰C erwärmt und eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und 0,2 m-Schwefelsäure verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ²H,6 g eines Gemischs der Titelverbindungen in Form eines Öls erhält. Durch Silicagelchromatographie werden die Titelverbindungen getrennt: die 3tf--Hydroxyverbindung vom P. 76,1 76,9 ⁰C zeigt Peaks im Massenspektrum bei 3^5* 301 und 250, optische Drehung /*»7 _D φ 98° (Chloroform); die 3B-Hydroxyverbindung

vom P. 69,0 - 70,1 ⁰C zeigt Peaks im Massenspektrum bei 314-* 301

und 250, optische Drehung /5ζ7_η + 77 (Chloroform).

Beispiel l8 3ß,5ß-Dihydroxy-2Ct- (3o(rhydroxy-trans-l-octenyl)-lßeyelopentanessigsäure-^-lacton (Formel XLI: M =j£ At₁* Q = n-Pentyl, Rg = Wasserstoff) (siehe Schema C)

10,2 g der Verbindung XL (siehe Beispiel 17) werden mit 5*62 g Kaliumcarbonat in 100 ml Methanol bei etwa 25 ⁰C 2 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch durch Silicagel filtriert und zu einem öl eingeengt, welches zwischen gesättigter Natriumchloridlösung und ■ Äthylacetat verteilt wird. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Auch der Natriumchlorid-Extrakt- ergibt beim Ansäuern (2 m-Schwefelsäure), Extraktion mit Äthylacetat und Einengen ein öl. Die vereinigten öle werden mit 0,1 g Pyridinhydroehlorid in 250 ml Äthylacetat 1 Stunde am Rückfluss gekocht, dann wird Filtriert und eingeengt, wobei man 6,9 g der Titelverbindung in Form eines Öls erhält, NMR-Peaks bei 5,68 - 5*50, 5,13 - 4,76, 4,25 - 3*80, 3*70 - 3*08 und 2,97 - 0,67a.

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 18, jedoch unter Ersatz der 3ok-Hydroxyoctenylverbindung XL durch die 3ß-Hydroxyoctenylverbindung, so erhält man das entsprechende Derivat der Formel XLI, nämlich das 3ß, 5ß-Dihydroxy-2<^(3ß-hydroxy-trans-l-octenyl)-lßrcyclopentanessigsäure-<f-lacton mit NMR-Peaks bei 5*65 - 5,43, 5,07 - 4,74, 4,25 - 3,76, 3,54 - 3,28 und 2,92 - 0,50 δ.

Beispiel 19 3ß,5ß-Dihydroxy-2cC- (3o(,-hydroxy-trans-l-oetenyl)-lßcyclopentanessigsäure-^-lacton-bis(tetrahydropyranyl)-äther (Formel XLI: M¹ = „ r\™-o> Q = n-Pentyl,

Rg = THP) (siehe Schema C)

Eine Lösung von 0,66 g der Verbindung XLI (siehe Beispiel 18) in 20 ml Methylenchlorid wird mit 2,5 g Dihydropyran und 0,075 g Pyridin bei etwa 25 ⁰C 24 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch durch Silicagel filtriert und eingeengt, wobei man 1,2 g eines Öls erhält. Die Silicagelchromatographie liefert die Titelverbindung in einer Menge von 0,67 g als öl, R^-Wert 0,5 (DUnnschichtenchromatographie an Silicagel in 50 % Äthylacetat/Skellysolve B).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 19, jedoch unter Ersatz der 3o6~Hydroxyocteny!verbindung XLI durch die entsprechende 3ß-Hydroxyoctenylverbindung, so erhält man den· 3ß, 5ß-Dihydroxy-2oi-(3ß-hydroxy-trans-l-octenyl)-lß-cyclopentanessigsäure-3^r-lacton-bis-(tetrahydropyranyl)äther, R_f = 0, 5 (Diinnschichtenchromatogramm an Silicagel in 50 % Äthylacetat/Skellysolve B).

Beispiel 20 3ß,5ß-Dihydroxy-2oC-(3od-hydroxy-trans-l-octenyl)-lßcyclopentanessigsäure-^-lactol-Bis(tetrahydropyranyl)- äther (Formel XLII: M¹ = if^^oTHP* ^ ^{= n}-^pentyl, Rg = THP) (siehe Schema C).

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Eine Lösung yon 0,67 g der Verbindung XLI (siehe Beispiel 19) in 20 ml Toluol wird unter Rühren bei -78 ⁰C in Stickstoffatmosphäre mit 5 ml 10 #igem Diisobuty!aluminiumhydrid in Toluol behandelt. Nach 1 "Stunde werden dem kalten Gemisch langsam 24 ml einer 2:1-Tetrahydrofuran/Wasser-Lösung zugegeben. Die organische Phase wird filtriert und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,67 g der Titelverbindung in Form eines Öls erhält, R- = 0,3 an Silicagel in 50 % Äthylacetat/Skellysolve B.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 20, jedoch unter Ersatz der 306-Hydroxyocteny!verbindung XLI durch die entsprechende J5ß-Hydroxyocteny!verbindung, so erhält man den 3ß*5ß-Dihydroxy-2c£- (^ß-hydroxy-trans-l-octenylJ-lß-cyclopentanessigsäure-^-lactolbis (tetrahydropyranyl )äther in Form eines Öls vom R„-Wert 0,3 (Dünnschichtenchromatagramm an Silicagel in 50 % Äthylacetat/ Skellysolve B).

Beispiel 21 8ß,9ß,llß, 12oC-PGF₂-Methylester-Bis(tetrahydropyranyl)-äther (Formel XLIII: M¹ = jf^oTHP' Q = n-Pentyl, R₁₀ = THP, R₁₂ = Methyl) (siehe Schema C).

Nach der Vorschrift von Beispiel 10 wird das Wittig-Ylid aus 4-Carb· oxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid mit 10,7 g der J5o&-Hydroxyoctenylverbindung XLII (siehe Beispiel 20) umgesetzt. Dabei erhält man die Ti telverbindung in Form von 0,55 g eines Öls, R_f = 0,6 (Dünnschichtenchromatogramm an Silicagel in 50 % Äthylacetat/Skellysolve B).

Ebenso erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 10 bei Verwendung von 18,2 g der J5ß-Hydroxyoctenylverbindung XLII das entsprechende C-15-Epimere der Titelverbindung, nämlich den 8ß,9ß,llß,12o6,15ß-PGF₂-Methylester-bis(tetrahydropyranylether in Form von 12,5 g

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eines Öls, R-, = 0,5 (Dünnschichtenchromatogramm an Silicagel in 50 % Äthylacetat/Skellysolve B).

Beispiel 22 8ß, llß, 12oC-PGE₂-Methylester (Formel XLVI: M¹ · '"j Q = n-Pentyl, Rg - Wasserstoff, R₁₂ = Methyl) (siehe Schema C)

Nach der Vorschrift von Beispiel 11 wird die 15o£-PGFp-Verbindung XLIII (0,55 g, siehe Beispiel 21) mit Collins-Reagenz behandelt, wobei man den Bis-tetrahydropyranyläther der Titelverbindung in Form von 0,50 g eines Öls erhält, R-, = 0,6 (Dünnschichtenchromatogramm an Silicagel in 50 % Äthylacetat/Skellysolve B).

Nach der Vorschrift von Beispiel 11 wird dieses Produkt mit Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran behandelt, wobei man 0,17 g der Titelverbindung in Form eines Öls erhält; Peaks im Massenspektrum bei 495, 479, 439, 420 und 349, NMR-Peaks bei 5,77 - 5,60, 5,50 5,26, 4,^2 - 3,87, 3,67 (Singulett) und 3,05 - 0,61 d, optische Drehung /oo/ + 67° (in Tetrahydrofuran).

L)

Nach der Vorschrift von Beispiel 11 wird ferner die PGAp-analoge Verbindung, nämlich der 8ß, 12 ,15oi-PGAp-methylester erhalten.

Ebenso erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 11, jedoch unter Verwendung der 15ß-PGF₂-Verbindung XLIII (12,5 g, siehe Beispiel 21) die entsprechenden C-15-Epimeren der obigen Verbindungen, nämlich den 8ß, llß, 12oi,15ß-PGE₂-methylester-bis(tetrahydropyranyl )-äther, R„ = 0,6 (a. Silicagel in 50 % Äthylacetat/Skellysolve B); 8ß, llß, 12<X,l5ß-PGE₂-methylester, Peaks im Massenspektrum bei 495, 492, 439, 420 und 349, NMR-Peaks bei 5,72 - 5,37, 4,32 - 3,83, 3,68 (Singulett) und 2,75 - 0,69 b, optische Drehung /5ύ7 + 55 (in Tetrahydrofuran); und 8ß, 12<*, 15ß-PGA₂~methylester.

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• ^ll ~ it ntii

Beispiel 23 8ß,9^,llß,12oC-PGF₂-Methylester (Formel LIV: M = £ _QHJ

Q = n-Pentyl, B₁₂ » Methyl, ^= ^) und 8ß,9ß, llß, 12oC-PGF_O-Methylester (Formel LIV): M = „^„j Q = n-Pentyl

C- Xl UfI

= Methyl/v= ß) (siehe Schema D)

Nach der Vorschrift von Beispiel 12 werden 0,12 g des 15ok8ß,llß, 12o£-pGE₂-methylesters LIII(siehe Beispiel 22) mit Natriumborhydrid reduziert, wobei man die Titelverbindungen erhält. Die 9o6-Verbindung ist stärker polar, man erhält sie in einer Menge von 0,21 g in Form eines Öls, Peaks, im Massenspektrum bei 569* 553* 54l, 513 und 494. Die 9ß-Verbindung ist ebenfalls ein Öl, Peaks im Massenspektrum bei 569, 553, 54l, 513 und 494, NMR-Peaks bei 6,10 - 5,32, 4,32 - 3,81, 3,67 (Singulett) und 2,60 - 0,76 6, optische Drehung

ο
/bC/_B -9" (in Tetrahydrofuran).

Ebenso erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 12, Jedoch unter Verwendung von 1,0 g der 15ß-Verbindung 8ß, llß, 12o6-l5ß-PGE₂-methylester LIII (siehe Beispiel 22) die entsprechenden C-15-Epimeren der obigen Verbindungen, nämlich den 8ß,9o6,llß,12o6,l5ß-PGF₂-methylester, F. 90 - 91 ⁰C, Peaks im Massenspektrum bei 569, 553, 541, 503, 494, 479, 463, 457; NMR-Peaks bei 5,64 - 5,34, 4,17 - 3*78, 3,67 (Singulett) und 3,00 - 0,45 6, optische Drehung £0£J*q + 7° (in Äthanol) · * und den 8ß,9ß,llß,12o£ 15ß-PGF₂-.methylester, der mit dem 15ß-Produkt von Beispiel 24 identisch ist.

Beispiel 24 8ß,9ß,llß,12gi-PGF₂-Methylester (Formel LIV: M *=£ ^N£_R, Q = n-Pentyl, R₁₂ = Methyl,~= ß).

Nach der Vorschrift von Beispiel 12 werden 0,11 g der 15o£-Verbindung 8ß, 9ß,llß, i2o6-PGF₂-methylester-bis (tetrahydropyranyl)äther XLIII (siehe Beispiel 21) in Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran behandelt, wobei man die Titelverbindung mit den gleichenEigemeehaften wie

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das 15o6-Produkt von Beispiel 23 erhält.

Ebenso erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 13, jedoch unter Verwendung der 15ß-Verbindung XLIII, nämlich des 8B,9ß>llß,12oL-15ß-PGFp-methylester-bis (tetrahydropyranyl)äthers,das C-15-Epimere der Titelverbindung, nämlich den 8B,9ß*Hß*12oi, 15B-PGP₂-methylester in Form eines Öls, Peaks im Massenspektrum bei 569*553* 513, 423 und 4o4, NMR-Peaks bei 5,64 - 5", 26, 4,27 - 3,77, 3,67 (Singulett), 3,34 - 2,86 und 2,53 - 0,676., optische Drehung / -24° (in Äthanol).

Beispiel 25 3ß-Benzoyloxy 5ß-hydroxy-2o£-(3-methyl-trans-l-octenyl)-cyelopentanessigsäure-o'-lacton (Formel XL: M=r%f und CiO)H' ^{Q = η}-^^η^^{λ und R}3 = Benzoyl) (siehe Schema C)

Zu einer Lösung von 0,20 g der Verbindung XXXIX (siehe Beispiel 16) in 15 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei -78 ⁰C Methylmagnesiumbromid (3-molare Lösung in Diäthyläther) zugetropft. Nach zweistündigem Rühren werden 10 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugetropft und das Gemisch wird auf 25 C erwärmt. Dann wird mit Diäthyläther und Wasser verdünnt, stehengelassen und Phasentrennung vorgenommen. Die organische Phase v/ird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Titelverbindung eingeengt, die aus einem öl besteht.

Beispiel 26 3ß,5ß-Dihydroxy-2o6-(3-methyl-trans-l-octenyl)-lßcyclopentanessigsäure-^lacton (Formel XLI: M =.' ^^v

und ς£ J₁₁, Q = n-Pentyl, Rg = Wasserstoff) (siehe Schema C)

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Eine Lösung von 0,50 g der Verbindung XL (siehe Beispiel 25) in 10 ml Methanol, wird unter Rühren bei etwa 25 ⁰C in Stickstoffatmosphäre mit 1,0 ml einer 25 #igen Lösung von Natriummethylat in Methanol behandelt. Nach 20 Minuten werden 2 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch wird bei vermindertem Druck zu einem öl ein-

/mit geengt. Der Rückstand wird in Athylacetat gelöst'und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung als gelbes öl erhält.

Beispiel 27 3ß,5ß-Dihydroxy-2oi~(3-methyl-trans-l-octenyl)-lßeyclopentanessigsäure-^lactol (Formel XLII:

^M CH OH ^Xmd CH
stoff) (siehe Schema C)

Eine Lösung von 0,50 g der Verbindung XLI (siehe Beispiel 26) in 15 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei -78 ⁰C in Stickstoffatmosphäre mit 12 ml 12 ^igem Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol behandelt. Dann werden 15 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben, das Gemisch wird auf 25 ⁰C erwärmt, mit Äthylacetat und Wasser geschüttelt und filtriert. Das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und Äthylacetat stehengelassen und getrennt, die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung in Form eines Öls erhält.

Beispiel 28 Gemisch der 15-Epimeren des 15-Methyl-8ß,9ß,llß, 12οό-PGFg-Methylesters (Formel XLIII: M'¹¹ Clf *^0H* ^ ^{= n}~^Pentv1' ^Ri₀ ⁼ Wasserstoff, R₁₀ = Methyl) (siehe Schema C)

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0,51 g der Verbindung XLII (siehe Beispiel 27) werden zu einem Wittig-Reagenz zugegeben, welches aus 2,4 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid und Natriumdimethylsulfinylcarbanid (aus 0,52 g- 50 #igem Natriumhydrid und 15 ml Dime thy lsulfoxyd) zubereitet worden ist. Das Reaktionsgemisch wird bei etwa 25 ⁰C 16 Std. gerührt, dann zu einem Gemisch aus 0,2 M-Natriumbisulfat in Eiswasser und Diäthyläther zugegeben, wobei ein pH-Wert von etwa 1,0 resultiert. Nach ausreichendem Stehenlassen wird die wässrige Phase mit Diäthyläther extrahiert, die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 1 n-Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, die wässrigen Waschlösungen werden vereinigt und mit 2 m-Natriumbisulfat auf einen pH-Wert von weniger als 3,0 angesäuert. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um die den Titelverbindungen entsprechenden Säuren freizusetzen (R-, ρ = Wasserstoff). Das Produkt besteht aus einem öl.

Dieses Produkt wird in Äther, Methylenchlorid und Methanol gelöst und mit überschüssigem ätherischen Diazomethan behandelt, wobei man die Titelverbindungen in Form eines Öls erhält.

Beispiel 29 15-Methyl-8ß',9ß,llß, 12oUPGF₂-Methylester (Formel XLIV: M^{1 f}' = λ^^π, Q = n-Pentyl, R_n = Wasserstoff,

Methyl) und dessen C-15-Epimer, 15-Methyl-8fi,9ß,llß,-12o6-PGF₂ -Methylester.

Das C-15-Epimerengemisch XLIII gemäss Beispiel 28 wird einer Silicagelchromatographle unterworfen, wobei mit 30 % Aceton in Methylenchlorid eluiert wird. Die weniger polare Verbindung ist das 15o6-Isomer, welches durch Vereinigen der früheren (weniger polaren) Fraktionen erhalten wird. Die 15ß-Titelverbindung erhält man bei Vereinigung der später anfallenden Fraktionen.

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Das 15<&-Isomer besitzt Peaks im Massenspektrum bei 583» 527* 508, 437 und 4l8, NMR-Peaks bei 5*7 - 5,2, 4,35 - 3,80, 3,70 (Singulett), 1,28 (Singulett) und 2,60 - 0,7 6, optische Drehung -29° (in Äthanol).

Das 15ß-Isomer besitzt Peaks im Massenspektrum bei 583* 528, 508, 437 und 4l8, NMR-Peaks bei 5,7 - 5,2, 4,35 - 3,8o, 3,70 (Singulett) 1,28 (Singulett) und 2,6 - 0,7 S, optische Drehung /ö^Tr, -25° (in Äthanol).

Beispiel 30 15-Methyl-8ß,llß,12(rf-PGE₂-Methylester (Formel XLVI:

M*'' = _Ch^^N-_0H, Q = n-Pentyl, R₉ = Wasserstoff, R₁₁ =

Methyl) (siehe Schema C)

A.Zunächst wird der 15-Methyl-8ß,9ß,HB,12<^PGP₂-methylester-ll-trimethylsilyläther XLIV zubereitet. Zu einer Lösung von 0,50 g des 15-Methyl-8ß,9ß,llß,12oC-PGP₂-methylesters XLIV (siehe Beispiel 29) in 20 ml Aceton werden unter Rühren bei -45 ⁰C in Stickstoffatmosphäre 2,0 ml N-Trimethylsilyl-diäthylamin zugetropft. Nach 1 Stunde bei -45 ⁰C wird die Lösung mit 80 ml Diäthyläther verdünnt und mit 5 #iger wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den 11-Trimethylsilyläther erhält.

B. 0,6l g des Produktes von Stufe A in I5 ml Methylenchlorid werden zu Coilins-Reagenz von 0 ⁰C (vorgängig aus 1,0g Chromtrioxyd, 1,6g Pyridin und 50 ml Methylenchlorid zubereitet) zugegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt, dann dekantiert und filtriert. Das Piltrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den I5-Methyl-8ß,llß, 12o^PGE₂-methylester-ll-trimethylsilyläther XLV erhält.

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C. 0,57 g des Produktes von Stufe D in 30 ml Methanol werden unter Rühren bei etwa 25 ⁰C mit einer Lösung von 1,5 ml Essigsäure in 15 ml Wasser behandelt. Sobald das Gemisch homogen ist, wird es zwischen Diäthyläther und 0,2 n-Natriumbisulfat verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterworfen, wobei man die Titelverbindung mit Peaks im Massenspektrum bei 519* 493, 4-53* 434, 363 und 344, NMR-Peaks bei 5,7 - 5,2, 4,4 - 3,8, 3,68 (Singulett), 1,28 (Singulett) und 3,0 - 0,7 6, optische Drehung foe, ~J + 78⁰ (in Chloroform) erhält. ^D

Wiederholt man das Verfahren Beispiel 30, Jedoch unter Ersatz des 15-Methyl-8ß,9ß, llß,12o6-pGP₂-methylesters durch den I5-Methyl-8ß,9ß,llß,12oi,15ß-PGF₂-methylester XLIV (siehe Beispiel 29), so erhält man die Verbindungen

15-Methyl-8ß, 9ß, llß, 12o<, 15ß-PGF₂~methylester-ll-trimethylsilyläther

15-Methyl-8ß, llß, 12oi, 15B-PGE₂-metnylester-11-trimethylsilyläther und

15-Methyl-8ß, llß, 12<?ς 15ß-PGE₂-methylester.

Die letztgenannte Verbindung besitzt einen Peak im Massenspektrum bei 524.3326 für das silylierte Derivat, NMR-Peaks bei 5,7 - 5,2, 4,4 - 3,8, 3,67 (Singulett), 1,29 (Singulett) und 3,0 - 0,7 <5, optische Drehung /^£7_D + 77° (in Chloroform).

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Beispiel 31 15-Methyl-8ß,9o6,llß,12o£-PGF₂-Methylester (Formel LIV:

μ β ciT^^oö* ^ ^{= n}~^penty¹' ^Ri2 ~ ^Methy!* *^» = ot)

(siehe Schema D)

0,12 g des 15-Methyl-8ß,llß,12o6-PGE₂-methylesters LIII werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,018 g Natriumborhydrid in 6 ml
Methanol bei -20 ⁰C in Stickstoff atmosphäre zugegeben. Nach 30 Min. erfolgt Zusatz von 6 ml Essigsäure, das Gemisch wird auf etwa 25 ⁰C erwärmt und eingeengt. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und mit 0,2 m-Schwefeisäure gewaschen. Die organische Phase wird mit
gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ein· geengt. Das Gemisch der C-9-Epimeren wird durch Silicagelchromatographie zerlegt, wobei der L5-Methyl-8ß,9ß,llß, 12oG-PGF₂-methylester das weniger polare Material darstellt. Die stärker polare Verbindung ist die Titelverbindung (43 % Ausbeute) vom R„-Wert 0,13
(Dünnschichtenchromatogramm an Silicagel in -30 % Aceton in Methylen· chlorid), Peaks im Massenspektrum (für das Trimethylsilylderivat)
bei 583, 567, 5275 508, 493, 486 und 217.

Wiederholt man das Verfahren von Befepiel 31* jedoch unter Ersatz
des 15-Methyl-8ß,llß,12o6-PGE₂-methylesters durch den 15-Methyl-8ß, llß, 12o/, lS^-PGEg-methylester, so erhält man die Verbindungen
15-Methyl-8ß,9ß,llß,12o415ß-PGF₂-methylester und 15-Methyl-8ß,
llß, 12c415ß-PGF₂-methylester.

Beispiel 32 15-Methyl-8ß,12c4-PGA₂-Methylester (Formel XLVII:
M^f = CiT^OH' ^{Q = n}-^penty¹* R₁₂ = Methyl)
(siehe Schema C)

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A. Zunächst wird der 15-Methyl-8ß,llß, ^-PGEg-ll-acetat-methylestei zubereitet. Eine Lösung von 0,52 g 15-Methyl-8ß,llß, 12ά-PGE₂-methylester XLVI (siehe Beispiel 30) in 52 ml Pyridin wird unter Rühren- bei etwa 25 °C in Stickstoff atmosphäre mit 5*4 ml Acetanhydrid behandelt. Nach fünfstündigem Rühren wird das Gemisch zu 500 ml 2 ra-Natriumbisulfatlösung, Eis und Äthylacetatlösung zugegeben und Phasentrennung wird abgewartet. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,68 g eines Öls vom R_f-Wert 0,34 erhält (Dünnschichtenchromatogramm an Silicagel in 5 % Aceton/Methylenchlorid).

B. 0,68 g des 11-Acetats aus Stufe A werden mit 1,2 g Kaliumacetat in 45 ml Methanol bei etwa 25 ⁰C gerührt. Nach 18 Stunden wird das Gemisch zu einem Gemisch aus gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Ä'thylacetat zugegeben und in Lösungsgleichgewicht gebracht. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,51 g der Titel verbindung in Form eines Öls vom R_f-Wert 0,41 erhält (Dünnschichtenchromatogramm an Silicagel in 5 % Aceton/ Methylenchlorid'), NMR-Peaks bei 7,6 - 7*4, 6,25 - 6,05, 5*6 - 5,3* 3,67 (Singulett), 3,4 - 3,1, 1,27 (Singulett) und 2,7 - 0,7 6.

Beispiel 33 15-Methyl-8ß, 12<λ-PGA₂-IO, 11-Epoxid-Methylester (Formel XLVIII: M" ' = _CIf"^o£* ^{Q = n}-^pentyl> = Methyl) (siehe Schema D)

0,18 g der Verbindung XLVII (siehe Beispiel 32) in 5 ml Methanol werden unter Rühren bei -25 ⁰C in Stickstoff atmosphäre mit einer Lösung von 0,7 ml 30 #igem wässrigem Wasserstoffperoxyd und 0,35 1 n-Natriumhydroxydlösung behandelt. Nach 2 Stunden 2 n-Salzsäure

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bis zum pH 5 - 6 zugetropft. Das Gemisch wird mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert» Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumbiearbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung als öl erhält.

Beispiel 34 15-Methyl-8ß,12oO-PGE₀-Methylester (Formel L: M =«£ A * ^c— c.

Q = n-Pentyl, R₁₂ = Methyl) und 15-Methyl-8ß,llß, 12o6-PGE₂-Methylester (Formel L:

M = q-h^OR⁹ ^ ^{= n}~^Penty¹*^{/v= ß}> ^Rx2 ^{= Metnvl})

3
(siehe Schema D)

Ein Gemisch aus 0,20 g 15-Methyl-8ß, 12St-PGA₂-IO, 11-epoxyd-methy 1-ester XLVIII (siehe Beispiel 33), 0,16 g Aluminiumamalgam (siehe Präparat 4), 8 ml Diäthyläther, Iß ml Methanol und 4 Tropfen Wasser wird bei etwa 25 ⁰C 48 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und das Filtrat wird eingeengt, wobei man ein Gemisch der Titelverbindungen in Form von 0,17 g öl erhält. Die Trennung durch Silicagelchromatographie unter Eluieren mit Äthylacetat/Skellysolve B ergibt die lloG-Verbindung als weniger polare Verbindung und die llß-Verbindung als stärker polare Verbindung. Das Ilo6-isomer besitzt NMR-Peaks bei 5,8 - 5,6, 5,5 - 5,2, 4,5 - 4,£ 4,2, 3,67 (Singulett), 1,30 (Singulett), 3,0 - 0,7 6.

Beispiel 35 15-Methyl-8ß,12<4 15ß-PGE₂-Methylester (Formel LI: M = nu^^na» Q = n-Pentyl, R ,·= Methyl) und 15-Methyl-8ß_rllß,12o4l5ß-PGE₂-Methylester (Formel KEIL· ^{M =} CH OH* ^ ^{= η}~^Ρθηί;ν1* ^ai2 ⁼ ^^y¹)

3 /C und
(siehe Schema D)

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 32, jedoch unter Ersatz des 15-Methyl-8ß,llß,12<!6-PGE₂-methylesters XLVI durch den 15-Methyl-8ß,llß,12o£,i5ß-pGE -methylester XLVI, so erhält man ent-

sprechend den 15-Methyl-8ß, llß, 12o£, ^ß-PGEg-ll-acetat-methylester und den 15-Methyl-8ß,12a, 15ß-PGA₂-methylester.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 33.» jedoch unter Verwendung des obigen PGAg-Analogen, so wird der 15-Methyl-8ß,12o<i," -IO, 11-epoxyd-methylester XLVIII erhalten.

Schliesslich wird nach der Vorschrift von Beispiel 3^ das obige PGAg-Epoxyd in die Titelvt-rbindung umgewandelt. Die Ilo6-Verbindung LI (die in 23 #iger Ausbeute erhalten wird) besitzt einen R_f-Wert von 0,5 (Dünnschichtenchromatogramm an Silicagel in 30 % Aceton in Methylenchlorid), Peaks im Massenspektrum (für das Trimethylsily!derivat) bei 537, 535, 493, 453, 434, 419, 363, 344 und 309, NMR-Peaks bei 5,84 - 5,60, 5,48 - 5*24, 4,50 - 4,24, 4,50 - 4,25, 3,68 (Singulett) und 3,20 - 0,67 h-

Beispiel 36 15-Methyl-8ß,9ot, 12o6-pGF₂-Methylester (Formel LII: M = cjf^^oH* ^{Q = n}-^pentyl> ^Ri2 ^{= Methyl}) "η«¹ 15-Methyl-8ß,9ß,12o6-pGF₂-Methylester (Formel LII: M =^ "o_H> Q = n-Pentyl, R₁₂ = Methyl)

(siehe Schema D)

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 15o6-PGE₂-Analogen XXXIV durch den 15-Methyl-8ß, 12Oi-PGE₂-methylester LI von Beispiel J>K, so erhält man nach Silicagelchromatographie die Titelverbindungen. Die 9oC-Verbindung (die in 39 #iger Ausbeute erhalten wird) besitzt einen R_f-Wert von 0,3 (Dünnschichtenchromatogramm an mit Borsäure imprägniertem

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Silicagel in Chloroform/Methanol/Essigsäure (95:5:1)); Peaks im Massenspektrum (für das Trimethylsilylderivat) bei 508, 455, 4l8 und 217, NMR-Peaks bei 5,82 - 5,55, 4,26 - 3,77, 3,68 (Singulett) und 3,17 - 0,68. Die 9ß-Verbindung (die in 4 #iger Ausbeute erhalten wird) besitzt einen R^-V/ert von 0,1 (Dünnschichtenchromatograinm an mit Borsäure imprägniertem Silicagel in Chloroform/Methanol/ Essigsäure (95:5:1)), Peaks im Massenspektrum bei 583, 567, 527 und 508.

Ebenso erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 12, jedoch unter Verwendung des 15-Methyl-8ß,12o£-PGEp-methylesters LI von Beispiel 35, den 15-Methyl-8ß,9^, 12d> 15B-PGP₂-methylester und den 15-Methyl-8ß,9ß, 12o(,15ß-PGF₂-methylester. Die Skt-Verbindung, die in 68 #iger Ausbeute erhalten wird, besitzt einen R_f-Wert von 0,3 (Dünnschichtenchromatogramm an mir Borsäure imprägniertem Silicagel in Chloroform/Methanol/Essigsäure (95:5:1), Peaks im Massenspektrum (für das Trimethylsilylderivat) bei 583, 527, 508, 455 und 4l8· IR-Absorp tion bei 3400, 2950, I740, 1413, 1210, IO83, 976 und 758 cm ¹J NMR-Peaks bei 5,80 - 5,10, 4,14 - 3,80, 3,68 (Singulett), 3,16 (Singulett) und 2,57 - 0,62 6.

Beispiel 37 l6-Methyl-8ß,12 -PGE₂-Methy!ester (Formel XXXIV: M = jf^Jjj, Q = -CH(CH₅J-(CH₂)^-CH₅, R₁₂ = Methyl) (siehe Schema A und B)

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 5 und 6, jedoch unter Ersatz des Ylids von Beispiel 5 durch das aus 2-0xo-3-methylheptylphosphonsäuredimethylester erhältliche Ylid (siehe Präparat 1), so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel XXV, nämlich das 3oC-Benzoyloxy-5ß-hydrdxy-2<?(- (3oC-hydroxy-4-methyl-trans-loctenyl)lß-cyclopentanessigsäure-<?^lacton und das 3^-Benzoyl-5ßhydroxy-2o(-(3ß-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl )-lß-cyclopentanessigsäure-^lacton.

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Dann werden nach der Vorschrift der Beispiele 7 bis 11 die obigen j5ot-Hydroxy-4-methyloctenyl-Zwischenprodukte in obige Titelverbindungen überführt.

Analog erhält man nach der Vorschrift der Beispiel 7 bis 11, jedoch unter Verwendung der ^ß-Hydroxy—^-methyloctenyl-Zwischenprodukte die entsprechenden C-15-Epimeren, d. h. den l6-Methyl-8ß, 12oC, 15ß-PGEp -me thy le s t er.

Beispiel 38 l6-Methyl-8ß,9oi,12o^PGP₂-Methylester (Formel XXXV:

M = if"^Jk* Q = -CH(CH₃)-(CH₂J₅-CH₅, R₁₂ = Methyl) und

if^Jk _{3255 12}

l6-Methyl-8ß,9ß, ISoi-PGPg-Methylester (Formel XXXV: M = jf^H' Q = -CH(CH₅)-(CH₂)₃-CH₅, R₁₂ = Methyl) (siehe Schema B)

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Ersatz des 15<j£-PGEp-Analogen XXXIV dieses Beispiels durch das Produkt von Beispiel 37, nämlich den l6-Methyl-8£f, 12o6-PGE₂-methylester, so erhält man obige Tite!verbindungen.

Ebenso erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 12, jedoch unter Verwendung des 15ß-Analogen l6-Methyl-8ß,12oi,15ß-PGE₂-methylester die entsprechenden C-15-Epimeren, nämlich den 16-Methyl-8ß,9^l²⁰^^- 15ß-PGF₂-methylester und den l6-Methyl-8ß,9ß,12<4l5ß-PGF₂-methylester.

Beispiel 39 l6-Methyl-8ß,llß,12oi-PGE₂-Methylester (Formel XLVI:

M¹¹¹ ^h^oh' ^{Q =} -^CH(^CH3)-(CH₂)^-CH₅, R₈ = Wasserstoff,

ss Methyl) (siehe Schema A und B)

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Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 16 und 17* jedoch unter Ersatz des Ylids gemäss Beispiel 16 durch das aus 2-Oxo-3-methy1-heptylphosphonsäuredimethylester erhältliche Ylid (siehe Präparat 1] so erhält die entsprechenden Verbindungen der Formel XL, nämlich das 3ß-Benzoyloxy—5ß-hydroxy-2oC-(3öC-hydroxy-4-methyl-trans-loctenyl)-lß-eyelopentanessigsäure-3^1aeton und das 3ß-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2oi-(5ß-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-lß-cyclopentanessigsäure-T^-lacton.

Danach werden nach der Vorschrift der Beispiele 18 bis 22 die obigen ^O^-Hydroxy^-methyloctenyl-Zwischenprodukte in obigenTitelverbindungen umgewandelt.

Ebenso erhält man nach der Vorschrift der Beispiele 18 bis 22 bei Verwendung der obigen ^ß-Hydroxy-^-methyloctenyl-Zwischenprodukte die entsprechenden C-15-Epimeren, d.h. den l6-Methyl-8ß,llß,12ui>15ß-PGE₂-methylester.

Beispiel 40 l6-Methyl-8ß,9<£,llß, 12o£-PGF₂-Methylester (Formel LIV:

M = ^QH' ^{Q =} -CH(CH₃)-(^CH ₂)3-^CH5' ^Ri2 ⁼ l6-Methyl-8ß,9ß,llß,12u6-PGF_o-Methylester (Formel LIV: M = £ Qfr Q = -^(CH^i-iCHg)^, -h₁₂ = Methyl) (siehe Schema D)

Nach der Vorschrift von Beispiel 12 wird die 15<£-Verbindung LIII l6-Methyl-8ß,llß,12oC-.pGE₂-methylester gemäss Beispiel 39 mit Natriumborhydrid reduziert, wobei man die Titelverbindungen erhält, die durch Silieagelchromatographie getrennt werden.

Ebenso erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Verwendung der 15ß-Verbindung l6-Methyl-8ß, llß, 12c£,l5ß-PGE₂-methylester LIII die entsprechenden C-15-Epimeren, nämlich den l6-Methyl-8ß,9<£llß,12<><,15ß-PGF₂-methylester und den ΐ6 15ß-PGF₂-methylester.

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Beispiel 4l 16,l6-Dimethyl-8ß,12ot-PGE₂-methylester (Formel XXXIV:

— ττ r\as ** — »*■ \«"i/o l^floJij Λ,η ⁼ wetnyj.) H UH y' d ^ν d'j? 12 -« /

(siehe Schema A und B)

Wiederholt man das Verfahren der Beispiele 5 und 6, jedoch unter Ersatz des Ylids gemäss Beispiel 5 durch das aus 2-0xo-3,3-dimethylheptylphosphonsäuredimethylester erhältliche Ylid (siehe Präparat 2), so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel XXV, nämlich das 3ei-Bozoyloxy-5ßrhyd.roxy-2oi-(3^-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-l-octenyl)-lß-cyclopentanessigsäure-/^lacton und das 3o£-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2o£-(3ß-hydroxy-4, 4-dime thy I-transl-octenylJ-lß-cyclopentanessigsäure-T-lacton.

Dann wird nach der Vorschrift der Beispiele 7 bis 11 das obige 3o£-Hydroxy-4,4-dimethyloctenyl-Zwischenprodukt in obige Titelverbindung überführt (Ausbeute 42 #), die einen R^-Wert in Äthylacetat von 0,5 aufweist, Peaks im Massenspektrum (für das Trimethylsilylderivat) bei 583,523, 507, ^39, 3^9 und 295, NMR-Peaks bei 5,88 5,19, 4,50 - 4,29, 3,98 - 3,85, 3,67 (Singulett), 3,10 - 2,85, 2,70 - 0,70, 1,25 (Singulett) und 0,88 (Singulett) ό.

Analog erhält man nach der Vorschrift der Beispiele 7 bis 11, jedoch unter Verwendung des obigen 3ß-Hydroxy-4,4-dimethyloctenyl-Zwischenproduktes, das entsprechende C-15-Epimer, d.h. den 1β,ΐ6~ Dimethyl-8ß,12(^, 15ß-PGEp-methylester in 56 ^iger Ausbeute, R_-Wert in fithylacetat 0,4, Peaks im Massenspektrum (für das Trimethylsilylderivat) bei 537, 523, 507, 439, 349, 295_; NMR-Peaks bei 5,87 - 5,70, 5,53 - 5,24, 4,48 - 4,28, 3,98 - 3,77, 3,67 (Singulett] 3,30 - 0,71, 1,25 (Singulett) und 0,90 (Singulett) d.

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Beispiel 42 ^,lo-Dimethyl-eßj^l^oC-PGFg-Methylester (Formel XXXV: M = ₁<^/^λ, Q = -C(CH,)_O-(CH₀)^, ³R₁₀ = Methyl) und

Xl vJrl 2. C- ei. 2 -Lei

l6,l6-Dimethyl-8ß,9ß,12<36-PGF_o-Methylester (Formel XXXV:

(siehe Schema B)

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Ersatz des 15oi-PGE₂-Analogen XXXIV dieses Beispiels durch das Produkt von Beispiel 4l, nämlich den l6,l6-Dimethyl-8ß,^rf-PGEg-methylester, so erhält man obige Titelverbindungen. Die 9<^-Verbindung, die in 62 #iger Ausbeute erhalten wird, besitzt einen R„-Wert von 0,3 (Dünnschichtenchromatogramm an Silicagel" in Ä'thylacetat), Peaks im Massenspektrum (für das Trimethylsilylderivat) bei 6ll, 597, 581, 555, 522, 513, 507, 491, 423, 397, 333, 307 und 217, NMR-Peaks bei 5,86 - 5,30, 4,24 - 3,75, 3,67 (Singulett), 3,17 (Singulett), 2,50 - 0,37, 1,25 (Singulett) und 0,90 (Singulett)&-Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird die 9ß-Verbindüng in 69 #iger Ausbeute erhalten, R„-Wert =0,3 (Dünnschichtenchromatogramm an Silicagel in Äthylacetat)· Peaks im Massenspektrum (für das Trimethylsilylderivat) bei 597, 581, 522, 513, 423, 397, 333, 307 und 217, NMR-Peaks bei 5,50 - 5,26, 4,47 - 3,77, 3,67 (.Singulett), 2,71 0,63, 1,25 (Singulett) und 0,88 (Singulett) 6.

Ebenso erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 12, jedoch unter Verwendung des 15ß-Analogen, d.h. des l6, l6-Dimethyl-8ß, 12ö£, 15ß-PGEg-methylesters (siehe Beispiel 41), die entsprechenden C-I5-Epimeren, nämlich den l6, l6-Dimethyl-8ß, 9cC, 12o6,15ß-PGF₂~Methylester und den l6,l6-Dimethyl-8ß,9ß,12oC, 15ß-PGFp-methylester. Die 9°£- Verbindung, die in 73 #iger Ausbeute erhalten wird, besitzt einen R_f-Wert von 0,2 (Dünnschichtenehromatogramm an Silicagel in Äthylacetat); Peaks im Massenspektrum (für das Trimethylsilylderivat)

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bei 611, 597, 581, 555, 522, 513, 507, 491, 423, 397, 333, 307 und 217 und NMR-Peaks bei 6ll, 597, 58I, 555, 522, 513, 507, 423, 397, 333, 307 und 217 h. Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird die 9ß-Verbindung vom Schmelzpunkt 4l bis 42,8 ⁰C (aus Diäthyläther/Hexan) in 91 #iger Ausbeute erhalten, R_f = 0,2 (Dünnschichtenehromatogramra an Silicagel in Äthylacetat); Peaks im Massenspektrum (für das Trimethylsilylderivat) bei 597, 581, 522, 513, 423, 397, 333, 307 und 217, NMR-Peaks bei 5,50 - 5,27, 4,52 - 3,57, 3,67 (Singulett), 3,01 - 0,63, 1,25 (Singulett) und 0,90 (Singulett) o.

Beispiel 45 l6,l6-Dimethyl-8ß, llß, 12o6-PGE₂-Methylester (Formel XLVI: M¹¹¹ = if^oH' ^{Q e} -C Wasserstoff, R₁₂ = Methyl) (siehe Schemata A und C)

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele l6 und 17, jedoch unter Ersatz des Ylids gemäss Beispiel l6 durch das aus 2-0xo-3,3-dimethylheptylphosphonsäuredimethylester erhältliche Ylid (siehe Präparat 2), so erhält 'SilT'entsprechenden Verbindungen der Formel XL, nämlich das 3ß-Benzoyloxy-5ß-hydroxy72o£-(3o£-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-l-octenyl)-lß-cyclopentanessigsäure-/*-lacton und das 3ß-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2o£- (3ß-hydroxy-4,4-dimethyl-transl-octenyl)-lß-cyclopentanessigsäure-iT-lacton.

Sodann werden nach der Vorschrift der Beispiel⁰18 bis 22 die obigen 3/-Hydroxy-4,4-dimethyloctenyl-Zwischenprodukte in die Titelverbindung überführt.

Ebenso erhält man nach der Vorschrift der Beispiele l8 bis 22, jedoch unter Verwendung des obigen 3ß-Hydroxy-4,4-dimethyloctenyl-Zwischenproduktes das entsprechende C-15-Epimer, nämlich den l6,l6-Dimethyl-8ß, Ilß,12e6,15ß-PGE₂-me thy !ester.

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Beispiel 44 l6,l6-Dimethyl-8ß,9^,llß,-12 -PGF₂-Methylester (Formel XXXV: M = ^fa* Q = ""C(CH^)₂-(CH₂U R₁₂ = Methyl) und

16,l6-Dimethyl-8ß, 9ß, llß, 12o<UPGF₂-Methylester (Formel XXXV: M = ^5^ Q = -C(CH₃)₂-₂^₃ R-,ο = Methyl) (siehe Schema B)

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Ersatz des 15<^-PGEp-Analogen XXXXV dieses Beispiels durch das Produkt von Beispiel 4^, nämlich den l6, l6-Dimethyl-8ß,llß, 12«4-PGE₂-methylester, so erhält man die Titelverbindung.

Ebenso erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 12 bei Verwendung des 15ß-Analogen, nämlich des l6,l6-Dimethyl-8ß, llß, 12ά, 15B-PGE₂-methylesters (siehe Beispiel 4j), die entsprechenden C-15-Epimeren, d.h. den 16, l6-Dimethyl-8ß, 9^ Hß, 12öo,15ß-PGF₂-methylester und den 16, l6-Dimethyl-8ß,9ß, llß, 12c<, 15B-PGF₂-me thylester.

Beispiel 45 I7-Phenyl-18., 19,20-trinor-8ß, 12.JL-PGEg-Methylester

(Formel XXXIV: M = h^qh' ^{Q =} -^2^2.·^~\ ¹^^{0 R}i2 ⁼ Methyl) (siehe Schemata A und B)

Wiederholt man das Verfahren der Beispiele 5 und 6, jedoch unter Ersatz des Ylids gemäss Beispiel 5 durch das aus 2-0xo-4-phehylbutylphosphonsäuredimethylester erhältliche Ylid (siehe Präparat J5)j so erhält die entsprechenden Verbindungen der Formel XXV, nämlich das 5o6-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2«i(3oi-hydroxy-5-phenyl-trans-l-pentenylJ-lß-cyclopentanessigsäure-J-lacton und das 3°6-Benzoyloxy-5ßhydroxy-2oi(3ß-hydroxy-5-phenyl-trans-l-pentenyl)-lß-cyelopentanessigsäure-Z^-lacton.

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Anschliessend wird nach der Vorschrift der Beispiel 7 bis 11 das obige ^-Hydroxy-5-phenylpentenyl-Zwischenprodukt in J6 $iger Ausbeute in die Ti te !verbindung überführt, die einen R,.-Wert von 0,5 (Dünnsohichtenchromatogramm an Silicagel in Äthylacetat) besitzt, NMR-Peaks bei 7,20 (Singulett), 5,87 - 5,67, 5,48 - 5,20, 4,47 3,90, 3*63 (Singulett) und 3,58 - 1,05 6.

Ebenso erhält man nach der Vorschrift der Beispiele 7 bis* 11, jedoch unter Verwendung des 3ß-Hydroxy-5-phenylpentenyl-Zwischenproduktes, das entsprechende C-15-Epimer, d.h. den 17-Phenyl-l8,19,-20-trinor-8ß, 12o6_f 15ß-PGE₂-methylester.

Beispiel 46 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-8ß,9o<, 12<tfr-PGFo-Methylester (Formel XXXV: M = ^ q_H, Q = "(^CH2^2^JCS ^{} R}12 ⁼ Methyl) und 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-8ß,9ß,12o6-PGFgmethy!ester (Formel XXXV: M = jf^jj, Q = -(CHg)_2-/^ R₁₂ = Methyl) (siehe Schema B)

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Ersatz des 1506-PGEp-Analogen XXXrv dieses Beispiels durch das Produkt von Beispiel 45, d.h. den 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-8ß, 12ου-· PGE₂-me thy I-ester, so erhält man obige Titelverbindungen. Die 9<JrVerbindung, die in 62 #iger Ausbeute erhalten wird, besitzt einen R„-¥ert von 0,5 (Dünnschichtenchromatogramm an Silicagel in Ä'thylacetat), NMR-Peaks bei 7,2 (Singulett), 5,87 - 5.67, 5,48 - 5,20, 4,47 - 3,90 (Singulett) und 3,58 - 1,05 <£. Die 9ß-Verbindung, die nach dem Verfahren von Beispiel 12 in 14 ^iger Ausbeute und nach dem Verfahren von Beispiel IjJ in 93 #iger Ausbeute erhalten wird, besitzt einen R-,-Wert von 0,5 (Dünnschichtenchromatogramm an Silicagel in 30 fo Aceton in Methylenchlorid), NMR-Peaks bei 7,23 (Singulett), 5,8O 5,23, 4,48 - 3,82, 3,65 (Singulett) und 3,02 - 0,80 d.

40981 3/1152

Ebenso erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Verwendung des 15ß-Analogen, d.h. des 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-8ß, 12o6il5ß-PGEp-methylesters, die entsprechenden C-9-Epimeren, d.h. den 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-8ß,9o615ß-PGF₂-methylester und den 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-8ß, 9ß, 12βί> 15ß-PGF₂-me thylester.

Beispiel 47 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-8ß,llß,12*6-PGE₂-Methylester (Formel XLVI: M¹ ' · = Jj^H' ^{Q =} ~~%

Ro = Wasserstoff, R _p = Methyl) (siehe Schema A und C)

Wiederholt man das Verfahren der Beispiel«» l6 und 17, jedoch unter Ersatz des Ylids gemäss Beispiel 16 durch das aus 2-0xo-4-phenylbutylphosphonsäuredimethylester erhältliche Ylid (siehe Präparat so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel XL, nämlich das 3ß-Benzoyloxy~5ß-hydroxy-2o6-(3o6-hydroxy-5-phenyl-trans-lpentenylJ-lß-cyclopentanessigsäure-T^lacton und das 3ß-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2oC-(3ß-hydroxy-5-phenyl-trans-l-pentenyl)-lß-cyclopentanessigsäure-^lacton.

Danach wird das obige Jo^-Hydroxy^-phenylpentenyl-Zwischenprodukt nach der Vorschrift der Beispiel 18 bis 22'in die Titelverbindung überführt.

Ebenso erhält man nach dem Verfahren der Beispiele 18 bis 22 bei Verwendung des 3ß-Hydroxy-5-phenylpentenyl-Zwischenproduktes das entsprechende C-15-Epimer, d.h. den 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-8ßllß, 12<£-, 15ß-PGE|-methylester.

Beispiel 48 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-8ß, 9o^,.llß, 12od-PGF₂-Methyl ester (Formel XXXV: M = ^\^> Q = -^

R₁₂ = Methyl) und 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-8ß,9ß,-12o6-PGF₂-Methylester (Formel XXXV: M = j^'oH* ^{Q =} R^ = Methyl) (siehe Schema B)

4098 13/1152

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Ersatz des 15^-PGEp-Analogen XXXIV dieses Beispiels durch das Produkt von Beispiel 47, d.h. denl7-Phenyl-l8,19,20-trinor-8ß,llß,12c^-PGE₂-methylester, so erhält man die Ti te !verbindung.

Ebenso erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 12 bei Verwendung des 15ß-Analogen, d.h. des 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-8ß,llß, 12 ο;-15B-PGEp-me thy !esters (siehe Beispiel H-J), die entsprechenden C-9-Epimeren, nämlich den 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-8ß,9ot,llß,12c^ 15ß-PGF₂-methylester und den 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-8ß,9ß, llß, 12 <415ß-PGF₂-methylester.

Beispiel 49 3c^-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2o<.- (^oi-methoxy-trans-loctenyl)-lß-eyclopentanessigsäure-^-lacton (Formel LVI: M ¹^ = S\ Q = n-Pentyl, R, = Benzoyl)

n. Uh P

(siehe Schema E)

Ein Gemisch aus 2,0 g der oC-Hydr oxy verbindung XXVI (siehe Beispiel 6), 4,0 g Silberoxyd und 50 ml Methyljodid wird unter Rühren 68 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt und filtriert, das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel chromatograpÄiert, wobei man die Titelverbindung LVI erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 49* Jedoch unter Ersatz des Methyljodids durch andere Alkylhalogenide, so erhält man die entsprechenden Alkylester der Formel LVI. Beispielsweise erhält man mit MethylbroBiid, Äthylchlorid, Isopropyljodid, Butylbromid und Pentyljodid die entsprechenden Verbindungen LVI, worin Rpp Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder n-Pentylrest ist.

A09813/1152

Beispiel 50 8ß,9S,12c£-PGF_o-Methylesker-15-Methyläther (Formel LXI: „lv _ χ, ^d
n ~ H OCH,, Q = n-Pentyl, R₁₅ = Methyl) und 8ß, 12Dt-KSEo-Me thylester-15-Methyläther (Formel LXBT: M ^1V - •

™ ~ Έ ^%OCH,,Q = n-Pentyl, R₁₂ = Methyl) (siehe Schema E)

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 7,8,9,10 und 11, Jedoch ausgehend von der 35ö6-Methoxyoc tenyl-Verbindung LVI des Beispiels 49, so erhält man folgende Zwischenprodukte und Produkte:

-2oir- (j5e&-methoxy-trans-I-oc tenyl) -Iß-eyclopentan essigsäure-3^1aeton (Formel LVII) und dessen Tetrahydropyranyl äther (Formel LVIII),

3 d* 5ß-Dihydroxy-2o6- (>ci-me thoxy- trans -1 -oc tenyl) Iß -cy clopentanacetaldehyd-7^-laetol-tetrahydropyranyläther (Formel LIX)j

äther (Formel LX)₅

8ß,12oi-PGE₂-methylester-ll-tetrahydropyranyläther-15-methyläther (Formel LXIIi;

und die Titelverbindungen.

Beispiel 51 15-Methyl-8ß,llß, 12ok-PGE₂ (Formel LIII: M =₍ Q = n-Pentyl, R₁₂ = Wasserstoff)

Zunächst wird eine Esterase-Zubereitung aus Plexaura homomalla hergestellt, siehe W.P. Schneider et al., J.Am. Chem.Soc. 94, 2122 (1972). Frisch geerntete Koloniestücke von Plexaura homomalla (Esper), 1792, Form S (10 kg) werden zu Stückchen zerkleinert,

409813/1152

deren grösste Dimension weniger als 3 mm beträgt, dann werden die Stückchen mit etwa 3 Volumenmengen (20 1) Aceton bedeckt. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde bei etwa 25 ⁰C gerührt, dann werden die Feststoffe abfiltriert, mit 1 bis 2 1 Aceton gewaschen, an der Luft getrocknet ι
pulver gelagert.

Luft getrocknet und schliesslich bei etwa -20 ⁰C als grobes Enzym-

Eine Suspension von 2,5 g dieses Pulvers in 25 ml Wasser wird mit einer Lösung von 0,5 g 15-Methyl-8ß, llß,12o£-PGE₂-methylester (siehe Beispiel 30) in etwa 0,8 ml Äthanol, das vorgängig mit Phosphorsäure auf pH 6 angesäuert worden war, zusammengebracht. Das Gemisch wird bei etwa 25 ⁰C 24 Stunden gerührt, dann werden 50 ml Aceton zugegeben, es wird nochmals kurz gerührt und filtriert, das Piltrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der wässrige Rückstand wird mit Zitronensäure auf pH 3*5 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden bei vermindertem Druck eingeengt und ergeben die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 51.» Jedoch unter Ersatz des Methylesters dieses Beispiels durch die Methylester, die in den Beispielen 11, 12 und 13 und im Anschluss daran aufgeführt sind, so erhält man die entsprechenden freien Säuren, nämlich die Verbindunga

8ß, 12 oi-PGE₂ 8ß,

8ß, 12oC, 15ß-PGE₂ 8ß,

8ß, 12<*-PGA₂ 8ß, 9B,

8ß, 12oC, 15ß-PGA₂ 8ß, 9ß, ₂

Ebenso werden bei Anwendung des Verfahrens von Beispiel 51 auf die in den Beispielen 22, 23, 24, 29, 30, 31 und 3^ bis 50 und im Anschluss daran erwähnten Methylester die entsprechenden freien Säuren erhalten.

409813/1152

Beispiel 52 8ß,12o6-PGE₂-Äthylester

Eine Lösung von Diazoäthan (etwa 0,5 g) in 25 ml Diäthyläther wird zu einer Lösung von 50 mg 8ß,12o6-PGE₂ (siehe Beispiel 51) in 25 ml eines Gemischs aus Methanol und Diäthyläther (1:1) zugegeben. Das Gemisch wird bei 25 ⁰C 5 Minuten stehengelassen und dann eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Nach der Vorschrift von Beispiel 52 werden sämtlichen anderen vorstehend erwähnten 8ß,12o£-PGE₂- oder
entsprechenden Äthylester überführt.

stehend erwähnten 8ß,12<^-PGE₂- oder -PGFg-artigen Säuren in die

Ferner erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 52 bei Ersatz des Diazoäthans durch Diazobutan, l-Diazo-2-äthyl-hexan oder Diazocyclohexan den Butyl—/-2-Äthylhexyl- und Cyclohexylester von 8ß,12</, 15o£-PGE₂. Analog ergeben andere 8ß, 12o6-PGE₂- oder -PGFgartige freie Säuren, die vorstehend beschrieben sind, die entsprechenden Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Cyclohexylester.

Beispiel 53 8ß, 12$6-PGE₂-Methylester-diacetat

5 ml Acetanhydrid und 5 ml Pyridin werden mit 20 mg 8ß,12o£-PGEgmethylester (siehe Beispiel 51) vermischt, das Gemisch wird bei 25 C l8 Stunden stehengelassen. Dann wird auf 0 C abgekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt und 5 #iger Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Sodann wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird nacheinander mit 5 #iger Salzsäure, 5 #iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 53, jedoch unter Ersatz

409813/1152

des Acetanhydrids durch Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid, so erhält man das Dipropionat, Diisobutyrat und Dihexanoat des 8ß, 12 -PGE₂-methy!esters.

Ebenso erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 53, ,Jedoch unter Ersatz der 8ß,12o6-PGE₂-Verbindung durch 8ß,9od,l2o£-PGF₂ und 8ß,9ß,-12c£-PGFo die entsprechenden Triacetate der 8ß, 12od-PGFp-Verbindungen.

Ebenso werden nach der Vorschrift von Beispiel 53 sämtliche erwähnten 8ß, 12ö6-PGE₂- oder -PGFg-artigen Ester und freien Säuren in die entsprechenden Acetate, Propionate, Isobutyrate und Hexanoate überführt, wobei die PGE-Derivate Dicarboxyacylate und die PGF-Derivate TricarboxyaGylate sein werden.

Beispiel ^k 8ß,12^-PGE₂-Natriumsalz

Eine Lösung von 100 mg 8ß,12^-PGE₂ (sjäie Beispiel 51) in 50 ml eines l:l-Gemischs aus Wasser und Äthanol wird auf 5 C abgekühlt und mit der äquivalenten Menge 0,1 η-wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung ergibt beim Einengen die Ti telverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel ^h₁ jedoch unter Verwendung von Kaliurahydroxyd, Kalziumhydroxyd, Tetramethylammoniumhydroxyd oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd anstelle des Natriumhydroxyds, so erhält man die entsprechenden Salze des 8ß,12o6-PGE₂·

Ebenso werden nach der Vorschrift von Beispiel ^k sämtliche oben erwähnten 8ß,12o6-PGE- oder PGF-artigen Säuren in die Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Tetramethylammonium- und Benzyltrimethylammoniumsalze umgewandelt.

13/1 152

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   1. Optisch aktive Verbindung der Formel

   RaO

   in der IV ./\ oder-

   Rr OR₃ ' R₇

   Pn ,.Rf- und R„· ein Wasserstoff atom oder den Methylrest bedeuten und gleich oder verschieden sind, R^ den n-

   /n&r- ^(C1)s ' -

   Butylrest oder -CH'-y \ bedeutet, v/orin s O, 1,

   2 oder 3 darstellt; Rn ein Wasserstoffatom oder eine

   ⁰ 0 OH

   blockxerende Gruppe Z und X-C- oder -CH- bedeuten, worin r*s die Verknüpfung von OH in alpha-oder beta-Konfiguration anzeigt.

   2. Optisch aktive Verbindung der Formel

   in der K*. ^ _x oder /■ \

   R₇ ORa Rt OR₈ ■> .

   4 09813/1152 BAD ORIGINAL

   Rj., Rp. und R₇ ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeuten und gleich oder verschieden sind, R,- den n-

   /T^r ^(cl)s

   Butylrest oder -CHp-V y bedeutet, worin s O₃

   \—/

   1, 2 oder 3 darstellt, wobei, wenn R^ den n-Butylrest bedeutet, mindestens, einer der. Reste Rj, ₃ R_r und R„ kein Wasserstoffatom bedeutet, Rn ein Wasserstoffatom oder eine

   ⁰O OH

   Il 5

   blockierende Gruppe Z und X -C- oder -CH- bedeuten, worin r^jdie Verknüpfung von OH in alpha- oder beta-Konfiguration anzeigt.

   3. Optisch aktive Verbindung der Formel

   in der M^v- J'^ oder

   R₇ OR₂I Rt

   Ru, R₁- und R₇ ein VJasserstoffatom oder den Methylrest bedeuten und gleich oder verschieden sind, Rg" den n-

   Butylrest oder -CHp-V y ' bedeutet, worin S 0,

   1, 2 oder 3 darstellt, R.., ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder ein durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-

   409813/1152

   BAD ORIGINAL

   atomen substituierten Phenylrest, Rp₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis. 5 Kohlenstoffatomen und W 0, H OH oder H OH bedeuten, einschließlich deren

   " V' K/

   Niederalkanoate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁, ein Wasserstoffatom ist.

   4. Verbindung nach Anspruch 3_a worin'W 0 ist .

   5. Verbindung nach Anspruch U, in der M^vi/ Ry bedeutet, worin R₇ ein Wasserstoffatoni oder einen Methylrest und R^ ein Wasserstoffatoia oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen.

   6. Verbindung nach Anspruch 5, in der Rg einen n-Butylrest bedeutet.

   7. Verbindung nach Anspruch 6, in der Rj., R,-, Ry und Rp₁ Wasserstoffatome bedeuten.

   8. 8ß,12oC-PGE₂-methylester.

   9. Verbindung nach Anspruch 6, in der R₁,, R_n-, Ry und Rp₁ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten, gleich oder verschieden sind und mindestens einer der Reste R₁,, R_r, Ry und Rp₁ einen Methylrest bedeuten.

   10. Verbindung nach Anspruch 9s in der Ry einen Methylrest bedeutet.

   11. 15-Methyl-8ß,12oC -PGEg-methylester.

   12. Verbindung nach Anspruch 9, in der R^ und R- einen · ■' Methylrest bedeuten.

   4098 13/1152

   BAD ORIGINAL

   13- l6,l6-Dimethyl-8ß,12oC-PGE₂-inethylester.

   14. Verbindung nach Anspruch 5j in der R,- -CHp-*' bedeutet, worin s 0, 1, 2 oder 3 darstellt.

   15. 17

   16- Verbindung nach Anspruch 4, in der M^v"' R ^OR?1 bedeutet, worin R₇ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R₂₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen.

   17. Verbindung nach Anspruch 16, in der Rg.einen n-Butyl rest bedeutet.

   18. Verbindung nach Anspruch 17, in der R₇ einen Methylrest bedeutet.

   19/ 15-Methyl-8ß,12aC _J2

   20. Verbindung nach Anspruch 3, in der W H OH bedeutet.

   21. Verbindung nach Anspruch 2O₃ in der M^v// R₇

   bedeutetj worin R₇ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und Rp₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen darstellen.

   22. Verbindung nach Anspruch 21, in der Rg einen n-Butylrest bedeutet.

   23. Verbindung nach Anspruch 22, in der R₂J, Rj-, R₇ und ein Wasserstoffatom bedeuten.

   09813/1152

   BADOFUGtNAL

   24. 8ß,9c& ,^cC-PGF^-methylester.

   25. Verbindung nach Anspruch 22, in der Rj., R₁-, R₇ und R_?1 ein Wasserstoffatont oder einen Methylrest bedeuten, gleich oder verschieden sind und mindestens einer der Reste Rj,, R,-, R₇ und Rp₁ ein Methylrest bedeuten.

   26. Verbindung nach Anspruch -25> in der R₇ einen Methylrest bedeutet.

   27· 15-Methyl-8ß,9dC,12X-PGF₂-methylester.

   28. Verbindung nach Anspruch 25, in der Rj. und R^ einen Methylrest bedeuten.

   29- l6,l6-Dimethyl-8ß,9 C,^cC-PGF^methylester.

   30. Verbindung nach Anspruch 2I₃ in der Rg bedeutet, worin s O, 1, 2 oder 3 darstellt.

   31. 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-8ß,9TC,12oC -PGF^methylester.

   32. Verbindung nach Anspruch 20, in der M^v" R₇ ^0R21 · bedeutet, V7orin R₇ ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest und R₀. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5

   ²¹.
   Kohlenstoffatomen darstellen.

   33· Verbindung nach Anspruch 32, in der Rg einen n-Butylrest bedeutet. "

   34. Verbindung nach Anspruch 33, in der R₇ einen Methylrest bedeutet.

   40S813/1152

   BAD QRJGINAL.-

   35. 15-Methyl-8ß,9oC ,12cC,g

   36. Optisch aktive Verbindung der Formel

   in der R₁,, R,- und R₇ ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest bedeuten und gleich oder verschieden sind, Rg

   /T^k- ^(C1)s den n-Butylrest oder -CHp-/' ~~^\ bedeutet, worin s

   0, 1, 2 oder . 3 darstellt, R₁-, ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen j Phenyl- oder durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen substituierten Phenylre.st, Rp₁ ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und VJ 0, H_x OH oder

   H OH bedeuten, deren Niederalkanoate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁- ein Wasserstoff atom ist.

   37. Verbindung nach Anspruch 36, in der VJ 0 bedeutet.

   38. Verbindung nach Anspruch 37, in der R,- einen n-Butylrest bedeutet.

   40981 3/1152

   BAD ORIGINAL

   39· Verbindung nach Anspruch 38, in der R₁,, R₁-, R₇ und R_. ein Wasserstoffatom bedeuten.

   40. 8d^₃llS>_s12<C -PGE^methylester.

   41. Verbindung nach Anspruch 38, in der R₁,, R₁-, R₇ und Rp. ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten und gleich oder verschieden sind, und wenigstens einer der Reste R₁., R-, Ry und Rp. ein Methylrest bedeutet.

   42. Verbindung nach Anspruch kl, in der R₇ ein Methylrest

   bedeutet.

   4 3. 15-Methyl- 8ß, llß, 12cC -PGEp^methylester.

   44. Verbindung nach Anspruch 36, in der W H OH bedeutet

   45. Verbindung nach Anspruch 44, in der Rg einen n-Butylrest

   bedeutet.

   46. Verbindung nach Anspruch 45» in der R₁., R₁-, R₇ und R_?1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten, gleich, oder verschieden sind und mindestens einer der Reste Rj., Rj-, R₇ und Rp-, ein Methylrest .bedeuten.

   47· Verbindung nach Anspruch 46, in der R₇ einen Methylrest bedeutet.

   409813/1152

   . Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

   worin R, (a) einen Rest der Formel

   worin T ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fhenylalkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder eine Nitrogruppe und s eine Zahl von 0 bis 5 ist, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatomen in den Resten T 10 nicht überschreitet, (b) einen Rest der Formel

   worin R-. u ein Alkylrest mit 1 bis K Kohlenstoffatomen ist* (_c) einen Rest der Formel

   worin T und s die obige Bedeutung besitzen, oder (d) den Acetylrest,

   R₁. und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff 4 5 oder Methyl und R^- den n-Butylrest oder einen Rest der Formel

   409813/1152

   /Zahl

   worin s die O, "I_-, 2 oder 5 istj darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man

   (1) eine optisch aktive Verbindung, enthaltend ein Anion der Formel

   COO"

   worin R-, den Methyl- oder Benzylrest bedeutet, in eine optisch aktive Verbindung der Formel ■

   CH₂OR₁
   HO ^l

   worin R-, die "obige Bedeutung besitzt, überführt,

   (2) das Produkt von Stufe 1· in eine optisch aktive Verbindung der der Formel " 0

   0-

   umwandelt, worin Rp einen Kohlenwasserstoffsulfonyl-- oder Halogenkohlenwasserstoff sulfonylrest bedeutet und R, die obige Bedeutung besitzt,

   das Produkt von Stufe'in eine optisch aktive Verbindung der Formel

   40 9813/1152

   umwandelt, worin R, und R^ die obige Bedeutung besitzen,

   (4) das Produkt von Stufe 3 in eine optisch aktive Verbindung der Formel " 0

   CH₂OH
   R₈O

   und dann in eine optisch aktive Verbindung der Formel

   worin FU die obige Bedeutung besitzt, umwandelt und

   (5) das Produkt von Stufe 4 mit einem Phosphonatanion der Formel

   0 0 R₄
   [(Ri₅O)₂PCH-C-C-Re]

   behandelt, worin R-, ^- einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlens toff atomen darstellt und R₁,, Rj- und Rg die obige Bedeutung besitzen,

   50. Verfahren naeh Anspruch ^9» dadurch gekennzeichnet, dass R₁. und

   Rr- Wasserstoff darstellen.
   5

   51. Verfahren nach Anspruch ^9» dadurch gekennzeichnet, dass Rj, und

   die Methylgruppe darstellen.

   409813/1 152

   52. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass R/- den Rest der Formel

   ^f/

   -CH₂ darstellt.

   Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

   COORi₂

   worin M^VI1

   oder

   R^, R und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl, R^- den n-Butylrest oder einen Rest der Formel

   -CH₂-

   worin s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist, R₁₂ Wasserstoff oder Methyl und Rp₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man

   (1) eine optisch aktive Verbindung der Formel

   R*

   worin R^, (a) einen Rest der Formel

   409813/1152

   worin T ein Alkylrest mit 1 bis H- Kohlenstoffatomen, Phenylalkylpest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe und s eine Zahl von 0 bis 5 ist, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste von Alkyl verschieden sind und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoff a tome in den Resten T 10 nicht überschreitet, (b) einen Rest der Formel λ r-^ rnnn

   X // S$f~' *

   worin Rn ein Alkylrest mit .1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, (c) einen Rest der Formel S

   worin T und s die obige Bedeutung besitzen, oder (d) den Acetylrest darstellt und R^, Rp. und R,- die obige Bedeutung besitzen, in eine optisch aktive Verbindung der Formel

   überführt, worin M , R^, R^, R,- und R^ die obige Bedeutung besitzen,

   (2) die Isomeren von Stufte 1 in eine optisch aktive Verbindung der Formel .0

   V überführt, worin Ro Wasserstoff oder eine Schutzgruppe Z und M

   oder

   PL

   409813/1152

   darstellen, worin R₂₅ ein Rest Rg oder ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, und R^," R₁., Rg und R₇ die obige Bedeutung besitzen,

   0) die Lactongruppe des Produktes aus Stufe 2 zum Lactol reduziert,

   (4-) das Produkt von Stufe 3> in eine optisch aktive Verbindung der Formel

   Rio 0

   überführt, worin M

   VI

   oder

   R₇ O

   worin R₇ die obige Bedeutung besitzt, R₁₀(a) den Tetrahydropyranylrest, (b) den Tetrahydrofuranylrest, (c) einen Rest der Formel

   1 y

   O-C R

   C-R10

   worin R,^ ein Alkylrest mit 1 bis l8 Kohejlnstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Phenyirest oder ein durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenyirest ist, R₁₇. und R₁Q* die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis % Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl sind, oder, zusammen genommen, Reste -(CH₂)a- oder -(CH₂-vb-O-(CH₂)cdarsteilen, worin a die Zahl J>, K oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder J> bedeutet unter der Massgabe, dass b plus c 2, J oder 4 ist, und R,_q Wasserstoff oder ein Phenyirest ist;

   409813/115

   (d) einen Rest der Formel -Si(A).,, worin A ein Alkylrest. mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, ein durch 1 oder 2 Fluoratome, Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest oder ein Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, oder (e) Wasserstoff darstellen, wobei Rp₂, ein Rest Rj₀ oder ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, unter der Massgabe, dass, wenn R₇ Wasserstoff ist, R_?j, kein Wasserstoff ist, worin ferner R-,ρ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und Rj,, R^ und Rg

   die obige Bedeutung besitzen, und

   (5) die Reste R_1n durch Wasserstoff ersetzt, falls R₁₀ von Wasserstoff verschieden ist,

   wobei die oC- und ß-Isomeren hinsichtlich des C-I5 nach jeder beliebigen der obigen Stufen voneinander getrennt werden.

   54. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass Rj,, R₁-, R₇ und Rp₁ Wasserstoff bedeuten.

   55. Verfahren nach Anspruch 53 > dadurch gekennzeichnet, dass R₇ den · Methylrest bedeutet.

   56. Verfahren nach Anspruch 53.» dadurch gekennzeichnet, dass Rj, und

   Rr- Methylreste bedeuten.
   5

   57. Verfahren nach Anspruch 53» dadurch gekennzeichnet, dass Rg den

   Rest -CH₀ ~'J \ bedeutet.
   ^d XH/

   58. Verfahren, zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

   COOH

   4098 13/1152

   worin M^VI1

   R₇ OR₂₁ oder R,^ O

   Ru, R₁- und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl, R/- den n-Butylrest oder einen Rest der Formel ^iCI)s

   worin s die Zahl 0, 1, 2 oder 3, und R₂₁ Wasser

   stoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man

   (1) eine optisch aktive Verbindung der Formel

   " .0

   R*

   worin R-, (a) einen Rest der Formel
   worin T ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlens tof fato'men, Phenylalkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe und s eine Zahl von 0 bis 5 sind, unter der Massgabe, dass nicht mehr 'als 2 Rest T von Alkyl verschieden sind und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatomen in den Resten T 10 nicht überschreitet, (b) einen Rest der Formel

   worin R-,^ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, (c) einen Rest der Formel _£

   worin T und s die obige Bedeutung

   besitzen, oder (d) einen Acetylrest darstellt und R^,, R₁- und R^- die obige Bedeutung besitzen, in eine optisch aktive Verbindung der Formel

   R₃O

   U 0 9 8 -\ 3 / 1 1 5 2

   worin M , Rx, Rh, Rj- und Rg die obige Bedeutung besitzen, überführt

   (2) die .Lactongruppe des Produktes von Stufe 1 zum Lac toi reduziert,

   (3) das Produkt der Stufe 2 mit einem Wittig-Reagenz alkyliert unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

   H(

   R₃O

   worin M , R^,

   und

   R₅

   - die obige Bedeutung besitzen, und

   (4) die Reste R-. durch Wasserstoff ersetzt,

   wobei die oL- und ß-Isomeren im Hinblick auf C-15 nach einer beliebigen der obigen Stufen getrennt werden.

   59.· Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

   COOR₁

   worm A

   _oder

   .λ.

   und Kj, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl, R^ den ri-Butylrest oder einen Rest der Formel

   Wasserstoff

   , worin s die Zahl o, 1, 2 oder 3,

   oder einen Methylrest und R₂₁ V/asserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man

   409813/1152

   (1) eine optisch aktive Verbindung der Formel

   HQ

   VI >"*^v ' \

   worin M / \ / \

   R₇ OR₂₄ oder R₇ ^0R ₂4

   (a) den Tetrahydropropanylrest, (b) den Tetrahydrofurany!rest, (c) einen Rest der Formel H

   O-C -C

   R R

   worin R, g ein Alkylrest mit 1 bis l8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest oder ein durch 1, 2 oder Älkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest Ist, R _ und R-jQi. die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest sind, oder zusammen einen Rest der Formel -(CHp)a- oder -(CH.Jb -0-(CH₂)c- bilden, worin a die Zahl j5, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 5 und c die Zahl 1,2 oder 5 ist, unter der Massgabe, dass b plus c 2, 3 oder 4 sind, und R,„ V/asserstoff oder ein Phenylrest ist, oder (d) einen Rest der Formel -Si(A)., .darstellen,- worin A ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, ein durch 1 oder 2 Fluoratome, Chloratome oder Alkylreste mit 1'bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest oder ein Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, wobei R₂₄ ein Rest Rq, ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff ist, unter der Massgabe, dass, wenn R₇ Wasserstoff ist, R₂₄ nicht Wasserstoff darstellt, worin ferner R^₁ Wasserstoff, Methyl oder einen Rest -Si-(A)., bedeutet, worin A die obige Bedeutung besitzt, und worin

   409813/1152

   ferner Rj,, R₁-, R,- und R₇ die obige Bedeutung besitzen,"und (2) die Reste TL· durch Wasserstoff ersetzt."

   60. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel °_Λ

   COOR₁₂ Mvn^J

   worin M^VI1 ^ N '' ^

   Ru_s Rf- und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl, R,- den n-Butylrest oder einen Rest der Formel "Cl)

   s , worin s die Zahl 0, 1, 2 oder J5 ist, R₁₂ Wasserstoff "oder Methyl und Rp₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man
   (1) eine optisch aktive Verbindung der Formel

   COORi₂

   RoO HV AK

   worin Rn Wasserstoff oder e?ine Schutzgruppe Z und M f X 7\

   oder R₇ ^OR2^5 ^darsteilen und R^, R₁-, Rg, _R und R₁₂ die obige Bedeutung besitzen, in eine optisch aktive Verbindung der Formel

   COOR12

   überführt, worin M , R₂,, R₁-, R^. und R die obige Bedeutung besitzen,

   0 9 8 13/1152

   (2) das Produkt von Stufe 1 in eine optisch aktive Verbindung der Formel Q,

   00R₂₀

   überführt, worin R₂₀ Wasserstoff, Methyl oder das Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder eine quaternäre Ammoniumgruppe darstellt und dC^ die Bindung des Epoxydsauerstoffs an-den Ring in el- oder ß-Konf iguration bezeichnet, und M , Rj,, R₁-, Rg und R_ die obige Bedeutung besitzen,

   (j5) das Produkt von Stufe 2 in eine optisch aktive Verbindung der Formel

   00R₂O

   Re

   HO-' I! Rb
   MV

   umwandelt, worin M , Ri₁, R^ , R/r und R_0n die obige Bedeutung besitzen, und

   den Rest Rn, falls er von Wasserstoff verschieden ist, durch Wasserstoff und R₂₀ durch R₁₂ ersetzt und die C-11-Epimeren trennt.

   61. Verfahren nach Anspruch 60,. dadurch gekennzeichnet, dass Wasserstoff bedeutet.

   62.. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, dass R₇. den Methylrest bedeutet.

   S3.: Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel " ^q

   COORi₂

   40981 3/1152

   IL, OR₂₁ oder R₇

   VII
   worin M

   Rji, R(- und R₁₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder die Methylgruppe, Rg den n-Butylrest oder einen Rest der

   Formel J^C^C1's

   -^ua2\:_/ worin s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist, R₁₂

   Wasserstoff oder Methyl, R₃₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und^-^J die Bindung der Hydroxylgruppe an den Ring in et- oder B-Konfiguration darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine optisch aktive verbindung der Formel

   ^^^ COORi₂

   VIT

   worin M , Ru, R^-, R^- und R-.ρ die obige Bedeutung besitzen, mit einem Carbonylgruppen-reduzierenden Mittel, welches Ester- oder

   nicht

   Säuregruppen oder, äthylenische Gruppierungen - verändert, umsetzt.

   Für: The Upjohn Company

   Kalamazoo, Mich., V.St.A.

   (Dr.HlChr.Beil) Rechtsanwalt

   409813/1152