DE2344814A1

DE2344814A1 - Stickstoffhaltige heterocyclische verbindungen

Info

Publication number: DE2344814A1
Application number: DE19732344814
Authority: DE
Inventors: John Frederick Batchelor; John Henry Gorvin; Harold Francis Hodson
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1972-09-06
Filing date: 1973-09-05
Publication date: 1974-03-14
Also published as: FR2197606A1; NL7312282A; IL43160A0; JPS5849549B2; IE38234L; JPS4985069A; GB1452891A; AU6003873A; IL43160A; FR2197606B1; CH626613A5; IE38234B1

Description

The Wellcome Foundation Ltd. London / Großbritannien

Stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen.

Die Erfindung betrifft tricyclische Verbindungen mit pharmakologisehen Eigenschaften, die Synthese der Verbindungen und ihre Anpassung für die pharmakologische Verwendung.

Es wurde gefunden, daß tricyclische Verbindungen der unten definierten Formel I bei Säugetieren und bei in vitro säugetierartigen Zubereitungen als Inhibitoren allergischer Zustände in Verbindung mit rückwirkenden (reaginic) Antikörpern von der Art, die für Asthma bei Menschen verantwortlich sind, wirksam sind und daß diese Wirkung zusätzlich zur Unterdrückung der Auslösung von anaphylaktisehen Schocks (mediators)

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auftritt.

23448H

In Formel I

	8	J	(_)	1

"ζ		1 ...	Ίί ;
		/i"
		I

(D

1 2 ist mindestens einer der Reste von Z und Z ein 5-(l-R)Tetrazolyl- oder 5-(2-R)Tetrazolylrest, worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen ist, und der andere Rest Carboxy, 5-(l-R)Tetrazolyl oder 5-(2-R)Tetrazolyl wie definiert;

bedeutet Z eine Bindung oder ist Sauerstoff, Carbonyl oder ein NR -Rest, worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen ist, und - wenn Z eine Bindung bedeutet oder ein NR -Rest, wie definiert ist, - ist Z² auch Wasserstoff, Nitro, Cyano, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Acyl, Alkyl oder Alkoxy, worin der "Alkyl"-Anteil von Acyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylsulfinyl und Alkylsulf onyl 1-6 C-Atome aufweist;

zusammen mit Salzen, und wo einer der Reste von Z oder Z Carboxyl ist, Amide und Ester der Verbindungen.

Verbindungen der Formel I sind 2-Z -, 7-Z -Fluorenone, 2-Z¹-, 6-Z²-Anthrachinone, 2-Z¹-, 6-Z²-Xanthone, 2-Z¹-,

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2 3-4 L 8 1 A

6-Z -Acridone und 2-Z -,. 7-Z -N-Alkylacridone, in denen

1 ο

mindestens einer der Reste von Z oder Z 5-Tetrazolyl ist und der andere Rest 5-Tetrazolyl oder Carboxy ist, zusammen mit Salzen der Verbindungen.

Ester von Verbindungen der Formel I sind Alkylester mit 1-6 C-Atomen und Amide sind N-Alkyl- und N,N-Dialkylamide, worin die Alkylreste 1-6 C-Atome aufweisen. Die Inhibierungswirksamkeit der Verbindungen der Formel I ist gezeigt worden

(a) in Versuchen unter Verwendung der Rückwirkung der passiven kutanen Anaphylaxe (PCA-Test), bei dem die Hautreaktion bestimmt wird, die als Ergebnis der Wechselwirkung zwischen spezifischem Antigen, das intravenös injiziert wurde, und der Zell-fixierten rückwirkenden (reaginic) Antikörper, die vorher in die Haut eines Säugetieres injiziert wurden, hervorgerufen wird. (Vgl. beispielsweise Z. Ovary: Fedn. Proc. Am. Soc. exp. Biol. 24, 94 (1965)).

(b) durch Bestimmung der Histaminmenge, die nach Antigenanforderung von peritonealen Mastzellen von wirksam sensibilisierten Ratten freigesetzt wurde (vgl. beispielsweise 1. Acta Pharmacol, et Toxicol. 30, Ergänzungsband 1 (1971), und 2. Thorax, 27/1, 38 (1972) und

(c) durch Bestimmung des Histamins, das aus menschlichem herausgelöstem Lungengewebe, das pass^ sensibilisiert in vitro mit rückwirkenden (reaginic)

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Antikörpern war, freigesetzt wurde, wenn es mit dem homologen Antigen angefordert wurde. (Brit. Med. J. 3, S. 272 (1968)).

Die Wirksamkeit der Säuren der Formel I wurde - wie oben beschrieben - unter Verwendung von Lösungen des Carboxylatanions gezeigt.

Aus Zweckmäßigkeitsgründen werden die Verbindungen der

1 2

Formel I, in denen sowohl Z als auch Z ein Alkylcarboxylatrest ist, nachfolgend als "Ester" der Formel I bezeichnet. Auf gleiche Weise werden als "Amide" der Formel I Verbindungen der Formel I bezeichnet, in denen

1 2

einer der Reste von Z und Z ein gegebenenfalls substituiertes Carboxamid ist, und als "Salze" der Formel I Verbindungen der Formel I bezeichnet, in denen einer

1 2 oder beide der Reste von Z und Z ein Carboxylat- oder Tetrazolyl-Salzrest ist.

Pharmazeutisch akzeptable Salze der Formel I sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalisalze, wie Magnesium- und Calciumsalze, und Salze organischer Basen, beispielsweise Aminsalze, wie Triäthanolamin und Diäthylaminoathylaminsalze und Piperazin- und Morpholinsalze. Besonders wertvoll sind wasserlösliche Salze der Formel I. Am bevorzugtesten sind solche mit einer Löslichkeit in Wasser von mindestens 1 mg/ml.

Die anti-allergische Wirksamkeit der Salze der Formel I beruht auf dem Anion und die Beschaffenheit des Kations

U 0 9 8 1 1 / 1 1 7 &

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trägt nicht zu der Wirksamkeit bei; aber für pharmakologische Zwecke muß das Kation natürlich pharmazeutisch annehmbar sein.

Pharmazeutisch annehmbare Kationen in Verbindungen der Formel I sind Wasserstoff-, Ammonium-, Alkalimetallkationen, wie das Natrium- und Kalium-Kation, Erdalkalimetallkationen, wie das Calcium- und Magnesium-Kation, und organische Basenkationen, wie Alkylammoniumkationen solcher Alkylamine, wie Triethanolamin und Diäthylaminoäthylamin, Piperazinium- und Morpholiniumkationen. Geeignete substituierte Carboxyamidreste sind N-Alkyl- und Ν,Ν-Dialkyl-substituierte Carboxyamidreste, worin der Alkylanteil ein Alkylrest mit 1-6 C-Atome, vorzugsweise 1-4 C-Atomen, ist.

Zubereitungen von Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch irgendeine bekannte Herstellungsmethode und aus Verbindungen von analoger chemischer Struktur.

Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel I,

1 2 worin einer der Reste von Z und Z ein Carboxylatderivat (beispielsweise Amid, Ester oder Salz) ist, durch geeignete Behandlung der entsprechenden Säure hergestellt. Unter gewissen Umständen ist es jedoch möglich, derartige Derivate ohne vorherige Isolierung der Carboxylsäure herzustellen entweder durch Auswahl geeigneter Reaktionspartner oder durch Bildung des gewünschten Derivats im Reaktionsgemisch der Säure,

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ohne zuerst die Säure zu isolieren.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen und Salzen der Formel I werden unten beschrieben, aber es ist verständlich, daß in einigen Fällen Verfahren angewandt werden können, um die entsprechenden Ester oder Amide der Formel I zu erhalten, und zwar

1. Hydrolyse einer Verbindung der Formel II

(II)

1 2 worin einer der Reste von Y und Y eine Carboxylrest-Vorstufe ist, wie ein Nitrilrest, Trichlormethylrest oder ein Rest COL -Rest, worin L ein nucleophiler (leaving) Rest ist, wie ein nucleophiles Atom oder ein nucleophiler Rest, beispielsweise ein Trichlormethylrest, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, ein Halogenatom oder ein Alkoxyrest, und der andere Rest von Y¹ und Y² der Rest Z oder Z , wenn passend, ist, wie in Formel I definiert und Z die in Formel I definierte Bedeutung hat. Die Hydrolyse wird zweckmäßig durch Erhitzen einer Verbindung der Formel II mit verdünntem wässrigen Alkali oder mit einer verdünnten wässrigen Mineralsäure gegebenenfalls mit einer organischen Säure durchgeführt. Man kann beispielsweise verdünnte Schwefelsäure, verdünnte SaIz-

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ORIGINAL

säure mit Essigsäure oder verdünnte wässrige Natriumhydroxidlösung verwenden. Die Hydrolyse mit wässrigem Alkali ergibt unter anderem eine wässrige Lösung eines Dicarboxylatsalzes, aber falls es gewünscht wird, die maximale Menge der Carbonsäure zu gewinnen, so sollte das Reaktionsgemisch angesäuert werden, wenn die Hydrolyse vollständig ist, um die Säure zu fällen. Falls andererseits das gewünschte Endprodukt das Carboxylatsalz ist, so kann im Anschluß an die Hydrolyse das Kation des gewünschten Salzes zugesetzt werden, um das gewünschte Salz durch üblichen Ioneneffekt ohne vorherige Isolierung der entsprechenden Säure auszufällen. Mit Hilfe von nucleophilen Substitutionsreaktionen, die der Hydrolyse analog sind, wie Alkoholyse und Ammonolyse, können die Verbindungen der Formel I, andere als die Carbonsäure, direkt aus Verbindungen der Formel II hergestellt werden. Die Reaktion der Verbindung der Formel II mit einem passenden Alkohol ergibt so einen Ester der Formel I und die Reaktion mit Ammoniak oder mit einem passenden primären oder sekundären Amin ergibt ein Amid der Formel I. 2. Cyclisierung einer Verbindung der Formel III

(IH)

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BAD ORIGiNAi

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12 3
worin Z , Z und Z die oben in Formel I definierte Bedeutung haben und 0 eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, ein Halogenatom oder eine RCCU-Gruppe, ROCO^-Gruppe oder eine RSOo-Gruppe ist, worin R Alkyl oder Aryl ist. Die Cyclisierung kann durchgeführt werden, indem eine Verbindung der Formel II bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bis zu etwa 300°C erhitzt v/ird. Die Erhitzung wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Lewis-Säure unter wasserfreien Bedingungen oder einer protonischen Säure gegebenenfalls in Anwesenheit eines nicht-polaren Lösungsmittels durchgeführt. Bevorzugte Lewis-Säuren sind Bortrifluorid und Aluminiumtrichlorid und bevorzugte protonische Säuren sind Schwefelsäure, Chlorwasserstoff säure und Polyphosphorsäuren.

Falls jedoch Z ein Carboxylatsubstituent in 5-Stellung der entstehenden Verbindung der Formel I ist, müssen Reaktionsbedingungen und/oder der Rest Q so gewählt

werden, daß eine Reaktion des Restes Z vermieden

Im Falle von Anthrachinonverbindungen der Formel I kann die Cyclisierung unter Bildung der Carbonylverknüpfung im tricyclischen Kern erfolgen, um eine der beiden Carbonylverknüpfungen des tricyclischen Anthrachinonkerns zu bilden.

- 9 11/117 5

Die Zwischenverbindungen der Formel IV

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(17)

können durch Reaktion einer geeigneten einwertigen Phenolverbindung der Formel V

(V)

hergestellt werden,

worin X ein Nitril- oder Carbalkoxyrest ist, mit einer geeigneten aktivierten Mononitrophenylverbindung der Formel VI

■ ^W2

2 3
worin X und X jeweils ein Nitril- oder Carbalkoxyrest ist, um ein Diphenylather der Formel VII

- 1

0 -

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BAD

2 3 A i, 3 U

zu erhalten,

12 3

worin X , X und X die obige Bedeutung haben. Die Reaktion wird in einem dipolaren, aprotonischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Sulfolan, Hexamethylphosphoramid, Dimethylformamid und Acetonitril bei erhöhter Temperatur von 50 - 150°C, vorzugsweise 100 - 120°C, durchgeführt. Im Falle der Verbindungen der Formel VII, worin die Reste X und X die gleiche Bedeutung haben,

1 2
wie die Reste Z und Z , wie oben definiert, und worin

der Rest X die gleiche Bedeutung wie der Rest C(:O)Q, wie in Formel IV definiert, hat, ist keine weitere Umsetzung vor der Cyclisierung erforderlich. Im Falle von anderen Verbindungen der Formel VII beispiels-

1 weise jenen, worin einer oder mehrere der Reste X , X und X^J eine Nitrilgruppe sind, werden die anderen Verbindungen hydrolisiert, um eine Verbindung der Formel IV zu erhalten, worin Q eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe ist. Die Hydrolyse wird zweckmäßig durchgeführt, indem eine Verbindung der Formel VII mit verdünnter wässriger Mineralsäure gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen Säure oder mit verdünntem wässrigen Alkali durchgeführt wird.

- 11 U 0 9 8 1 1 / 1 1 7 b

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3. Oxydation einer Verbindung der Formel VIII

1 2 worin einer der Reste von W und W ein Niedrigalkylrest oder ein Rest C(:O)R ist, worin R ein gegebenenfalls substituierter Niedrigalkylrest mit 1-4 C-Atomen

1 2 1 ist, oder OH ist und der andere Rest W und W Z oder

Z , wenn passend, ist, wie in Formel I definiert; und R wie in Formel I definiert ist. Die Oxydation von

1 2

Verbindungen, worin W und/oder W Niedrigalkylreste sind, können mit üblichen Oxydationsmitteln, wie Säure oder alkalische wässrige Kaliumpermanganat-Lösung, Chromtrioxid, beispielsweise mit Essigsäure oder Schwefelsäure, Sauerstoff in Anwesenheit konventioneller Katalysatoren, wie Blei, Kobalt,und Hangansalze, beispielsweise Bleiacetat, oder wässrigen Lösungen von Natriumdichromat, durchgeführt werden.

1 2 Die Oxydation von Verbindungen, worin W oder W die Reste C(:O)R sind, kann mit üblichen Oxydationsmittel^, wie Chromtrioxid, beispielsweise mit Essigsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt werden; wässrigen Lösungen von Salzen der Hypochlor- und Hypobromsäure in Gegenwart einer Ease, Natrium- oder Kaliumdichromat mit Essigsäure oder Salpetersäure durchgeführt werden.

A 0 9 8 1 1 / Ί 'i 7 b - 12-

23U8H

Diese Oxydationsvorgänge werden vorteilhaft unter Erhitzen in der flüssigen Phase durchgeführt. 4. Oxydation einer Verbindung der Formel IX

1 2

worin Z und Z die oben in Formel I definierte Bedeutung haben, Y ein Rest Z , wie in der oben in

4
Formel I definiert, und Y ist eine Methylengruppe oder Y und Y gleich oder verschieden sind und CH oder CR sind, worin R ein Niedrigalkyl ist, vorausgesetzt, daß - wenn Y CH ist, Y auch N sein kann. Die Oxydation von Verbindungen der Formel IX kann mit einem üblichen Oxydationsmittel, wie Salpetersäure, wässrigen Lösungen von unterchloriger und unterbromiger Säure in Anwesenheit einer Base, Chromtrioxid, beispielsweise mit Essigsäure oder mit Schwefelsäure, oder wässrigen Lösungen von Natriumdichromat durchgeführt werden. Die Oxydation von Verbindungen der Formel IX, worin

4 3

Y eine Methylengruppe und Y eine Bindung ist, Sauerstoff oder NR, worin R Alkyl mit 1-4 C-Atomen ist,

4 ^
oder Y und Y jeweils CH sind, kann auch mit üblichen Oxydationsmitteln, wie Sauerstoff in Anwesenheit von Triton B in Pyridinlösung, oder Sauerstoff in Anwesen-

- 13 i 0 9 « I 1 / i 1 7 h

bad

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heit von Kalium-tert.-Butoxid, in Anwesenheit von tert.-Butanol und Dimethylsulfoxid durchgeführt werden.

Analoge Verbindungen mit Verbindungen der Formel IX,

12

worin sowohl Z als auch Z durch den Rest W oder W ersetzt ist, wie in Formel VIII definiert, können auch oxydiert werden, um Carbonsäuren oder Salze der Formel I zu erhalten. Die Oxydation kann im Falle solcher Verbindungen mit konventionellen Oxydationsmitteln, wie Chromtrioxid, beispielsweise mit Essigsäure oder mit Schwefelsäure, oder wässrigen Lösungen von Natriumdichromat durchgeführt werden. Im Falle von

1 2

solchen Verbindungen, worin weder W noch W Alkyl ist, kann die Oxydation mit solchen üblichen Oxydationsmitteln, wie wässrigen Lösungen von Salzen von unterchloriger oder unterbromiger Säure in Anwesenheit einer Base oder Salpetersäure durchgeführt werden. Vorteilhafterweise werden irgendx-zelche oben beschriebenen Oxydationsprozeduran, wobei wässrige Lösungen von Natriumdichromat verwendet werden, bei erhöhter Temperatur in einem verschlossenen Behälter durchge-

1 2

führt. Die Oxydation von Resten Vl und VJ wird in einem solchen Fall bevorzugt, durchgeführt bei einer Temperatur von 200 - 210°C. Die Oxydation des Xanthonkernes wird in einem solchen Fall bevorzugt bei einer Temperatur von 240 - 26O°C durchgeführt. Die Oxydation von tricyclischem Anthracen, 9,10-Dialkylanthracen oder Anthronkern wird erwünschterweise in solch einem

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4 0 9 8 11/117 5

2 3 <U S U

Fall vorzugsweise bei einer Temperatur von 250 - 26O°C durchgeführt.

5. Cyclisierung einer Verbindung der Formel X

(X)

1 2
worin Z und Z die in Formel I oben definierte Bedeu-

4 1

tung hat und Z eine Hydroxylgruppe oder ein NKR -Rest ist, worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen ist, und X ein nucleophiler (leaving) Rest ist, beispielsweise Halogen, wie Chlor, Hydroxyl, p-Toluolsulfonyloxy, Nitro oder SuIfinat.

Die Cyclisierung kann durch Erhitzen einer Verbindung der Formel X, worin X eine andere Bedeutung als Nitro hat, bei einer erhöhten Temperatur bis zu etwa 120⁰C in Anwesenheit eines Alkalihydroxids, wie Natriumhydroxid, und gegebenenfalls in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels, wie Wasser oder wässrigem Äthanol erfolgen. VIo X eine Nitrogruppe ist, kann die Cyclisierung vorzugsweise in einem dipolaren aprotonischen Lösungsmittel, wie Dimethylsuifoxid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidonsulfolan, Hexamethylphosphoramid, Dimethylformamid und Acetonitril bei erhöhter Temperatur von 50 - 150°C, vorzugsweise 100 - 120°C, durchgeführt

- 15 A 0 9 8 1 1 / Ί 1 7 6

~^c ORIGINAL

23A48U

v/erden.

Wahlweise kann eine Verbindung der Formel X, worin Z

2 1

und Z durch eine Carboxylrestvorstufe Y wie oben definiert, ersetzt ist und X eine andere Gruppe als Nitro ist, gleichzeitig cyclisiert und hydrolisiert werden. Eine solche Reaktion kann durcheeführt werden, indem eine Verbindung der Formel (X) bei erhöhter Temperatur, bis zu etwa 120°C, in Anwesenheit eines Alkalihydroxids, wie Natriumhydroxid, und gegebenenfalls in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels, wie Wasser oder wässrigem Äthanol, durchgeführt werden. Die Zwischenverbindungen der Formel (X) können durch Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel XI

•\

Hill
^X

2 worin Hai ein Halogenatom ist und X und Z die in Formel (X) bzw. in (I) angegebene Bedeutung haben, und einer Verbindung der Formel XII

- 16 L Ü 9 H 1 1 / Ί 1 7 b

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worin Z die in Formel (X) angegebene Bedeutung hat, hergestellt v/erden. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Lewis-Säure, v/ie Aluminiumchlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels, wie Nitrobenzol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 50°C bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Wahlweise können die Zwischenverbindungen der

4
Formel (X) worin Z eine Hydroxylgruppe ist, durch Erhitzen der passenden Verbindung der Formel XIII

'/?■ (XIJl)

1 2

worin Z , Z und X die in Formel X definierte Bedeutung haben, in Anwesenheit einer Lewis-Säure, v/ie Aluminiumchlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines nichtpolaren Lösungsmittels, wie Nitrobenzol oder Tetrachloräthan, bei erhöhter Temperatur von 5O°C bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches hergestellt werden. Unter solchen Bedingungen gehen die Verbindungen der Formel XIII in die entsprechenden Verbindungen der Formel X über.

N-Alkylacridonester der Formel I können auch durch Alkylierung der entsprechenden Acridonverbindungen der

- 17 L 0 9 8 1 1 / Ί 1 7 b

BAD ORIGINAL

DR. BERG DIPL.-ING.-5TAPF DIPL.-ING. SC^IJ1-^?I=F γ-v^^m;. ;...-.

i.JJ.-iAiil:! ^r-^cue seit* -~l%~ 1 7. Okt. 1973

'-'ellcoip.e Foundation Ltd. 11 :_.--..-·.- ",1

Anwaltsakte Nr. 24 3.1Ο

Formel I hergestellt werden. Die Alkylierung kann mit Hilfe von beliebigen konventionellen Verfahren für die Alkylierung von sekundären Aminogruppen, beispielsweise

5 durch Reaktion mit einer Rest RX' , worin V Alkyl mit 1-6 C-Λtonen und X ein nucleophiler (leaving) Rest wie Halogenatom ist, in Anwesenheit einer starken Säure durchgeführt werden. Geeignete Basen sind Natriumamid und Natriuivhydrid. Zweckmäßigerweise wird die Alkylieruna in Anwesenheit eines Lösungsnittels, wie Dimethylsulfoxid, Xylol oder flüssicrem Ammoniak, durchaeführt. Die Verbindungen der Forrel I kennen auch durch BiI-duncf eines 5-Tetrazolylrestes als Endstufe hergestellt v/erden. In Formel I, V7orin einer oder beide

1 2
Reste von Z und Z Tetrazolyl- oder (1-Alkyl)tetrazolyl-Reste sind, können diese Verbindungen durch Reaktion von Stickstoffwasserstoffsäure oder eines Salzes davon oder Nitrilseure mit einer passenden Verbinduncr

der Formel XIV durchgeführt werden, .2 Y

Y^Ö 4— : (XIV)

v;orin Y ein Rest Z wie in Formel I definiert oder

P 2

eine Tetrazolylrestvorstufe ist und Y ein Rest Z wie in Formel I definiert ist oder eine Tetrazolylrest vorstufe ist vorausgesetzt, daß mindestens ein Rest von

- 18 -

U 0 9 8 l/k/ X \gji BAD

2 3 L U 8 U

7 8
Y und Y eine Tetrazolylrestvorstufe ist.

Wenn Stickstoffwasserstoffsäure oder ein Salz davon verwendet wird, ist eine geeignete Tetrazolylrestvor-

3 4 stufe ein Rest -C=N , worin R und R zusammen eine

t I

R⁴ R³
(Nitril)Bindung bilden, R Wasserstoff oder Alkyl und R Alkoxy mit 1-6 C-Atomen (Imidoester), Thioalkyl mit 1-6 C-Atomen (Imidothioester), -NH-NK- (Amidrazon) oder Amino (Amidin) ist oder F. Hydroxy ist und R Amino (Amidoxim) ist oder R Alkyl und R Halogen (Iraidohalid) ist. Im Falle von Amidoximen und Nitrilen können nur Tetrazolylverbindungen hergestellt werden und im Falle von Imidohaliden nur Alkyltetrazolyl-Verbindungen hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren aprotonischen flüssigen Medium unter Verwendung eines Salzes der Stickstoffwasserstoffsäure durchgeführt.

Wenn Nitrilsäure verwendet wird, ist eine geeignete Tetrazolylrestvorstufe ein Rest -C=M , worin R³ Wasser-

I I

R⁴ R³

stoff oder Alkyl und R⁴ -KH-MH (Amidrazon) oder R³ Wasserstoff und R Amino (Amidin) ist. Im letzteren Fall ist die Reduktion des Zv/ischennitrosierungsproduktes mit oder ohne vorheriger Isolierung unter Verwendung von beispielsweise Natriumamalgan erforderlich, um die entsprechende Tetrazolylverbindung zu erhalten. Die so hergestellten Tetrazolylverbindungen der Formel I

können als freie Säure ader als Tetrazolylsalz isoliert 4 0.981 1/1 175

-19-

2 3 A A 3 1 4

werden und das eine in das andere in an sich bekannter Weise umgewandelt v/erden und wie unten speziell in Bezug auf die Carboxylsäuren der Formel I und ihrer Salze beschrieben.

Die 5-(l- und 2-Alkyl-)TetrazoIy!verbindungen der Formel I können aus den entsprechenden Tetrazolylverbindungen der Formel I oder ihren Salzen durch Alkylierung hergestellt werden.

Salze der Formel I können aus dem Reaktionsmedium durch irgendein konventionelles Verfahren für die Isolierung von Salzen aus einer Lösung davon in einem polaren Medium isoliert werden.

Die Salze der Formel I werden erwünschterweise vor der Einverleibung in eine pharmazeutische Zubereitung durch irgendeine konventionelle Methode gereinigt. Ester und Amide von Säuren der Formel I können durch irgendeine konventionelle Methode, einschließlich Veresterung der Säure oder des Säurechlorides mit einem Alkyl- oder Arylalkohol hergestellt werden, um den entsprechenden Alkyl- bzw.Arylester zu ergeben, und Reaktion der Säure oder des Säurechlorides mit Ammoniak oder einem Amin, um das entsprechende Amid bzw. substituierte Amid zu ergeben. Verbindungen der Formel I,

1 2
worin Z und Z verschieden sind und Säure-, Ester-, Amid- oder Salzfunktion haben, können nach den obigen Verfahren durch partielle Hydrolyse, wo passend, hergestellt werden.

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Die Verbindungen der Formel I sind bei der Behandlung oder Prophylaxe von allergischen Zuständen bei Säugetieren, wie Asthma und anderen allergischen Xrankheitszuständen, Heufieber (allergische Rhinitis), Conjunctivitis, Urticaria und Ekzemen, brauchbar.

Insbesondere sind sie von Wert bei rückwirkenden (reaginic) Reaktionen, wie-überempfindlichem Asthma Typ I (extrinsic asthma) und beim sogenannten "intrinsic Asthma", bei dem keine Empfindlichkeit gegenüber dem extrinsic Antigen festgestellt werden kann. Die Größe der prophylaktischen und therapeutischen Dosis der Verbindung der Formel I schwankt natürlich mit der Beschaffenheit der Ernsthaftigkeit des zu behandelnden allergischen Zustandes und mit der besonderen Verbindung der Formel I und der Verabreichungsart. Im allgemeinen liegt der Dosisbereich innerhalb des Bereiches von 2 ug bis 100 mg pro kg Körpergewicht des Säugetieres.

Im Falle eines allergischen Zustandes, wie oben definiert, beispielsweise allergischem Asthma, ist eine geeignete Dosierung 20 ug bis 0,5 mg, beispielsweise etwa 0,1 bis 0,5 mg einer Verbindung der Formel I pro Körpergewicht des der Behandlung unterworfenen Patienten, wenn eine pulmonare Verabreichung, wie nachfolgend beschrieben, vorgenommen wird. Im Falle, wo eine Zubereitung für die intravenöse Verabreichung verwendet wird, liegt eine geeignete Dosis im Bereich von 0,2 bis

- 21 4 0 9 81 1 / 1 17b

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10 mg (vorzugsweise 1-5 mg) einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht des Patienten und im Falle, wo eine orale Zubereitung verwendet wird, liegt eine geeignete Dosis im Bereich von 1 - 50 mg einer Verbindung der Formel I pro Körpergewicht eines Patienten, vorzugsweise von 10 - 40 mg/kg.

Im Falle, wo eine Zubereitung für eine nasale und okulare Verabreichung angewandt wird, beispielsweise bei der Behandlung der allergischen Rhinitis, liegt eine geeignete Dosis im Bereich von 0,5 - 25 mg einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht des Patienten .

Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine Verbindung der Formel I als aktiven Bestandteil und können auch pharmazeutisch akzeptable Trägersubstanzen und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten. Die Zubereitungen sind geeignete Zubereitungen für die orale, rektale ophthale, pulmonare, nasale, dermale, lokale oder parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung, obgleich die geeigneteste Verabreichungsart in einem gegebenen Fall von der Beschaffenheit und der Ernsthaftigkeit des zu behandelnden Zustandes abhängt und von der Beschaffenheit des wirksamen Bestandteiles. Sie können zweckmäßigerweise in Form von Dosiseinheiten vorliegen und nach in der Pharmazie gut bekannten Methoden hergestellt werden.

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234^-314

Pharmazeutische Zubereitungen der vorliegenden Erfindung, die sich für die orale Verabreichung eignen, können als einzelne Einheiten, wie Kapseln, Tabletten oder Kügelchen vorliegen, die jeweils eine vorbestimmte Menge an aktivem Bestandteil enthalten, wie eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, eine nicht-wässrige Flüssigkeit, eine Öl-in-Wasser-Emulsion oder eine Wasser-in-Öl-Emulsion. Solche Zubereitungen können nach irgendeiner der in der Pharmazie bekannten Methoden hergestellt werden, aber alle Verfahren umfassen die Stufe des Inverbindungbringens des aktiven Bestandteiles mit dem Träger der einen oder mehrere zugehörige Bestandteile enthält. Jede einzelne Einheit enthält erwünschtenfalls 50 mg aktiven Bestandteil.

Eine wertvolle Form einer pharmazeutischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung von allergischem Asthma ist die, die sich für die pulmonare Verabreichung über die buccalen Hohlräume eignet. Vorzugsweise ist die Zubereitung eine solche, daß Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 7 u, bevorzugter 1 - 6 u, die den aktiven Bestandteil enthalten, in die Lungen eines Patienten eingebracht werden. Solche Gemische liegen zweckmäßigerweise in Form von trockenen Pulvern zur Verabreichung aus einem Pulverinhalierungsbehälter oder selbsttreibende Pulverabgebenden Behältern vor. Vorzugsweise bestehen die

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Pulver aus Teilchen, die den aktiven Bestandteil enthalten, mindestens zu 98 Gew.-% aus Teilchen mit einem Durchmesser von größer als 0,5 u und mindestens zu 95 Vol.-% aus Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 7 u. Am erwünschtesten haben mindestens 95 Gew.-% der Teilchen einen Durchmesser von mehr als 1 ία und mindestens 90 Vol.-% der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 6 u.

Die Zubereitungen in Form von trockenen Pulvern sind vorzugsweise ein festes feines Pulververdünnungsmittel und liegen zweckmäßig in einer durchdringbaren Kapsel, beispielsweise Gelatine, vor.

Die selbsttreibendenZubereitungen der Erfindung können entweder Pulver-abgebende Zubereitungen sein oder Zubereitungen, die den aktiven Bestandteil in Form von Tröpfchen einer Lösung oder Suspension abgeben. Selbsttreibende Pulver-abgebende Zubereitungen sind ein flüssiges Treibmittel mit einem Siedepunkt unterhalb von 18,3°C bei atmosphärischem Druck. Im allgemeinen kann das Treibmittel 50 - 99,9 % Gew./Gew. des Gemisches ausmachen, während der aktive Bestandteil 0,1 bis 20 Gew.-%/Gew. beispielsweise etwa 2 Gew.-%/Gew. des Gemisches ausmachen kann. Der Träger in solchen Zubereitungen kann andere Bestandteile enthalten, insbesondere eins nicht-ionische Flüssigkeit oder ein festes anionisches oberflächenaktives Mittel oder ein festes Verdünnungsmittel ''vorzugsweise mit einer Teil-

U 0 9 ö 1 1 / 1 1 ? B

2 3 U 8 H

chengröße der gleichen Größenordnung wie die Teilchen des aktiven Bestandteiles) oder beide. Das oberflächenaktive Mittel kann bis zu 20 Gew.-%/Gewicht ausmachen, obgleich vorzugsweise weniger als 1 Gew.-%/ Gewicht der Zubereitung ausmacht.

Die selbsttreibende Zubereitung, in der der aktive Bestandteil in Lösung vorliegt, umfaßt einen aktiven Bestandteil, das Treibmittel und das Colösungsmittel und vorteilhafterweise einen Antioxydationsstabilisator. Die Colösungsmittel können 5-40 Gew.-%/Gew. der Zubereitung ausmachen, obgleich vorzugsweise weniger als 20 Gew.-%/Gew. der Zubereitung bevorzugt sind. Die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form einer wässrigen oder verdünnten alkoholischen Lösung, gegebenenfalls einer sterilen Lösung, des aktiven Bestandteiles zur Verwendung in einem Zerstäuber vorliegen. Die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung, die sich für die parenterale Verabreichung eignen, umfassen zweckmäßigerweise sterile wässrige Lösungen des aktiven Bestandteiles. Die Lösungen sind vorzugsweise mit dem Blut des unter Behandlung stehenden Patienten isotonisch.

Pharmazeutische Zubereitungen der vorliegenden Erfindung, die für die lokale Verwendung geeignet sind, sind zur Verabreichung auf die Haut, Augen, Nase und Mund geeignete Zubereitungen. Zubereitungen zur Anwendung auf die Haut sind Lotions und Cremes, die flüssige oder halbfeste Emulsionen enthalten, entweder öl-in-

-609811/1175

— cj —

" ²⁵ " 234 48 U

Nasser- oder VJasser-in-öl-Enulsionen, und Salben, die vorzugsweise 0,2 - 5 Gew.-%/Volumen aktiven Bestandteil enthalten. Die Cremes und Salben sollten erwünschterweise einen Schutzstoff, wie Methylhydroxybenzoat, enthalten.

Zubereitungen zur Verabreichung auf das Auge sind Augentropfen, die den aktiven Bestandteil in wässriger oder öliger Lösung enthalten und vorzugsweise 0,2 bis 5 Gew.-%/Volumen des aktiven Bestandteiles enthalten. Die Augentropfen sind zweckmäßigerweise fungistatisch und bakteriostatisch und werden vorzugsweise steril hergestellt.

Zubereitungen, die sich zur Verabreichung für die Nase eignen, sind Pulver, selbsttreibende und Spray-Zubereitungen ähnlich den bereits unter Zubereitungen, die sich zur pulmonaren Verabreichung eignen, beschriebenen, aber diese haben - wenn sie dispergiert sind - eine etwas größere Teilchengröße von 10 - 200 Mikron. Andere Zubereitungen, die sich für die nasale Verabreichung eignen, sind ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße von 20 - 500 Mikron, das in einer Weise verabreicht v?ird, wie eine Prise genommen wird, d.h. durch schnelle Inhalation durch den Nasendurchgang aus einem Behälter, der dicht unter die Nase gehalten wird. Eine andere Zubereitung, die sich für die nasale Verabreichung eignet, sind Nasentropfen, die 0,2 - 5 Gew.-%/Vol. wirksamen Bestandteil in wässriger oder öliger Lösung ent-

4 0 9 0 11/117 5

" ** ~ 23Li S U

halten.

Zubereitungen, die sich für die lokale Verabreichung im Mund eignen, sind Pastillen, die 10 - lOO mg aktiven Bestandteil in einer Geschmacksgrundlage enthalten, gewöhnlich Saccharose und Acazia oder Tragant, und Pastillen mit 10 - 100 mg aktiven Bestandteil in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin, oder Saccharose und Acazie.

Andere therapeutische Bestandteile, die sich zum Einschluß in die oben beschriebenen Zubereitungen eignen, besonders im Falle jener Zubereitungen, die für die Behandlung von allergischeni Asthma vorgesehen sind, sind Bronchodiiatoren, wie Isoprenalin, Adrenalin, Orciprenalin _t IncLthanin und physiologisch annehmbare Säureadditionssalze davon, insbesondere Isoorenalinsulfat. Zweckmäßigerweise liegt der Bronchodilator in einer Menge von 0,1 - 50 Gew.-%/Gew. des aktiven Bestandteiles vor.
Die Erfindung besteht also aus folgenden Punkten:

1. einer Verbindung der Formel I wie oben definiert, die neu ist,

2. der Synthese der Verbindungen der Formel I wie oben definiert durch ein an sich bekanntes Herstellungsverfahren und Verbindungen von analoger chemischer Struktur.

3. pharmazeutischen Zubereitungen, die eine Verbindung

der Formel I wie oben definiert in Verbindung mit einem

- 27 -

k0 9 S 1 1 / 11 7 b
ORJGWAL INSPECTED

" ' " 23/, 48 H

dafür akzeptablen Träger enthalten.

4. der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel I wie oben definiert als aktiven Bestandteil enthalten durch ein konventionelles Verfahren, einschließlich dem Mischen der Bestandteile.

5. Behandlungsverfahren oder Prophylaxe von allergischen Zuständen bei Säugetieren, das bzw. die aus der Verabreichung einer therapeutischen bzw. prophylaktischen Dosis einer Verbindung der Formel I, wie oben definiert, besteht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

2,6-Di-(5-tetrazolyl)anthrachinon

a) Anthrachinon-2,6-dicarboxamid

5,0 g Anthrachinon-2,6-dicarbonsäure wurden mit 5O ml Thionylchlorid und 0,25 ml Dimethylformamid 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wurde zur Trockene eingedampft und das restliche Säurechlorid mit 0,880 Ammoniak behandelt. Nach 30-minütigem Stehenlassen wurde das rohe Amid abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Fp. 42O°C (unter Zersetzung).

b) 2,6-Dicyanoanthrachinon

10 ml Thionylchlorid wurden zu 100 ml Dimethylformamid bei -30°C unter Rühren in 1 ml Anteilen gegeben. Zu der erhaltenen Lösung wurden 4,74 g Anthrachinon-2,6-

- 28 -

A 0 9 8 1 1 / 1 1 7 &

2 3 A U 8 U

dicarboxamid in einem Anteil zugegeben und die Temperatur des Gemisches wurde langsam auf 5°C durch Stellen in ein Eisbad steigengelassen. Nach 30-minütigem Stehenlassen bei dieser Temperatur wurde das Gemisch innerhalb von 30 Minuten auf 65°C erhitzt. Das heterogene Gemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und der Feststoff abfiltriert, getrocknet und aus Dimethylsulfoxid umkristallisiert.

Ausbeute: 2,6O g; Fp. 392 C (unter Zersetzung) in einem verschmolzenen evakuierten Rohr.
c) 2,6-Di-(5-tetrazolyl)anthrachxnon

2.06 g 2,6-Dicyanoanthrachinon, 1,3 g Natriumazid,

1.07 g Ammoniumchlorid und 100 ml Dimethylformamid wurden zusammen 24 Stunden bei 105 - 11O°C gerührt. Das Gemisch wurde in einem Überschuß von verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen und der Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde mit 100 ml 2,5 %iger Kaliumbicarbonatlösung behandelt und etwas unlösliches Material abfiltriert. Das FiI-trat wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, zum Sieden erhitzt, um den gelatinösen Miederschlag zu koagulieren und das Rohprodukt wurde abfiltriert, getrocknet, aus Dimethylformamid umkristallisiert und bei etwa 300°C zersetzt.

- 29 -

Q 9 8 1 1 / 1 1 7 &

Beispiel 2

5- (7-Propoxycar'jonal-2-f luorenon) tetrazol

a) uipropylf luorenon-2, 7-dicarboxylat (Fp. 146,5 bis 148°C) wurde aus Fluorenon-2,7-dicarbonsäure durch Veresterung mit Propanol in Anwesenheit von Schwefelsäure hergestellt. Dieser Diester wurde zu 7-Propoxycarbonylfluorenon-2-carbonsäure (Fp. 250 - 252°C) unter Verwenduncf von Natriumhydroxid in Anwesenheit von Propanol hydrolysiert. Dieser Halbester wurde mit Thionylchlorid behandelt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten, und das letztere v/urde in das entsprechende Amid durch Behandlung mit wässrigem Ammoniak überfährt (Fp. 278 - 279°C).

b) 3,8 g 7-PropoxycarbonyIfluorenon-2-carboxamid wurden in 50 ml Dimethylformamid unter Erwärmen gelöst und die Lösung wurde anschließend gerührt und auf -25 C abgekühlt. 7,55 ml Thionylchlorid wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zugesetzt und das Gemisch wurde auf 0⁰C erwärmen gelassen, 60 Stunden bei dieser Temperatur belassen und anschließend mit einem Eis-Wasser-Gemisch behandelt. Der schwach gelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 7-Propoxycarbonylfluorenon-2-carbonitril zu erhalten, Fp.: 198 - 199°C.

c) Ein Anteil von 2 g dieses 'Nitrils, 450 mg Natriumacid, und 400 mg Ammoniumchlorid in 20 ml Dimethylformamid wurden bei 100°C 18 Std. unter Rühren erhitzt.

4 0 9 B 1 1 /1 1 7 5 - 30 -

-30- 234^-314

Das Gemisch wurde abgekühlt in 200 ml Wasser gegossen und mit 2 U Chlorwasserstoff säure eben angesäuert. Der gelatineartige niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in wässrigem natriumbicarbonat wieder gelöst, die Lösung abfiltriert und anschließend mit 2 K-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, in 2K wässrigem Ammoniak gelöst, mit Chlorwasserstoffsäure wieder gefällt und anschließend filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 5-(7-Propoxycarbonyl-2-fluorenon) tetrazol zu erhalten. Fp. 227 - 228°C. (unter Zersetzung).

Beispiel 3 Herstellung von 2 ,7-Di(5-tetrazolyl)fluorenon A. Herstellung von 2,7-Dicyanofluorenon.

Ein Gemisch von 14,92 g 2,7-Dibromfluorenon und 9,35 g Kupfercyanid in 40 ml Dimethylformamid wurde 5 Std.

unter Rückfluß erhitzt, das heiße Gemisch wurde zu einer Lösung von 38 g Eisenchlorid in 57 ml Wasser und 9,5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Gemisch wurde 2 Std. auf einem Dampfbad erhitzt, abfiltriert wieder mit einer gleichen wässrigen Säurelösung von Eisenchlorid behandelt und anschließend filtriert, gut mit Kasser gewaschen und i.n Vakuum getrocknet, um 2,7-Dicyanofluorenon als gelben Feststoff zu erhalten.

Fp. oberhalb von 300°C. - 31 -

4098 Π / 1 175

-31- 23U8U

B. Herstellung von 2,7-Di(5-tetrazolyl)fluorenon. Ein Gemisch von 4,6 g 2,7-Dicyanofluorenon, 2,62 g Natriumacid und 2,6 Ammoniumchlorid in 25 ml Dimethylformamid wurde IO Std. gerührt und auf 100⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit überschüssiger 2 K Chlorwasserstoffsäure behandelt und der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im.Vakuum getrocknet und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Dieses Produkt wurde in überschüssigem 0,1 N wässrigem Natriumhydroxid gelöst, die Lösung abfiltriert und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und im Vakuum getrocknet, um 2,7-Di-(5-tetrazolyl)fluorenon, Fp. oberhalb von 300°C, zu erhalten.

Beispiel 4

Herstellung von 2 ,6-Di-(5-tetrazolyl)xanthon.

2,6-Dicyanoxanthon (wahlweise Nomenklatur = 9-0xaxanthen-2,6-dicarbonitril), hergestellt (a) durch Anwendung der Sandmeyer-Reaktion auf 2,6-Diaminoxanthon oder (b) durch Dehydrierung von Xanthon-2,6-dicarboxamid mit Thionylchlorid in Dimethylformamid

bei -65°C, wurde in Dimethylformamid mit 1 Teil Natrium-

azid und 1 Teil Natriumchlorid 24 Std. bei 115°C erhitzt. Bei der Zugabe von Wasser und Verdünnen durch Chlorwasserstoffsäure wurde 2,6-Di-(5-tetrazolyl)xan-

4 0 9 811/117 5 - 32 -

2 3 U U 8 U

thon, Fp. oberhalb von 400⁰C, erhalten, das in den meisten organischen Lösungsmitteln unlöslich, aber in verdünnter Matriumbicarbonatlösung löslich war.

Beispiel 5

Herstellung von 2,6-Di-(5-tetrazolyl)acridon. 2,6-Diaminoacridon wurde durch Sandmeyer-Reaktion in Acridon-2,6-dicarbonitril, Fp. J> 35O°C umgewandelt. Zu einer Suspension von 0,52 g Natriumazid und 0,43 g Ammoniumchlorid in 10 ml trockenem Dimethylformamid wurden 0,98 g Dicarbonitril nach 8-stündigem Erhitzen bei 1OO°C gegeben.

Das Reaktionsgemisch wurde in verdünnter Chlorwasserstoff säure, die Eis enthielt, gegossen und der Niederschlag gewonnen. Die Kristallisation aus Dimethylformamid ergab 2,6-Di-(5-tetrazolyl)acridon. Fp. > 400⁰C.

Beispiel 6

lO-Methyl-2,7-di-(5-tetrazolyl)acridon

Analog

'Beispiel 2 ergab lO-Methylacridon-2,7-dicarbonitril lO-Methyl-2,7-di-(5-tetrazolyl) acridon. Fp. )> 400°C. Das Dicarbonitrilzwischenprodukt wurde aus 2,7-Diamino-N-methylacridon durch Sandmexer-Reaktion hergestellt.

Beispiel 7

5-(7-Butylfluorenon-2)-tetrazol.

Ein Gemisch von 300 mg 7-Butylfluorenon-2-carbonsäure

- 33 40981 1/1175

" ³³ " 23U8U

5 ml Thionylchlorid und 2 Tropfen Dimethylformamid wurde 2 Std. unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde auf 0⁰C abgekühlt und mit 0,380 wässrigem Ammoniak behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, anschließend 15 Minuten bei 1OO°C und wurde anschließend abgekühlt und abfiltriert, um 7-Butylfluorenon-2-carboxamid zu erhalten. Fp. 185 - 190°C.

Die obigen 650 mg Amid wurden in 11 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung auf -20°C abgekühlt, gerührt und tropfenweise mit 1,5 ml Thionylchlorid behandelt. Nach weiterem 30-minütigem Rühren bei -20°C wurde die Lösung eine Stunde bei Zimmertemperatur belassen und anschließend in 50 ml Eiswasser gegossen. Das erhaltene amorphe Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung wurde gut mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rückständige amorphe Nitril wurde in 10 ml Dimethylformamid gelöst, mit 200 mg Natriumacid und 180 mg Ammoniumchlorid behandelt und 20 Std. unter Rühren auf 110°C erhitzt. Das Gemisch wurde in 50 ml Viasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristallisation.aus Äthanol ergab reines 5-(7-Butylfluorenon-2)tetrazol, Fp. 233 - 234°C (unter Zersetzung).

- 34 -

4 0 9 8 11/117 5

Beispiel 8

5-(7-Bromfluorenon-2)tetrazol.

Ein Gemisch von 350 mg 7-Bromfluorenon-2-carbonsäure , 5 ml Thionylchlorid und 2 Tropfen Dimethylformamid wurde 4 Std. unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde auf O⁰C abgekühlt und mit wässrigem Ammoniak behandelt. Das Gemisch wurde 16 Std. bei Zimmertemperatur gerührt und 30 Minuten bei 100⁰C und anschließend abgekühlt und abfiltriert, um 7-Bromfluorenon-2-carboxamid, Fp. 2 70 - 2 74°C zu erhalten. Diese 7OO mg Amici wurden in 11 ml heißem Dimethylformamid gelöst und die Lösung auf -2O°C abgekühlt, gerührt und tropfenweise mit 1,5 ml Thionylformamid behandelt. Ein gelber Feststoff begann sich während der Zugabe abzuscheiden. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei -20⁰C gerührt, anschließend 3 Std. bei Zimmertemperatur und dann in 5O ml Eiswasser gegossen. Der gelbe Feststoff wurde abfiltriert, gut rät Wasser gewaschen und getrocknet, um 7-Bromfluorenon-2-carbonitril, Fp. 205-21O⁰C, zu erhalten.

Diese 500 mg ITitril wurden in 10 ml Diraethy 1 formamid mit 200 mg Ilatriumazid und 130 mg Ammoniumchlorid behandelt und das Gemisch gerührt und 20 Std. auf 110⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde dann in 50 ml '.vasser gegossen mit Salzsäure angesäuert und der gelbe Feststoff abfiltriert, mit Uasser gewaschen und getrocknet, um

- 35 -

409811/1175

- 35 - 23U8U

5-{7-Bromfluorenon-2)-tetrazol, Fp. 29O-295°C (unter Zersetzung), zu erhalten.

Beispiel 9

Herstellung von 2,6-Di-(5-tetrazolyl)acridondinatriumsalz.

0,2 g 2,6-Di-(5-tetrazolyl)acridon wurden in IO ml Wasser suspendiert und mit 1_#2 ml 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung behandelt. Das Gemisch wurde auf 5 ml eingedampft und Äthanol zugesetzt, um das Dinatriumsalz auszukristallisxeren, das unter Phosphorpentoxid trocknete. Das Salz schmolz nicht bei 470 C und war hygroskopisch.

Beispiel A - Pulver-Kapseln zur Inhalierung.

2,6-Di-(5-tetrazolyl)acridon

Dinatriumsalz (0,5 - 7,0 μτα Pulver) 4 mg Laktose (30 - 90 pm Pulver) 46_f0 mg Die Pulver wurden bis zur Homogenität gemischt und in

geeignet große harte Gelatinekapseln gefüllt, und zwar 50 mg des Gemisches pro Kapsel. Beispiel B - Injektionslösung

2,6-Di-(5-tetrazolyl)acridon

50 mg Dinatriumsalz

Wasser für Injektionen, aufgefüllt auf 1,O ml Das Dinatriumsalz wurde in der Hälfte des Wassers gelöst und dann auf das Volumen aufgefüllt und durch Filtfa-

409811/1175

2 3 U k 8 1 A

tion sterilisiert. Die erhaltene Lösung wurde auf Ampullen unter aseptischen Bedingungen verteilt. Beispiel C - Inhalierungs-Spray 2,6-Di-(5-tetrazolyl)acridon

(0,5 - 7,0 ^m Pulver) 2OO mg

Sorbitantrioleat 100 mg

Saccharinnatrium (0,5 - 0,7 pm Pulver) 5 mg Menthol 2 mg

Trichlorfluormethan 4,5 g

Dichlordifluormethan aufgefüllt auf 10,0 ml Das Sorbitantrioleat und Menthol wurden in dem Trichlorfluormethan gelöst. Das Saccharinnatrium und die Disäure wurden in dem Gemisch dispergiert, das anschließend in einen geeigneten Aerosolbehälter überführt wurde und das Dichlorfluormethan wurde durch ein Ventilsystem eingespritzt. Diese Zubereitung enthält 2 mg Säure pro 100 ul Dosis. Beispiel D - Pulverkapseln zur Inhalierung 2,7-Di-(5-tetrazolyl)fluorenon

(0,5 - 7,0 pm Pulver) 4 mg

Laktose ( 30 - 90 jam Pulver) 46,0 mg

Die Pulver wurden bis zur Homogenität gemischt und in geeignet große harte Gelatinekapseln gefüllt, und -zwar 50 mg Gemisch pro Kapsel.
Beispiel E - Inhalationsaerosol 2,7-Di-(5-tetrazolyl)fluorenon

(0,5 - 7,0 ^um Pulver) 200 mg

Sorbitantrioleat 100 mg

- 37 -

40981 1/117b

Saccharinnatrium (0,5 - 7,0 um Pulver) 5 mg Menthol 2 mg

Trichlorfluormethan 4,5 g

Dichlordifluormethan aufgefüllt auf 10,0 ml Das Sorbitantrioleat und Menthol wurden in dem Trichlorf luormethan gelöst. Das Saccharinnatrium und die Disäure wurden in dem Gemisch dispergiert, das anschließend in einen geeigneten Aerosolbehälter überführt wurde, und das Dichlorfluormethan wurde durch ein Ventilsystem eingespritzt. Diese Zubereitung enthält 2 mg Säure pro 100 ul Dosis.

- 38 -

4 0 9 8 1 1 / Ί 1 7 b

Claims

Patentansprüche

}.. Tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel I

(D

1 2 worin mindestens einer der Reste von Z und Z ein 5-(l-R)Tetrazolyl- oder ein 5-(2-R)Tetrazolylrest ist, in dem R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - G C-Atomen ist, und der andere Rest Carboxy, 5-(1-R)Tetrazolyl oder 5-(2-R)Tetrazolyl wie definiert ist;

3
Z eine Bindung bedeutet oder Sauerstoff, Carbonyl oder ein NR -Rest ist, worin R Wasserstoff oder ALkyl mit 1-4 C-Atomen ist; und

- wenn Z eine Bindung bedeutet oder ein IiR -Rest

2
wie definiert ist - Z auch Wasserstoff, Nitro, Cyan, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Acyl, Alkyl oder Alkoxy ist, wobei der "Alkyl"-Anteil von Acyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl 1-6 C-Atome aufweist; zusammen mit Salzen, und - wann einer der Reste von

1 2
Z und Z Carboxyl ist - Ester und Amide der Verbindungen der Formel I.

U 0 9 8 1 1 / Ί 1 7 b

- 39 -

23U8H
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

1 2 daß mindestens einer der Reste von Z und Z ein 5-(l-R)Tetrazolyl- oder ein 5-(2-R)Tetrazolylrest ist, worin R Viasserstoff oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen ist, und der andere Rest Carboxy, 5-(l-R)Tetrazolyl und 5-(2-R)Tetrazolyl wie definiert ist; Z wie in Anspruch 1 definiert ist; und - wenn Z eine Bindung

1- 2

bedeutet oder ein NR -Rest wie definiert ist - Z auch Wasserstoff, Nitro, Cyan, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Acyl, Alkyl oder Alkoxy ist, wobei der "Alkyl"-Anteil von Acyl, Alkyl und Alkoxy 1-6 C-Atome aufweist, zusammen mit Salzen, und - wenn einer

1 2
der Reste von Z und Z Carboxyl ist - Ester und Amide davon sind.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste von Z und Z 5-Tetrazolyl ist und der andere Rest 5-Tetrazolyl oder Carboxy ist, zusammen mit Salzen der Verbindungen.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Bindung bedeutet oder ein NR Rest ist, in dem R Alkyl mit 1-4 C-Atomen ist, und

2
Z XVasserstoff oder ein oben definierter Substituent in 7-Stellung ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-

- 40 -

U 0 9 8 1 1 / 1 1 7 B

2 3 Ui* 8 1 U

3
zeichnet, daß R Sauerstoff, Carbonyl oder -NH- ist,

und Z Wasserstoff oder ein Substituent wie definiert in 6-Stellung ist.
6. Verbindung gemäß Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste von Z und

Z 5-Tetrazolyl ist und der andere 5-Tetrazolyl oder Carboxy ist, zusammen mit Salzen der Verbindungen.
7. 2 ,6-Di-(5-tetrazolyl)anthrachinon und dessen Salze,
8. 2,7-Di-(5-tetrazolyl)fluorenon und dessen Salze.
9. 2,6-Di-(5-tetrazolyl)acridon und dessen Salze.
10. Pharmazeutische Zubereitung, die sich zur Behandlung von allergischen Zuständen eignet, bestehend aus einer tricyclischen Verbindung, wie in den Ansprüchen 1-9 definiert, in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
11. Zubereitung gemäß Anspruch 10 in Form eines für die pulmonare Verabreichung durch Inhalierung geeigneten Pulvers.
12. Zubereitung gemäß Anspruch 10, bestehend aus einem

selbsttreibenden Aerosolgemisch in einem verschlossenen

- 41 4 0 9 8 1 1 / 1 1 7 5

2 3 4 U 8 1 4

Behälter, der zur Freigabe der Verbindung als Pulver geeignet ist, einer Lösung oder Suspension in einer zur pulmonaren Verabreichung geeigneten Form.
13. Zubereitung gemäß Anspruch 10 in Form von einzelnen Einheiten, die jeweils eine vorbestimmte Menge der Verbindung enthalten.
14. Zubereitung gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Einheiten Tabletten, Kapseln, Pastillen und Suppositorien sind.
15. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 10, bestehend aus dem Mischen der Verbindung mit dem Träger.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) mit einem passenden Oxydationsmittel eine Verbindung der Formel I

worin Y ein Alkyl-, Acyl-, Carboxylrest oder ein Z -Rest wie oben definiert ist; Y ein Z -Rest wie oben defi-

409811/1175

- 42 -

2 3 Λ ζ, S 1 A

niert oder ein 2Iethylenrest ist und Y ein Ifethylen-

4 3

oder ein Carbonylrest ist oder Y und Y gleich oder verschieden und jeweils CK o-icrCR sind, wobei R I»^Tiedrig-

4 3

alkyl ist, vorausgesetzt, daß - wenn Y CH ist, Y

2
auch N sein kann und Y ein Alkyl-, Acyl-, Carboxyl-

rest oder ein Z -Rest wie oben definiert ist, vorausgesetzt, daß - wenn Y die gleiche Bedeutung wie Z

2 2 4

und Y die gleiche Bedeutung wie Z hat, Y kein Carbonylrest ist, oxydiert;

1 2 b) wenn einer der Reste von Z und Z Carboxyl ist, eine Verbindung der Formel

worin einer der Reste von Y und Y eine Carbonylrest-

1 2

Vorstufe ist und der andere Rest Z oder Z , wenn passend, ist, mit einem wässrigen Alkali oder einer wässrigen Mineralsäure gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen Säure hydrolysiert; c) eine Verbindung der Formel

- 43 -

1 /T 1 75

^neu3 ^te±ce ;

The Wellcome Foundation Ltd. Anwaltsakte Nr. 24 31O

^-^; ' - -^H*^rl 234A81A

z^l

_Z2 " 0 -~^

z³"

worin Z und Z die obige Bedeutung haben; Z die obige Bedeutung hat und Q ein nucleophiler (leaving) Rest ist, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Lewis-Säure oder einer protonischen Säure erhitzty
d) - wenn Z Sauerstoff oder NR wie oben definiert ist - eine Verbindung der Formel ..

O " Z

z²-

worin Z und Z die obige Bedeutung haben, X ein nucleo

4 1

philer (leaving) Rest ist und Z Hydroxyl oder NHR wie oben definiert ist, durch Erhitzen in Anwesenheit eines Lösungsmittels cyclisiert, oder

e) eine Verbindung der Formel 7

0 /

Y⁸-

- 44 -

40981 1/1 17b BAD ORlGINAl.

23448U

worin Z wie oben definiert ist, Y ein Rest Z wie oben definiert ist oder eine Tetrazolylrestvorstufe

8 2

ist und Y ein Rest Z wie oben definiert oder eine Tetrazolylrestvorstufe ist, vorausgesetzt, daß min-

7 8

destens einer der Reste von Y und Y eine Tetrazolylrestvorstufe ist, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder ein Salz davon oder mit Nitrilsäure, wenn passend, umsetzt, um eine Verbindung gemäß Anspruch 1 - 9 zu erhalten, und wo ein Salz, Amid oder Ester oder Alkyltetrazolylderivat dieser Verbindungen erforderlich ist, man gegebenenfalls das Reaktionsprodukt zu dem gewünschten Salzester oder Amid oder (1- oder 2-Alkyl)-Tetrazolylverbindung der Formel I umsetzt.
17. Verfahren gemäß Anspruch 16 (e), dadurch gekennzeichnet, daß - v/enn man die Reaktion mit Stickstoffwasserstoffsäure oder deren Salzen durchführt, die Tetrazolylrestvorstufe ein Rest -C=N ist, worin R

R⁴ R³

4 1

und R zusammen ein Nitril bilden, R Wasserstoff oder

4
Alkyl ist und R Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Thioalkyl mit 1-6 C-Atomen, -NH-NH₂ oder Amino ist oder R Hydroxy und R Amino ist oder R Alkyl und R Halogen ist.
18. Verfahren gemäß Anspruch 16 (e), dadurch gekennzeichnet, daß - wenn man die Reaktion mit Nitrilsäure durchführt - die Tetrazolylrestvorstufe ein Rest

AO981 1/1 175

ο 4

■C=N ist, worin R Wasserstoff oder Alkyl und R R⁴ R³

ο 4

-NH-NH₀ ist oder R Wasserstoff und R Amino ist.

409811/1175