DE2332837A1 - Amine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

DR. WILLRATH OQQOQQI

DR.WEBER lOJlQJl 2b,

Dipl.-PHYS. SElFFERT

Patentanwälte 62 WIESBADEN GiKtav-Freytag-Straße 25 Postfach 1327 Tel. 372720

AB Hässle, S-431 20 Mölndal 1, Schweden

Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Priorität: Schwedische Patentanmeldung Nr. S927/72 vom 6. Juli 1972

Die Erfindunc betrifft neue Amine der Formel I

R₂"V /-0-CH₂CHOHCH₂-NH-R₁ (I)

^R3

worin R, Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl ist, R₂ Carbamoylaminoniederalkyl, Mononiederalkylcarbamoylaminoniederalkyl, Diniederalkylcarbamoylaminoniederalkyl, Carbamoylaminoniederalkoxy, Mononisderalkylcarbamoylaminoniederalkoxy, Diniederalkylcarbamoylaminoniederalkoxy, Carbamoyloxyniederalkyl, ilononiederalkylcarbamoyloxyniedaralkyl, Diniederalkylcarbamoyloxyniederalkyl, Carbamoyloxy-^ niederalkoxy, Mononiederalkylcarbamoyloxyniederalkoxy, oder Diniederalkylcarbamoyloxyniederalkoxy ist, und R₃ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxymethyl, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Niederalkylthio, Niaderalkenylthio, Niederalkinylthio oder Niederacyl ist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

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Vor- und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher mit> "bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen verstanden.

Niederalkyl R₁ hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, und ist unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am a-C-Atom verzweigt, und ist z.B. sek.-Butyl oder insbesondere tert.-Butyl oder vor allem Isopropyl.

Hydroxyniederalkyl R. hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, und ist unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am a-C-Atom verzweigt, und ist z.B. 1-Hydroxypropyl-2 oder 1-Hydroxy-2-methyl-propyl-2.

Carbamoylaminoniederalkyl, Carbamoylaminoniederalkoxy, Carbamoyloxyniederalkyl und Carbamoyloxyniederalkoxy R₂ haben in je die Niederalkylteile und Niederalkoxyteile bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, gerades oder verzweigtes und sind besonders Propyl, Aethyl, und Methyl beziehungsweise Propoxy, Aethoxy, und Methoxy.

Je die Niederalkylteile der Niederalkylcarbamoylaminoteilen und der Niederalkylcarbamoyloxyteilen haben bevorzugt bis zu 7 C-Atome vor allem bis zu 4 C-Atome, gerades oder verzweigtes und sind besonders iso-Propyl, n-Propyl, Aethyl und Methyl.

Die den Niederalkylcarbamoylaminoteil und den Niederalkylcarbamoyloxyteil tragenden Niederalkylteile, und Niederalkoxyteile des Restes Rp haben insbesondere die dem Carbamoylaminoniederalkyl, Carbamoylaminoniederalkoxy, Carbamoyloxyniederalkyl oder Carbamoyloxyniederalkoxy Rp entsprechenden Bedeutungen und sind z.B. Propyl, Aethyl, Methyl beziehungsweise Propoxy, Aethoxy und Methoxy, Halogen R, ist z.B. Fluor, Brom und insbesondere Chlor.

Niederalkyl R^ hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie iso- oder n-Propyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, besonders Aethyl und vor allem Methyl.

Niederalkenyl R-? hat z.B. bis zu 7 C-Atome, vor allem 2 bis 4 C-Atome, wie Vinyl, 2-Methyl-vinyl, Methallyl und besonders Allyl.

Niederalkinyl R, hat z.B. bis zu 7 C-Atome, vor allem 2 bis 4 C-Atome, wie 1-Propinyl, 2-Propinyl und Aethinyl.

Niederalkoxymethyl R, hat im Niederalkylteil des Niederalkoxyteils insbesondere bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie Aethyl, iso- oder n-Propyl und insbesondere Methyl und ist z.3. Aethoxymethyl und besonders Methoxymethyl.

30988Λ /1 SOS

Niederalkoxy FU hat insbesondere Dis zu 7 C-Atome, ver-aller. bis zu 4 C-Atome und ist z.B. Aethoxy, iso- o'der n-Propoxy und besonders Methoxy.

- Niederalkenyloxy R^ hat z.B. bis zu 7 C-Atome, insbesondere 3 oder 4 C-Atome, wie Methallyloxy oder vor allem Allyloxy.

Niederalkinyloxy R^ hat z.B. bis zu 7 C-Atome, insbesondere 3 oder 4 C-Atome, wie 2-Propinyloxy.

Niederalkylthio R^ hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie Methyltio, Äthylthio, n-Propylthio, iso-Propylthio, Butylthio, Pentylthio besonders Methylthio und Äthylthio.

Niederalkenylthio R, hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem 2 bis 4 C-Atome wie Vinylthio, 2-Methyl-vinylthio, Methallylthio und besonders Allylthio.

Niederalkinylthio R, hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor alles 2 bis 4 C-Atome, wie Äthinylthio, 1-Propinylthio, 2-Propinylthio.

Niederacyl R., hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome vor allen bis zu 4 C-Atome, wie Formyl, Acetyl und Propionyl.

Die Niederalkylcarbamoylreste umfassten sowohl Mononiederalkylcarbamoylreste als Diniederalkylcarbamoylreste wenn nicht besonders angegeben.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie cardiale ß-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0,5 μ-g/kg i.v d/1-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,02 bis 2 mg/kg zeigen lässt, so blockieren sie vasculäre ß-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach 0,5 μg/kg i.v d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 3 und mehr mg/kg zeigen lässt, und so blockieren sie cardiale ß-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0,005 μg/ml d/l-Isoproterenolsulfat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,02 bis 2μg/ml zeigen lässt.

Die neuen Verbindungen können daher als cardioselektive Antagonisten von adrenergischen ß-Rezeptoren - Stimulantien, z.B. zur Behandlung von Arrhythmien und Angina Pectoris, verwendet werden. Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.

Hervorzuheben sind Amine der Formel Ia

3 0 98Bi/1505

____.// \\.. ... 0-CH₀CHOHCH₀-NH-R. (la)

\ / c 2 la

₀ ____.// \\.. ... 0-CH₀CHOHCH₀-NH-R. 2a \ / c- 2 la

worin R₁ Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen oder Hydroxyniederalkyl mit ι a

1-4 C-Atomen ist, R₂ Niederalkylcarbamoyloxyniederalkyl mit bis zu 10 C-Atomen ist und'R_x„ Wasserstoff Halogen, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 2-4 C-Atomen, Niederalkoxymethyl mit "bis zu 5 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-4 C-Atomen oder Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen ist.

Von den Verbindungen der Formel Ia sind insbesondere solche hervorzuheben, worin R, tert.-Butyl, Isopropyl, 1-Hydroxy-propyl-2

I el

oder 1-Hydroxy-2-methyl-propyl-2 ist, R_2a Methylcarbamoyloxymethyl, Methylcarbamoyloxyäthyl, Methylcarbamoyloxypropyl, Dimethylcarbamoyloxypropyl oder Diaethylcarbamoyloxyäthyl ist und R^_& Wasserstoff Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

Ganz besonders zu erwähnen sind Verbindungen der Formel Ia, worin R₁ tert.-Butyl oder Isopropyl ist, R_2a Methylcarbamoyloxypropyl oder Dimethylcarbamoyloxypropyl ist und R_- Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist. Hervorzuheben sind auch Amine der Formel Ib

R_2b (/ \\ 0-CH₂CHOHCH₂-NH-R₁

worin R₁ ^ Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen oder Hydroxyniederalkyl mit 1-4 C-Atomen ist, Rp, Niederalkylcarbamoyloxyniederalkoxy mit bis zu 10 C-Atomen ist und R^ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 2-4 C-Atomen, Niederalkoxymethyl mit bis zu 5 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-4 C-Atomen der Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen ist.

Von den Verbindungen der Formel Ib sind insbesondere solche hervorzuheben, worin R₁^ tert.-Butyl, Isopropyl, 1-Hydroxy-propyl-2 oder 1-Hydroxy-2-methyl-propyl-2 ist, R₀, Methylcarbamoyloxyäthoxy, Dimethylcarbamoyloxyäthoxy, Athylcarbamoyloxyäthoxy, Äthylcarcainoyloxyäthoxy oder Diäthylcarbainoyloxyäthoxy ist und R^, Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

30988A/1S0 5 ß*⁰ <>^RJQINAL

Ganz besonders zu erwähnen sind. Verbindungen der Formel To, worin R^ tert.-Butyl oder Isopropyl ist, R_2fe Methylcarbamoyloxyäthoxy oder Dimethylcarbamoyläthoxy ist und R^_b Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

Hervorzuheben sind auch Amine der Formel Ic

0-CH₂CHOHCH₂-NH-R₁₀ · (ic),

worin R₁ Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen oder Hydroxyniederalkyl mit 1-4 C-Atomen ist, R₂ Niederalkylcarbamoylaminoniederalkyl mit bis zu 10 C-Atomen ist und R^ Wasserstoff Halogen, Niederalkyl mit .1-4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 2-4 C-Atomen, Niederalkoxymethyl mit bis zu 5 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-4 C-Atomen oder Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen ist.

Von den Verbindungen der Formel Ic sind insbesondere solche hervorzuheben, worin R₁ tert.-Butyl, Isopropyl, 1-Hydroxy-propyl-2 oder 1-Hydroxy-2-methyl-propyl-2 ist, R₂ Methylcarbamoylaminomethyl, Methylcarbamoylaminoäthyl, Methylcarbamoylamino-n-propyl oder Dimethylcarbamoylamino-äthyl ist, und R~ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

Ganz besonders zu erwähnen sind Verbindungen der Formel Ic, worin R₁ tert.-Butyl oder Isopropyl ist, R_2c Dimethyl^carbamoylamino- -äthyl oder Methylcarbamoylaminoäthyl ist und R~_c Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

Hervorzuheben sind auch Amine der Formel Id

R_2d // \ 0-CH₂CHOHCH₂-NH-R^ (Id),

worin R.., Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen oder-Hydroxyniederalkj'-l mit 1-4 C-Atomen ist, R_2d Carbamoylaminoniederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen ist und R,_d Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 2-4 C-Atomen, Niederalkoxymethyl mit bis zu 5 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-4 C-Atomen oder Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen ist.

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Von den Verbindungen der Formel Id sind insbesondere solche hervorzuheben, worin FL, tert.-Butyl, Isopropyl, 1-Hydroxy-propyl-2 oder 1-Hydroxy-2-methyl-propyl-2 ist, R₂, CarbamoylaminomethyljCarbamoylaminoäthyl, Carbamoylamino-n-propyl oder Carbamoylamino- -n-butyl ist und R.,, Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

Ganz besonders zu erwähnen sind Verbindungen der Formel Id, worin R.. ^ tert.-Butyl oder Isopropyl ist, R_2d Carbamoylaminoäthyl oder Carbamoylaminopropyl ist und R^, Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

Hervorzuheben sind auch Amine der Formel Ie

OrCH₂CHOHCH₂-NH-R_1e (Ie)

worin R. Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen oder Hydroxyniederalkyl mit ι a

1-4 C-Atomen ist, R₂ Carbamoyloxyniederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen

ist und R~ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, _?a

Niederalkenyl mit 2-4 C-Atomen, Niederalkoxymethyl mit bis zu 5 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-4 C-Atomen oder Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen ist.

Von den Verbindungen der Formel Ie sind insbesondere solche hervorzuheben, worin R₁ tert.-Butyl, Isopropyl, 1-Hydroxy-propyl-2' oder .1-Hydroxy-2-methyl-propyl-2 ist. R₂ Carbamoyloxymethyl, Carbamoyloxyäthyl oder Carbamoyloxy-n-propyl ist und R^₆ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

Ganz besonders' zu erwähnen sind Verbindungen der Formel Ie worin R₁ tert.-Butyl oder Isopropyl ist, R₂ Carbamoyloxyäthyl ist und R_ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

Hervorzuheben sind auch Amine der Formel If

0-CH₂CHOHCH₂-NH-R_{1 f} (If)

worin R₁- Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen oder Hydroxyniederalkyl mit 1-4 C-Atomen ist, R_2f Carbamoyloxyniederalkoxy mit bis zu 5 C-Atomen ist und R,~ Wasserstoff, Halogen Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 2-4 C-Atomen, Niederalkoxymethyl mit

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bis zu 5 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-4 C-Atomen äer Miederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen ist.

Von den Verbindungen der Formel If sind insbesondere solche hervorzuheben, worin R_{1 f} tert.-Butyl, Isopropyl, i-Hydroxy-propyl-2 oder 1-Hydroxy-2-methyl-propyl-2 ist R_2f Carbamoyloxymethoxy, Carbamoyloxyäthoxy oder Carbamoyloxy -n-propoxy ist und R^_f Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

Ganz besonders zu erwähnen sind Verbindungen der Formel If worin R_{1 f} tert.-Butyl oder Isopropyl ist, R₂^. Carbamoyloxyäthoxy ist und R.* ~ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

Hervorzuheben sind auch Amine der Formel Ig

0-CH₂CHOHCH₂-NH-R₁ (Ig),

worin R₁ Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen oder Hydroxyniederalkyl mit 1-4 C-Atomen ist, R₂ Carbamoylaminoniederalkoxy mit bis zu 5 C-Atomen ist und R, Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 2-4 C-Atomen, Niederalkoxymethyl mit bis zu .5 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-4 C-Atomen der Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen ist.

Vpn den Verbindungen der Formel Ig sind insbesondere solche

hervorzuheben, worin R₁ tert.-Butyl, Isopropyl, 1-Hydroxy-propyl-2

ig

oder 1-Hydroxy-2-methyl-propyl-2 ist, R₂ Carbamoylaminomethoxy, Carbamoylaminoäthoxy oder Carbamoylamino-n-propoxy ist und R, Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

Ganz besonders zu erwähnen sind Verbindungen der Formel Ig, worin R₁ tert.-Butyl oder Isopropyl ist, R₂_ Carbamoylaminoäthoxy ist und R- , Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

Besonders zu nennen sind

1) 1 -/-4- (2-Meth_ylcarbamoyloxyäthoxy}-phenoxy_/-2-hyaroxy-3- -isopropylamino-propan,

2) 1-/2-Chlor-4-(2-dimethylcarbamoyloxyäthoxy)-phenoxy/-2- -hydroxy-3-isopropylamino-propan,

30988 U / 1B 0 5

3) 1-/4-(2-Carbamoyloxyäthoxy)-phenoxy/-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan,

4) 1-/^4-(3-MethylcarlDanioyloxypropyl)-phenoxy/-2-hydroxy-3- -isopropylamino-propan,

5) 1-/4-(2-CarbamoylamInoäthyl)-phenoxy/-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan,

6) 1 ~/4-( 2-Dimethylcarbamoylamino-äthyl) -phenoxy/-2-hydroxy- -3-isopropylamino-propan,

7) 1 -/2-Chlor-4- (2-car bamoylaminoäthyl) -phenoxy/- 2-hydroxy- -3-isopropylamino-propan,

8) 1-/4-(3-Carbamoylaminoäthyl)-phenoxy/-2-hydroxy-3-i sopropylamino-propan,

3) 1 -/4- (2-Methylcarbamoylaminoäthyl) -phenoxy/-2-hydroxy-3- -isopropylamino-propan.

10)1 ~/4- (2-Carbarnoyloxyäthyl) -phenoxy/^-rhydroxy^-isopropylamino-propan.

11) 1-/2-Chlor-4-(2-methylcar"bamoyloxyäthyl)-phenoxy/-2-hydroxy- -3-isopropylamino-propan.

12) 1 -A- (2-Methylcarbamoyloxyäthyl) -phenoxy/-2-hydroxy-3- -isopropylamino-propan.

13) 1 -/4- (2-Dimethylcarbamoyloxyäthyl) -phenoxy/- 2-hydroxy- -3-isopropylamino-propan_;

die die cardialeri ß-Rexeptoren blockieren," wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0,5 μg/kg i.v d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,03 bis 1 mg/kg zeigen lässt, die vasculärettß-Rezeptoren blockieren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilation nach 0,5 μg/kg i.v d/l-Isoproterenolsulfat an der narkitisierten Katze bei intravenöser Gabe von 3 und mehr mg/kg zeigen lässt, und die cardialen ß-Rezeptoren blockieren, wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0,005 μg/ml d/l-Isoproterenolsulfat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei iner Konzentration von 0,03 bis 1 μg/ml zeigen lässt.

Die neuen Verbindungen v;erden nach an sich bekannten Methoden erhalten.

So kann man z.B. eine Verbindung der Formel II

—. 0-CH₂-CH-CH₂-Z (II)

5OS

worin Rp und FU obige Bedeutungen haben, X₁ für die Hydroxygruppe und Z für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe steht, oder X- und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin der Formel NHp-R-, worin R- obige Bedeutung hat, umsetzen.

Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische SuIfonsäure, wie eine starke aromatische SuIfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z. insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.

Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Ueberschuss an Amin gearbeitet. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z.B. Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kaiiumtertiärbutylat.

Ferner kann man eine Verbindung der Formel III

R₂ // \\ 0-CH₂CHOHCH₂-NH₂ (Hl)

worin R₂ und R, obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel Z-R-, worin Z und R- obige Bedeutungen haben, umsetzen.

Diese Umsetzung wird in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Ueberschuss an Amin durchgeführt. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkal!alkoholate, insbesondere Natriumoder Kalium-alkoholate, oder auch Alkalicarbonate, wie Natriumoder Kaliumcarbonat.

Ferner kann man eine Verbindung der Formel IV

OH (IV)

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worin Rp und FL· obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindun

der Formel V X.

Z - CH₂ - CH - CH₂ - NH - R₁ (V)

worin Z, X₁ und R₁ obige Bedeutungen haben, umsetzen.

Diese Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt.. Falls reaktionsfähige Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden kann die Verbindung der Formel IV vorzugsweise in Form ihres Hetall- -phenolats wie Alkaliphenolats, beispielsweise Natrium-phenolats, verwendet werden, oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensationsmittels, welches mit der Verbindung der Formel IV ein Salz bilden kann, wie ein Alkalialkoholat,

Ferner kann man in einer Verbindung der Formel I, worin R₁, Rp und R~ obige Bedeutungen haben und welche am Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder an der Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest aufweisen, diese(n) Rest(e) abspalten.

Derartige abspaltbare Reste sind insbesondere durch Solvolyse, Reduktion, Pyrolyse oder Fermentation abspaltbare Reste.

Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind isnbesondere durch Hydrolyse oder Ammonolyse abspaltbare Reste.

Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise Acylreste, wie gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen,-beispeilsweise. Oxycarbonylreste, wie. Alkoxycarbonylreste, ζ .JL. der tert.-Butpxycarbonylrest oder der Äthoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenylniederalkoxycarbonylreste, z.B. ein Carbobenzoxyrest, Halogencarbonylreste, z.B. der Chlorcarbonylrest, ferner Arylsulfonylreste,wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, und gegebenenfalls halogenierte, wie fluorierte, niedere Alkanoylreste, z.B. der Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylrest, oder ein Benzoylrest, oder auch Cyanogruppen oder Silylreste, wie der Trimethylsilylrest.

Als durch Hydrolyse abspaltbare Reste an der Hydroxygruppe kommen von den genannten insbesondere Oxycarbonylreste und niedere Alkanoylreste oder Benzoylreste in Betracht.

Als durch Hydrolyse abspaltbare Reste an der Aminogruppe kommen ausser den genannten.auch doppelt gebundene Reste in Betracht, z.B. ein Alkyliden- oder Benzylidenrest oder eine Phosphorylicengruppe, wie die Triphenylphosphorylidengruppe, wobei dann das Stickstoffatom eine positive Ladung trägt.

Durch Hydrolyse abspaltbare Reste an der Hydroxygruppe und der Aminogruppe sind ferner zweiwertige Reste, wie gegebenenfalls

3 Ö'9 8 B i/ 1 5 0 5 ßAD ORJQtNAL

£332837

substituiertes Methylen. Als Substituer.ter. des I^ethylenresxes kommen beliebige organische Reste in Betracht, wobei es für die hydrolytische Abspaltung keine Rolle spielt, welcher Art ein Substituent eines Methylenrestes ist. In Betracht kommen als Methylensubstituenten z.B. aliphatische oder aromatische Reste, wie"Alkyl, z.B. wie oben genannt, Aryl, z.B. -Phenyl oder Pyridyl. Die Hydrolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, insbesondere in einem basischen oder vorzugsweise in einem sauren Medium.

Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind beispielsweise auch Verbindungen der Formel VI

0-CH₂-CH—CH₂ (VI)

Y^

worin R.., Rp und R, obige Bedeutungen haben und Y für einen Carbonyl— oder Thiocarbonylrest steht.

Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. wässrigen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxiden, wie Natriumhydroxid. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in vorteilhafter Weise durch saure Mittel, wie durch Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Bromwasserstoffsäuren, abgespalten werden. Besonders geeignet ist dafür z.B. die Abspaltung mittels wässriger Bromwasserstoff säure, gegebenenfalls, im. Gemisch mit Essigsäure. Cyanogruppen werden insbesondere durch Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, wie in siedender Bromwasserstoffsäure, nach der Bromcyan-Methode (v. Braun) abgespalten. Ferner kann z.B. ein tert.-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden. Insbesondere bei der Hydrolyse von Verbindungen der Formel VI verwendet man in geeigneter V/eise saure Mittel.

Durch Ammonolyse abspaltbare Reste sind insbesondere Halogencarbonylreste, wie der Chlorcarbonylrest. Die Ammonolyse kann in üblicher Weise durchgeführt v/erden, z.B. mittels eines an Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom tragenden Amins, wie eines Mono- oder Di-niederalkylamins, z.B. Methylamin oder Diethyl amin, oder insbesondere mittels Ammoniak, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Statt Ammoniak kann man auch ein Ammoniak abgebendes

1R05

«AD ORWNAL

Mittel verwenden, wie Hexamethylentetramin.

Durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise a-Arylalkylreste, wie Benzylreste, oder a-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Rany - Nickel. Weitere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise 2-Halogen-alkoxycarbonylreste, wie der 2,2,2-Trichloräthoxy-carbonylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder 2, 2,2-Tribromäthoxy^-carbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) abgespalten werden können.Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall- -Legierungen, wie Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Hydrogenolyse von 2-Halogen-alkoxycarbonylresten kann ferner durch Chrom (H)- verbindungen, wie Chrom(ll)- -chlorid oder Chrom(ll)-acetat erfolgen. Ein durch Reduktion abspal tbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z.B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak, abgespalten werden kann, insbesondere von einem N-Atom abgespalten werden kann. Bei. der Durchführung der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.

Durch Pyrolyse abspaltbare Reste, insbesondere vom N-Atom abspaltbare Reste, sind z.B. gegebenenfalls substituierte, insbesondere aber unsubstituierte Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind z.B. Niederalkyl oder Arylniederalkyl, wie Methyl oder Benzyl, oder auch Aryl, wie Phenyl. Die Pyrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, wobei gegebenenfalls auf andere thermisch empfindliche Gruppen Rücksicht zu nehmen ist.

Durch Fermentation abspaltbare Reste, insbesondere vom N-Atcs avspaltbare Reste, sind z.B. gegebenenfalls substituierte, insbesondere aber unsubstituierte Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind z.B. Niederalkyl oder Arylniederalkyl, wie Methyl oder Benzyl, oder auch Aryl, wie Phenyl. Die Fermentation wird in üblich Weise durchgeführt, z.B. durch das Enzym Urease oder Socabohnenextrakte, bei etwa 20° oder leicht erhöhter Temperatur.

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Ferner kann man eine Schiffsche Base der Forireln VII oder VIII

R₂ (■ Λ 0-CH₂-CH-CH=N-R₁ (VII)

0-CH₂-CH-CH₂-N=R₁, (VIII)

oder ein Formel VIII entsprechendes Ring-Tautomeres der Formel IX

R₂ /y~\,- .-0-CH₂-CH CH₂

0 NH (IX)

3
worin R₁, R₂ und R obige Bedeutungen haben und R₁ Ή gleich R₁ ist, und wobei Verbindungen der Formel VIII und IX auch nebeneinander vorliegen können, reduzieren.

Diese Reduktion wird in üblicher Weise, beispielsweise mit einem Di-leichtmetallhydrid, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, mit einem Hydrid, wie Boran, mit Ameisensäure oder durch » katalytische Hydrierung, wie mit Wasserstoff in. Gegenwart von Raney-Nickel,durchgeführt. Bei der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.

Ferner kann man so vorgehen, dass man in einer Verbindung der

Formel XI

X₂ // λ 0-CH₂-CH-CH₂-NH-R₁ (Xl)

worin R₁ und R^, obige Bedeutungen haben und worin X₂ ein in_t einen Rest R₂ mit obiger Bedeutung überführbarer Rest ist, X₂ in R₂ überfuhrt.

Ein in R₂ überführbarer Rest X₂ ist z.B. ein in einen Carbamoylaminoniederalkylrest, Niederaikylcarbamoylaminoniederalkylrest, Carbamoyloxyniederalkyl, oder'Niederalkylcarbamoyloxyniederalkylrest Rp überführbarer Rest X₂, wie ein Rest Ζ,,-Niederalkyl. Eine •fj

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2332^57

Verbindung XI mit einem solchen Rest Z^-Niederallcyl als X₂ kann in üblicher Weise mit einer Verbindung Carbamoyj.-Zp oaer ]>iieder·- alkylcarbamoyl-Zp umgesetzt v/erden, wobei einer der Reste Z₁ und Zp Hydroxy und der andere Z mit obige Bedeutung ist oder mit Carbamoylamin oder einem Niederalkylcarbamoylamin umgesetzt v/erden, wobei der Rest Z, Z mit obiger Bedeutung ist. So kann man entweder eine Verbindung der Formel XII

H-O-Niederalkyl—/' \\—0-CH₂CHOHCH₂-NH-R₁ (XII)

mit einer Verbindung Carbamoy]rZ₂ oder Niederalkylcarbamoyl-Zp oder eine Verbindung der Formel XIII

Z-Niederalkyl—V ^\—0-CH₂CHOHCH₂-NH-R₁ (XIII)

' . R₃ mit Carbamoylamin oder einem Diniederalkylcarbamoylamin

umsetzen, wobei R₁, R~ und Z obige Bedeut ungen haben.Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, z.B. wie für die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Amin NH₉ ρ angegeben.

Ein in Rp überführbarer Rest X₂ ist z.B. ein in einen Carbamoyl aminoniederalkoxyrest, Niederalkylcarbamoylaminoniederalkoxyrest, Carbamoyloxyniederalkoxyrest, oder Niederalkylcarbamoylniederalkoxyrest Rp überführbarer Rest X₂, wie ein Rest Z^Niederalkyl-O- ' oder eine Hydroxylgruppe.

Eine Verbindung XI mit einem solchen Rest · Z.j-Niederalkyl-0- · als X₂ kann in üblicher Weise mit einer Verbindung Carbamoyl-Z₂ oder Niederalkylcarbamoyl-Z₂ umgesetzt werden, wobei einer der Reste Z₁ und Z₂ Hydroxy und der andere Z mit obiger Bedeutung ist, oder mit Carbamoylamin oder einem Niederalkylcarbamoylamin umgesetzt werden, wobei der Rest Z Z mit obiger Bedeutung ist. So kann man entweder eine Verbindung der Formel XV

Ho-Niederalkyl-0 U ^- 0-CH₂CHOHCH₂-NH-R₁

mit einer Verbindung Carbamoyl-Z₂ oder Niederalkylcarbamoyl-Z₂ oder eine Verbindung der Formel XVI

Z-Niederalkyl-0 /' y— 0-

309884/150S ^^R3 ^(XVI)

mit Carbamoylamin oder einem Diniederalkylcarbamoylamin umsetzen, oder eine Verbindung der obigen Formel XVI mit einer Verbindung Diniederalkylcarbaminsäure umsetzen wobei FL , Fw und Z obige Bedeutungen haben, Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, z.B. wie" für die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Amin NHp-R-i angegeben.

Eine Verbindung der Formel' XI mit einer Hydroxylgruppe als Rest X₂ kann in üblicher Weise mit einer Verbindung Carbamoylaminoniederalkyl-Z·, Niederalkylcarbamoylaminoniederalkyl-Z, Carbamoyloxy niederalkyl-Z oder Niederalkylcarbamoyloxyniederalkyl-Z umgesetzt werden, wobei Z obige Bedeutung hat. So kann man eine Verbindung XVII

HO {/· V) 0-CH₂CHOHCH₂-NH-R₁ (XVII)

mit einer Verbindung Carbamoylaminoniederalkyl-Z, Niederalkylcarbamoylaminoniederalkyl-Z, Carbamoyloxyniederalkyl-Z, oder Niederalkylcarbamoyloxyniederalkyl-Z.umsetzen, wobei R₁, R~ und Z obige Bedeutungen haben. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, z.B. wie für die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Amin NHp-R.. angegeben.

Ein in R₂ überführbarer Rest X₂ ist z.B. ein in einen Carbamoylaminoniederalkylrest oder Carbamoylaminoniederalkoxyrest R₂ überführbarer Rest X₂ wie ein Rest H₂N-Niederalkyl oder ein Rest H₂N- -Niederalkyloder ein Rest HpN-Niederalkoxy-.

Eine Verbindung XI mit einem solchen Rest H₂N-Niederalkyl- oder HgN-Niederalkoxv/als X₂ kann in üblicher Weise-mit einem Cyanat oder mit Carbamoylchlorid umgesetzt werden, wobei Kalium-, Natrium-, oder Ammoniumcyanat verwendet werden.

So kann man eine Verbindung der Formel XVIII

HpN-Niederalkyl-(O)—(/ \

(XVIII)

mit einem Cyanat oder Carbamoylchlorid umsetzen, wobei R₁ und R·^ obige Bedeutungen haben. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise z.B. wie für die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Amin NH₂R₁ angegeben.

30 988.4/150 5

Ein in R₂ überfuhrbarer Rest X₂ ist ^.B. £in in einen JTiederalkylcarbamoylaminoniederalkylrest oder Niederalkylcarbamoylaninoniederalkoxyrest Rp überführbarer Rest X₂ wie ein Rest HgN-Niederalkyl- oder ein Rest H₂N-Niederalkoxy-.

Eine Verbindung XI mit einem solchen Rest H₂N-Niederalkyl- oder HgN-Niederalkoxy als X₂ kann in üblicher Weise mit einer Verbindung Niederalkylcarbamoyl-Z umgesetzt werden, wobei Z obige Bedeutungen hat.

So kann man eine Verbindung Formel XVIII mit einer Verbindung Niederalkylcarbamoyl-Z umsetzen, wobei R^, R, und Z obige Bedeutungen haben. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise z.B. wie für die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Amin NHpR. angegeben.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe in üblicher Weise Substituenten abwandeln, einführen oder abspalten, oder erhaltene Verbindungen können in üblicher V/eise in andere Endstoffe überführt werden.

So kann in erhaltenen Verbindungen mit einer C-C-Doppelbindung oder C-C-Dreifachbindung diese in üblicher Weise durch katalytische Hydrierung, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder Nickel, v;ie Raney-Nickel, in eine C-C-Einfachbindung überführt werden. Dabei muss darauf. geachtet werden,- dass andere reduzierbare Gruppen. nicht angegriffen werden.

In erhaltenen Verbindungen, welche eine C-C-Dreifachbindung enthalten, kann diese ferner lediglich zu einer C-C-Doppelbindung- und wenn erwünscht stereospezifisch zu einer C-C-cis- oder C-C- -trans-Doppelbindung hydriert werden. Die Hydrierung einer C-C- -Dreifachbindung zu einer C-C-Doppelbindung kann beispielsweise durch Hydrierung mit 1 mol Wasserstoff in Gegenwart eines weniger aktiven Hydrierungskatalysators, wie Eisen oder Palladium, beispielsweise Raney-Eisen oder Palladium auf Bariumsulfat, insbesondere bei erhöhter Temperatur, erfolgen. Die Hydrierung zu einer C-C-cis-Doppelbindung kann beispielsweise mittels 1 mol Wasserstoff in Gegenwart eines desaktivierten Katalysators, wie Palladium auf Tierkohle in Gegenwart von Chinolin, Palladium auf Calziumcarconat; in Gegenwart von Bleisalzen, oder auch Raney-Niclel, erfolgen. Die Hydrierung zu einer C-C-trans-Doppelbindung kann beispielsweise mittels Natrium in flüssigem Ammoniak erfolgen, wobei insbesondere

309884/150 5

2.332Ä37

mit Rücksicht auf andere reduzierbare Gruppen kurze Reaktionszeiten und kein Ueberschuss an Reduktionsmittel angewendet v/er den und v/ooei gegebenenfalls ein Ammoniumhalogenid, wie Ammoniumchlorid, als Katalysator zugegeben wird.

Bei den vorstehenden Reduktionen ist gegebenenfalls darauf zu achten, dass weitere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen v/erden. So ist insbesondere bei der Reduktion mit Raney-Nickel und Wasserstoff darauf zu achten, dass gegebenenfalls vorhandene, an aromatische Ringe gebundene Halogenatome nicht durch Wasserstoff ersetzt werden. Zudem ist bei allen Reduktionen, insbesondere katalytischen Hydrierungen,. auf eine Thioäthergruppierung Rücksicht zu nehmen. Bevorzugt sind schwefelfeste Katalysatoren zu verwenden und gegebenenfalls ist die Wasserstoffaufnahme volumetrisch zu verfolgen

.und-nach Aufnahme der berechneten Menge... die Hydrierung abzubrechen. . Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt v/erden.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur,

gegebenenfalls-im geschlossenen Gefäss durchgeführt. . ._

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält . .. man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der _....._

^Erfindung:inbegriffenen Εοεπι.ihrer ,Säur.eadditionssalze.*^SQ k -ESffer* \.\> beispielsweise.basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auchHemi--, Mono-,. Sesqux— oder Polyhydrate davon,-erhalten werden.- .^;--

.Die Säureadditionssalze der. neuen Verbindungen .können in an.sich: ..:. .... bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z;B-. - -~~ mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.

!Andererseits !.können die erhaltenen .freien Basen mit organischen... -- ϊ oder anorganischen Säuren .Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure , Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-,Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitrone^ Ascorbin-, Malein-, Hydroxvr.alein-. oder Brenztraubensäure-; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzce-,Anthranil-,p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Enibonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure;

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Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder SuIfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen-Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

So kann man einen Aldehyd der Formel XIX

0-CH₂CHOHCHO (XIX)

worin R₂ und R₅ obige Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel H₂N-R₁, worin: R. obige -Bedeutung ha"t," in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie einem der oben-genannten,-umsetzen. Dabei wird als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel VII erhalten, -welche dann- -erfindungsgemäss^reduziert wird.: ;_-- ■-.?-■"* '■■-" " ·-. · Man;. kann_in geeigneter Weise ferner ein Amin der Formel III . mit einem Aldehyd bzw. Keton der Formel ;0=R.T, worin R| obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie einem der oben genannten, "umsetzen. Dabei wird als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel VIII bzw. IX erhalten, welche

dann erfindungsgemäss reduziert wird.

Andere Verbindungen der Formel IX, die verwendet werden können,

sind die wo X₂

O=C-A¹-; R⁷NH-CS-NHA²-; R⁷-N=C-NHA²-; R⁷-N=C=N-A²-;

NH 0

R⁷-NH-C-NH-A²-; R⁷-N-C-N-A² oder

OC — CO

ρ
C=N-A sind, worin OßJ«iNAL

ρ} -NH-Niederalkyl-, -NH-Niederalkoxy, -O-Niederalkyl oder -0·-Niederalkoxy ist, A -Niederalkyl- oder Niederalkoxy ist, R Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy,Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen, gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, Hydrazino, Halogen oder zusammen mit NH noch eine C-N-B^ndung ist, R Wasser-

stoff oder Niederalkyl ist, und R Halogen, eine O-Acylgruppe, S-Acylgruppe oder S-Alkylgruppe ist.

So werden eine Verbindung der Formel

I) O=C-A¹-/ VS-OCH₉CHOHCh₉NHR₁ mit NH₀R⁷ umgesetzt;

II) R⁷-NH-C-NH-A²-/

oder Isothiocarbamidsalze davon so behandelt, daß die Schwefel** oder die Thioäthergruppe durch Sauerstoff ersetzt wird; R⁶ _

III) R⁷ -N=C-NH-A² -$ ^-OCh₂CHOHCH₂NHR₁ hydrolysiert;

IV) R⁷-N=C=N-A²-^ ^-OCH₂CHOHCH₂NHr₁

so behandelt, daß das Wasser addiert wird j

NH
7 " 7 // \\

J ' -MH-P_T.TTT-A ^-U W -f

V) R-NH-C-NH-A -^ M-OCh₂CHOHCH₂NHR₁ hydrolysiert;

⁷-N-C-N-A²-V V-

VI) R-N-C-N-A-V V-OCH₀CHOHCH₀NHr₁-verseift; oder I I

OC CO

\7TT\ is r'-.n
VXX; n.L-U.

mit NH₂R umgesetzt.

Ferner kann man eine Verbindung der Formel XX . . .

^-OCK₂COCH₂NHR₁ hydrieren. (XX)

Die neuen Verbindungen können,je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asytnmetrische Kohlenstoff atome enthalten, auch als Isomer engemische (Racematgeir.ische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengeinische (Racematgemische) können aufgrund

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2332U37

der physikalisch-chemischen- Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden steroisomeren (diastereomeren) reinen Raceraate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, „zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-ο-Toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder- hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt, oder können, falls sie.aieu sind, nach an_slch bekannten; .Methoden erhalten werden. - . .

In der klinischen Praxis "werden die- Verbindungen nach der— ' -vorliegenden Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in.der Form pharmazeutischer-Präparate verabreicht, .die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharma-- : zeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz, wie beispielsweise als Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat o.dergl., in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial umfassen. Somit betrifft die Nennung der neuen Verbindungen nach der Erfindung hier, unabhängig davon, ob die Verbindungen allgemein oder speziell bezeichnet sind, sowohl die freie Aminbase wie auch die Säureadditionssalze der freien Base, es sei denn, dass der Gesamtzusammenhang, in dem solche Ausdrücke verwendet werden, wie beispielsweise in den Ausführungsbeispielen, mit dieser breiten Bedeutung nicht in Übereinstimmung wäre. Das trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiterer Bestandteil dieser Erfindung. Geqöhnlich liegt die Menge der aktiven Substanz darin zwischen 0,1 und 95 Gew.-% des Präparates,

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spezieller zwischen 0,5 und 20 Gew.-% bei Präparaten für Injektionen und zwischen 2 und 50 Gew.-% bei Präparaten für orale Verabreichung. Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, sowie mit Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, PoIyäthylenglycolwachsen u.dergl., vermischt und anschliessend zu Tabletten verpresst werden. Wenn Dragäes erforderlich sind, können die wie oben hergestellten Dragäekerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabikum, Gelatine, Talkum, Titandioxyd u.dergl. enthalten kann. Stattdessen können die Tabletten auch mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel

Il

gelösten Lack überzogen werden. Zu diesen Überzügen können auch Farbstoffe zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit verschiedenen aktiven Substanzen oder mit verschiedenen Mengen der aktiven Substanz zu unterscheiden.

Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln-(perlförmiger geschlosse-. ner Kapseln), die aus Gelatine, .und-.beispielsweise- Glycerin- bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener,Kapsaln kann, die-aktive •Substanz mit einem pflanzlichen. Öl-'^nermischtr .werden.: Harte Geia·=-:. "^ ~ tinekapseln können Granulate der aktiven.Substanz in Kombination .mit festem, pulverf örmigem! Trägermaterial:,:-win: Lactose, ^Saccharose.,

Sorbit, Mannit,-Stärken (wie- beispielsweise Kartoffelstärke>■

Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.

Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in- der Form von Suppositiorien hergestellt werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von Gelatine Rekatalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem Öl oder Paraffinöl enthalten.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen oder beispielsweise in der Form von Lösungen vorliegen die etwa 0,2 bis etwa 20 Gew.-% der hier beschriebenen aktiven Substanzen enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel,

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geschraacksverbessernde I'ittel, Saccharin, Ce_rboxynel;hy 3 cellulose als Verdickungsmittel enthalten.

Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise mit einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 0,10 Gewichts-% bereitet v/erden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten und bequemerweise in Ampullen für verschiedene Dosierungseinheiten abgefüllt v/erden.

Pharmazeutische Tabletten für perorale Verabreichung werden gemäß folgendem Verfahren hergestellt:

Die festen Substanzen werden auf bestimmte Partikelgröße gemahlen oder gesiebt. Das Bindemittel wird homogenisiert und in einer bestimmten Lösungsmittelmenge suspendiert. Die Arzneimittelsubstanz und erforderliche Hilfsstoffe werden unter fortgesetztem, ständigem Mischen mit der Lösung des Bindemittels gemischt und befeuchtet, so daß die Lösung in der Masse gleichmäßig verteilt wird,ohne gewisse Teile zu überfeuchten. Die Lösungsmittelmenge wird gewöhnlich so abgepaßt, daß die Masse eine Konsistenz, welche an feuchten Schnee erinnert,-erhält. Die Befeuchtung der Pulvermischung mit der Bindemittellösung macht, daß die Partikel leicht zu Aggregaten zusammenhalten, und der eigentliche Granulierungsprozeß geht so vor sich, daß die Masse durch ein Sieb in Form eines Netzes aus rostfreiem Stahl mit einer Maschenweite von ca. _:l.mm gepreßt .wird,. .Die Masse, wird.nachrher in dünnen Lägen auf Bleche gelegt zwecks Trocknung im Wärmeschrank. Dieses'Trocknen benötigt ca. ?1Q Std. und muß genau,standar- , disiert werden,- da der Feuchtegehalt-^es Granulates .für den weiteren Prozeß und ^:füf^tlie Eigenschaften der^Tabletten von..größter Bedeutung -._■■ ist; Trocknen^n Wirbelschicht kann- gegebenenfalls-auch verwendet: werden. In diesem Fall wird die,Mas,se_; nicht auf Bleche gelegt, sondern in einen Behälter mit Netzboden gefüllt.

Nach dem Trocknen wird das Granulat gesiebt, so daß die beabsichtigte Partikelgröße erhalten wird. In gewissen Fällen muß Pulver vom Granulat weggesiebt werden.

In der sogenannten Endmischung werden Sprengmittel, Gleitmittel und Antiadhäsionsmittel hinzugefügt. Nach dieser Mischung soll die Masse die richtige Zusammensetzung für die Tablettierung haben. ·

Die gereinigte Tablettenmaschine wird mit einem bestimmten Satz von Stanzen und Matrizen versehen. Das Granulat wird in den

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Einfülltrichter der Maschine gefüllt, wonach die geeignete Einstellung für das Tablettengev/icht und den Komprirnierungsgrad ausprobiert wird. Das Tablettengewicht ist ausschlaggebend für die Grosse der Dose in jeder Tablette und wird mit Ausgangspunkt vom Gehalt des Granulats des Arzneimittels berechnet. Der Komprimierungsgrad beeinflusst die Höhe, Haltbarkeit und Fähigkeit der Tablette im Wasser gesprengt zu werden. Speziell mit Hinsicht auf die beiden letzteren Eigenschaften bedeutet die Wahl des Komprimierungsdrucks

(0,5-5 t) etv/as wie ein Schwebegang. Wenn die richtige Einstellung gemacht ist, beginnt die Herstellung der Tabletten, was mit einer Geschwindigkeit von ca 20.000- 200.000 Tabletten pro Stunde geschieht. Das Pressen der Tabletten nimmt ungleiche Zeit in Anspruch, je nach Grosse desSatzes. ir

Die Tabletten werden von anhaftendem Pulver in/speziellen Apparatur befreit und nachher bis zur Lieferung in gut verschlossenen Gefässen gelagert.

Viele Tabletten.speziell solche,die rauh oder bitter sind, werden mit einem Ueberzug überzogen. Das bedeutet, dass sie mit einer Schicht von Zucker oder sonst einem passenden Ueberzug überzogen werden.

Die Tabletten werden gewöhnlich "mit "Maschinen mit elektronischem Rechenwerk verpackt. Die verschiedenen Verpackungstypen bestehen aus Glas- oder Plasticdosen, aber auch Schächtelchen, Röhrchen und dosenangepassten Spezialverpackungen.-.:-:. ;,::_:..'_.--:: ^:, ...

Die täglich Dose aktiver Substanz variiertrbedingt"durch die ' Art. der Verabreichung, aber- als' allgemeine-Richtlinie .Jjst -die -Zufuhr.::, von 100-400. mg aktiver Substanz, pra Tag-beil peroraler-Verabreichung und. 5-20 mg pro-Tag bei intravenöser-Veraba^eicHung^zu^etraclitfen".- r- -.:

Die folgenden Beispiele erläutern.die Erfindung ohne sie" ■ ' jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden-ange- geben.

Beispiel 1

1,2-Epoxy-3-/4-( 2-methylcarbamoyloxyäthoxy )-phenoxy_/-propan (13,1 g) wurde in 100 ml Isopropanol und 13 ml Isopropylamin vermischt. Das Gemisch wurde auf einem Wasserbad mit siedenden Wasser 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingedampft zur Trockenheit und der Rückstand in Äther gelöst und das Hydrochlorid wurde bei Zugabe einer Lösung von gasförmige HCl in Äther zu pH 4 aufgefallen. Nach Umkristalliserung aus Acetonitril wurde das Hydrochlorid von 1-Isopropylamino-3-/4-(2-methylcarbamoyloxyäthoxy)-phenoxy-propanol-2 erhalten. Schmelzpunkt

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124° C. Kqu-gew.: Gefunden'365, berechnet 362,5. Gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurden die folgenden Verbindungen als Hydrochloride erhalten.

Beispiel 2

-4- (2-diraethylcarbamoyloxyäthoxy) phenoxy/-propanol-2. F.=,115 C, Äqu-gew.: Gefunden 415, berechnet 411.

Beispiel 3

l-Isopropylamino-S-/!- (2-carbamoyloxyäthoxy) -phenox^y_7~propanol-2. F..= 146° "C," Äqu-gew. :~ Gefunden 356, berechnet 348,5.

Beispiel 4

l-I^opropylamino-S-^-^O-methylcarbamoyloxypropyD-phenox^- ■- T propanol-2. F. = 127,5° C, Äqu-gew.: Gefunden -361, berechnet 360,5.

Beispiel 5

l-Isopropylamino-S-zM-(2-methylcarbamoyloxyäthyl)-phenoxy/-propanol-2. F. = 50° C, Äqu-gew.: Gefunden 349,5, berechnet 346,5.

Beispiel 6

l-Isopropylamino-3-/2-chlor-4-(2-methylcarbamoyloxyäthyl)-phenoxy_/-propanol-2 wurde aus 2-Chlor-4-(2-methylcarbamoyloxy- äthyl)-phenylglycidylather hergestellt, F. = 138° C.

Beispiel 7

l-Isopropylamino-S-/^-(2-dimethylcarbamoyloxyäthyl)-phenoxy/-propanol-2 wurde aus 4-(2-Dimethylcarbamoyloxyäthyl)-phenylglycidy lather hergestellt, F. = 115° C.

Beispiel 3

l-Isopropylamino-3-/4-(2-carbamoyloxyäthyl)-phenoxy/-propanol-2 wurde aus 4-(2-Carbamoyloxyäthyl)-phenylglycidylather hergestellt. F. = 103° C.

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Beispiel 9 (Methode A)

13 g 2-Chlor-4-(2-dimethylcarbair.oyloxyrithoxy)-phenol wurden zu 200 ir.l Epichlorhydrin und 0,5 ml Piperidin zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde auf einem kochenden Wasserbad 10 Std. erhitzt. Danach wurde der Epichlorhydrinüberschuß verdampft und der Rückstand in Chloroform gelöst und zunächst mit 2 η HCl und darauf*mit Wasser geschüttelt. Nach dem Eindampfen • wurde 'der Rückstand in- 50-ml Isopropanol aufgelöst, und zu dem

- .Gemisch-wurden 50 ml Xsopropylamin zugesetzt..Das resultierende..

Gemisch wurde 10 Std. unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und zu dem Rückstand wurde 2 η NaOH zugesetzt, icworauf-das^Gemisch.-mit-Äther extrahiert wurdet.Die Ätherphase ^rwürde" eingedampft ,'worauf: der Rückstand gemäß. .Beispiel 1 in. ..;

- "sein-Hydrochlorid überführt-wurde .:~Auf dieser Weise erhielt man -; rj-das Hydrochlorid von' 1τ·ΐ3Τ3ρϊ:οργ1απιϊηό-3-/2-.σίι1οχτ4- (2-diiaethyl-r,. ' ~c^rbamoyloxyäthoxy)*"phenoxy7-propanol-2, F.=-■ 1-1-5° C, Äqu-gew. :--

Gefunden 412, berechnet 411. -

Beispiel 10 (Methode B) ■

4-(2-Methylcarbamoyloxyäthyl)-phenylglycidyläther (10 g) in 100 ml Äthanol wurde mit gasförmigem Ammoniak gesättigt, und das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem siedenden Wasserbad 4 Std. erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst-, und gasförmiges HCl wurde in die Lösung eingeleitet. Dabei fiel das Hydrochlorid aus, wurde abfiltriert 'und in 60 ml Äthanol gelöst. Zu der Äthanollösung wurden 20 ml Isopropyljodid und 15 mg K₀CO-, zugesetzt. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven 10 Std. auf 120° C erhitzt, worauf es eingedampft und der Rückstand in 100 ml 2 η HCl und 1OO ml Äther gelöst wurde. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 20 η NaOH alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wurde über K₃CO₃ getrocknet, worauf das Hydrochlorid mit gasförmigem HCl ausgefällt wurde. Auf diese Weise erhielt man das Hydrochlorid von l-Isopropylamino-3-^5-(2-methylcarbamoyloxyäthyl)-phenoxy_?-propanol-2, F. = 51 C, Äqu.-gew.: Gefunden 350, berechnet 346,5.

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Beispiel 11 (Methode C)

2,4 g 'Ia wurden in 100 ml Äthanol gelöst, worauf 19,5 g 4- (2-Methylcarbairioyloxyäthyl) -phenol und 15,2 g 1-Isopropylamino-3-chlorpropanol-2 zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde in einen Autoklaven 15 Std. auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Danach wurde es filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2 η HCl angesäuert und mit Äther extrahiert, worauf mit NaÖH alkalisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert wurde. Nach dem Trocknen der Ätherphase über K₂CO, wurde das Hydrochlorid mit gasförmigem HCl ausgefällt. Auf diese Weise erhielt man das Hydrochlorid von l-Isopropylamino-S-/!-(2-methylcarbanoyloxyäthyl)-phenoxyy-propanol-2, F. = 50° C, Äqu-gew.: Gefunden 345, berechnet 346,5.

Beispiel 12 (Methode D)

Gemäß dem obigen Beispiel wurde N-Benzyl-l-isopropylamino-3- /Λ- (2-methylcarbamoyloxyäthyl) -phenoxy_7-propanol-2-hydrochlorid aus 4-(2-Methylcarbamoyloxyäthyl)-phenol und N-3enzyl-lisopropylaminö-3-chlorpropanol-2 hergestellt. 10 g der so erhaltenen Verbindung wurde in 100 ml Äthanol aufgelöst, mit 0,5 g Palladiumkohle vermischt und hydriert, bis die berechnete Wasserstoff menge aufgenommen-worden.war. jtech dem Filtr.ie.ren wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und. der ,Rückstand aus Acetonitril umkristallisierfc: -?>ie ^erhaltene Verbindung, l-Isopropylamino-3-/4-(2-methylGarhamoyl·oxyäthyl)-phenoxγ^7-propanol-2-hydrochlorid, schmolz bei 52- C."ÄquJ-gew.: Gefmüden 348, berechnet 346,5. . ■

Beispiel 13 (Methode E)

10 g 1-Amino-3-/4-(2-methylcarbamoy loxyäthyl)-phenox^-propanol-2 (gemäß der obigen Methode B erhalten) wurden in 80 ml Methanol und 20 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde auf einem Eisbad gekühlt, worauf 10 g Natriumborhydrid in kleinen Anteilen zugesetzt wurden. Die Temperatur ließ man darm auf Umgebungstemperatur ansteigen, und nach einer Stunde- wurden 200 ril Hasser zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherphase· wurde über K₂ ^CO3 getrocknet und die

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Substanz in ihr Hydrochloric! umgewandelt. Das erhaltene Hydrochloric¹, von l-Isopropylamino-3-/4'- (2T-methylcarbamoyloxyäthyl) phanoxy_/-propanol-2 wurde aus Acetonitril umkristallisiert, T. = 51° C, äqu-gew.: Gefunden 348, berechnet 346,5.

Beispiel 14 (Methode F)

l-Isopropylamino-3~/4-(2-aminoäthyl)-phenoxy_7-propanol-2. HCl (13 g) und-Kaliumisocyanat (3,2 g) wurden in 50 ml H-O gelöst, und der pH wurde auf 5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Macht unter Rückfluß erhitzt „Danach würde das Reaktions- ■■-,gemisch; mit NaOH alkalisch gemacht, wobei sich" .sin öl abtrennte» Dieses öl wurde-auf-einer Kieselsäule mit Äthanol als Eluierungsmittel^ chrömatcrgräphiert. Nach dem Eindampfen wurde die ~'--: Substanz in Acetonitril.gelöst und mit einer Lösung von m-Hy~ droxybenzoesäufe inλÄthanol vermischt. Auf diese,Weise wurde das m-Hydroxybenzoat von l~Isopropylamino-3-^4*-(2-carbamoylaminoäthyl)-phenoxy_/-propanol-2 erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol F. = 133 C hatte. Äqu-gew.: Gefunden 439,0, berechnet 433,0.

Beispiel 15

l-Isopropylamino-3-/4-(2-aminoäthyl)-phenoxyy-propanol-2 (7,3 g) wurde in 150 ml Methylenchlorid gelöst und mit Dimethylcarbamoylchlorid (1,65 g) vermischt. Das Gemisch ließ man 2 Std. bei·Zimmertemperatur stehen, wonach es 1 Std. unter Rückfluß erhitzt und dann filtriert wurde. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde, das auf Kieselgel mit Äthanol als Eluierungsmittel chromatographiert wurde. Wenn das Äthanol verdanpft worden war, wurde ein kristalliner Rückstand erhalten, der in Äthanol-Nitromethan gelöst und mit einer Lösung von gasförnigem HCl in Äthylacetat bis zu pH 5 gemischt wurde. Dabei wurde das Hydrochlorid von l-Isopropylamino-3-/4-(2~dimethylcarbarnoylaminoäthyl)-phenoxy_/-propanol-2 in kristalliner Form erhalten, nach Umkristallisieren aus Acetonitril-Nitromethan war F. = 152° C. nqu-gew.: Gefunden 366,0, berechnet 359,9.

309884/1505

Die folgenden Verbindungen wurden nach der in Beispiel 14 beschriebenen Methode erhalten.

Beispiel 16

l-Isopropylanino-3-/2~chlor-4-(2-carbamoylaminoäthyl)-phenoxy_7 propanol-2 wurde aus l-IsopropylaminQ-3-/2-chlor-4-(2-aminoäthyl) -phenoxy_/-propanol-2 hergestellt. F. = 117° C.

Beispiel 17

-S-/^- (3-carbamoylaminopropyl) -phenoxy_/-propanöl-2 wurde aus l-Isopropylamino-S-/!-(3-aminopropyl)-phenoxy/

^Tpropäiiöl-2 hergestellt. F. = 110° C. : :' -?

Beispiel 13 L '

-]Γ-^rIsoprσpylamino-3-/4-*^2-methylcarbamoylaInl·nQä±hyl) -phenoxy_7- ' : '.propanole .wurde aus l-Isopropylamino-3-^4-<2-airiinoäthyl) -phenoxy_7-propanol-2 hergestellt. F. = 118° C. ...

Beispiel 19

Ein Sirup, der 2 % (Gewicht pro Volumen) der aktiven Substanz enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt;

l-Isopropylamino-3-/4-(2-methylcarbamoyl-

oxyäthoxy)-phenoxy_7~propanol-2 " HCl 2,0 g

Saccharin 0,6 g

Zucker 30,0 g

Glycerin 5,0g

Geschmacksstoff 0,1 g

Äthanol, 96 %-ig 10,0 ml

destilliertes Wasser ad 100,0 ml

Sucker, Saccharin und Äthersalz wurden in 60 g v/armem Wasser aufgelöst. Nach dem Kühlen v/urde das Glycerin und eine Lösung des Geschmacksstoffes in Äthanol zugegeben. Das Gemisch wurde dann auf ein Volumen von 100 ml mit Wasser aufgefüllt.

Die oben gezeigte aktive Substanz wurde auch durch andere pharmazeutisch verträaliche Säureadditionssalze ersetzt.

309884/1605

Beispiel 2o

l-Isopropylamino-3-/2^f-chlor-4'- (2-diinethylcarbainoyloxyäthoxy) phenoxy/-propanol-2-hydrochlorid (250 g) wurde mit Lactose (175,3 g) , Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit einer 10 %-igen Gela tinelösung angefeuchtet und durch ein 12-Maschensieb granuliert !•Jach dem Trocknen wurde Kartoffelstärke (160 g) , Talkum (50 g) und ilagnesiumstearat (5 g) eingemischt, und das resultierende Gemisch wurde zu Tabletten (10 000) verpreßt, die 25 mg aktive Substanz enthielten.

Die Tabletten wurden mit Bruchlinien auf den Markt gebracht um eine andere Dosis als 25 mg oder ein Vielfaches hiervon bei der Verabreichung zu gestatten.

Beispiel 21

Ein Granulat wurde aus l-Isopropylamino-3-/4-(2-carbamoyloxyäthoxy) -phenoxy_/-propanol-2-hydrochlorid (250 g) , Lactose (175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25) hergestellt. Nach dem/Trocknen wurde das Granulat. nifc_ Talkum.(25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2,50 g) vermischt und zu 10 0OO bikonvexen Tabletten verpreßt. Diese.Tabletten wurden zunächst.jnüt einer.iK):v.%rigen; sehen-Schellacklösung und dann ,mit einer. •die Saccharose (45%) , Gummi _;aEab"ikum H 5 %=) ,. ftelafcinje Farbstoff (0,2 %) enthielt.τ,ΤαΜμιπι und Pudecaucjcfiit Bestäubung nach den ersten fünf BeschichtUngeÄ^JV -Überzug wurde dann mit einem- 66- %-igen Zuckersirup-übefc^ogen- Λ rait einer τ 10 %-^igen Carnaubawaxthslösung in :TatEachl.or)5oblens.tjQf:f poliert.

Beispiel 22

l-Isopropylamino-S-^i- (2-dimethylcarbamoylaminoäthyl) -phenoxy^/-propanol-2-hydrochlorid (1 g), Matriumchlorid (0,3 g) und Ascorbinsäure (0,1 g) wurden in ausreichend destilliertem Wasser gelöst, um 100 ml Lösung zu erhalten. Diese Lösung, von der jeder Milliliter 10 mg der aktiven Substanz enthielt, wurde verwen-

3G9884/1505

det₇ um Ampullen zu füllen, welche du-rch 20-minütiges Erhitzen auf 120° C sterilisiert wurden.

Pharmakologische Versuche

Die gemäß den Beispielen 1 bis 18 hergestellten Verbindungen wurden hinsichtlich der Eigenaktivität der blockierenden Wirkung auf die Herzgeschwindigkeit sowie hinsichtlich des An-

— Sprechens-auf Isoprenalin durch periphere Gefäßerweiterung bei der Katze bewertet. Als Vergleichssubstanz wurde Alprenolol verwendet.

: Katzen mit' /einem Gewicht um 1,8 kg. wurden mit 30 mg/kg Pentho- ^barbttalnätriumiintraperitoneal anästhesiert—Die Katzen wurden,-:

mit . ■

i.dann Resefpinr 5mg/kg'.i.m. etwa 18 Std. vor. dem Experiment ~..-

r vorbehandelt.. :Vor Beginn des-Experimentes wurde zweiseitige :- Vakotomie vorgenommen.~ ~

Die Herzgeschwindigkeit wurde auf. einem Offner-Kardiotachometer, ausgelöst durch den EKG-Komplex, aufgezeichnet. Der mittle-

- reintiaarterίelIe Blutdruck wurde an der Halsschlagader aufgezeichnet. Der periphere Widerstand wurde in einem der Beine der Katze auf folgende Weise gemessen: Die Oberschenkelarterie wurde in der Leistengegend geöffnet, und das Bein wurde einer Perfusion mit Blut unterzogen, das mit konstanter Geschwindigkeit von einer Sigma-Motorpumpe angeliefert wurde. Der Fließwiderstand (der Druck) wurde über einen Spannungs-Stärkewandler aufgezeichnet, der mit dem Katheter peripher zu der Pumpe verbunden war. Die Pfote wurde durch eine dichte Abbindung um den Fußknöchel von dem Kreislauf ausgeschlossen. Intravenös injiziertes Isoprenalin steigerte die Herzgeschwindigkeit und verminderte den Perfusionsdruck. Eine Isoprenalindosis, die 70 bis 80 % des maximalen chronotropen Ansprechens ergab, wurde bestimmt. Diese Dosis (gewöhnlich 0,1 /ug/kg) wurde dann in 20-minütigen Intervallen wiederholt verabreicht. 10 Minuten vor jeder Isoprenalininjektion wurden die zu untersuchenden Substanzen intravenös während 2 Minuten verabreicht, beginnend mit einer Dosis von 0,01 mg/kg und mit jeweils der vierfachen Menge bei jeder nachfolgenden Dosis. Die Eigenwirkungen der Testsubstan-

309884/150S

zen wurden bestimmt. Die Dosis, die 50 % Blockierung des Ansprechens auf Isoprenalin ergab, wurde aus einem Diagramm bestimmt, in dem der Logarithmus der Dosis gegen den Prozentsatz der Blockierung aufgetragen wurde.

Tabelle

Die Herzgeschwindigkeit bei Katzen stimulierende Aktivität, die Kerzgeschwindigkeit bei Katzen ß-blockierende Aktivität und Widerstand der peripheren Gefäße bei Katzen.

OH

-OCh₂CHCH₂NHCH(CH₃)₂

Mit Reserpin behandelte Katze

Prozentuale Aktivität der Reaktion auf

die mit ß-Blockie- ß-Blockie-Isoprenalin rung der rung des Wibeeinflußte Herzge- derstandes Herzge- schwindig- der periphe

Verbxndung	R3	schwindig-	keit	ren Gefäße
Ϊ2		keit	ED. mg/kg	ED,-O <mg/kg)
o-Allyl (Alprenolol)	H	.- 1-12Q :·-	0,1	0^05
CH3NHCO-OC2H4O-	Cl	■ 25	0,5	>8,5
(CH^)0NCO-O-C0H-O- 3 2 2 4	H	''--,;-, 5·.:--- -	■ ori	-; 1,7
	H	;■:. - z'-Ao-r.	0,4	8 --,
CH3NHCO-O-C2H4-	Cl	- 0	0,4	2,4
CH3NHCO-O-C2H4-	H	'0	0,3	1/8
H0NCONHC0H4-	Cl	■■' 0-	0,4	14
H2NCONHC2H4	0	0,4	2,6

Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, waren die sieben Testsubstanzen 1 bis 5 mal weniger aktiv als Alprenolol bezüglich der Blockierung der ß-Rezeptoren des Herzens. Die ß-blockierende Aktivität bezüglich der peripheren Gefäße war bei den sieben Testsubstanzen jedoch 34 bis 280 mal geringer als die Aktivität von Alprenolol.

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Die Resultate demonstrieren, daß die sieben Testsubstanzen eine relativ stärkere Blockierung der ß-Rezeptoren des Herzens als
der Rezeptoren in der glatten Muskulatur ergaben. Infolge ihrer Kardioselektivität kann man von den Testsubstanzen erwarten, daß sie therapeutische Wirkungen bei Herzkrankheiten ohne Komplikationen infolge der ß-Blockierung der Bronchien und Blutgefäße ergeben.

309884/ 1505

Claims (4)

1. Patentansprüche

   Amine der allgemeinen Formel

   v:.. worin R₁-Niederalkyl. oder Hydroxyniederalkyl ist, R₂ Carbamoyl- · _^i _amino-niederalkyl, jCarbamoylaminoniederalkox^- Mononiederalkyl-.- _ -^r^^parbamoylaminpniedaxaikyl^^DiniederalkylGariiaraoylamlnonieder-- ,..-: -irraralkyl', -ifononiederalkylxrarbäraöylaminöniederalkoxy;, Dinieder alkyl-*: ■ * •-r-carbaiaoylarainoniederalkoxy, Carbamoy loxynierferaikyl, Carbamoyl--:-:

   - ' oxyniederalkoxy, Mononiederalkylcarbamoylniederälkyl ist und

   ■v*¹ R^ Wasserstoff>'Halogen:,;.Niederalkyl, Diniecteralkylcarbamoyl- V oxyniederalkyl, Mononiederalkylcarbamoyloxyniederalkoxy oder Diniederalkylcärbamoylhlederalkoxy^-Niederaikeriyl, Niederalkinyl, ■ Niederalkoxymethyl, Niederalkoxy,_ Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Niederalkylthio, Wiederalkenylthio, Niederalkinylthio oder Miederacyl ist, und deren therapeutisch verträgliche Salze.
2. 2. Amine der allgemeinen Formel Ia

   -V V-O-CH₀CHOHCH₀-NH-R. (Ia)

   \ / i· & ία

   worin R₁ Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Hydroxynieder-1 a

   alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, R_2a Niederalkylcarbamoyloxyniederalkyl mit bis zu 10 C-Atomen ist und R_3& Wasserstoff, Halogen, niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 2 bis 4 C-Atomen, Niederalkoxymethyl mit bis zu 5 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen ist, und deren therapeutisch verträgliche Salze.
3. 3. Amine der Formel Ia nach Anspruch 2, worin R_la tert-Butyl, Isopropyl, l-Hydroxypropyl-2 oder l-Kydroxy-2-methylpropyl-2 ist, R_n Methylcarbamoyloxymethyl, Methylcarbamoyloxyäthyl, Methylcarbamoyloxypropyl, Dimethylcarbamoyloxypropyl, oder Diäthyl-

   30988A/1505

   carbamoyloxyäthy.l ist und R₃ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Mathoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist, und deren therapeutisch verträgliche Salze.
4. 4. Amine der Formel Ia nach Anspruch 2, worin R₁ tert-Butyl oder Isopropyl ist, R₃ Methylcarbamoyloxyäthyl, Methylcarbamoyloxypropyl oder Dimethylcarbamoyloxyäthyl ist und R₃ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

   5. Amine der allgemeinen Formel Ib

   ^-O-CH₂CHOHCH₂-NH-R_lb (Ib)

   worin R_lb Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Hydroxyniederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, R₃, Niederalkylcarbamoyloxyniederalkoxy mit bis zu 10 C-Atomen ist und R₃, Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Nieder alkenyl mit 2 bis 4 C-Atomen, Niederalkoxymethyl mit bis zu 5 C-Atomen, Nieder-..-alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Niederalkenyloxy mit .3. oder .4 C-Atomen-ist, und deren therapeutisch verträgliche Salze««. ^

   "6. Antineider Formel Ib nach Anspruch 5, worin.R_lb tert-Butyl,_; Iso—-. ,.

   *» propylv ~i*-Hydroxypropyl-2 odier"l-Hydroxy-2-methylpropyl-2-ist/ -

   ^ worin.JI21J Methylcarbamoyläthoxy, Dimethylcarbamoyloxy^fchQxy/ " Xthyrearbämoyloxyäthoxy oder Diäthylcarbamoyloxyäthoxy: ist und

   ^R3b Wasserstoff, Chlor, Brom, .ilefehyl,- Allyl,.Methoxymetl^i,-,:., .i . «-■ Methoxy-oder Allyloxy ist, und deren therapeutisch,yexträgliehe. Salze. . , " ■ .

   7. Amine der Formel Ib nach Anspruch 5, worin R_lb tert-Butyl oder Isopropyl ist, R_2b Methylcarbamoyloxyäthoxy oder Dimethylcarbamoyloxyäthoxy ist und R_3b Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

   8. Amine der allgemeinen Formel Ic

   R -C V-O-CH₂CHOHCH₂-NH-R₁₀ * (Ic)

   ^R3c ·

   309884/1506

   worin R liiederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Hydroxyniederalkyl ir.it 1 bis 4 C-Atomen ist, R_? TTisderalkylcarbamoylaminoniederalkyl mit bis zu 10 C-Atomen ist und R₃ Wasserstoff, HaIo- -gen, Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 2 bis 4 C-Atomen, Niederalkoxynethyl mit bis zu 5 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen ist, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

   9. Amine der"Formel Ic nach Anspruch 8, worin R tert-Butyl, Iso-• propyl> l-Hydroxyprop'ylⁱ-2 oder l-Hydroxy-2-methylpropyl-2 ist, - - - R_2c Methylcarbamoyiamlnoinethy 1, Methylcarbamoylaminoäthy 1, Methyl* r carbagioylamino-n-prop^-lioder Dimethylcarbamoyl-aininoäthyl ist, ηίΙϊΦ R_3c Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methr- -.' oxy oder Aliyoxy ist, und deren therapeutisch verträgliche

   10^ Amine der, Formel Ic; nachr Anspruch 8, worin Rj_c t-ert-Butyl oder ^** :-.,t Isopropyl-ist, R_2c* Dimethylcarbamoylaminoäthyl oder Methylcarb^L-,. . . amoylaiainoäthyl ist.-und R₃₀ Wasserstoff, Chlor-, Brom, Methyl, <Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

   11. Amine der allgemeinen Formel Id

   V-O-CH₀CHOHCH₀-NH-R₁, (Id)

   / 2 / la

   worin R., Hiederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Hydroxyniederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, R-j Carbamoylaminoniederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen ist und R₃^ VJasserstoff, Halogen, Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 2 bis 4 C-Atomen, Niederalkoxymethyl mit bis zu 5 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen ist, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

   12. Amine der Formel Id nach Anspruch 11, worin R,^ tert-Butyl, Isopropyl, l-Hydroypropyl-2 oder l-Hydroxy-2-methylpropyl-2 ist, P₂J Carbamoylaminomethyl, Carbamoylaminoäthyl, Carbamoylamino-npropyl oder Carbamoylamino-n-butyl ist und R₃^ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, ?!ethoxy oder Allyloxy ist, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

   309884/1505

   13. Amine der Formel Id nach Anspruch 11, worin R. ■, tert-Butyl odar Isopropyl ist, P₂^ Carbaxnoylaminoäthyl oder Carbaraoylaminopropyl ist lind R₃^ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, riethoxy oder Allyloxy ist, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

   14. Amine der allgemeinen Formel Ie

   ^R2e \ /~°~^CH2^CHOHCK2"^NH"^Rie

   R₀
   3e

   iworin R_la Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Hydroxynieder- ■■"■"■ ;„·.■!■-:;:islteyl .mit 1 bis 4 C-rAtomen ist, R₂ Carbamoyloxyniederalkyl mit—-„.bis zu 5 C-Atomen ist und R_3e Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl ...-,ini.tr-1 bis A C-Atomen,. Niederalkenyl mit 2 bis 4 C-Atomen, Nieder- - alkoxymethyl mit bis zu 5 C-Atomen, Niederallcoxy mit 1 bis 4 .,*■ -«;-C-Atomen oder Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen ist, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

   15. Amine der Formel Ie nach Anspruch 14, worin R. tert-Butyl, Isopropyl, l-Hydroxypropyl-2 oder l-Hydroxy-2-methylpropyl-2 ist, R₂ Carbamoyloxymethyl, Carbamolyoxyäthyl oder Carbamoyloxy-npropyl, 4-Methoxy-n-butoxy ist und R₃ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

   16. Amine der Formel Ie nach Anspruch 14, worin R, tert-Butyl oder Isopropyl ist, R_2e Carbamoyloxyäthyl ist und R_3e Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

   17. Amine dar allgemeinen Formel If

   '^R2f"\ /-0-CH₂CHOHCH₂-NH-R₁- (If)

   ^R3f

   worin R _f Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Hydroxyniederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, R_2f Carbamoyloxyniederalkoxy mit bis zu 5 C-Atomen ist und P_3f Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl

   3 09884/15 05

   - - 37 -

   nit 1 bis 4 C-Atoman, ijiedsralkenyl mit 2 bis 4 C-Atomen, Nieder alkoxyma thy 1 mit bis zu 5 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen ist, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

   13.. Amine der Formel If nach Anspruch 17, v/orin R,, tert-Butyl, Isopropyl, l-Hydroxypropyl-2 odar l-Hydroxy-2-methylpropyl-2 ist, R₂£ Carbamoyloxymethoxy, Carbamoyloxyäthoxy oder Carbamoy1- ^: -oxy-n-propoxy ist und'R_3f Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, ,- -...Allyl, .Methoxymethyl, üethoxy oder Allyloxy ist,,und deren the·=._.·. rapeutisch verträgliche Salze.

   il3i::5in±neLderiForinel-If-nach Anspruch 17, worin Ri^ Itert-Butyl odsr?.r± -'--: -Isopropyl ist, R_2f-Carbamoyloxyäthoxy ist unörR_3f Wasserstoff, *>·*■ r'-i-frChlO'r; -Brom, Methyl/^Ätiyl, Methoxymethyl,- Methoxy- oder. Allyl- r! ¹ oxy ist, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

   2<3i-"Amine der allgemeinen Formel Ig . -, ... . - ; -

   R₂ -ti V-O-CH₂CHOHCH₂-NH-R₁ (Ig)

   worin R, Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Hydroxyniederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, R₂ Carbamoylaminoniederalkoxy mit bis zu 5 C-Atomen ist und R₃ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 2 bis 4 C-Atomen, Niederalkoxyraethyl mit bis zu 5 C-Atomen, Niederalkoxy mit . 1 bis 4 C-Atomen oder Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen ist, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

   21. Amine der Formel Ig nach Anspruch 20, worin R₁ tert-Butyl, Isopropyl, l-Hydroxypropyl-2 oder l-Hydroxy-2-raethylpropyl-2 ist, R₂ Carbamoy1aminomathoxy, Carbamoylaminoäthoxy oder Carbamoy lamino-n-propoxy ist und R₃ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist, und deran, therapeutisch verträgliche Salza.

   22. Amine der Formel Ig nach Anspruch 20, worin R₁ tert-Butyl oder Isopropyl ist, R₂ Carbamoylaminoäthoxy ist und R₃ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyl- ' oxy ist, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

   309884/1505

   23 . 1-/4- (2-Mathylcarbamoyloxyäthoxy) -phenoxy_/-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan.

   24. l-/2-Chlor-4- (2-dimethylcarbainoyloxyäthoxy) -phenoxy_/-2-hydroxy 3-isopropyla2Tiinopropan.

   25. 1-/4- (2-Carbamoyloxyäthoxy) -phenoxy_7-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan.

   26. 1-/4-(2-Carbamoyloxyäthyl)-phenoxy_7-2-hydroxy-3-isopropylamino propan.

   27. 1-/2-ChIOr^-(2-methylcarbamoyloxyäthyl)-phenoxy_7-2-hydroxy- :· 3-isopropylaminopropan.

   aminopropan.

   i -1-/4- (i-iOisiethylcarbamoyloxyäthyll) -phenoxy_7-2-hydroxy-3-isopro-; pylaminopropan.

   30. 1-/4- (3-Methylcarbamoyloxypropyl) -phenoxy_7-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan.

   31. 1-/4- (2-Carbamoylaminoäthyl) -phenoxyy^-hydroxy-S-isopropylaminopropan.

   32. 1-/3- (2-Dimethylcarbamoylaminoäthyl) -phenoxy_/-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan.

   33. l-/2-Chlor-4- (2-carbamoylaminoäthyl) -phenoxy_7-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan.

   34. 1-/4- (3-Carbamoylaminoäthyl) -phenoxy_7-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan.

   35. 1 -/4- (2-Methylcarbamoylaminoäthyl) -phenoxy_7-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan.

   36. Amine nach Anspruch 1 bis 35 in Form ihrer rechtsdrehenden oder linksdrehenden optischen Antipoden.

   37. Verfahren zur Herstellung von Aminen der allgemeinen Formel I

   Vo-CH

   ^R3

   309884/1S05

   worin R, ^liederalkyl oder Hydroxyniederalkyl ist, R- Carbainoylaminoniaderalky1, Mononiederalkylcarbamoylaminoniederalkyl, Diniederalkylcarbaraoylaminoniederalkyl, Carbamoylaminoniederalkoxy, Mononiederalkylcarbamoylaminoniederalkoxy, Dlniederalkylcarbainoy larainoniederalkoxy, Carbaraoyloxyniederalkyl, Mononieäer*- alkylcarbanoyloxyniederalkyl, Diniederalkylcarbamoyloxyniederalkyl, Carbamoyloxyniederalkoxy, Mononiederalkylcarbamoyloxy-

   -niederalkoxy oder Diniederalkylcarbamoyloxyniederalkoxy ist und

   Rg Wasserstoff, Halogen-, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxymethyl:, Nieder alkoxy, Niederalkenyloxy, Nieder^, alkinyloxy, Niederalkylthio > Niederalkenylthio,- Niederalkinyl- - *- »thio oder~Niederacylr-ist,-und von deren Salzen, dadurch gekenn- >-. zeichnet, daß man
   a) eine Verbindung der Formel II

   -0-CH₂-CH-CH₂-Z (II)

   ^R3

   worin R₂ und R-j obige Bedeutungen haben, X, für die Hydroxylgruppe und Z für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe steht,oder X, und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Ämin der Formel NH₃-R , worin R, obige Bedeutung hat, umsetzt oder

   b) eine Verbindung der Formel III

   V-O-CH₂CHOHCH₂-NH₂ (III)

   ^R3

   worin R₂ und R₃ obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel Z-R₁ , worin Z und R. obige Bedeutungen haben, umsetzt, oder

   c) eine Verbindung der Formel IV

   (IV)

   309884/1505

   worin R₂ und R₃ obige Bedeutungen haben, mit einer Verbin dung der Formel V

   Z-CH₂-CH-CK₂-HH-R₁ (V)

   worin 3, X, und R, obige Bedeutungen haben> umsetzt, oder d) in einer Verbindung der Formel I, worin R., R₂ und R- obige

   Bedeutungen haben und welche am-Stickstoffatom der Aminogrup- *■: pe und/oder an der Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest ..aufweisen, diese(n) Rest(e) abspaltet, oder. .. e).eine Schiff'sehe Base der Formeln VII oder VIII

   OH

   R--C V^-0^¹¹O^-CK-CH=N-R₁ (VII)

   \—— /

   ^R3

   QOH
   -0-CH₂-CH-CH₂-N=R₁ (VIII)

   -^R3

   oder ein Formel VIII entsprechendes Ring-Tautomeres der Formel IX

   R₂- ft ^)-O-CH₂-CH CH₂ (IV)

   R₃ R₁

   worin R₁, R₂ und R₃ obige Bedeutungen haben und RjH gleich R₁ ist, und wobei Verbindungen der Formeln VIII und IX auch nebeneinander vorliegen können, reduziert, f) in einer Verbindung der Formel XI

   OH
   X₂-χ VO-CH₂-CH-CH₂-NH-R₁ (XI)

   R₃

   worin R. und R, obige Bedeutungen haben und worin X^ ein in

   309884/1505

   einen Rest mit obiger Bedeutung überführbarer Rest ist, in R₂ überführen, oder
   g) eine Verbindung der Formel XX

   R₂ -<' y -OCH₂COCH₂HHR

   hydriert und gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische in die reinen Isomeren aufspaltet, und/oder erhaltene Racemate in ....... ... die optischen Antipoden aufspaltet, und/oder· erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

   '■•38.'Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß man der Formel Ia herstellt, :

   - *t*r\ 7-0-CHoCHOHCH₀-NHtR₁ · 5 - (Ia) ^a \»_/ * ζ la '

   worin R_1a Niederalkyl mit 1 bis 4.C-Atomen oder Hydroxyniederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, R₂ Niederalkylcarbamoyloxyniederalkyl mit bis zu 10 C-Atomen ist und R- Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 2 bis 4 C-Atomen, Niederalkoxyraethyl mit bis zu 5 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen ist.

   39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der Formel Ia herstellt, worin R_la tert-Butyl, Isopropyl, l-Hydroxypropyl-2 oder l-Hydroxy-2-methylpropyl-2 ist, R_2a Methylcarbaraoyloxymethyl, Methylcarbamoyloxyäthyl, Methylcarbamoyloxyprppyl, Dimethylcarbamoyloxypropyl oder Diraethylcarbaraoylöxyäthyl ist und R_3& Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

   40. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daB man Ami-*· ne dar Formel Ia herstellt, worin R_la tert-Butyl oder Isopropyl ist, R_2a Methylcarbamoyloxyäthyl, Methylcarbamoyloxypropyl, oder Dimethylcarbamoyloxyäthyl ist und R_3a Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

   308884/1505

   41. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine dar Formel Ib herstellt,

   ^R2b \ y-°~^CH2^CHOHCH2~^NH~^Rib

   ^R3b

   v/orin R^ Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Hydroxyniederralkyl mit Γ bis 4 C-Atomen ist> R_2b Niaderalkylcarbaraoyloxy-......... ,niederalkoxy mit bis zu 10 C-Atomen ist und-R₃, Wasserstoff, . Halogen, Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit

   2 bis 4 C-Atomen^ Niederalkoxymethyl mit bis zu 5 C-Atomen,

   ... t: -\ Hisderalkoxy-mit-ϊ-bis/4 C-Atomen oder Niederalkenyloxy mit *-■■--■

   3 oder 4 C-Atomen ist. ' "

   42. Verfahren'nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß man '-,^r-*Amine der" Former Ib herstellt, worin R_{1 b} tert-Butyl, Isopropyl/' l-Hydroxypropyl-2 oder l-Hydroxy-2-methylpropyl-2 ist, R₂K Methylcarbamoyloxyäthoxy, Dimethylcarbamoyloxyäthoxy, Äthylcarbamoyloxyäthoxy oder Diäthylcarbamoyloxyäthoxy ist und R_3b Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

   43. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der Formel Ib herstellt, worin R,_b tert-Butyl oder Isopropyl ist, R_2b Methylcarbamoyloxyäthoxy oder Dimethylcarbamoyläthoxy ist und R₃^ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

   44. Verfahren nach·Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der Formel Ic herstellt,

   ^-O-eH₂CHOHCH₂-IiH-R₁₀ (Ic)

   ^R3c

   worin R₁ Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Hydroxyniederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, R₃₀ Niederalkylcarbamoylaminoniederalkyl mit bis zu .10 C-Atomen ist und R_3c Wasserstoff, 'Halogen, Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 2.bis

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   4 C-Pvtomen, Niederalkoxymethyi mit bis zu 5 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen ist.

   45". Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der Formel Ic herstellt, worin R₁ tert-Butyl, Isopropyl, l-Hydroxypropyl-2 oder l-Hydroxy-2-methylpropyl-2 ist, R- Methylcarbamoylaminonethyl, Methylcarbamoylaminoäthyl, Methylcarbamoylämlno-n-propyl-oder Dimethylcarbamoylaminoäthyl ist, :und R₃₀ Wasserstoff/Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist. -

   ■-'4&. Ver£ahren nach Anspruch u 4 4, dadurch gekennzeichnet > .daß

   "na der Formel Ic herstellt, worin- R,_c tert-Butyl oder Isopropyl·- ~: - ist, R^₀ DimethylcarhanoylaininoäthylvOder Methylcarbamoylamino-. ...-.._ äthyl ist und. R_ .Wasserstoff, Chlor,^ Brom, Methyl, Allyl, Methr ~ oxymethyl, ^iethoxy oder Allyloxy ist. . - .-.

   47-i Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der Formel Id herstellt,

   ^R2d \ /-°-^CH2^CHOHCH2~^NH""^Rid ^iId)

   ^R3d

   worin R., Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Hydroxyniederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, R₂^ Carbamoylaminoniederalkyl mjLt bis zu 5 C-Atomen ist und R₃, Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 2 bis 4 C-Atomen, Niederalkoxymethyl mit bis zu 5 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C7Atomen oder Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen ist.

   43. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der Formel Id herstellt, worin R. , tert-Butyl, Isopropyl, l-Hydroxypropyl-2 oder l-Hydroxy-2-methylpropyl-2 ist, R₃^ Carbamoylaminomethyl, Carbamoylaminoäthyl, Carbamoylaminopropyl oder Carbamoylamino-n-butyl ist und R₃^ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

   49. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß man Ami ne der Formel Id herstellt, worin R^ tert-Butyl oder Isopropyl

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   ist, R₂, Carbanoylaminoathyl ist und R,, Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

   50. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß man Ami ne der Formel Ie herstellt,

   ^R2e Λ y"^OCH2^CHOHCK'5~^NH~^Ri

   ·.·;■-£-- -worin-Rj.,- Nieder alkyl-mit· 1 bis 4 G-Atomen: oder Hydroxynieder- :alkyl.mit 1-bis 4 C-Atomen is4:,. R^₀ Carbamoyloxyniederalkyl mit^. : .-.bis-zu 5~ C-Atomen ist. und, R₃-..Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, ,. i^ntit 1 .bisM: C-Atomen,-Niederalkenyl mit. 2 bis 4 C-Atomen, Nie--fxi e^; ^ideralkoxymethyl mitbiSwZu 5 C-Atomen,. Niederalkoxy mit 1 bis :i-: — <-4 e-Atomen oder "Niederalkenyloxy mit 3 oder -4t- C-Atomen ist. -■■

   "5i. "Verfahren nach Anspruch - 50", dadurch gekennzeichnet, daß man Ami-■'""••■na der'Formel-Ie herstellt, worin R tert-Butyl, Isopropylr- '-' - :; 1-Hydroxypropy 1-2 oder 1-Hydroxy-2-methylpropy 1-2 ist, R₃ Carb'-amoyloxymethyl, Carbamoyloxyäthyl oder Carbamoyloxy-n-propyl ist und R_3d Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

   52. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der Formel Ie herstellt, worin R. tert-Butyl oder Isopropyl ist, R₂ Carbamoyloxyäthyl ist und R_3e Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

   53. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der Formel If herstellt,

   R₁^ (If)

   worin R _f Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Hydroxyniederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, R_2f Carbamoyloxyniederalkoxy bis zu 5 C-Atomen ist und R^_f Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 2 bis 4 C-Atomen, Niederalkoxymethyl mit bis zu 5 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen ist.

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   54. Verfahren nach Anspruch- 53, dadurch gekennzeichnet/ daß man Amine dar Formel If herstellt, worin R_lf tert-Butyl, Isopropyl, l-Hydroxypropyl-2 oder l-Hydroxy-2-methylpropyl-2 ist, R_2f Carbamayloxymethoxy, Carbamoyloxyäthoxy oder Carbamoyloxy-n-. propoxy ist und R_3f Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

   Verfahren nach Anspruch: 53, dadurch gekennzeichnet, daß man '■-' Amine der Formel If herstellt, worin R_lf tert-Butyl oder Isapropyl ist, R_2f Carbamoyloxyäthoxy ist und R_3f Wasserstoff, *"" ".. .Chlor, Brom, Methyl, Allyl., Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy· ist. - i.-t

   L >Ve^lÄhteji:mack. Anspruch. ..3"L, Jäadurch gekennzeichnet/ dass man -'•'---ⁱ- «Amine der Formel Ig herstellt, ^^:*

   worin R, Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Hydroxyniederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, R_2q Carbamoylaminoniederalkoxy mit bis zu 5 C-Atomen ist und R₃ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 2 bis 4 C-Atomen, Niederalkoxymethyl mit bis zu 5 C-Atomen, Niederalkoxy mit - 1 bis 4 C-Atomen oder Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen ist.

   57. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der Formel Ig herstellt, worin R₁ tert-Butyl, Isopropyl, l-Hyäroxy-propyl-2 oder l-Hydroxy-2-methylpropyl-2 ist, R₂ Carbamoyliminomethoxy, Carbamoylaminoäthoxy oder Carbamoylamino-n-propoxy ist und R₃- Wasserstoff, Chlor, Brom,Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

   58. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß man . Amine der Formel Ig herstellt, worin R₁ tert-Butyl oder Isopropyl ist, R₂ Carbamoylaminoäthoxy ist und R₃₉ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.

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   59. Verfahren nach einem der Ansprüche-37 bis 58, dadurch gekennzeichnet, daß man '

   . 1) l-/4"-(2-Methylcarbanoyloxyäthoxy)-phenoxy_7-2-hydroxy-3-iso propylaminopropan,

   2) l-/2-Chlor-4- (2-diraethylcarbamoyloxyäthoxy)-phenoxy_7-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,

   3) 1-/1- (2-Carbamoyloxyäthoxy) -phenoxy_7-2-hydroxy-3-isopropyl aminopropan

   -vr-^4) 1 -/3- f3-Methy learbamoy loxypropy 1) -phenoxy_7—2 -hydroxy- 3 -is o

   prepylaminopropan,

   - .^Lu^,5)Z l-/4^{2i-Carbaihoylaminpäthyl),-phenoxy_7-2Thydroxy-l-isopro-. pylaminopropan, \ .....

   ■-,-..-..-r^..- 3-isopropylaroinopropan, - -

   Λ2-ΑΓ- 7) ■ i-»£2'*Chlor^4- (2*eafbainöylaminoäthyl) -phenoxy_7-2-hydroxy-3-

   iaopropylaminopropan, oder *. .,*... gj xi/5«o^-carbamoylaminoäthyl) -phenox^Z-Z-hydroxy-S-isopropy

   aminopropan, 9) 1-/4- (2-Methylcarbamoylaminoathyiy -phenoxy^?- 2 -hydroxy- 3-

   iaopropylaminopropan,

   10) l-/4-(2-Carbamolyoxyäthyl) -phenoxy_7-2-hydroxy-3-isopropylaininopropan,

   11) l-/i- (2-MethylcarbaraoyloxyäthyX) -phenoxy_7-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, -

   12) l-/2-Chlor-4-(2-methylcarbaraoyXoxyäthyX)-phenoxyy-Z-hydroxy-3-iaopropylaminopropan,

   13) 1-/1- (2-Dimethy lcarbamoyloxyäthyl) -phenoxy_/-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan

   herstellt.

   60. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 36 zusammen mit einem an sich bekannten therapeutisch verträglichen Trägermaterial.

   3Q988W15QS