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DE2313227B2 - Isoindolin-(l)-on-derivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Isoindolin-(l)-on-derivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen

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Publication number
DE2313227B2
DE2313227B2 DE2313227A DE2313227A DE2313227B2 DE 2313227 B2 DE2313227 B2 DE 2313227B2 DE 2313227 A DE2313227 A DE 2313227A DE 2313227 A DE2313227 A DE 2313227A DE 2313227 B2 DE2313227 B2 DE 2313227B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ecm
solution
product
general formula
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2313227A
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English (en)
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DE2313227A1 (de
DE2313227C3 (de
Inventor
Claude Paris Cotrel
Claude Brunoy Jeanmart
Mayer Naoum Bievres Messer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc SA
Original Assignee
Rhone Poulenc SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Priority claimed from FR7209207A external-priority patent/FR2175627A1/fr
Application filed by Rhone Poulenc SA filed Critical Rhone Poulenc SA
Publication of DE2313227A1 publication Critical patent/DE2313227A1/de
Publication of DE2313227B2 publication Critical patent/DE2313227B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2313227C3 publication Critical patent/DE2313227C3/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

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Description

15
in der
Ar einen Phenylrest bedeutet, der gegebe
nenfalls in 3- oder 4-Stellung durch ein Chloratom oder in 3-SteBung durch die Methoxygnippe oder den Trifluormethylrest substituiert sein kann,
X und Y Wasserstoffatome oder die Methoxygnippe darstellen und
Ri und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mi. I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, den 4-Methylpiperazinyirest bilden
sowie deren Additionssaize mit Säuren.
Z Verfahren zur Herstellung der Verbindungen irsch Anspruch 1, dadurch ^kennzeichnet, ds0 m3n K> an sich bekannter Weise entweder ein Amin der allgemeinen Formel
30
besitzen, mit einem gegebenfalls in situ hergestellten Alkalisalzes eines Isoindolin-(l)-on-derivats der allgemeinen Formel
N-Ar
OH
in der Ar, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt
und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt mit Säure in ein Additionssalz überführt
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch ?, zusammen mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmitteln oder Zusätzen.
Die Erfindung betrifft neue Isoindolinderivate der allgemeinen Formel
I N-Ar
O—CH2-CH-CH7-N
OH
I
\
HN
in der Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Isoindolin-(l)-on-derivat &er allgemeinen Formel
N Ar
O (U2 CH
in der Ar, X und Y die oben angegebenen f Jcdcuiungen besitzen, umsetzt oder
cm hpoxypropan der allgemeinen Formel
deren Additionssalze mit Sauren, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutischen Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Formel I bedeutet Ar einen Phenylrest, der gegebenenfalls in 3- oder 4-Stellung durch ein Chloratom oder in 3-Stellung durch die Methoxygnippe oder den Trifluormethylrest substituiert sein kann,
X und Y stellen jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest dar, und
Ri und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten jeweils ein Wasserjtoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Aikyirest mit ί bis 4 Kohlenstoffatomen oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, den 4-MethyIpiperazinylresL
Die erfindungsgemäßen Produkte der allgemeinen formel 1 Können in an sich bekannter Weise nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:
1. Durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
R,
(H2 CH O
CH,-N
J
\
HN
4
\
R,
in der Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen in der Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einem Isoindolin-(l)-on-derivat der allgemeinen Formel
Die Produkte der allgemeinen Formel V können durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
Ar-NH2
(VI)
I N—Ar
Q-CH2-CH-
CH,
in der Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit o-Phthalsäureanhydrid oder einem Substkutionsderivat (III) erhalten werden.
2. Durch Umsetzung eines Epoxypropacs der ίο allgemeinen Formel
in der Ar, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion durch Erhitzen des Isoindolinderivats der allgemeinen Formel III mit dem Arnin der allgemeinen Forme! II bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder unter Druck in einem Autoklav.
Die Reaktion kssn auch durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol oder Toluol, durchgeführt werden.
Das Isoindoünderivat der allgemeinen Formel III kann durch Umsetzung von Epichlorhydrin mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines Isoindolinderivats der allgemeinen Formel
(IV)
Il N-Ar
in der Ar, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem wasserfreien orgsrJschen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, bei einer Temperatur unter 600C durchgeführt
Die Produkte der allgemeinen Formel IV können durch Reduktion eines Phthalimids der allgemeinen Formel
in der Ar, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ernalten werden.
Im allgemeinen wird die Reduktion mittels Magnesium in einem Gemisch von Methanol und einer gesättigten Ammoniumchloridlösung oder mittels eines AJkaliborhydrids in wäßrigem oder wäßrig-alkoholischem Medium vorgenommen.
Wenn der Phthalimidorest asymmetrisch substituiert ist, kann die partielle Reduktion eines Produktes der allgemeinen Formel V zu isomeren Produkten führen, die durch Anwendung physikalisch-chemischer Methoden, wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, getrennt werden können.
CH2 CH- CH2-N
O R2
(VII)
in der Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, inst einein gegebenenfalls in situ hergestellte" Alkalisalz eines Isoindolinderivats der allgemeinen Formel IV, in der Ar, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb 30° C vorgenommen.
Das Epoxypropan der allgemeinen Formel VII kann durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II mit Epichlorhydrin erha'ten werden.
Das Epoxypropan der allgemeinen Formel VII kann durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II mit Epichlorhydrin erhalten werden.
Die neuen Produkte du· allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium, wobei bei diesen Arbeitsgängen die Art des Anions des Salzes keine Rolle spielt und die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht krfc .allisierbar sein sollte) gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Produkte können in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Ketone, Äther oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt
Die erfindungsgemäßen neuen Produkte sowie ihre Additionssaize weisen interessante pharmakodynamischc Eigenschaften auf. Sie sind als Antiarrhythmiemittel sehr wirksam. In vitro haben sie sich bei Konzentrationen zwischen 1 und 10 mg/1 bei der Prüfung der Verlängerung der Refraktärperiode von isolierten Herzvorhöfen von Kaninchen wirksam gezeigt [G. S. Dawes, Brit J. Pharmacol, 1.90 (1946)]. In vivo haben sich die Produkte als wirksam beim Kaninchen gegenüber durch Aconitin hervorgerufenen cardiographischen Anomalien und beim Hund gegen über durch Ouabain hervorgerufene Ventrikulartachyamrrhythmie gezeigt [B. R. Lucchesi u. Mitarb., J. Pharmacol, 132,372 (1961) und Ann.N. Y. Acad.Sa, 139, art 3,940 (1967)], und zwar bei Dosen zwischen 0,1 und 10 mg/kg i. v.
Von ganz besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel I, für weiche Ar einen
Phenylrest bedeutet, X und Y jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und eines der Symbole Ri und R2 ein Wasserftoffatom und das andere einen Alkylrest bedeutet
Zur Verwendung in der Humantherapie kann man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d.h. bei den Gebrauchsdosen nichttoxisehen Addhionssalzen verwenden.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze kann man die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate. Nitrate und Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate. Succinate, Benzoate, Fumarate, Msleate.'rartratei · «.Ruphyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate und *Viethylen-bis-j3-oxynaphthoate) oder voe SuLstitutionsderivaten dieser Säuren nennen.
Die folgenden Beispiele c:_.ie.: zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Man erhitzt eine Lösung von 19,7 g 3-{23-Epoxypropoxy)-2-phenylisoindolinon-(l) in 50 ecm Isopropylamin 26 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen des Reaktionsgemischs setzt man 100 ecm Isopropyläther zu und trennt das auskristallisierte Produkt durch Filirieren ab und wäscht es mit 50 ecm Isopropyläther. Nach Trocknen erhält man 18,2 g eines Produkts vom F=98° C Durch Umkristallisation aus 70 ecm Acetonitril erhält man 14,1 g 3-{2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-phenylisoindoIinon-(l) vom F=98° C
Das 3-{23-Epoxypropoxy)-2-phenyusoiiädounon-( 1) kann hergestellt werden, indem man zn einer Suspension von 153 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl, 5O°/oig) in 250 ecm wasserfreiem Dimethylformamid eine Lösung von 67,5 g S-Hydroxy^-phenylisoindoIinon-(l) in 180 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zugibt, wobei man die Temperatur bei etwa 30° C hält. Nach beendeter Gasentwicklung setzt man 55,5 g Epichlorhydrin zu und läßt die Temperatur fortschreitend auf etwa 500C ansteigen. Man rührt noch 5 Stunden, wobei man das Gemisch auf eine Temperatur von etwa 200C kommen läßt, und gießt es dann in 1500 ecm Wasser. Das unJöslich werdende gelbe öl wird dreimal mit insgesamt 800 ecm Methylenchlorid extrahiert Die erhaltene Lösung wird fünfmal mit insgefami 1250 ecm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Man erhält 85 g eines braunen Öls, das in 500 ecm eines Gemischs von Methyiepxhlorid und Cyclohexan (1:1 Volumina) gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird über 800 g Kieselsäuregel, das sich in einer Kolonne von 6,5 cm Durchmesser befindet, filtriert Man eluiert anschließend mit 2500 ecm eines Methylenchlorid-CycIohexan-Gemischs(l : 1 Volumina) und dann mit 1000 ecm eines Methylenchlorid-Cyclohexan-Gemischs (3:1 Volumina). Diese Ehate werden verworfen. Anschließend eluiert man mit 10 000 ecm eines Methylenchlorid-Cyclohexan-Gemischs (3 :1 Volumina) und dann mit 4000 ecm reinem Methylenchlorid. Diese Eluate werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Der erhaltene Rückstand wird mit 150 ecm Äther behandelt, und das unlösliche Produkt wird abfiltriert und mit 50 ecm Äther gewaschen. Nach Trocknen erhält man 44,4 g 3-(2,3-Epoxypropoxy)-2-phenylisoindolinon-(l) vom F=76C C, Das 3-Hydroxy-2-phenylisoindolinon-(l) kann nach der von A. Dunet und A. Willemart, BuIL Soc, Chim, S. 1045 (1948) beschriebenen Methode hergestellt Wf den.
Herstellung von Cäureadditionssalzen
Zu einer Lösung von 10,2 g 3-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-phenyI-isoindolin-l-on in 72 ecm Methanol mit einer Temperatur von 500C gibt man 1,74 g Fumarsäure und bringt die erhaltene Lösung zum Sieden unter Rückfluß. Diese Lösung wird bis auf 500C
ίο abgekühlt und die Kristallisation wird in üblicher Weise eingeleitet Man läßt die Kristallisation sich wänrend 15 Minuten entwickeln, wobei die Temperatur bei 500C gehalten wird. Die Kristalle werden dann durch Filtrieren abgetrennt und mit 10 ecm auf 50° C
ι > erwärmten Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 335 g eines Produkts vom F =200° C. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und ergibt 7,9=, g eines Produktes, das bei etwa 180° C schmilzt
a) Das Produkt vom F.=200° C wird in 80 ecm Methanol unter Rückfluß gelöst Ma^h dem Einleiten der Kristallisation in üblicher Weise wu d die Lösung bis auf eine Temperatur von 22° C abgekauft wobei diese Temperatur während 10 Minuten beibehaltei: wird. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und mit 10 ecm Methanol gewaschen Nach dem Trocken erhält man 2^2 g eines Produktes vom F.=204° C. Dieses Produkt wird in 10 ecm Wasser aufgenommen und die erhaltene Suspension wird während 5 Minuten bei einer Temperatur von etwa 22° C geruht. Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und mit 4 ecm Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 2^5 g 3-(2-Hydroxy-3-isopropy:amino-propoxy)-2-phenyi-isoindoiin-l-on-fu-
}5 marat Form B, vom F.-207-208° C.
Zu einer Lösung von !,2 g des obigen Fumarats in 120 ecm Wasser gibt man 33 ecm η-Natronlauge und 40 ecm Methylenchlorid Die wäßrige Schicht wiid abdekantiert und dreimal mit 20 ecm Methylenchlond gewaschen. Die organischen Schichten werütn vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Man erhält so 1,03 g 3-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-phenyl-isoindolin-l-on Form B. vom F.=98° C.
b) Das Produkt vom F.= etwa 1800C wird mit 160 ecm Wasser und 60 ecm Äthyläther gewaschen. Die wäßrige Schicht wird abdekantiert, zur Abtrennung von etwas Unlöslichem filtriert und dann durch Zugabe von 30 ecm einer wäßrigen n-Natronlaugelösung alkalisch gemacht Das ausfallende Produkt wird mit zweimal 50 ecm Methylerchlorid extrahiert Die organische Schicht wird abdekantiert über wasserfreiem Natrium-."ulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Man erhält 6,4 g eines Produktes, dai bei etwa 1000C schmilzt und das man in 45 ecm Äthanol löst Man gibt dann 47 ecm einer ätherischen lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff (etwa 4N) derart zu, daß die erhaltene Lösung einen pH-Wert vor 3 besitzt Nach dem Einleiten der Kristallisation m üblicher Weise läßt man die Kristallisation sich während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20eC entwickeln; die Kristalle werden dann durch Filtrieren abgetrennt und mit 6 ecm
Äthanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 3,13 g eines Produktes vom F.= etwa 189° C, das nach dem Umkristallisieren aus 17 ecm Äthanol 245 g 3-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-phenyl-iso-
indolin-l-on-hydrochlorid Form A, vom F, 194"Cergtbt Zu einer Lösung von 1,36 g des obigen Hydrochlorids in 20 ecm Wasser gibt man 4,5 ecm η-Natronlauge und 30 ecm Methyfertchlorid. Die wäßrige Schicht wird abdekantiert und dreimal mit 10 ecm Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter verminderten Druck zur Trockne eingeengt Man erhält so 1,23 g 3-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-phenyl-isoindolin-l-on Form A, vom F.=» 1150C
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 1.48 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl, 50%ig) in 20 ecm wasserfreiem Dimethylformamid setzt man eine Lösung von 6,75 g 2-Phenyl-3-hydroxyisoindolin-(l) in 20ccm wasserfrei em Dimethylformamid zu. Nach beendeter Gasentwicklung setzt man 3,8 g 23- Epoxy-1-isopropylaminopropan zu. wobei min die Temperatur in der Nähe von 5° C hält Nach beendeter Zugabe röhrt man noch 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20"C und gießt dann das Reaktionsgemisch in 250 ecm Eiswasser. Das unlöslich werdende ölige Produkt wird dreimal mit je 100 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene Lösung wird 2i über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Der ölige Rückstand wird in 50 ecm Äther aufgenommen und das unlösliche Produkt durch Filtrieren abgetrennt und dann mit 30 ecm Äther gewaschen. Das Filtrat wird jo anschließend mit 60 ecm 0,5 η-Salzsäure extrahiert Die erhaltene saure Lösung wird durch Dekantieren mit 20ccni Äther gewaschen und dann mit 30 ecm 1 η-Natronlauge alkalisch gemacht Das unlöslich werdende ölige Produkt wird zweimal mit je 50 ecm Äther extrahiert und die erhaltene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Das erhaltene ölige Produkt wird in 20 ecm eines Äther-Isopropyläther-Gemischs (1:1 Volumina) gelost und das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 5 ecm eines Äther-Isopropyläther-Gemischs (1:1 Volumina) gewaschen. Nach Trocknen erhält man 135 g 3-(2-Hydroxy-
3-isopropylamino-propoxy-2-phenyiisoindoIinon-(1) vom F=92° C
Das 23-Epoxy-1-isopropylaminopropan kann hergestellt werden. >ndem man langsam bei einer Temperatur von etwa 30° C 34,8 g Isopropylamin zu einem Gemisch von 55,6 g Epichlorhydrin und 2 ecm Wasser zugibt Man beläßt noch 2 Stunden 'inter Rühren bei einer Temperatur in der Nähe von 20°C und setzt dann langsam unter Aufrecht „rhaltung dieser Temperatur eine Lösung von 28 g Natriumhydroxyd in 50 ecm Wasser zu. Man beläßt eine Stunde bei einer Temperatur von etwa 20° C unter Rühren und gießt dann das Rfaktionsgemisch in 140 ecm Wasser. Das sich abscheidende ölige Produkt wird dreimal mit je 50 ecm Äther extrahiert Die erhaltene Lösung wird zweimal mit je 20 ecm Wasser gewaschen, über 13 g Kaliumhydroxyd in Flätzchenform getrocknet und dann zur Trockne eingeengt Nach Destillation des Rückstands unter vermindertem Druck erhält man 5,2 g 23-Epoxyl-isopropylaminopropan (Κρ32=62°Ό-
Beispiel 3
Man erhitzt eine Lösung von 15 g 2-{4-ChIon)henyl)-3-(23-epoxypropoxy)-isoindolinon-{l) und 75 ecm Isopropylamin in 250 ecm wasserfreiem Toluol 5 Tage unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand aus 60 ecm Äthylacetat umkristallisiert Nach Trocknen erhält man 13 g 2-(4-Chlorphenyl)-3-(2-Hydroxy-3-isopropy(amino-propoxy)-isoindolinon-(l) vom F=» 107° C
Das2-(4-ChlorphenyI)-3-(23-epoxypropoxy)-isoindolinon-(l) kann hergestellt werden, indem man zu einer Suspension von 4,85 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl, 50%ig) in 100 ecm wasserfreiem Dimethylformamid eine Lösung von 24 g 2-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxyisoindoIinon-(1) in 180ccm wasserfreiem Dimethylformamid zugibt Wenn die Gasentwicklung beendet ist setzt man 25.5 g Epichlorhydrin zu und beläßt 20 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur in der Nähe von 20°C. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in 1750 ecm Eiswasser gegossen, und das sich abscheidende ölige Produkt wird viermal mit je 200 ecm Methyl^nchlorid extrahiert Die erhaltene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Das erhaltene Öl wird in 35 ecm Isopropanol gc> ^L Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 14 ecm Isopropanol und 50 ecm Isopropyläther gewaschen. Nach Trocknen erhält man 17,4 g 2-(4-Chlorphenyl)-3-(23-epoxypropoxy)-isoindolinon-(t)vomF=90-92°C
Das 2-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxyisoindolinon-( 1) kann hergeste' : werden, indem man 150 ecm einer wäßrigen gesättigten Aninri TcHoridlösung zu einer Suspension von 25,75 g 2-(4-Chlorphenyl)-phthalimid und 83 g Magnesiumspä'.-.en in 1000 ecm Methanol zugibt Nach 2stündigem Erhitzen untei Rückfluß und anschließendem 20stündigem Rühren bei 200C erhitzt man das Reaktionsgemisch erneut bis zum Sieden, setzt 10 g Entfärbungskohle zu und filtriert in der Wärme. Nzch Verdampfen des Methanols unter vermindertem Druck setzt man 500 ecm Wasser zu dem Rückstand zu. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert und mit 200 ecm Wasser wäscht Nach Trocknen erhält man 213 g eines Produkts vom F=200" C
Durch Umkristallisation aus 350 ecm Äthanol erhält man 14.6 g 2-(4-ChlorphenyI)-3-hydroxyisoindolinon-{l) vomF=200°C
Das 2-{4-ChIorphenyI)-phthalimid kann nach der von G. Pagani α Mitarb, Il Farmaco. Ed. ScL, 23, [5J 448 (1958) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 4
Man erhitzt eine Lösung von 12 g 2-(3-Chlorphenyl)-3-(23-epoxypropoxy)-isoindolinon-{1J unter 120 ecm Isopropylamin in 200 ecm wasserfreiem Toluol 5 Tage unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand aus 65 ecm Äthylacetat umkristallisiert Nach Trocknen erhält man Iifig 2-(3-Chlorphenyl)-3-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-isoindolinon-(l) vom F=I 28° C
Das2-(3-Chlorphenyl)-3-(23-epoxypropoxy)-isoindolinon-(l) kann hergestellt werden, indem man zu einer Suspension von 3,96 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl, 50%ig) in 150 ecm wasserfreiem Dimethylformamid eine Lösung von 19,5 g 2-{3-Chlorphenyl)-3-hydroxyisoindolinon-(l) in 125 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zugibt Nach beendeter Gasentwicklung setzt man 21 g Epichlorhydrin zu und beläßt 20 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur in der Nähe von 20°G Das Reaktionsgemisch wird anschließend in
030108/137
1500 ecm Eiswasser gegossen, und das sich abscheidende ölige Produkt wird dreimal mit je 400 ecm Methylenchlorid extrahiert Die erhaltene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und darin unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene öl wird in 40 ecm Isopropanol aufgenommen. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 10 ecm Isopropanol und 40 ecm Isöpropyläther gewaschttii. Nach Trocknen erhält man 12,4 g 2-(3-Chlorphenyl)-3-(23-epoxypropoxy)-isoindolinon vom F= 123- to 1250C
Das 2-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxyisoindolinon-(1) kann hergestellt werden, indem man 150 ecm einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung zu einer Suspension von 25.75 g 2-(3-Chlorphenyl)-phthalimid und 83 g Magnesiumspänen in 1000 ecm Methanol zugibt Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluß und anschließendem 20stündigem Rühren bei 200C setzt man 10 g Entfärbungskohle zu, filtriert und destilliert dann das Methanol unter vermindertem Druck ab. Man setzt zu dem Rückstand 500 ecm Wasser zu. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 200 ecm Wasser gewaschen. Nach Trocknen erhält man 18,9 g eines Produkts vom F = 170° C.
Durch Umkristallisation aus 200 ecm Äthanol erhält man 113 g 2-{3-ChlorphenyI)-3-hydroxyisoindoIinon-(1) vom F= 1720C.
Das 2-{3-Chlorphenyl)-phthaIimid kann nach der von G. Pagani u Mitarb, Il Farmaco, Ed ScL, 23, [5J 448 (1968) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 5
Man arbeitet wie in Beispiel 3, geht jedoch von 283 g 3-(23-Epoxypropoxy)-2-(3-methoxyphenyl)-isoindolinon-(l) und 142 ecm Isoprojpylamin aus und erhält so nach Umkristallisation aus AthyJacetat 15,7 g 3-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-{3-methoxyphenyl)-isoindolinon-(l) vom F= 1100C
Das 3-{23-Epoxypropoxy)-2-(3-methoxyphenyi)-isoindolinon-(l), das in Form eines gelben Öls vorliegt, kann wie in Beispiel 1 beschrieben aus 20,8 g 3-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl}-isoindolinon-(l), 43 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl, 50%ig) und 22,6 g Epichlorhydrin hergestellt werden.
Das 3-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-isoindoIinon-(l) kann nach der in der belgischen Patentschrift 7 76 682 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 7 Beispiel 6
50
Man erhitzt ein Gemisch von 2,8 g 3-(23-Epoxypropoxy)-2-phenyl-isoindolinon-{l) und 8,4 ecm tert-Butylamin 20 Stunden im Autoklav bei 1000C Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 85 ecm Wasser gegossen und das unlöslich werdende Produkt mit 75 ecm Methylenchlorid extrahiert Die organische Lösung wird zweimal mit je 25 ecm Wasser und dann zweimal mit je 30 ecm 03 η-Salzsäure gewaschen. Die erhaltene saure Lösung wird durch Zugabe von 20 ecm 1 n-Natronlauge alkalisch gemacht Das sich abschei- ω dende ölige Produkt wird zweimal mit je 35 ecm Methylenchlorid extrahiert, und die erhaltene organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Nach zwei aufeinanderfolgenden Umkristallisationen es des so erhaltenen Rückstands aus Aceton erhält man 1,6 g 3-{2-Hydroxy-3-tert-butyIamino-propoxy)-2-phenyEsoindoIinon-(l) vom F= 125— 130"C
Man arbeitet wie in Beispiel 3, geht jedoch von 7,5 g 3-(23-Epoxypropoxy)-2-(3-trifluormethy[phenyl)-isoindolinon-(l) und 37,5 ecm Isopropylamin aus und erhält so nach Umkristallisieren aus Acetonitril 5,8 g 3-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-(3-trifluormethyl- phenyl)-isoindolinon-(l) vom F= 125° C.
Das 3-(23-Epoxypropoxy)-2-(3-trifiuormethylphenyl)-isoindolinon-(l), das in Form eines gelben Öls vorliegt kann wie in Beispiel 1 beschrieben aus 16 g 3- Hydroxy- 2-(3-trifluormethylphenyl)-isoindolinon-( 1), 2,88 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl, 50%ig) und 15 g Epichlorhydrin hergestellt werden.
Das 3-Hydroxy-2-(3-trifluormethyIphenyl)-isoindolinon-(l) kann hergestellt werden, indem man zu einer Suspension von 80,9 g N-(3-TrifluormethyIphenyl)-phthalimid in 380 ecm Methanol eine Lösung von 113 g Kaliumborhydrid in 93 ecm Wasser und 113 ecm 1 n-Natronlauge unter Halten der Temperatur bei etwa 2O0C zugibt Man beläßt anschließend das Reaktionsgemisch 18 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 200C Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und dann mit 50 ecm Äthanol und 100 ecm Petroläther gewaschen. Nach Trocknen erhält man 633 g 3-Hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyI)-isoindolinon-(l) vorn F=202°C
Das N-(3-Trifluormethylphenyl)-phthalimid kann nach der von G. Pagani u. Mitarb, Il Farmaco, Ed. Sc, 23, [S], 448 (1968) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 8
Man erhitzt eine Lösung von 8,4 g 3-(23-Epoxypropoxy)-2-phenyl-isoindolinon-(l) und 3,6 g 1-methylpiperazin in 84 ecm wasserfreiem Toluol 3 Tage unter Rückfluß. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 50 ecm Wasser gewaschen. Dann wird die organische Lösung mit 55 ecm 1 η-Salzsäure und dreimal mit je 20 ecm Wasser extrahiert Diese sauren und wäßrigen Lösungen werden vereinigt und dusch Zugabe von 55 ecm 1 η-Natronlauge alkalisch gemacht Das sich abscheidende öl wird mit 150 ecm Methylenchlorid extrahiert, und die erhaltene organische Lösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Das zurückbleibende öl wird in 20 ecm Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung wird zu einer wärmen Lösung von 535 g Fumarsäure in 80 ecm Äthanol zugegeben. Das durch Abkühlen auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 30 ecm Äthanol und 40 ecm Isopropyläther gewaschen. Nach Trocknen erhält man 14J5 g saures Difumarat von 3-\2-Hydroxy-3-{4-methylp;perazinyl-(l )]-propoxy}-2-phenyIisoindoIinon-( 1) vom F=194°C
Beispiel 9
Man erhitzt eine Lösung von 4,7 g 3-(23-Epoxypropoxy)-5,6-dimethoxy-2-phenylisoindolinon-(l) und
27,6 ecm Isopropylamin in 15 ecm Toluol 18 Stunden im Autoklav bei 1000C Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt Nach Umkristallisation des erhaltenen Rückstands aus 40 ecm eines Äthylacetat-Isopropyläther-Gemischs (50:50 Volumina) erhält man 3 g 3-(2-Hydroxy-
3-isopropyIaminopropoxy)-5,6-dimethoxy-2-phenyI-isoindolinon-(l) vom F—1100C
Das 3-(23-Epoxypropoxy)-5,6-dimethoxy-2-phenyI-
isoindolinon-(l) vom F=142°C kann wie in Beispiel 4, jedoch ausgehend von 4,5 g 3-Hydroxy-5,6-dimetho%y-2-phenyIisoindolinon-(l), 0,85 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl, 50°/oig) und 4,4 g Epichlorhydrin hergestellt werden.
Das a-Hydroxy-S^-dimethoxy^-phenylisoindolinon-(l) vom F=205°C kann wie in Beispiel 3, jedoch ausgehend von 5,7 g 4,5-Dimethoxy-N-phenylphthalimid und 1,8 g Magnesiumspänen in einem Gemisch von Methanol und einer gesättigten Ammoniumchloridlösung hergestellt werden.
Das 4,5-Dimethoxy-N-phenylphthalimid kann hergestellt werden, indem eine Lösung von 15 g 4,5-Dimethoxyphthalsäureanhydrid und 6,7 g Anilin in 150 ecm Essigsäure eine Stunde unter Rückfluß erhitzt wird. Das durch Abkühlen auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 50 ecm Isopropyläther gewaschen. Nach Trocknen erhält man 18,8 g 4,5-Dimethoxy-N-phenylphthalimidvom F=245° C.
Das 4,5-Dimethoxyphthalsäureanhydrid kann nach der von G. A. Edwards u. Mitarb., J. Chem. Soc, 195 (1925) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 10
Wenn man wie oben beschrieben arbeitet, ausgehend von den entsprechenden Ausgangsstoffen, so kann man das 3-(2-Hydrory-3-dimethyIamino-propoxy)-2-phenyI-isoindolin-( 1 )-oa vooi F = 135° C herstellen.
Die die Derivate der allgemeinen Formel I und/oder deren Salze in reiner Form oder in Anwesenheit eines Verdünnungs- oder Umhüllungsmittels enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege verwendet werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werdea In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäße wirksame Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise ein Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe, geschmacksverbessernde Mittel oder Aromastoffe, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl, oder die injizierbaren organischen Ester, wie beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise vorgenommen werden, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Riters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen. Die Zusammensetzungen können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder irgendeinem anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die außer dem wirksamen Produkt Excipientien, wie beispielsweise Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten können.
In der Humantherapie hängen die Dosen von der gewünschten Wirkung und der Behandlungspause ab.
Sie liegen im allgemeinen zwischen 50 und 1000 mg je Tag bei oraler Verabreichung für einen Erwachsenen.
Allgemein bestimmt der Arzt die Posologie, die ihm in Anbetracht des Alters, des Gewichts und aller anderen dem Patienten eigenen Faktoren am geeignetsten erscheinen.
Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
Beispiel
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit 25 mg Wirksubstanz der folgenden Zusammensetzung her:
3-(2- Hydroxy-3-isopropylamino-prop-
oxy)-2-phenylisoindolinon-{l) 0,025 g
Stärke 0,100 g
Ausgefällte Kieselsäure 0,022 g
Magnesiumstearat 0,003 g

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Isoindolin-{l)-on-derivate der allgemeinen Formel
O—CH,- CH-CH2-N
Ri
20
10
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