DE2306512A1 - 3-imidazolyl-1,2,4-benzotriazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
3-imidazolyl-1,2,4-benzotriazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
- H e s c h r e i b u n g 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
- Die Erfindung betriff-t neue )-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazine, die gegebenenfalls in 7-Stellung und am Imidazolrest substituiert sind und als Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung oder als Zwischenprodukte für Arzneimittel verwendet werden könne7l.
- Es ist bekannt, dass in 3-Stellung durch eine hminogruppe substituierte 1,2-Dlhydro-1,2,4-benzotriazine entzündungshemmende Wirkung besitzen. Die weiterhin in 1,2-Stellung durch eine Propylmalonsäuregruppe substituierte Verbindung, nämlich das 3-Dimethylamino-7-methyl-1,2 (npropyl-malonyl)1,2-dihydro-1,2,4-kenzotriazin ist als Azapropazon ein bekanntes Antiphlogisticum; vgl. schweiz.
- Patent 12 928 vom 22. Okt. 1963; franz. Patent 1 440 629 vom 25. April 1966; US-Patent 3 349 088 vom 24. Okt. 1967; Österr. Patent 258 302 vom 27. Nov. 1967;-Deut. Patent 1 470 296; U. Jahn, Arzneimittelforschung 19, S. 36-51 (1969). Ein hydrolytischer und oxydativer Abbau dieser Verbindungen zu den 3-substituierten 1,2,4-Benzotrizinen führte aller dings zu einem Verlust der antiphlogistischen Eigenschaften ( G. Plixich, Helvetica Chemica Acta 51, S. 532 - 538 (1968)).
- Aus der I)OS 1 795 4-04 ist allerdings demgegenüber auch bekannt, dass fluorsubstituierte 1,2,4-Benzotriazinderivate, die in 3-Stellung eine gegebenenfalls cyclisierte Aminogruppe aufweisen, antiphlogistische Eigenschaften besitzen sollen. Näher beschrieben wurden dort aber nur die 3-Dimethy]-amino-7-fluor-oder 7-trifluormethyl-1,2-4-benzotriazine, Es wurde nun gefunden, dass 1,2,4-Benzotriazine überraschenderweise dann eine ausgezeichnete antiphleistische Aktivität kombiniert mit guter Verträglichkeit besitzen, wenn sie in 3-Stellung einen Imidazolylrest tragen. Diese neuartigen 3-Imidazolyl-benzotriazine werden durch nachstehende allgemeine Formel I charakterisiert worin X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl-oder Trifluormethylgruppe bedeutet, R¹ eine Wasserstoff-oder eine Phenyl- oder eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen sein kann und R2 Wasserstoff oder eine Methyl- oder Phenylgruppe darstellt, wobei die oben genann-ten Phenylreste gegebenenfalls auch noch durch Halogenatome, niedere Alkyl- und/oder durch niedere Alkoxyreste substituiert sein können. So hat sich das 3-Imidazolyl-7-methyl -1,2,4-benzotriazin dem bereits in die Therapie eingeführten 3-Dimethylamino-7-methyl-1,2-(n-propylmalonyl)-1,2-dihydro-1 ,2,4-benzo»riazin (Azapropazon) in seiner entzündungshemmenden Wirkung deutlich überlegen erwiesen.
- Gegenübar anderen bekannten in den Arzneimittelschatz eingeführten Antiphlogistica, wie z.B. Phenylbutazon oder Flufenaminsäure besitzt es bei vergleichbarer Wirkung eine wesentlich bessere Verträglichkeit Die neuen Verbindungen gemäss Formel I können nach verschiedenen an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
- So kann man 3-halogen-1,2,,4-benzotriazin-1-oxyde gemäss üblicher Methoden mit Imidazolen umsetzen u-nd dann das entstandene 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazin-1-oxid mit Zinkstaub und Ammoniumchlorid direkt zu den 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazinen reduzieren. Verwendet man für die Reduktion katalytisch erregten Wasserstoff so wird die Benzotriazinoxidverbindung bis zum 1,2-Dihydroderivat reduziert. Dieses kann anschliessend durch Einleiten von Luft oder durch Zugabe von Oxydationsmittaln, wie z.B. verdünnter Wasserstoffsuperoxid oder Kaliumferricyanid zum gewünschten 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazin oxydiert werden. Bei einem weiteren geeigneten Herstellungsweg geht man von den 3-Halogen-1,2,4-benzotriazinen der allgemeinen Formel aus, in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor is-t und X die oben genannte Bedeutung hat und die dann erfindungsgemäss in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur mit Imidaplen der allgemeinen Formel in der R1 und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I ungesetzt werden, wobei der entstehende Halogenwasserstoff mit organischen oder anorganischen Basen, gegebenenfalls auch durch einen Überschuss an Imidazol in an sich bekannter Weise abgefangen werden soll.
- Nach diesen Verfahren lassen sich unter anderem die folgenden Verbindungen in einfacher Weise herstellen: 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazin 3-(2'-Methyl-imidazolyl)-1,2,4-benzotriazin 3-(2'-Isopropyl-imidazolyl)-1,2,4-benzotriazin 3-(2'-Äthyl-4'-methyl-imidazolyl)-1,2,4-benzot 3-(2'-Phenyl-imidazolyl)-1,2,4-benzotriazin 3-(4'-Phenyl-imidazolyl)-1,2,4-benzotriazin 3-Imidazolyl-7-methyl-1 , 2, 4-benzotriazin 3 (2'-Methyl-imidazolyl)-7-methyl-1,2,4-benzotriazin 3-Imidazolyl-7-chlor-1,2,4-benzotriazin 3-(2'-n-Propyl-imidazolyl)-7-chlor-1,2,4-benzOtriazin 3-Imidazolyl-7-fluor-1,2,4-benzotriazin 3-(2'-Methyl-imidazolyl)-7-fluor-1,2,4-benzotriazin 3-Imidazolyl-7-trifluormethyl-1,2,4-benzotriazin 3-(2'-Methyl-imidazolyl)-7-trifluormethyl-1,2,4-benzOtriazin oder dergleichen Die gegebenenfalls als Ausgangsverbindungen zu verwendenden 1,2,4-Benzotriazin-1-oxide lassen sich nach bekanten Methoden herstellen (F. Arnd-t, Ber. 46, 3522 (1913), F. J. Wolf et al, J. Am. Chem. Soc. 76, 4611 (1954)). Beispielsweise erhält man durch Ansäuern einer Schmelze von o-Nitroanilin mit Cyanamid das entsprechende Guanidinderivat das im Alkalischen zum 3-Amino-1,2,4-benzotriazin-1-oxid cyclisiert. Anschliessendes Diazotieren und Verkochen führt zur 3-Hydroxy-verbindung, die sich mit Phosphoroxyhalogeniden zu entsprechenden 3-Halogen-1,2,4-benzotriazin-1-oxiden umsetzen lässt.
- Die überlegene -Wirkung- eines charakteristischen Vertreters dieser neuartigen 3-Imidazolylbenzotriazine gegenüber bekannten Antiphlogistica wird aus der nachfolgenden Tabelle, die die Ergebnisse der pharmakologischen Prüfung nach Winter et al (Proc. Soc. ExperO BiolO Med. 111, 544 (1962)) zeigen, ersichtlich0 TABELLE Entzündungshemmende Wirkung und Verträglichkeit nach oraler Applikation der Verbindungen Verbindung LD50 Maus Hemmung in % des Carrageen-Rattenpfotenödems mg/kg Dosis: 3 10 30 100 3-imidazolyl-7- 1810 methyl-1,2,4-benzo (1350-2425) 16 23 49 58 triazin Azapropazon 4000 (2759-5800) 13 35 5 Amidopyrin (8169201445) 15 27 s Flufenaminsäure 700 (598-819) 21 28 38 53 Phenylbutazon 387 (334-449) 13 38 62 Wie aus vorstehender Tabelle hervorgeht, besitzt die erfindungsgemässe Substanz bei überraschend guter Verträglichkeit eince hervorragende autiphlogisitische Aktisität. Gegenüber dem Azaproazon zeichnet sie sich durch eine verstärkte Wirkung aus, während sie gegenüber den beiden anderen Mitteln des Standes der Technik eine bssere Verträglichkeit erkennen lässt. Bei Azapropazon und Amidiopyrin wird erst mit 300 mg die Wirkung erreicht die sich schon bei Verwendung von 100 bzw. 30 mg der rfindungsgemässen Verbindung ergibt.
- Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
- B e i s p i e l 1 Herstellung von 3-Imidazoly-7-methyl-1,2,4-benzotriazin Zu einer Lösung von 0,1 Mol 3-Chlor-7-methyl-1,2,4-benzotriazin-1-oxid in 250 ml Äthanol werden in der Wärme 0,2 liRol Tridazol gegeben und 8 Stunden unter Räckfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 250 ml Wasser suspendiert und mit konzentrierter Salzasäure auf pH 2 angesäuert. Die Lösung wird nach Filtration mit 2 n NaOH alkalisiert, das ausgefëllte 3-Imidazolyl-7-methyl-1,2,4-benzotriazin-1-oxid abfiltriert und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.
- Schmp. 168 - 170°C, ausbeute 72 °p d. Th.
- Zu einer Lösung von 0,07 Mol 3-Imidalzolyl-7-methyl-1,2,4-benzotriazin-1-oxid in 250 ml Tetrahydrofuran werden ca. 20 ml einer 50-prozentigen wässrigen Raneynickelsuspension hinzagefügt und bis zur Aufnahme von 0,14 Mol Wasserstoff hydriert.
- Mach Abtrennen des Katalysators wird die Lösung iin aus konzentriert und durch Einleiten von tuft das intermediär gebildete 3-Imidazolyl-7-mothyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzotriazin zum schwerlöslichen 3-Imidazolyl-7-methyl-1,2,4-benzotriazin oxydiert, das nach Umkris-tallisation aus Tetrahydrofuran einen Schmelzpunkt von 174 - 175 0C aufweist.
- Ausbeute: 70 % d. Th.
- B e i s p i c l 2 Herstellung von 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazin Zu einer Lösung von 0,1 Mol 3-Brom-1,2,4-benzotriazin in 250 ml Isopropanol werden in der Wärme 0,1 Mol Imidazol und O,1 Mol Triäthylamin gegeben und 6 Stunden unter Ruckfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 1 n Salzsäure aufgenommen.
- Nach Filtration wird auf pH 9 eingestellt, das ausgefällte 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazin abgetrennt und aus ssigsäureäthylester umkristallisiert. Schmp. 103°C ; Ausbeute 70 % d. Th.
- Analog diesem Beispiel wurden noch weitere 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazinderivate hergestellt, die im folgenden mit ihren Schmelzpunkten angegeben sind: 3-(2'-Methyl-imidazoyl)-7-methyl-1,2,4-benzotriazin, Schmp. 190° ; 3-(2'-Äthyl-imidazolyl)-7-methyl-1,2,4-benzotriazin, Schmp.
- 141 - 1420; 3-(2'-Isopropyl-imidazolyl)-7-methyl-1,2,4-benzotriazin, Schmp. 119,5 - 120° ; 3-(2'-n-Propyl-imidazolyl)-7-methyl-1,2,4-benzOtriazin, Schmp. 104,5 - 105,50; 3-(2'-Äthyl-4'-methyl-imidazolyl)-7-methyl-1,2,4-benzotriazin, Schmp. 109 - 1100; 3-(2'-Phenyl-imidazolyl)-7-methyl-1,2,4-benzotriazin, Schmp. 164 - 1660; 3-Imidazolyl-7-chlor-1,2,4-benzotriazin, Schmp. 168,5° ; 3-Imidazolyl-7-trifluormethyl-1,2,4-benzotriazin, Schmp.
- Dies im Beispiel 2 beschriebene 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazin ergab bei oraler Anwendung in oben erwähnten pharmakologischen Oaemtest nach Winter et al bei 10, 90 und 100 mg Dosen eine Ödem-Hemmung von 25, 43 bzw. 76%.
- Entsprechende Versuche mit dem 3(2'-Methyl-imidazolyl) -7-methyl-1,2,4-benzotriazin) zeigten bei Anwendung von 30, 100 und 300 mg eine Minderung des Ödems um 42, 60 bzw. 58%.
- P a t e n t a n s p r ü c h e
Claims (3)
- P a t e n t a n s p r ü c h e 1. 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazine der allgemeinen Formel 1, in der X Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Methyl-oder Trifluormethylgruppe, R1 Wasserstoff oder eine Phenyl-oder niedere Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder eine Methyl oder Phenylgruppe darstellt.
- 2. Verfahren zur erstellung der 3-Imidazolyl-1?2,4-benzotriazine nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , dass man 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazin-1-oxide der allgemeinen Formel in der X, R1 wld R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Reduktionsmitteln behandelt oder dass man die entsprechenden 1,2-Dihydrobenzotriazinverbindungen in an sich bekannter Weise oxydier-t oder dass man 3-Halogen-1,2,4-benzotriazine der allgemeinen Formel worin X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Imidazolen der allgemeinen Formel in der R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
- 3. Arzneimittel g e k e n n z e i c h n e t durch einen Gehalt an 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazinderivaten nach Anspruch 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732306512 DE2306512A1 (de) | 1973-02-09 | 1973-02-09 | 3-imidazolyl-1,2,4-benzotriazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE2306512A1 true DE2306512A1 (de) | 1974-08-15 |
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ID=5871464
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| DE19732306512 Pending DE2306512A1 (de) | 1973-02-09 | 1973-02-09 | 3-imidazolyl-1,2,4-benzotriazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
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| Country | Link |
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| DE (1) | DE2306512A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0003284A1 (de) * | 1978-01-20 | 1979-08-08 | Bayer Ag | Fungizide und bakterizide Mittel auf Basis von 3-Azolylbenzotriazinen und -benzotriazin-1-oxiden und deren Verwendung zur Bekämpfung von Pflanzenkrankheiten |
-
1973
- 1973-02-09 DE DE19732306512 patent/DE2306512A1/de active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0003284A1 (de) * | 1978-01-20 | 1979-08-08 | Bayer Ag | Fungizide und bakterizide Mittel auf Basis von 3-Azolylbenzotriazinen und -benzotriazin-1-oxiden und deren Verwendung zur Bekämpfung von Pflanzenkrankheiten |
| US4239760A (en) | 1978-01-20 | 1980-12-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Combating fungi and bacteria with 3-azolyl-benzo-1,2,4-triazines and 1-oxides thereof |
| DK156220B (da) * | 1978-01-20 | 1989-07-10 | Bayer Ag | Fungicide og baktericide plantebeskyttelsesmidler indeholdende 3-azolyl-benzotriaziner og -benzotriazin-1-oxider og anvendelse af disse forbindelser til bekaempelse af svampe og bakterier paa planter |
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