DE2300519C3

DE2300519C3 - 4'-Aminomethyl-spiro-[dibenzo (a,d) cycloheptadi-(oder-tri) en-5,2'-dioxolan d'3')] - Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2300519C3
Application number: DE19732300519
Authority: DE
Inventors: Jeannine Chatou Yvelines Eberle; Claude Paris Fauran; Claude Meudon Hauts-De-Seine Gouret; Guy Paris Raynaud
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1972-12-01
Filing date: 1973-01-05
Publication date: 1978-03-02
Also published as: NL163513C; SE395003B; LU66795A1; JPS50140446A; BE793611A; DE2300519B2; GB1346163A; ES410470A2; NL7300432A; CA945158A; SU504488A3; IT1055524B; DE2300519A1; NL163513B; JPS4986369A; CH549012A

Description

O O

CII, N

R'

in der Z die ClIj CIh »der CH CH (ii lippe bedeutet und R und R' einen Alkylrest mit 1 bis .H'-Atonien (»der /usaninien mit ilem StickstolTatoindie Pyrrolidino-, Piperidino-. Hexamethylenimin«- oder Morpholinogruppc darstellen und von deren pharinakologisch nicht giftigen Salzen gemalt Patent 2117 .VSS. il a d u rch g ek c η η /eic h η e t.daUdic4'-Aminomclhyl-spir«- I diben/»(a.d|cyclohepladi-(oder - Iri -)en - 5.2' - di- «\«liiii (I'. V)!-Derivate der allgemeinen Formel I

(I)

O O

(H, N

(icgeiislaiul des Patents 21 I 7.VSS sind 4-\miiiomethyl-spiro-Idibcnzoladicycloheptadi-(oder -tri-ien-5.2'-dio\olan|l ..Vi]-I)erivale iler allgemeinen Immcl

O O

CiI. N

in der / die CII, (II, oiler (Il CII-(ίι lippe bedeutet und Ii iiiul R' einen Alks liest mn I bis 3 C-Atomen oiler zusammen mit dem Slicksiolialom die Pyrrolidin«-. Piperidin«-. Hexamethylenimin«- oder Morpholinogi lippe darstellen und deren phai makolouisch nicht giftige Salze.

Die F.i'findiing betrifft eine Abäiulerung der Verbindungen des l'aicnls 21 17.VSS. ilie dadiiicli gekennzeichnet ist. dall die 4'-Amin«melhyl-spir«-| iliben/o(a.d|-i)c!olieptadi -(oder - Iri -)en - 5.2' -di«volant !'..Vil-Iterivale der allueiueinen l'onnel I

in der / di·: CH₂CII₂ oder CW CII-(iruppeunilR eine Alkylgruppe mil I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Maleaten entsprechen.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, dall man in an sich bekannter Weise ein 4'-Hr«niniclhyl-|iliben/«(a.d)eyeloheptadi-(odcr -tri-)en-5.2'-dio\olan-( 1'..V)] der allgemeinen Formel

Λ )

O O

ill)

¹ CH₂IJr

in benzoliscliem Medium mit einem primären Aniin der allgemeinen Formel

R Nil, (III)

umsel/t, wobei in den F'ormeln Il mill III / und (I)

CII, N

R'

in der / die ( H₂ (II,- oiler CH CII-(ii lippe und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutel. und deren Malealen entsprechen.

Die erliiulungsgeinäUeii Verbindungen der l'ormel I /eigen im Tierversuch antidepressivc. analgetische. aiitiinllanimatoiische, hypotensive. diiiretisclie. vasodilatorische. aniiarrlnllimische. spasniolytische. anlitholinergische. antiuiceröse Wirkung. Antihistamin- und Antiserotonin-Wiikung und positiv inolrope Figenschaften.

Aus der I)T-OS 21 17 VSS und 22 10 116 sind Verbindungen mit gleichen bzw. ähnlichen Wirkungen bekannt. In bestimmten Figenschaften sind jedoch die crlindungsgcmülkn Verbindungen diesen bekannten Verbindungen überlegen, wie aus den nachstehenden Vergleichsversuchen Hervorgeht. Insbesondere unterscheiden sich erlindiiiigsgemäßen Verbindungen durch

23 OO 519

bessere Werle /w ischcn der /\niiserapin-I )osis und iler toxischen Dosis.

In Verglcichsveisiicheii wurde die antidepresshe. cnt/ündiingsliemnicnde. spasmolv tische und h>potcnsive Wirkung einiger edindungsgcmüMcr Verbindungen gegenüber bekaiiiiien Verbindungen der gleichen Wiikungsrichluni! geprüft.

Als Vergleichsverbindiingen \Mirden die aus der I)I-OS 21 17.15X bekannten Verbindungen der allgemeinen lonnel

sowie die aus der DI-OS 22 IO I Id bekannten Verbindungen der allgemeinen 1 ormcl

(/H₁

I i

O O

CH, N

in der die Reste / und

R·

R '

die in I ahelle I genannte Bedeutung haben. \ei wenilel:

labeile I

VVihiiiiliiiii! Nr

70312
(M ;i lea I)

(Il (Il

CII₁

70 315 (Maleal)	(Il	(Il	N
70 303 (Maleal)	CII	(Il	N
69 197 (Maleal)	CII₂	CII,	N
69 291 (I lydrochlorid)	CH₂	(II,	N
71 136 (Oxalat)	CHj	CII,

,11..C

in der der Rest

(II, N

R,

die in Tabelle Il genannte Bedeutung hat. Tabelle Il

Vcrhinduni! Nr.

K,

N O

70 213
(Maleat)

70214
(Maleat)

70217
(Maleal)

7O2IS
(Maleat)

70 229
(Maleat)

Die Verbindungen der DI-OS 22 10 116 werden durchweg als Maleate eingeset/l. Die in den folgenden Versuchen erhaltenen Hrgcbnissc sind auf die freien Basen ungerechnet.

Antidepressive Wirkung

C, IU

C.lls

72 269
(Oxalal)

(Il ( Il

.Ils Die Tcslveibiiulungen werden vorbeugend aiii οπι-

<>s lein Wege Mausen verabreicht, bei denen dann durch Injektion von 2 mg kg Reserpin i. v. eine PlosislAugenlidlühmung) hervorgerufen wird. Die beobachtete

,IU Abnahme der Plosis (%) ist in Tabelle III angegeben

23 00 5

5

νιΐΗίικΙιιημ Ni.

19

6

2. lintzündungshemmende Wirkung

bei denen

vorher durch subkul

v| Img kg ρ ivl

Abnahme

Verbindung Nr

8 Tab. XIIl

beobachtete spasnii

ä'mpfe untersucht.

pavcrin

(mg kg p. ii.ι

werden Rallen oral verabreicht.

beobachtete Verkleinerung des

750

ιΙι·ι Pl ,sis

Beispiel

lylische Aktivität

750

Tabelle III

le D.,ms I |)„,

ödem hervorgerufen wurde. Die

550

I" ·■ I

5 Tab. XIII

375

7 Tab. XIII

Ve.ahuMch

500

100

HrfindungsgemüHe Verbindungen 7 lab. XIII

69 197 Tab. I

v-faehe spasmoly tische

850

9 Tab. XIIl

v| (mg kg ρ η I

625

70

69 291 Tab. 1

Aktivität gegenüber P;

I.I>M,

9(M)

11 Tab. XIII

(mg kg ρ (

750

Verbindung Nr.

850

90

70 214 Tab. II

8(M)

Hrlindungsgeinii He

5 Tab. XIII

50

400

Verabreichte Dosis I \\„

900

70

70 217 Tab. II

13 ν

14(M)

Verbindungen

70 312 Tab. I

40

550

800

65

I)T-OS 21 17 358

70 229 Tab. Il

I 0 Λ

12(M)

70 315 Tab. 1

50

900

360

45

70 218 lab. Il

4 Λ

750

70 214 Tab. I

50

360

7 Tab. XIII

(mg kg ρ. ι

.■2000

4(ι

DT-OS 22IO 116

2.χ-

750

I)I-OS 21 17 358

75

7(M)

1 Tab. XIII

50

1 200

1 Y

8S0

75

12(H)

3 Tab. XIIl

25

750

ane Injektion von

1 Λ

Dl-OS 22IO 116

50

4 Tab. XIII

25

Odems ("i,l isl in

1 Λ

Heispiel

25

1 Λ

Die Tcslvcrbindungen

5 Tab. Xl 11

50

I V

('arraghenin ein lokales

70 303 Tab. 1

50

Vi-I-

¹ , V

Tabelle IV angegeben.

70 312 Tab. I

150

kk'inerung

Tabelle IV

70 213 Tab. Il

150

des t idems

70 214 Tab. Il

200

("..,

70 229 Tab. 11

50

60

3. Spasmolylischc

50

60

Wirkung

54

1 -rlindungsgemii He

werden dem Nührmcdium eines isolierten U

60

Verbindungen

50

60

50

SS

45

I)T-OS 21 17 358

45

I)T-OS 22 10 116

atlenduodenums zuuesetzt. Hs wird die

gegen die durch Zugabe von Hariumehlorid hervorgerufenen Ki

In Tabelle V ist die gegenüber Papaverin als Vergleichssubstanz

Die Test verbindungen

angegeben.

antagonistische Wirkung

Tabelle V

23 OO 519

4. I lypolensive Wirkung

Die Tesnerbiiuiiingen werden anästhesierten K;it/.cn b/w. Kalten intravenös verabfolgt. Die beobachtete Senkung des arteriellen Blutdrucks ist in Tabelle Vl angegeben.

labeile VI !!rfuidungsgemäüe Verbindungen

Verbindung Ni /

Vi-rsiii-h.slic> Verabreichte
l>nsis

Senkung des arteriellen Blutdrucks (%|

(ηιμ kg/i, v.) (mgkgyp. o.) Dauer

Tab. XIII

CH, (Tl,

CH, Kalte

- 3 /%

30 min

7 lab. XIII S Tab. XIII

M) Tab. XIIl 9 lab. XIII

(Il CH

CH (H

(H (H

(H (Η

- N

— Ν

CH, Kattc I

H C₁H₇(I")

H C,H₇(n)

Katze 1,47

Ratte

750

375

550

400

50% 50 min

35% > 30 min

- 25% 1 min

- 40% > 45 min

Tabelle Vl (Icirtselzung) Dl-OS 21 17 35«

Verbindung Nr. Z

Versuchstier Verabreichte
Dosis

Senkung des arteriellen Blutdrucks (%)

(mg/kg/'i. v.) (mg/kj^'p. o.) D^ucr

71 136 Tab. I CH₂- CH₂ —

70 312 Tab. I -CH = CH-

72 269 Tab. I

-CH = CH-

-N

— N

C₂H₅ CH₃

CH₃

— N

C₃H,

Katze 1,58

Katze

Ratte

500

360

600

-40%; + 17% 3 min

-25%; + 15% < 1 min 10 min

23 OO

I einer wurden noch einige der anderen Wirkungen der crfindungsgcmäMcn Verbindungen unici sucht.

5. Analytische Wirkung

Die erliiidimgsgemülJen Verbindungen vermindern, wenn sie Mäusen auf oralem Wege verabreicht werden, die Anzahl der durch inlraperitoiieale Injektion von Essigsäure hervorgerufenen Schinerzsireckiiiigen. Die mil einigen erlindimgsgemällen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VII angesehen.

Tabelle VII

IaIu-IIe Vl

it pi ulic Vi-I himluiii!

Tab. XIII Nr. 7

lab. XIII Ni Kl

I.ib. XIII Nr. Il

Beispiel

lab. XIII Nr.:

Iah XIII Ni. 5

lab XIII Nr. I

I Hs₁,

Ii ρ . ιημ Ιίμι

ί|

40

(ii'prül'lc Wibmiliiiii!

lab. XIII Nr. 7

lab. XIII IJr. X

lab. XIII Nr. y

lab. XIII Nr. IO

lab. XIII Nr. Il
Beispiel

lab. XIII Nr. 4

lab. XIII Nr. 5

Vcnihn-ii-hli-

I)MMS

Ip ο . mi> kf!|

50
40
40
50
50
25
50
100

SiIiIiI/-

UIl k UTlL'

70
45

so

75
65
40
5(1

6. Diureiisehe Wirkung

Werden die crfiiidungsg;'niaüen Verbindungen gleichzeitig mil I ml einer isoionischen Kochsalzlösung pro 25 g Körpergewicht Mäusen auf oralem Wege verabreicht, so bewiiken sie gegenüber Vergleichstieren eine Erhöhung des abgegebenen Urinvolumens, wobei dieses Volumen innerhalb von 4 Stunden nach der Verabreichung gemessen wird. So wird /.. B. die Diurcse bei Verabreichung der Verbindung Nr. IO der Tabelle in einer Dosis von 50 mg kg p.o. um 90% und bei Verabreichunu der Verbindungen Nr. S der Tabelle XIII und der~Vcrhinduiig des Beispiels in einer Dosis von jeweils 25 mg kg p.o. um 85 bzw. 45% erhöht.

7. Vasodilatorische Wirkung

'J Aiilicholincrgischc Wirkung

Die crlinduiigsgcmül.fcn Verbindungen hemmen bei

-¹H intravenöser Injektion die bei Meerschweinchen durch intravenöse Injektion von Acelvlcholin hervorgerufene Bronchienkonsiriklion. die räch der Methode von K ο η .eil gemessen wird. So inhibiert beispielsweise die Verbindung Nr. ^l> lab. XIII bei einer Dosis von

•s 2 mg kg i.v. die liionchienkonsiriktion /u 45'Ί>.

K). Antihisiaminwiikunu

Die erfindungsgemül.icn Verbindungen vermögen die lähmende Wirkung von Histamin auf das isolierte Ileum eines Meerschweinchens zu hemmen. (Die Versuche wurden nach der Methode von Magnus durchgeliihrl. Hierzu wurden die zu untersuchenden Verbindungen in ein I 'vrode- Nährmediuni eintiehracht.) Die gegenüber l'romethazin als Vergleichssuhstanz erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle IX angegeben, (l'ioinelhazin wurde als Hydrochloiid einueselzl.)

Tabelle IX

(icprülle Tab. XIII Nr. S

Die erlindungsgemäßen Verbindungen erhöhen die Diirchflußmenge durch die Coronargelaße eines isi>- Beispiel lierlen Meerschweinchenherzens, wenn sie der PerfusionslKissigkcit dieses Organs zugesetzt werden. So führt beispielsweise die Verbindung Nr. IO der T-\bellc bei einer Konzentration von 0,1 μ g/ml zu einer Erhöhung der Durchflußmenge durch das isolierte Meerschweinchenherz um 70%, während die Verbindung Nr. I der Tab. XIII eine Erhöhung von 50% bewirkt.

ho 8. Antiarrhythmische Wirkung

Tab. Xl 11 Nr. I

Tab. XIlI Nr. 3

Anlihisiainiinvi! kunu,
bc/oucn auf die Wirkung
um l'rnmcilKi/m

7 1 30

II. Anliulcerö.se Wirkung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen schützen Mäuse bei intraperitonealer Verabreichung gegen das durch Einatmen von Chloroform hervorgerufene Herzkammerflimmern. Die ED₅₀ verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen ist in Tabelle VIII angegeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen verkleinern bei oraler Verabreichung an Rallen die durch Ligatur des Pylorus hervorgerufenen Geschwüre (Shay-Gcschwüre). Die mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosis von 50 mg kg i. d. erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle X angegeben.

ii

23 OO 519

Tabelle \	lilu· \i	XIII	ι nin	lllltlL'	I"·
<κ·\|)1	XIII	XIII	Nr.	7	75
lab.	XIII	XIII	Nr.	S	SS
lab.	XIII		Nr.	11	40
lab.	Hcispicl			.is
lab.	Nr.	I	-40
lab.	Nr.	.1	50
lab.	Nr.	S	15

IkK

der (ieselr

12. Positiv iiioiriipe Wirkung

Diese Aktivität äuüert sich in einer Vergrößerung iler llcr/schlagamplilude (positiv inotrope Wirkung) bei einem isolierten Meerschweinchenher/en. (Die Versuche wurden nach der Methode von Lange ndorff in einem Rmger-l.ocke-Nührmediuni durchgeführt. Die Verbindungen wurden in diesem Medium gelöst und während 5 Minuten perfiindierl.) Diese positiv inolrope Wirkung tritt /. H. bei der Verbindung Nr. 3 der lab. XIII bei einer Kon/eniralioii von 0.1 ;jg ml auf.

11 Aiiliscroioninuirkung

Die Verbindungen der Formel I hemmen bei intravenöser Verabreichung bei anästhesierten Meerschweinchen die durch intravenöse Injektion von Serotonin hervorgerufene Uronchienkonslriklion. die nach dem lest von Knn/elt und Kössler. Arch. Fxp. Palhol. Pharmak. Hd. l⁽>5 (I¹MO), S. 71 bis 74 eimillell wird. Die mit einigen erlindungsgemüßen Verbindungen erhaltenen Frgehnissesind in Tabelle XI angegeben.

Tabelle Xl

(ieprüfte Verbindung

Tab. XIII Nr. 7

Tab. XIII Nr. 10

Heispiel

Tab. XIII Nr. 1

Tab. XIII Nr. 5

\ el abreiehle l)..s,s

(ι. \.. ηιμ ki!)

14. Toxi/ilät

Verminderung der

Starke

100
75

100
70

150

Dauer (min)

120
120

60

30

60

In der nachstehenden Tabelle XIl sind die Toxizitätswerle an der Maus bei oraler Verabreichung zusammengestellt.

Tabelle XII

(ieprüfle Verbindung

Nr. 7 Tabelle XIII
Nr. 8 Tabelle XIII
Nr. 9 Tabelle XIII

ll>i„ (p. ii.. mg kg) hei der Maus

750
375
4(K)

( u	HlIlU	1	\ ii hnhliiih¹	Hi,, i\|< "
		ι ■		bei .U-I M.ι
Nr	IO	3	abelle XIII	550
Nr	I I	4	abelle XlII	550
ieispiel	5		S 50
Nr.	abelle XII!	47S
Nr.	abelle XIII	550
Nr.	abelle XIlI	500
Nr.	abelle XIII	625
Nr.	abelle XlII	¹XM)

Die erlindungsgcmäUen Verbindungen unterscheiden sich hinsichtlich ihrer pharniakologischen Figenschaf'.v-n von den bekannten Verbindungen insbesondere durch bessere Werte /wischen der Anlireserpin-Dosis und der toxischen Dosis.

Die 4' - Aminomethvl - spiro - [diben/o(a.d)cvck>heptadi-(oder - tri-)en- 5,2'-dio\olan( I '..V)]- Derivate der iorniel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-Hrom - methyl - spiin-[diben/o(a,d)eycloheptadi - (oder - tri -)en - 5.2' - dio\olan(l',.V)] der allgemeinen lormel

(Hl

O O

' ' CIhHr

in ben/olischem Meilium mit einem primären Amin iler allgemeinen I'ormel

R NH,

Ulli

einsetzt, wobei in den Formeln Il und III Z und R die in der Formel I angegebene Hedeutung hat. und man die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Maleat überfuhrt.

Beispiel

4'-Methylaminomethyi-spiro-|diben/o(a,d)cyeloheptadien-5.2'-dioxoian(r.3')]-maleat

IneinemAutoklav werden 51,7g(0.15 Mol)4'-Hromniclhyl - spiro - [dibenzo(a.d)cycloheptadien - 5,2' - dio\olan(l',3')] und 33 ml (0,75 Mol) Methylamin in 350 ml wasserfreiem Benzol 8 Stunden bei !(Χ) C umgesetzt. Nach dem Abkühlen und Abdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in Wasser auf, macht die Lösung mit 2 n-Sodalösung alkalisch und extrahiert mit Äther. Die vereinigten Ätherextraktc werden über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit einer Lösung von 12,5 g(0,106 Mol) Maleinsäure in Aceton versetzt. Dabei fällt das Maicat des 4'-Methylaminomelhyl-spiro-[dibenzo(a,d)cycloheptadien-5,2'-dioxolans(l',3')] aus. Die Verbindung wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisierl. Man erhält das Maleat vom F. 164 C in einer Ausbeule von 82% der Theorie.

In der oben beschriebenen Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe die in der. nachstehenden Tabelle XIII genannten Verbindungen erhalten.

	)	Summon- Mnli-kllh	■ Maleat	23 OO	Depressionen, verschiedenen .45	Schnicr-	so	Kapseln.	51	9	3 pro T	ti :ill.il\ μ-	Il	, die 1	von Ampullen.	14	"..I	jvliinilui	N	200 mg des	Form von	Wirkstoffs
	¹ Cu₂ N	liiimcl L'i-ttiiln	C₂₁H₂₁NO,, 409422		Schmerzen, insbesondere infiammatorischen	von Kreislaufstörungen, der						enthalten (I bis 2 pro	enthalten (1			( Il		Wirkstoffs	bis 2 pro TagI. parenteral verabreicht.
IaIu-IIe XIIl	I C₂H₅		C₂₄H₂₅NO,, 423448		zen, des Hochdrucks,	Eingeweidespasmen. Allergien,				Ι		Form					rektal verabreicht und in
\rl K	2 n-C,H₇(n)		C₂₅H₂₇NO,, 437474	I S₁IlIIhI/	K :rzinsuffizicnz, von	Migränen, gastroduodenalen Geschwüren und	Aus	I k'im'Mi		6.40	\		3.49	lis 100 mg des
im	3 i-C.,H₇(i)	Il	C₂₅H₂₇NO, 437474	piinkl	Ödemen.	Ih-IIU-		6.65		67.87 6.41	3.29
lluilL' Ni	4 n-C₄lt,(n)	R	C₂₆H₂₉NO,, 4515(X)				hu edm	6.65		68.16 6.72	3.29
	5 S-C₄Il)(S)	T₂₄H₂₇NO,, 425464	I ( I	Sie werden in Form von Tabletten.	l"..l		6.89	3.29	68.1 I 6.66	3,25
O (	6 t-C₄il,(t)	C₂₅H₂₉NO,, 439490				6.89	3.19	68.65 7.07	3,19
"Tfj	C₂₅H₂₉NO₁, 439490				6.89	3.19	68.79 6.90	3,20
(') O	C₂₁₁H₁₁NO,, 453516	158	32	67.75		3,09	68.90 6.70
I I ⁷ ^{1 J} CH₂ -N	C₂₆H₁₁NO,, 453516	184	70	68,32		3.09
7 CU,	C ,,,H₁₁NO,, 453516	187	41	68.32		3.09
8 C₂H₅		150	79	68.85	5.66			3,31
9 — nC,H₇	H	160	40	68.85	5.95		67.52 5.76	3,33
K) -ISoC₁H₇	203	50	68.85	6.22		68.18 6.06	3,32
11 — nQH,				6.22	3.42	68,58 6.32	3,38
				6.47	3.31	68.49 6.25	3,13
				25 bis 2	3.20	69.15 6.51	enthalten
	197	50	67.46	ig), und	3.20	des Wirkstoffs	die 0.1 bis
189	70	68,07	des Wirkstoffs	3.10	in Form von Tropfen.	enthalten (20 bis 50 Tropfen
194	82	68,63	3maI am Tau).	50 mg		oral verabreicht; in
170	58	68.63	Suppositorien			5 bis
162	82	69,16			Tag).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich	Dragees, die			die 5 I
zur Behandlung von	(1 bis
1.5%
2- bis

Claims

23 OO 519 Patentansprüche:

1. Abänderung der 4-AniiiH>nielh\l-spiio-| diben/o(a.d)cyeloheplad^: - (oder - Iri -)en - 5.2' - ilio\olan( 1'..V) !-Derivate der allgemeinen Formel K die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung liahen. und man die erhaltene Verbindung gegebener IaIK in das Malen überführt

.V Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen (ichalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch I neben üblichen, inerten Trägcisiolfcn inul iiiler Vcrdiinuunusmiticln.