DE2263110B2

DE2263110B2 - 2-Amino-4-phenyläthylamino-6-phenoxymethyl-1 ^-triazine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2263110B2
Application number: DE19722263110
Authority: DE
Inventors: Gunter Dr. 7902 Blaubeuren Metz; Manfred Dr. 7930 Ehingen Specker
Original assignee: Ludwig Merckle GmbH and Co KG Chem Pharm Fabrik
Current assignee: Ludwig Merckle GmbH and Co KG Chem Pharm Fabrik
Priority date: 1972-12-22
Filing date: 1972-12-22
Publication date: 1980-01-31
Also published as: DE2263110C3; CH598235A5; ATA1076673A; GB1384684A; DE2263110A1; AT328459B

Description

)—C—COOH

(H)

^CH₂CH₂NH-C-NH-C-NH₂
NH NH

Die Erfindung betrifft 2-Amino-4-pheny!äthylaniino-6-phenoxymethyl-lßi-TriazJne der allgemeinen Formel (I)

ίο

15

und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder aliphatische, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, und

Ri ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest oder einen Halogenphenoxyalkanoylrest darstellt, wobei die Alkanoylreste jeweils 1 bis S Kohlenstoffatome enthalten.

2. Verfahren zur Herstellung der Triazine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Phenoxyalkancarbonsäure der allgemeinen Formel (II)

25

30

35

40

in der X, Ri und R2 die vorgenannte Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat der Phenoxyalkancarbonsäure der Formel (II), mit Phenyläthylbiguanid der Formel

in der

ein Halogenatom oder die Trifluonnethylgruppe ist,

umsetzt, und gegebenenfalls die Aminogruppe in 2-Stellung des Triazins mit einer entsprechenden Alkancarbonsäure oder Halogenphenoxyalkancarbonsäure bzw. einem reaktiven Derivat dieser Säuren in an sich bekannter Weise acyliert.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch I.

65 und Rz gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder aliphatische, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, und

R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest oder einen Halogenphenoxyalkanoylrest darstellt
Der Alkanoylrest bzw. der Alkanoylteil besteht jeweils aus 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.

Bevorzugte Halogenatome sind Chlor und Fluor. Chlor wird besonders bevorzugt, insbesondere in p-Stellung.

Beispiele für geeignete Kohlenwasserstoffreste sind Alkylreste, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, tert-Butyl- oder n-Pentylgruppe, ferner verzweigte Pentylgruppen. Bevorzugt werden Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen. Die Methylgruppe ist besonders bevorzugt

Spezielle Beispiele für Alkanoylreste sind die Formyl-, Acety' Propionyl-, Butyryl- oder Pentanoylgruppe. Alkanoylreste mit 1 bis 3 C-Atomen werden bevorzugt Die Acetyigruppe ist besonders bevorzugt

Bevorzugte Halogenphenoxyalkanoylreste besitzen 1 bis 3 C-Atome im Alkanoylrest Spezielle Beispiele für geeignete Alkanoylreste sind vorstehend genannt Besonders bevorzugt ist die 2-(p-Chlorphenoxy)-propionylgruppe.

Diejenigen Triazine der allgemeinen Formel (I), die eine freie Aminogruppe besitzen, bilden Salze mit anorganischen und organischen Säuren. Beispiele für geeignete Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure oder Citronensäure.

Die Erfindung betrifft femer ein Verfahren zur Herstellung der Triazine der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Phenoxyalkancarbonsäure der allgemeinen Formel (II)

O-C-COOH

in der X, Ri und R? die vorgenannte Bedeutung haben, oder ein reaktive» Derivat der Phenoxyalkancarbonsäure der Formel (II), mit Phenyläthylbiguanid der

Formel

CH₂CH₂NH-C-NH-C-NH₂

NH

umsetzt, und gegebenenfalls die Aminogruppe in 2-SteHung des Tristzins mit einer entsprechenden Alkancarbonsiure oder Halogenphenoxyalkancarbonsäure bzw. einem reaktiven Derivat dieser Säuren in an sich bekannter Weise acyüert

Die Umsetzung der Phenoxyalkancarbonsäure wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder einem Alkohol, z. B. Äthanol, und in Gegenwart eines Katalysators, wie Phosphoroxychloi id, Phosphortrichlorid oder Polyphosphorsäure, vorgenommen.

Bei Verwendung reaktiver Derivate der Phenoxyalkancarbonsiure, von denen Alkylester, das Säiireanhydrid und $«urehak>genide bevorzugt werden, kann in Abwesenheit «nes Katalysators gearbeitet werden.

Überraschenderweise gelingt die Herstellung der erfindungsgemäßen Triazine besonders einfach, wenn man die Pheny la thy !biguanid-Base mit einem Alkylester der Phenoxyalkancarbonsäure in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Chloroform, in Abwesenheit eines Katalysators umsetzt

Bedeuten Ri und R₂ Wasserstoffatome, so ist die Umsetzung bei Raumtemperatur bereits nach wenigen Stunden beendet Bedeuten Ri und R₂ Aikylreste, so ist Erhitzen unter Rückfluß des Lösungsmittels erforderlich. Diese Art der Umsetzung bietet den großen Vorteil, daß das aufwendige Verfuhren zur Herstellung des Säurehalogenids oder Säureanhydrids entfällt, wodurch eine sehr vereinfachte at * schonende Darstellung der erfindungsgemäßen Triazine möglich ist

Die Triazine der Allgemeinen Formel (I) besitzen eine ausgeprägte cholesterin- und lipidsenkende Wirkung, die das bekannte Antilipaemicum Clofibrat (p-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester) um ein Vielfaches Obertrifft Sie zeichnen sich durch gute Verträglichkeit und geringe Toxizität aus, wie im folgenden noch anhand von Testuntersuchungen gezeigt

Überraschenderweise wurde auch festgestellt daß bei extrem niedriger Dosierung die Triazine der Erfindung den therapeutischen Effekt von Clofibrat potenzieren können.

Die Arzneimittel der Erfindung enthalten ein oder mehrere Triazine der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff. Die Anwendung erfolgt vorzugsweise oral, z. B. in Form von Kapseln oder Tabletten, die gegebenenfalls übliche pharmazeutische Trägerstoffe und Hilfsmittel enthalten.

Die Herstellung der neuen Verbindungen wird in den folgenden Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

9,35 g (45,5 mMol) kristalliner Phenyläthylbiguanid-Base, die aus dem entsprechenden Hydrochloric) durch Alkalisieren gewonnen wurde, wird in 200 ml Chloroform unter leichtem Erwärmen gelöst und filtriert Das Filtrat wird mit 21,4 g (0,1 Mol) p-Chlorphenoxyessigsäureäthylester versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Bereits nach etwa 2 Stunden beginnt das Reaktionsprodukt aus der zuvor klaren Lösung auszufallen. Das Kristallisat wird abgesaugt mit

wenig Chloroform gewaschen und getrocknet Das so erhaltene Rohprodukt (14,4 g) wird in 200 ml Wasser unter Rühren suspendiert und nach dem Stehen fiber Nacht abgesaugt Es werden 133g (82,1% dTh.) 2-Amino-4-i2-phenyIäthylammo)-6-(p-chIorphenoxymethyl)-!3,5-triazin als farbloses Kristallisat vom Schmelzpunkt 190-92⁰C erhalten. Eine aus Äthanol kristallisierte Probe zeigt einen Schmelzpunkt von 193-95°C Durch weitere Umkristallisation kt-an der Schmelzpunkt auf 194-195"C gebracht werden.

Elementaranalyse: Ci₈Hi₈ClN₅O (3553)

Berechnet: C 60,76, H 5,10, N 19,69, Cl 9,97,
gefunden: C 60,74, H 5,14, N 1933, α 9,69.

Ik (KBr):

3510/cm 6>NH₂) 3260,3120/cm (-NH) 1660,
1640/cm (ONH₂) 1572 (y Ring) 1242,
1010/cm (C-O-C) 828, 809, 750, 705/cm

Beispiel 2

24,1 g (0,1 Mol) Phenyläthylbiguanid-Hydrochlorid werden in Wasser gelöst mit Natronlauge alkalisiert und mit 200 ml Chloroform portionsweise extrahiert Die mit Natriumsulfat getrocknete und Filtrierte Chloroformlösung wJsd mit 303 g (0,1 Mol) 2-(p-Chlorphenoxy)-propionsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt Die mit verdünnter Natronlauge

jo sowie Wasser gewaschene Chloroformphase wird am Rotationsverdampfer eingedampft und der Destillationsrückstand aus wäßrigem Isopropanol kristallisiert Hierbei werden 19,0 g (53% d Th.) 2-Amino-4-(2-phenyläthylamino)-6-[l -(p-chlorphenoxy)-äthyl]-13,5-triazin

j5 vom Schmelzpunkt 152—54°C erhalten. Die Rekristallisation aus wenig Äthanol ergibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 154° C Durch weitere Umkristallisation kann der Schmelzpunkt auf 156-157° C gebracht werden.

Elementaranalyse: C₁₉Hi₀CIN₅O (369,86)

Berechnet: C 61,70, H 5,45, N 1834, Cl 9,58;
gefunden: C 61,65, H 5,50, N 18,74, Cl 1031.

IR (KBr):

3510/cm (y NH₂); 3280, 3125/cm (-NH),
1655 ((J NH₂) 1605, 1575/cm (y Ring); 1238,
1015/cm (C-O-C) 832, 825/cm.

NMR (CDClj/60 MHz):
δ - 1,68 (d, 3H); δ - 2,96 (m, 2H);
(J - 3,76 (m; 2H); (J = 4,93 (d, IH)
Gesamtprotonenzahl: 20 H.

Beispiel 3

20,5 g (0,1 Mol) Phenyläthylbiguanid-base werden unter Zusatz von 50,0 g (0,2 Mol) 2-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäureäthylester in 100 ml Äthanol gelöst und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt Die erhaltene Lösung wird eingedampft und der Überschuß an p-Chlorphenoxyisobutterslureäthylester im ölpumpenvakuum schonend abdestilliert Der Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol kristallisiert wobei 11,5g (30% d.Th.) 2-Amino-4-(2-phenyläthyl-

amino)-6-[2-(p-chlorphenoxy)-isopropyl]-13,5-triazin vom Schmelzpunkt 141 -43^eC erhalten werden. Durch weitere Umkristallisation kann der Schmelzpunkt auf 145- 146^eC gebracht werden.

Elementaranalyse: C₂₀H₂JaNsO (383,9)

Berechnet: C6S!£8, H 5,77, N 18,24, Cl 9,23;
gefunden: C 62,61, H 5,83, N 18,23, Cl 9,29

IR(KBr):

3520/cm (y NH₂) 3280,3145/cm (NH) 1650 (O NH₂) 1615/cm; 1250, 1015/cm (C-O-Q; 832, 702/cm.

NMR (CDCI3/6O MHa):

δ - 1,69 (s, 6H); δ - 2£5 (m, 2H);
δ - 3,7t> (in, 2H)
Gesamtprotonenzahl: 22 R

Beispiel 4

20,5 g (0,1 Mol) Phenyläthylbiguanid-Base und 40,8 g (0,22 Mol) p-CWorpbenoxyessigsiure werden in 100 ml Toluol suspendiert und nach Zugabe von 9,6 g Phosphoroxychlorid 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt Die Reaktionslösung wird mit verdünnter Natronlauge ausgerührt und das erhaltene Kristallisat abgesaugt

Das Kristallisst wird aus wäßrigem Äthanol kristallisiert, wobei 16,7 g (47% dTh.) 2-Amho-4-(2-phenyl-

äthylamino)-6-(p-chIorphenoxymethyl)-l,3,5-triazin
vom Schmelzpunkt 189-91°C erhalten werden. Durch weitere UmJcristallisation kann der Schmelzpunkt auf 194-195°C gebracht werdea

Beispiel 5

18,5 g (0,05 MoI) 2-Amino-4-(2-phenyläthylamino)-6-[l-(p-chlorphenoxy)-äthyl]-l,3,5-triazin vom Schmelzpunkt 152-154° C werden in 27,7 g (0,25 Mol) Essigsäureanhydrid 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das überschüssige Essigsäureanhydrid im Vakuum abdestilliert Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert, wobei 12,4 g (60,5% dTh.) 2-Acetylamino-4-(2-phenyläthylamino-6-[l-{p-chlorphenoxy)-äthyl]-l,3,5-triazin vom Schmelzpunkt 138-40⁰C erhalten werden.

Die Konstitution ergibt sich durch das Fehlen der für die Triazine mit freier, primärer Aminogruppe typischen Bande bei 3500/cm im IR/Sepktnim, sowie durch das Auftreten einer Carbonylbande bei 1690/cm.

IR (KBr):

3229/cm (-NH); 1690/cm (C-O); 1580, 1545,
1460, 1190, 830/cm.

Beispiel 6

18,5 g (0,05MoI) 2-\mino-4-(2-phenyläthylamino)-6-[l-(p-chlorphenoxy)-äthyl]-1.3.5-triazin und 20,8 g (0,06 Mol) 2-(p-ChIorphenoxy)-propionsäureanhydrid werden in 200 ml Xylol 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt Die mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschene Xylollösung wird am Rotationsverdampfer eingedampft, heiß in Isopropanol gelöst und mit wenig Wasser bis zur leichten Trübung versetzt.

Es werden 7,7 g (28% d. Th.) 2-[2-{p-Chlorphenoxy)-propionylamino^H^-phenyläthylaminoJ-e-fl-ip-chlorphenoxy)-8thyl]-l,3-5-triazin vom Schmelzpunkt 170-74⁰C erhalten. Durch weitere Umkristallisation kann der Schmelzpunkt auf 174-176° C gebracht werden.

Die Konstitution ergibt sich durch das Fehlen der für das eingesetzte Triazin typischen Bande bei 3500/cm, sowie durch das Auftreten einer Carbonylbande bei 1690/cm.

IR (K3r):

3270, 3160/cm (-NH); 1690/cm (C-O); 1600/cm
1240,1010/cm (C-O-Q; 832,828, 700/cm.

Beispiel 7

935 g (45,5 mMof) Phenyllthylbiguanid-Base und 123 g (0,06MoI) o-Chlorphenoxyessigsiuretthylester werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt Die filtrierte Chloroformlösung wird eingedampft und aus

Äthanol unter Zusatz von Wasser umkristallisiert

Es werden 7,6 g (47% ATh.) 2-Amino-4-(2-phenyI-äthylamino)-6-{o-chlorphenoxyinethyl)-l,3^>-triazin
vom Schmelzpunkt 103—105⁰C erhalten.

IR (KBr):

3498/cm (γ NH₂); 3260/cm (-NH); 1660,1645/cm
(<J NH₂) 1242, 1008/cm (C-O-Q;
808, 745, 702/cm.

Beispiel 8

935 g (45,5 mMoi) Phenyläthylbiguanid-Base und 27p g (0,1 Mol) 2-(m-TrifluormethyIphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylester werden in 150 ml Chloroform 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Eindamp-

fen der Lösung wird der überschüssige Äthylester im ölpumpenvakuum abdestilliert Der Destillationsrückstand wird erneut in Chloroform gelöst und nacheinander mit verd Natronlauge, verd Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen der Lösung verbleiben 11,6g (62%) 2-Amino-4-(2-phenyläthyI-

amino)-6-[2-(m-trifluonnethylphenoxy)-isopropyl]-13^-triazin als gelbliches öl, das nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte. Gemäß DC ist das Produkt noch mit etwa 2% Phenyläthylbiguanid verunreinigt

IR (Film):

3510/cro (NH₂); 3280, 3135/cm (NH);
1650/cm (NH₂)

Beispiel 9

117,8 g (1,0MoI) Kaüum-t-butylat werden in 1400 ml Methanol gelöst und portionsweise mit 241,6 g (I₁OMoI) Phenyläthylbiguanid-HCl versetzt Anschließend werden innerhalb von ca. 30 Minuten 244,0 g (1,0 Mol) 2-(p-Chlorphenoxy)-2-meth;'lpropionsäureäthylester zugetropft

.5 Nach vollständiger Zugabe wird der Ansatz noch 8 Stunden bei einer Innentemperatur von 40⁰C gerührt Nach dein Stehen über Nacht werden unter Rühren 700 ml Wasser zugegeben und das KristalHsat abgesaugt. Das noch feuchte Kristallisat wird in ca.

200 ml Wasser unter Rühren suspendiert und erneut abgesaugt

Es werden 2684 g (70% d, Th.) 2-Amino-4-(2-phenyläthylamino)-6-{2-(p-chlorphenoxy)-isopp>p>i}-13f5-triazin als farbloses Kristallisat vom Fp. 145-146" C erhalten.

In der nachfolgenden Tabelle I wird eine Zusammenstellung der hergestellten erfindungsgemäßen Triazine gegeben.

22 63 ΠΟ

Tabelle 1

CH₂CH₂NH -f* ^pNHR₃
N N
T

Ver bindung	χ	R₁	R₁	R₁	Ausbeute V.	Fp-C
A	P-Cl	H	H	H	74.2	194-95
B	P-Cl	CH,	H	H	69.7	156-57
C	p-CI	CHj	CH₃	H	70,0	145 46
D	o-Cl	H	ti	H	47.0	103-05
ε;	m-CF,	CH,	CH,	H	62,0	ölig
F	p-J	H	H	H	71,6	204 05
O	p-Br	H	H	H	68,7	200—01
H	p-CI	H	(CH₃I₂CH-	H	54,6	164—65
J	o-CI	H	(CH₁I₂CHCH₂-	H	48.0	112
K	p-F	H	CH,	H	74,8	130 -31
L	p-CI	CH,	C₂H₅	H	52.7	103—04
M	m-CF,	H	CH₃	H	64.3	78—79
N	p-CI	CH,	H	-COCH₃	60.5	138-40
O	P-Cl	CH,	H	-COCH-O-C₆H₄₁₁-CI	52,6	1 74—76
				CH₃
P	P-Cl	CH,	CH,	-COCH₂O-C₆H₄^-CI	64,0	168—70
Q	p-C-1	CH,	CH,	-CO-CH-O-C₆H₁₁₁-Cl	53.7	I 29- 30
				CH₃
R	P-Cl	CH,	CH,	-COC-O-C₆H₄^-Cl	36.8	1 24—25
				(CH₃)₂
S	P-Cl	CH,	H	-COCH₂O-C₆H₄₁₁-F	56.0	145—4.
T	p-CI	H	H	-COCH₁O-C₆H₄₀-Cl	11.8	133—35

Akute Toxizität

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Ratten (Sprague-Dawley), sowie NMRI-Mäusen untersucht

Die Verbindungen A, B und C wurden an je fünf weiblich und männlichen Ratten, mit einem Gewicht von 140—185 g, peroral, mittels Schlundsonde in einem wäßrigen Bolus-alba-Brei verabreicht

Die Verbindungen C, F, P und Q wurden in Wasser mit Hilfe vor. Tween 80 emuigiert und in einem Volumen von 1 ml/Tier Mäusen von etwa 20 g Gewicht peroral mittels Schiundsonde verabfolgt.

Der Beobachtungszeitraum betrug 3 Wochen. Versuchsergebnisse waren folgende:

Testsubstanz	Tier
A	Ratte
B	Ratte
C	Ratte
C	Maus
F	Maus
P	Maus
Q	Maus

LD₅₀
(mg/kg)

>4000 >4000 >4000

> 12500·)

> 12 500·)

*) Nach Spearman-Kärber.

Wurden höhere Dosen als 12 500 mg/kg verabfolgt, so trat über mehrere Stunden anhaltende Apathie, Atembeschleunigung und FreDunlust auf, Mortalitäten wurden jedoch nicht festgestellt, ebenfalls nach dem Absetzen keine pathologischanatomischen Veränderungen.

Demgegenüber beträgt der LD₅O-Wert von Clofibrat (p-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester) 1150 mg/kg.

Antilipämische Wirksamkeit

Die antilipämische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen B, C, O, P gemäß Tabelle I sowie von Clofibrat als Referenzsubstanz, wurde in einem dreistufigen Modellversuch an normolipämischen SPF-Wistarratten (je 10 Tiere/Gruppe), mittels oraler Verabreichung über einen Versuchszeitraum von 14 Tagen untersucht.

24 Stunden nach der letzten Applikation der Substanzen bzw. des Vehikels, wurden Blutproben zur Bestimmung der Serumcholesterin- und -triglyzerid-Spiegel entnommen.

In der ersten Versuchsreihe wurde die Wirksamkeit der Verbindungen an Ratten ermittelt, die über den gesamten Versuchszeitraum eine normale Labordiät erhielten. Die Ergebnisse dieser Reihe sind in Tabelle Il zusammengefaßt.

In einer zweiten Versuchsreihe, die parallel zur ersten Reihe durchgeführt wurde, erhielten die Tiere eine cholesterinreiche Diät (Fettdiät 1; entsprechend Berger et al, Proc. Soc. Ex. Biol. [1969], 132, 293).

In einer dritten Versuchsreihe wurde die Wirksamkeit an jungen männlichen Ratten (Gewicht 80-9Og)

10 ermittelt, die mit einer cholesterin- und butterangereicherten Diät (Fettdiät 2;) über den gesamten Versuchszeitraum ernährt wurden.

Die Ergebnisse dieser beiden Untersuchungsreihen sind in Tabelle III zusammengefaßt.

Die statistische Signifikanz ρ der Ergebnisse ist mit angegeben.

Tabelle Il

Antilipämische Wirksamkeit an der Raue (p. o.) unter Normaldiät:

Test- Dosie- gruppe rung mg %	F.ndwert Cholest. mg %	Verände rung	Endwert Triglyz.	Ver ände rung
Kontrolle —	76,9	-	123,8	-
250	/ *t,U 75,5	— J₁I/ -1,8
O 100 250	73,8	-4,0	89,6) 81,0*)	-27,6 -34,6
P 100 250	68,8) 66,3)	-11,5 -13,8
Clofibrat 250 10001)	56.1·) 68,0**)	-27,0 -11,6	66,5·) 63,3···)	-46,3 -48,9
	ρ < 0,05. ρ < 0,01. ρ < 0.001. 3 von 10 Tieren starben währenc raumes.	des Versuchszeit

Tabelle III

Antilipämische Wirksamkeit unter hypercholesterinämischer Fettdiät ter Fettdiät 2

sowie cholesterin- und buttcrangercieher-

Testgruppe Fettdiät I

Kontrolle
B

Dosierung Endwert
Cholest.

mg/kg

100
250

100

100
250

Verände
rung

mg

358,6

343.2
395.7 ·)

351,6
362,4

Clofibrat 250

1000')

ρ < 0,05.

p<0.01.

ρ < 0,001.

3 von 10 Tieren starben.

- 4,3
+ 103

- 2.0

+ U

381,9 + 6,5

458,2 ··*) +27,8

3473 - 3,0

245,4 '") -31,6

Endwen Triglyz.

Verände rung

86,4

84,7 70,0 *)

91,6 124,0

96.7 12U·)

75,6 1203 - 2,0
-19,0

+ 6,0
+ 43,5

+ 11,9
+403

-12,5
+ 39,2

Fettdiät 2

E mi wert
Cholest.

mg %

Verände
rung

Endwert Ver Trigly/. änderung

123,1

112,0

135,7

-9.0 126,9

- 6.5

1333

+ 8,3 107,7») -20,6

Vergleicht man die Untersuchungsergebnisse Verbindungen B, C, O und P mit denen des Clofibrats, so ergibt sich ein differenziertes Wirkspektrum. Die am N-Atom unsubstituierten Triazine B und C sind Clofibrat unter Fettbelastung in ihrer Wirksamkeit überlegen. Die am N-Atom substituierten Triazine O und P zeigen wie das Clofibrat nur unter Normaldiät eine gute Wirksamkeit und zwar Verbindung O speziell gegen erhöhte Triglyzeridwerte und Verbindung P gegen erhöhte Cholesterinwerte. In Verbindung mit der sehr geringen Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen, ergibt sich jedoch ein dem Clofibrat eindeutig überlegener

Il

therapeutischer Index. Die erfindungsgemäBen Verbindungen können somit als aktive Therapeutika sowohl mit als auch ohne zusätzliche diätetische Maßnahmen zur Behandlung von Krankheiten mit erhöhten Serumcholesterin- und -triglyzerid-Werten, wie z. B. > Atherosklerose oder spezielle Stoffwechselstörungen, eingesetzt werden.

Claims

Patentansprüche:

1. 2-Amino-4-phenyIIthylamino-€-phenoxymethyl-l,3,5-triazine der allgemeinen Formel (I)

in der

ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe ist,