DE2258930A1

DE2258930A1 - Antibakterielle mittel und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2258930A1
Application number: DE19722258930
Authority: DE
Inventors: Edmund Stanley Granatek; John Edward Vogan
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1971-12-03
Filing date: 1972-12-01
Publication date: 1973-06-20
Also published as: FR2162198A1; JPS5725558B2; AU4952072A; JPS4864092A; ZA728475B; AU472250B2; FR2162198B1; NL7216344A; GB1388400A; BE792229A; CH583241A5

Description

patentanwXlte PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE . · I

DR. KARL GEORG LÖSCH .j

P-800Ο MÜNCHEN 13, BAUEHSTKASeE 22, POSTFACH 780 · FERNRUF (Ο811) 37 SB 83 · TELEX 8218208 ISAR d j

ι ■■ i

j ' München, den 1. Dezember 1972

M/12335

BRISTOL-MYERS COMPANY 345, Park Avenue, New York, N.Y.

Antibakterielle Mittel und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue synthetische Verbindungen, die als antibakterielle Mittel, als Beifuttermittel in Tierfutter, als Mittel zur Behandlung von Mastitis bei Rindvieh und als therapeutische Mittel zur Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch grampositive und gramnegative Bakterien verursacht werden, bei Geflügel und anderen Tieren sowie beim Menschen wertvoll sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Derivate gewisser a-Aminocephalosporine, wobei diese Derivate durch Umsetzung des a-Aminocephalosporins mit Formaldehyd hergestellt werden.

309826/1127

M/12335

Die Ausgangsmaterialien sind oc-Aminocephalosporine der allgemeinen Formel (I)

R-CH-C-NH I

NH₂

COOH

worin R einen Rest der Formel

u-

oder einen Rost der Formel

bedeutet, worin R , R und R^ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Niedrigalkyl, Nitro, Amino, Niedrigalkanoyl, Trifluormethyl, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylmercapto bedeuten. Diese als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporine sind beispielsweise in den britischen Patentschriften 1 174 335 und 1 240 687 und in der USA-Patentschrift 3 352 858 beschrieben.

- 2 3098 2 5/1127

M/12335

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Cephalosporinderivate, die eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber einem breiten Spektrum grampositiver und gramnegativer Bakterien aufweisen. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Derivate | des oben beschriebenen a-Aminocephalosporins, die gegenüber Wasser eine wesentlich bessere Stabilität.verglichen mit der der j Cephalosporine per se aufweisen. |

Erfindungsgemäß wird somit ein "Verfahren geschaffen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

II

COOH

worin Q einen Rest R-X- oder einen Rest der Formel

COOH

bedeutet,

Il

CH C

ι ι

N Ν —

CH₂

3 0 9 8 2B ^ f 1 2 7

M/12335

worin R einen Rest der Formel

oder einen Rest der Formel

12 3 bedeutet, worin R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogon, Hydroxy, Niedrigalkyl, Nitro, Amino, Niedrigalkanoyl, Trifluorrnethyl, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylmercapto bedeutr-n und X Hoste der Formeln

— CH — C

NH-

-CH

O l" C

NH —

H— N- CIi₂OH

oder

— CH-- C

H-N ΗΝ / CH₂

bedeutet oder von nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, wobei dieses Verfahren die Umsetzung von Formaldehyd mit einem a-Aminocephalosporin der Formel (1)

CU

0 Il

NH

.υ /J— ca,

COOH

^098 25/11

BAD ORiGiNAL

wopin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder mit

einem SaLz davon umfaßt. ■ !'

. i

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzen ; de£5 gewünschten a-Aminocephalosporin-Ausgangsmaterials,
bevorzugt in .Form eines Salzes, wie des Natrium- oder Kaliumsalzes, mit Formaldehyd (oder einer äquivalenten FormaldehydqueiLe, wie einem Polymeren davon) in einem flüssigen · , Medium, das bevorzugt wässrig ist, und anschließende
Gewinnung des festen Produkts, wie durch Lyophilisation oder
durch Ausfällung, beispielsweise durch Zugabe eines wasserlöslichen Alkohols, wie Isopropylalkohol, hergestellt.werden.

Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "Iliedrigalkyl" umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Ebenso bezeichnet die
Bezeichnung "Niedrig-", wenn sie bei der Beschreibung einer
anderen Gruppe verwendet wird, beispielsweise
Niedrigalkanoyl, den Alkylteil einer solchen Gruppe, der
folglich die oben in Zusammenhang mit »NiedrigalkyJU¹ beschriebene Bedeutung besitzt.

Zii geeigneten nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen
Salzen gehören.beispielsweise (l) nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze der sauren Carbonsäuregruppe, wie die ! Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze , und nichttoxische substituierte Ammgniumßalze mit Aminen, · ' wie Triniedrigalkylaminen, Procain, Bibenzylainin, N-Benzyl- j ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N^f-Dibenzyläthylendia_in, J Dehydroabietylamin, N,N^!-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, . j N-Niedrigalkylpiperidinen, wie N-Äthylpiperidin und anderen
Aminen, die zur Bildung von S.alzen von Benzylpenicillin verwendet worden sind, und " " ' " " ^;

r 5 τ · BAD ORIGINAL

a?

M/12335

(2) nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Säureadditiqnssalze (das heißt Salze des basischen Stickstoffs), wie

(a) die Additionssalze anorganischer Säuren, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat, Sulfonat, Phosphat, etc. und (b) die Additionssalze organischer Säuren, wie das Maleat, Acetat, CLtrat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Pumarat, MaIat, Mandelat, Ascorbat, ß-Naphthalinsulfonat, p-Toluolsulfonat und ähnliche. Ebenso gehören dazu die leicht hydrolysierbaren Ester oder Amide von solchen Säuren, die durch chemische oder enzymatische Hydrolyse in die freie Säure umgewandelt werden können.

Die bevorzugtesten erfindungsgemäßen Verbindungen sind entweder die mit der N-Methylolstruktür oder der cyclischen Struktur gemäß den Formeln III und IV.

CH —

HN -

III

N-Methylol-f'ormaldehyd-Addukt

IV

GH₃

COOH

Cyclisches Formaldehyd Addukt '

__ j-.fttaifit.iaL.

BAD ORIGINAL

M/12535-

Durch Verändern des Cephalosporin-Ausgangsmaterials und der Reaktionsbedingungen, beispielsweise der Molverhältnisse der Reaktionsteilnehmer, etc. kann man außer den TJ-Methyloladdükten und den cyclischen Addukten die Formaldehydcephalosporin-Addukte der Formeln

CH

Il C

N(CH₂OH),

COOH

Dimethylol-formaldehyd-Addukt oder

CH₂

COOH

Bis-cyclisches Formaldehydaddukt

herstellen.

- 7 -■ 309825/1127

BAD ORIGINAL

Alle Verbindungen der Formeln III bis VI fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Die a-Aminocephalosporinausgangsmaterialien, die die bevorzugtesten erfindungsgemäßen Verbindungen ergeben, sind Cephalosporine der Formel (i), worin R unsubstituiertes Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder 3-Chlor-4-hydroxyphenyl bedeutet.

Das Kohlenstoffatom, das die freie Aminogruppe des a-Aminocephalosporinausgangsmaterials trägt, ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und deshalb können sowohl die cc-Aminocephalosporine als auch die Formaldehydcarbonylaminaddukte gemäß der vorliegenden Erfindung in zwei optisch aktiven isomeren Formen (der D- und L-Diastereoisomeren) sowie in einer Mischung der beiden optisch aktiven Formen vorliegen. Alle diese Isomeren der Formaldehydaddukte fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Die bevorzugtesten Verbindungen sind diejenigen, die aus Cephalosporinen der D-Konfiguration hergestellt sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein Spektrum antibakterieller Aktivität das vergleichbar ist mit dem der Stammcephalosporine, von denen sie abgeleitet sind, aber es wurde gefunden, daß sie in wässriger Lösung wesentlich stabiler sind als die Cephalosporinausgangsmaterialien per se.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, sie jedoch nicht einschränken.

BAD ORIQiNAL - 8 -

3 u si μ /: 5 /11" ■;

M/12335

Beispiel 1

COOK

1,624 g Kaliumcephalexinmonohydrat werden in 5 ml Wasser teilweise gelöst und man gibt O,304 ml 40 %-igen wässrigen Formaldehyd zu. Man rührt die Reaktionsmischung 30 Minuten und nach Zugabe von 300 ml Aceton bildet sich ein weißer flaumiger Niederschlag, der durch Filtrieren gesammelt und 17 Stunden im Vakuum getrocknet wird. IR- und NMR-Analysen bestätigen, daß das Produkt (1,20 g) das Kaliumsalz von N-Methylolcephalexin ist..

Elementaranalyse:

berechnet:
gefunden:

Diese Verbindung hat eine Bioaktivität von 528 y/mg'ünd " inhibiert D. pneumoniae (+ 5% Serum) bei einer Konzentration von 0,6 γ/ml, Str. pyogenes (+5% Serum) bei 0,6 γ/ml, S.aureus Smith bei 1,3 γ/ml und SaI, enteritidis bei 4 γ/ml.

C	15.	H	N	,12
49,	24	4,38	10	,99
48,	4,43	9

3 0.3.8.25/JLl Z7.._

M/12335

Beispiel 2

s) N

Eine Lösung von 300 mg (0,83mMol) des Natriumsalzes von p-Hydroxycephalexin und 69,5 mg (0,83 mMol) Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser wird mit 500 mg (3,3 mMol) 19 %-igem wässrigem Formaldehyd behandelt. Nach 30 Minuten wird die klare Lösung gefriergetrocknet und der Rückstand wird mit Äther verrieben und abfiltriert, wobei sich das Formaldehydaddukt von Natrium-p-hydroxycephalexin in quantitativer Ausbeute ergibt. Infrarot- und NMR-Analysen zeigten, daß das Produkt die obige cyclische Struktur hat. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 90 bis 95 ⁰C (Zers.), eine Reinheit von

90 bis 92 % und eine spezifische Drehung von [α] ⁵= -53°

(C₁I in Wasser)

- 10 -

30982S/1127

M/12335

Pat entansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der j allgemeinen Formel

COOH

worin Q den Rest R-X- oder einen Rest der Formel

Ho-C

0 Μ C

I N

•CH I

N-R R CH₂—

CH₂

	\	0
	H
CH —	— C
Γ	I
N	N
/

CH₂

COOH

bedeutet, worin R einen Rest der Formel ■ S

oder einen Rest der Formel

bedeutet,

- 11 3OB Ql57112

Claims

1 2 ^
worin R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Niedrigalkyl, Nitro, Amino, Niedrigalkanoyl, Trifluormethyl, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylmercapto bedeuten und X
einen Rest der Formeln

- CH - O - NH - - CH - C - JJH-

I I

H-N- OH₂OH , K(CH₂OH)₂

0 Il

H-N N CH£

bedeutet, oder von nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man Formaldehyd
mit einem a-Aminocephalosporin der Formel (I)

0 Il

R-CH-C-NH I
NH₂

COOH

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder mit einem Salz davon umsetzt.

- 12 -

M/12335

2, Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem wässrigen Reaktionsmedium erfolgt.

3. Verbindungen der Formel

-N

CH-

COOH

worin Q einen Rest RX- oder einen Rest der Formel

0
H

CH - -R R-

■CH

H₅C
COOH

N N A /

CH₂'

CH
I

O Il C I

CH₂

bedeutet, worin R einen Rest der Formel

oder einen Rest der Formel

bedeutet,

12 "3 worin R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, Jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Niedrigalkyl, Nitro, Amino, Niedrigalkanoyl, Trifluormethyl, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylmercapto bedeuten und X Reste der Formeln

-CH-C- NH- -CH-C- NH ι ι

H-N- CH₂OH , N(CH₂OH)₂-

oder _

I I

H-N N-CH₂

bedeutet, oder nicht-toxische.pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

4. Verbindungen der Formel

0
Il "

R-CH-C-NH

CH₂OH

H-N-

worin R die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen besitzt und nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon,

30982SM

M/12335

5. Verbindungen der Formel

H -

COOH

worin R die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen besitzt und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

Verbindungen der Formel

R - CH - C - NH I
N(CH₂OH)₂.

CH₃

COOH

- 15 -

309 825/1127

M/12335

Verbindungen der Formel

CH₂-

R -

CH - C I I N N

COOH

8. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 4 bis 7, worin R unsubstituiertes Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder 3-Chlor-4-hydroxyphenyl bedeutet und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

Verbindung der Formel

HO

,CH

O Il C

H-N- N CH₂ "

COOH

und nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

- 16 30 98 25/1127

M/12335

10. Verbindung der Formel

CH

NH

C-NH

CH₂OH

COOH

und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

11. Das Natriumsalz der Verbindung gemäß Anspruch 9.

12. Das Kaliumsalz der Verbindung gemäß Anspruch 10.

13. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3 bis 12, worin der Substituent in 7-Stellung D-Konfiguration besitzt.

- 17 30 a 8 25/1.1 27