DE2256215A1 - Neue arzneimittel-zubereitung mit antidiabetischer wirkung - Google Patents
Neue arzneimittel-zubereitung mit antidiabetischer wirkungInfo
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Description
FARBWERKZ HOECHST AG'. , vormals Meister Lucius & Brüning
Aktenzeichen: Hoe 72/F 348 Dr. Li/Fo
Datum: i4· November 1972
Neue Arzneimittel-Zubereitung mit antidiabetischer Wirkung
Zu'r Herstellung von Insulinpräparaten mit Depotwirkung
be schritt man bisher 2 Wege: Eritv/eder fügte man dem Insulin
neben Zinkionen Depotkörper wie Bis-(4~amino-chinaldin-6)-N, N'-harnstoff--hydrochlorid, Globin oder Protamin zu, oder
man verwendete Suspensionen kristallinen oder amorphen Insulins.
Die Wirkung von Insulin der Kristallsuspensionen setzt
langsam ein und dauert oft zu lange an. Die Wirkung einer Suspension von amorphem Insulin tritt dagegen rasch
ein, endet aber zu früh.
Man hat deshalb auch kristallisiertes und amorphes Insulli'i
kombiniert, um ein günstigeres Zeit-Wirkungs-Profil zu erhalten. - ' ■ ■
Bei einer solchrn Kombination muss aber sichergestellt sein,
dass im Laufe der Lagerung keine Umwandlung von amorphem zu kristallinem Insulin eintritt. Das wurde bisher dadurch
verhindert, dass Insuline verschiedener Spezies verwendet wurden, z.B. kristallines Rinderinsulin und amorphes
Sc hwe ine-In sulin.
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Eine solche Kombination besitzt jedoch den Nachteil, dass sie auch die Bildung von Antikörpern gegen beide Spezies
hervorruft. Man hat vor einigen Jahren begonnen, Mono-Spezies-Insul.ine
anzuwenden, v/eil dann beim Auftreten immunologisch bedingter Insulin-Resistenz auf ein anderes Insulin übergegangen
werden kann, das zuvor noch nicht angewandt worden war, z.B. von Rinder- auf Schweine-Insulin. Dieser Möglichkeit
begibt man sich bei Verwendung von Kombinationen von Insulinen
verschiedener Spezies.
Es wurde nun gefunden, dass man amorphes Des-Phenylalanin Insulin
mit kompletten Insulinkristallen der gleichen Spezies zu einer stabilen Kombination mischen kann, ohne dass eine
Umwandlung von amorphem in kristallines Des-Phenylalanin insulin (Des-Phe -Insulin) eintritt. Selbst in Anwesenheit
von Zinkionen erfolgt keine Unwandlung.
Bl
Da Des-Phenylalanin-" -Insulin bis auf das fehlende Phenylalanin
die gleichen immunogenen Gruppierungen wie das entsprechende
komplette Insulin besitzt, stellen beide Insuline ein zweiphasiges (kristallin/amorphes), stabiles System mit
den immunologischen Eigenschaften eines Monospezies-Insulins
dar.
Gegenstand der Erfindung ist somit eine Insulin-Zubereitung,
B1 die neben kristallinem Insulin amorphes Des-Phenylalanin insulin
derselben Spezies in wässriger Suspension enthält.
Zweckmässig wird -"'.lese Suspension auf einen pH-Wert von
etwa 6.8-7.6 vorzugsweise 7-0 - 7·^ eingestellt und enthält
bis zu 340^/100 I. E, Zinkionen.
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Die Insulinkristalle in der Suspension haben zweckmässig eine
einheitliche Grosse zwischen 15 und 35 M · Die Kristallsuspension
kann neben den Zink-Ionen, die vorteilhaft in einer Konzentration von 2OOY"/I.E. entsprechend 80 mg/ml Zn beträgt, noch Salze
wie Natriumacetat, zweckmässig in einer Konzentration von 0.1 0,2%,
oder Natriumchlorid, zweckmässig in einer Konzentration .von 0.5 - 1c/o, und/oder Konservierungsmittel wie 4-Hydroxybenzoesäurerne
thyl ester, zweckmässig in einer Konzentration von etwa 0.1 % enthalten.
Die Zusammensetzung der Zubereitung kann innerhalb gewisser
Grenzen variiert werden. Das Verhältnis von kristallisiertem Insulin und amorphem Des-Phe ~ Insulin bestimmt, ,das Zeit-Wirkungs-Profil.
Es kann zwischen etwa 60:40 und 80:20 liegen und beträgt bevorzugt 70:30 bis 75:25. Der Gesamt-Insulin-Gehalt
der Zubereitung sollte zweckmässig 40 - 80 IE/inlbetragen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Zubereitung, das dadurch gekennzeichnet
ist, dass man eine Suspension von Insulinkristallen mit einer Suspension von amorphem Des^Phenylalanin -insulin derselben
Spezies mischt.
Des-Phe -Insulin ist bereits in der Literatur beschrieben, doch wurde seine Fähigkeit zur Bildung stabiler zweiphasiger
Systeme mit kompletten-Insulinen gleicher Spezies bisher nicht
erkannt.
Die erfindungsgemässe Zubereitung besitzt langdauernde Insulin-Depotwirkung.
Sie ist auch nach einjähriger Lagerung bei 25°C hinsichtlich ihres physikalischen Zustandes und der biologischen
Wirkung unverändert.
Die Zubereitung findet als Depot-Insulin bei der Behandlung
des Diabetes mellitus Verwendung. Sie ist insbesondere bei
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der Neueinstellung von Patienten angebracht, wenn verhindert werden soll, dass sich Antikörper gegen mehrere Insulin-Spezies
bilden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgernässen Zubereitungen.
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A. Herstellung dor ZinkinsuJin-Kristallsuspension
16 g reines Kristallinsulin mit einer Mindestaktivität von 23 ΙΕ/mg berechnet auf Trockensubstanz werden in 750 ml -JIq
Salzsäure, die 0,013 % Zinkionen in Form von Zinkchlorid enthält, aufgelöst. Zu dieser Insulinauflösung werden 250 ml
einer Lösung, v/elche 0,95 % Eisessig und 2,8 % Natriumchlorid
-enthält, hinzugegeben. Die klare Mischung wird sodann durch Sterilfiltration mittels Membranschicht keimfrei gemacht.
Zu der steril filtrierten Lösung wird soviel einer sterilen 4n Natronlauge hinzugefügt, dass ein pH-Wert zwischen
5,4 - 5,6 erreicht wird. Die erhaltene amorphe Insulinsuspension
wird kurz unter sterilen Bedingungen bei Zimmertemperatur gerührt und daraufhin im Kühlschrank bei +4 bis +70C zur
Kristallisation eingestellt.
Nach maximal 36 - 40 Stunden haben sich gleichmässig geformte
rhoinboedrische Kristalle von einheitlicher Grosse zwischen
18 bis 30 u gebildet. Die Kristalle werden in sterilen Bechern
bei niederer Tourenzahl abgeschleudert, wobei evtl. noch vorhandene geringe amorphe Anteile abgetrennt werden. Das..
abzentrifugierte Kristallisat wird sodann in 1 1 einer sterilen gepufferten, neutralen Insulinverdünnungslösung (Zusammensetzung
s. Tabelle 1) wieder suspendiert (Stammsuspension).
Zusammensetzung der Insulinverdünnungslösung. In 10 1 Lösung sind enthalten:' -
10 g Solbrol M Op-Oxybenzoesäuremethylester) =0,1 %
14 g Natriumacetat + 3HpO p.A. = 0,14^= 0,01 rnöl
75 g Kochsalz p.A1· ' . = 0,75 %
Γ, 66g Zinkchlorid (ZnCl2) =
Natronlauge bis zum pH 7»4
steril filtriert
steril filtriert
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Bestimmung des Insulinkristallgehaltes in der Stammsuspension
Zur Bestimmung des Insulinkristallgehaltes in der Stammsuspension
wird der Kristallsuspension nach intensiver Durchmischung mit Hilfe eines Magnetrührers 4 mal je 1 ml (Vollpipette)
entnommen und der Gehalt an Insulin nach folgenden Methoden bestimmt.
1. Gravimetrisch nach Trocknung mit Aceton und Äther und auswägen.
2. Nach Auflösen der Kristalle spektrophotometrisch
im UV bei 280 nw. -
3. Durch Bestimmung des N-Gehaltes.
Herstellung der 40 ΙΕ/ml enthaltenden Depotkomponente
Gemäss dem ermittelten Insulingehalt in der Stammsuspension wird nun durch v/eitere Zugabe die sterile Verdünnungslösung
auf den gewünschten Insulingehalt von 40 ΙΕ/ml eingestellt. Ausbeute maximal 10 1.
• Bl B. Herstellung der amorphen Komponente von Des-Phenylalanin
Insulin
•pi
6,304 g Des-Phealanin -Insulin werden in 3,5 1 einer Lösungsflüssigkeit der in Tabelle 2 wiedergegebenen Zusammensetzung
aufgelöst·
Tabelle 2 ■
Zusammensetzung der Des-Phe-Lösungsflüssigkeit
In 5 Liter Lösung sind enthalten:
5 g Solbrol M (p-Oxybenzoesäuremethylester) = 0,1 %
2,85 ml Eisessig ~O,14 % Na-Acetat + 3H2O
37,5 g Kochsalz = 0,75 %
830 mg Zinkchlorid (wasserfrei) = 80 ^ Zn+V ml
2,6 ml 4n Salzsäure
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•Die.klare Lösung des Des~Phe-Insulins wird sodann mittels.
Membranfilter entkeimt und durch Zugabe von 400 ml Lösungs*- .
flüssigkeit, die nach der Insulinfiltration durch dasselbe Sterilfilter geschickt wurde auf ein Volumen 3,9 1 gebracht.
Durch Zugabe von· 4n steriler Natronlauge wird ein -pH-Wert
von 7,4 eingestellt (Verbrauch 13,6 ml). Durch weitere '"Zugabe von 34 ml einer sterilen, neutralen Insulinverdünnungslösung
wird auf ein Endvolumen von 3,948 1 gebracht und. so auf
einen Insulingehalt von 40 ΙΕ/ml, bei Zugrundelegung einer Aktivität des Des-Phe-Ausgangsinsulins von 25 ΙΕ/mg, eingestellt.
Durch Mischen der kristallhaltigen, nach A hergestellten Depotkomponente mit der nach B hergestellten Komponente, die
B1
amorphes Des-Phe -insulin enthält, im Volumen-Verhältnis 70:30 erhält man eine Zubereitung, die 28 IE kristalline und '12IE amorphe Komponente, zusammen 40 TE Insulin im· ml enthält. Die Suspension wird steril in Fläschchen zu je 10 ml abgefüllt.
amorphes Des-Phe -insulin enthält, im Volumen-Verhältnis 70:30 erhält man eine Zubereitung, die 28 IE kristalline und '12IE amorphe Komponente, zusammen 40 TE Insulin im· ml enthält. Die Suspension wird steril in Fläschchen zu je 10 ml abgefüllt.
Beispiel 2 . ■ . ■
Man mischt 60 Teile der nach A hergestellten mit 40 Teilen der
nach B hergestellten Komponente und erhält eine Zubereitung, die 24 IE kristalline und 16 IE.amorphe Komponente, zusammen
40 IE Insulin im ml enthält. Die Suspension wird steril in Fläschchen zu ,pe 10 ml abgefüllt.
Man mischt 75 Teile der nach A hergestellten mit 25 Teilen der
nach B hergestellten Komponente und erhält eine Zubereitung,
die 30 IE kristalline und 10 IE amorphe Komponente, zusammen 40 IE Insulin im ml enthält. Die Suspension wird steril in
Fläschchen zu je 10 ml abgefüllt. ■ . .
«409822/1 113
Man mischt GO Teile der nach Λ hergestellten mit 20 Teilen
der nach B hergestellten Komponente und erhält eine Zubereitung, die 32 IE kristalline und 8 IE amorphe Komponente,
zusammen 40 IE Insulin ira ml enthält. Die Suspension v/ird
steril in Fläschchen zu je 10 ml abgefüllt.
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Claims (1)
- PatentansprücheInsulinzubereitung aus kristallinem Insulin inwässriger Suspension, dadurch gekennzeichnet, das^s sie amorphesenthält.·B1
amorphes Des-Phenylalanin --insulin derselben Spezies(2) Insulinzuhereitung gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen pH-Wert von 6.8 bis 7· 6.(3) Insulinzubereitung gemäss Ansprüchen 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt von bis zu 340 ^"/100 I.E. Zinkionen. "(4) Insulinzubereitung gemäss Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Insulirtkristalle eine einheitliche Grosse zwischen 15 und 35 U- besitzen.(5) Insulinzubereitung gemäss Ansprüchen 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von kristallinem Insulin zu amorphem Des-Phenylalanin -insulin 60:40 bis 80ί20 beträgt.(δ) Insulinzubereitung gemäss Ansprüchen 1,2j3,4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Insulingehalt 40-80 I.E./ml beträgt.■57) Insulinzubereitung gemäss Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass beide Insulin-Komponentmvom Schwein stammen.(8) Insulinzubereitung gemäss Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass beide Insulin-Komponenten vom Rind stammen.409822/1113- ίο -(9) Verfahren zur Herstellung einer Insulinzubereitung gemäss Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man einer Suspension von Insulinkristallen eine Suspension von amor zusetzt.T3-1von amorphem Des-Phenylalanin -Insulin der gleichen Spezies(10) Mittel zur Behandlung des Diabetes mellitus, gekennzeichnet durch eine wässrige Suspension, die kristallines Insulin und amor; Spezies enthält.PiInsulin und amorphes Des-Phenylalanin"' -insulin der gleichen(11) Verwendung einer Insulinzubereitung gemäss Ansprüchen 1-8 zur Behandlung des Diabetes mellitus.(12) Verfahren zur Herstellung einer Insulinzubereitung gemäss Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass hochreine Insuline verwendet werden.409822/1113 S^ λ
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