DE2249720A1

DE2249720A1 - Verfahren zur herstellung von tetrahydrodibenzopyranverbindungen

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Publication number: DE2249720A1
Application number: DE2249720A
Authority: DE
Inventors: Theodor Dr Petrzilka
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1971-10-14
Filing date: 1972-10-11
Publication date: 1973-04-19
Also published as: JPS4848471A; US3873576A; GB1367819A; FR2157859B1; FR2157859A1; CH558792A

Description

Dr. Theodor Petrzilka, Erlenbach (Schweiz)

Rigistrasse 6

Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrodibenzopyran verbindungen

Es ist bekannt, dass bestimmte Metaboliten der 6a,lQa-trans-Tetrahydrodibenzo-(b,d)-pyrane, im folgenden kurz als Tetrahydrodibenzopyrane bzw. Tetrahydrodibenzopyran-Metaboliten bezeichnet, wesentlich höhere psychogene -Aktivitäten besitzen, als die entsprechenden nicht-metabolisierten Tetrahydrodibenzopyranverbindungen.

Einer dieser Tetrahydrodibenzopyran-Metaboliten, nämlich das 9-Hydroxymethyl-6a,7,10,10a-tetrahydrodiben2üpyran, hat z.B. im Tierversuch, verglichen mit 6a,7,10,1Oa-Tetrahydrodibenzopyran, bei intravenöser Verabreichung eine mehr als doppelt so hohe, bei intracerebraler Verabreichung sogar mehr als siebzehnmal höhere psychogene Aktivität.

3 0 9 8 1 6 / 1 2 2 4

Die bisher bekannten Methoden zur Herstellung von 9~Hydroxymethyl-6a,7,10,lOa-tetrahydrodibenzopyran liefern jedoch nur sehr geringe Ausbeuten.

Ziele der Erfindung sind ein neues Verfahren zur Herstellung dieser an sich bekannten, wegen ihrer baktericiden, sedativen, analgetischen und psychomimetischen Wirkungen für pharmakologische Verwendung aussichtsreichen Verbindung in verbesserten Ausbeuten, sowie neue Verbindungen ähnlicher Struktur, die entweder selbst für pharmakologische Zwecke aussichtsreich sind oder als Zwischenverbindungen für Synthesen solcher Verbindungen geeignet sind.

Es wurde gefunden, dass bestimmte Bis-acyl-tetrahydrodibenzopyranverbindungen mit guten Ausbeuten und in einfacher Weise in 11-hydroxylsubstituierte Tetrahydrodibenzopyranverbindungen umgewandelt werden können, unter anderem in das (-)-l-Hydroxy-Q-hydroxymethyl-S-n-pentyl-Gie-dimethyl-öa, 10a-trans-6a,7,10,10a-tetrahydrodibenzo-(b,d)-pyran, einen an sich bekannten Tetrahydrodibenzopyran-Metaboliten mit im Vergleich zu Tetrahydrodibenzopyran wesentlich erhöhter Aktivität.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 9-Hydroxymethyl-6a,7,10,10a-tetrahydrodibenzopyranen der Formel 1, in der R einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, vorzugsweise den Pentylrest und insbesondere den n-Pentylrest bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Bis-acyl-Verbindung der Formel 2, in welcher R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis 5 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, ist, thermisch zur Bis-acyl-Verbindung der Formel 3 umlagert und die so erhaltene Bis-ace-fcyl-Verbindung 3 durch Entfernen beider Acylgruppen in die Zielverbindung 1 umwandelt, vorzugsweise durch Reduktion.

309816/1224

Bei diesem neuen Verfahren kann die Zielverbindung der Formel 1, insbesondere die oben genannte bevorzugte Zielverbindung der Formel 1, in welcher R die Pentylgruppe ist, in Ausbeuten von über 50 % erhalten werden.

Die thermische Umlagerung der Verbindung 2 zur Verbindung kann einfach durch Erhitzen der Verbindung 2 im Einschluss, vorzugsweise unter Hochvakuum, auf Temperaturen über 200°C, vorzugsweise über 250°c, und insbesondere bei etwa 290°C + ^% 10 C, erfolgen, wobei die Dauer der thermischen Behandlung von der jeweils gewählten Temperatur abhängt und einige Minuten bis etwa 1 Stunde betragen kann.

Vorzugsweise wird die so erhaltene Verbindung-3 vor der Umsetzung zum Zielprodukt, etwa durch Destillation und gegebenenfalls durch chromatographische Behandlung, gereinigt.

Die Umwandlung der Bis-acyl- bzw. Bis-acetyl-Verbindung 3 in das Zielprodukt 1 durch Entfernung der beiden Acylgruppen erfolgt vorzugsweise durch Reduktion in Lösung in einem inerten Medium und unter Verwendung von Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid.

Die als Ausgangsmaterial des erfindungsgemässen Verfahrens dienende Verbindung 2 kann dadurch erhalten werden, dass man ein Epoxid der Formeln 4a, 4b, in welchen R eine Schutzgruppe, insbesondere die Tetrahydropyranylgruppe, bedeutet, durch Ringöffnung der Epoxidgruppe und Entfernung der Schutzgruppe in eine Bishydroxyverbindung der Formeln 5a, 5b um*· wandelt und durch Acetylierung beider Hydroxylgruppen die Verbindung 2 gewinnt.

Das hierfür erforderliche Epoxid der Formeln 4a, 4b kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 9 zur Einführung der Schutzgruppe R unter Bildung der Verbindung 10 und Epoxidie-

S 0 S 8 16/12 2 4

rung dieser Verbindung, ζ. B. mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, erhalten werden.

Die als Ausgangsverbindung des erfindungsgemässen Verfahrens dienende Verbindung der Formel 2 kann ferner durch Photooxydation einer Verbindung der Formel 11, in der R eine Schutz-, gruppe und vorzugsweise die Acetylgruppe bedeutet, zur Bildung einer Verbindung der Formeln 8a, 8b, Reduktion der Perhydroxygruppe dieser Verbindung, gegebenenfalls Entfernung der Schutzgruppe, wenn diese nicht die gewünschte Acylgruppe ist, und Acylierung einer bzw. beider Hydroxylgruppen gewonnen werden.

Die bei dieser zweiten Methode als Ausgangsverbindung zur Herstellung der Verbindung 2 verwendete Verbindung 11 kann aus der oben genannten Verbindung der Formel 9 durch Acylierung, insbesondere Acetylierung, z. B. mit Essigsäureanhydrid in einem inerten Medium, wie Pyridin, erhalten werden.

Bei dieser zweiten Methode erhält man nach der Reduktion der Perhydroxygruppe ein Gemisch aus Verbindungen 5a, 5b einerseits und einer neuen Verbindung der Formel 6. Bei nicht sehr energischen Reduktionsbedingungen besteht das Gemisch aus Verbindungen der Formel 12 (R - R) einerseits und der Formel 8c andererseits. In diesem Falle wird man in der Regel die Schutzgruppe R_ entfernen und so die Verbindungen 5a, 5b bzw. 6 erhalten.

Die neuen Verbindungen der Formel 6 haben ähnliche pharmakologische Eigenschaften wie die Verbindungen der Formel 1. Ferner lassen sich die Verbindungen der Formel 6 leicht, etwa durch katalytische Hydrierung mit metallischen Katalysatoren, ζ. B. mit Platinoxyd in Alkohol, in die neuen Verbindungen der Formel 7 umwandeln, die wiederum ähnliche pharmakologische Eigenschaften wie die Verbindungen der Formel 1 besitzen.

309816/1224

Im folgenden ist ein Schema für die verschiedenen, erfindungs· gemessen Umsetzungen gegeben:

ι *_j /i\ Thermische . ,_. Hauptreaktion: (2) * (3)

Abspaltung der > .-. Schutzgruppen ^{J (} ' ,

Herstellung von (2):

Schutzgruppe R

w U.1- j » ,„, Einführung der ^ _/in. Methode A: (9) (10)

(10)

_(4a, 4b) ^

' Epoxidgruppe

(12) Schutzgruppe R

/c_ c_Kx Acylierung . . (5a, 5b) —' ■ } (2)

Methode B: (9) _(n)

Schutzgruppe R - ■

₍₁₁₎ _{8α^ ^ _8c._Peroxyd)

in m. η ι-. j\ Reduktion ·_ν ._ _r, _rs

(8a_r 8b_r 8c-Peroxyd) > (5a, 5b, 6)

(5a, 5b, 6) > (5a, 5b), (6)

(5a,-5b) ₍₂₎

Im folgenden werden Beispiele für diese Umsetzungen gegeben.

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(A) Herstellung von (-)-l-0-Tetrahydropyranyl-3-n-amyl-6,6,9-trimethyl-6a,10a-trans-6a,7,10,lOa-tetrahydrodibenzo (b,d)-pyran

In einem 100 ml fassenden SuIfierkolben wurden ^lt,20 g (5 Aequivalente) 3,U-Dihydro-2H-pyran (Fluka, prakt.) in 20 ml Methylenchlorid gelöst und mit 20 mg .(0,01 Aequivalente) p-Toluolsulfonsäure als saurer Katalysator zugegeben. Aus einem Tropftrichter wurden unter Rühren 3,14 g (10 mMole) der Verbindung 9 (R =-C,.H ,) in 20 ml Methylenchlorid gelöst zugetropft. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 1 Std. lang gerührt, hierauf in Aether aufgenommen und mit 2 N-Natronlauge gewaschen, um den Katalysator und eventuell Edukt zu entfernen. Der Aether hinterliess beim Eindampfen 5 g eines hellgelben Oelcs, das an 100 g basischem Alox"(Woelm) in Petroläther chromatographiert wurde.

Man erhielt 2,86 g (= 72 % der Theorie) reine Zielverbin-

2 uctwsniiitiJ l dung (A) entsprechend der Formel 10, R =TFyranyl, R --C₅H₁₁.

Analyse berechnet für ^C26^H38°3^{: C 78}»³⁵' ^{H 9}»⁶¹ gefunden: C 78,36, H 9,59

Der Rf-Wert dieser Verbindung in Chloroform beträgt 0,60, Kp 195-205° C (0,01 Torr), α£° = -221° (0,36/Chloroform).

MS-, IR- und NMR-Analyse bestätigen die angegebene Struktur.

(B) Herstellung von (-)-8,g-Epoxy-l-O-tetrahydropyranyl-S-namyl-6,6,9-trimethyl-6a,10a-trans-6a,7,10,lOa-tetrahydrodibenzo (b,d)-pyran

2,86 g (7,2 mMole) der in Abschnitt (A) erhaltenen Verbindung der-Formel 10 wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und dazu unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 1,6 g

3098 16/122 4

(= 10 ",igcr Ueberschuss) m-Chlor-perbenzoesaure (&S Fluka prakt.) in 30 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wurde während 15 Std. weitergerührt. Die überschüssige Persäure wurde danach durch Zugabe von 10 %iger Natriumsulfitlösung zerstört, bis der Jodstärketest negativ verlief. Die organische Phase wurde mit verdünnter Hatriumbicarbonatlösung gewaschen und schliesslich mit konzen-· trierter Natriumchloridlösung behandelt. Das Rohprodukt wurde an 60 g "Florisil" in Benzol chromatographiert und lieferte 1,9 g (= 64 % der Theorie) reines Epoxyd der

Formel 4, IT r^fPfranyl, R = -C_cH

_cH_nn.

OJ-J.

Analyse berechnet für ^c ₂6^H38°i+^{: C 75}»³²> ^{H 9}>²¹ gefunden: C 75,36, H 9,14

Der Rf-Wert dieser Verbindung in Chloroform beträgt 0,19,

Kp = 165-170° C (0,01 Torr).

MS-, IR-, NMR- und MS-Analyse bestätigten die angegebene

Struktur.

(C) Herstellung von (-)-8-IIydroxy-9-methyliden-l-0-tetrahydropyranyl-3-n-amyl-6,6,9-trimethyl-6a,1Oa-trans-6a,7,10,1Oatetrahydrodibenzo (b,d)-pyran

Zu einer Lösung von 1,491 g (3,6 mMole) der gemäss Abschnitt (B) erhaltenen Verbindung der Formel 4 in 30 ml absolutem Aether gab man unter Argon und Rühren bei 0 C tropfenweise 6 ml einer 2,5 molaren Lösung von Butyllithium (=15 mMole) in Hexan (Fluka, purum), rührte 1 Std. nach und erwärmte hierauf noch 4 Std. unter Rückfluss. Dann wurde unter Zugabe von Eis vorsichtig zersetzt und mit Wasser nachgewaschen. Aus der organischen Phase erhielt man 1,436 g eines hellbraunen Oeles, das an 40 g neutralem Alox in Methylenchlorid

chromatographiert wurde. Man erhielt, bezogen auf das der Chromatographie unterzogene Material, 59 % des Allylalkohols der Formel 12. (R = -'Pyranyl, R = Pentyl).

30981 6/ 1 224

- 8 - ' UWlIY)

(D) Herstellung von (-)-l,8-Dihydroxy-9-methylidcn-3-n-amyl-6 ,6-dimethyl-6a,10a-trans-6a,7 ,10 , lOa-tetrahydrodibenzo (b,d)-pyran

393 mg (0,95 mMole) sekundärer Allylalkohol der gemäss Abschnitt (C) erhaltenen Verbindung 12 wurden in 20 ml Dioxan gelöst und dazu 4 ml 2 η Schwefelsäure getropft. Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Der Aetherauszug lieferte Uli mg gelbes zähes OeI, das an 10 g Florisil" in Methylenchlorid chromatographiert wurde.Bezogen auf das Ausgangsmaterial der Chromatographie wurden 79 % der Verbindung (D) entsprechend Formel 5 (R = -C₁-H.,) erhalten. Der Rf-Wert dieser Verbindung (CHCl,/MeOH 9:1) betrug 0,50, Kp = 215° C/0,001 Torr.

Analyse berechnet für ^c ₂i^H30°3^{: C 76}»³²» ^{H 9}>i-⁵ gefunden: C 76,27, H 9,16

MS-, IR- und NMR-Analyse bestätigten die angegebene Struktur.

(E) Herstellung von (-)-l,e-Bisacetoxy-g-methyliden-S-n-arnyl-

6,6-dimethyl-6a,1Oa-trans-6a,7,10,lOa-tetrahydrodibenzo (b,d)-pyran

300 mg (0,91 mMole) der in Abschnitt (D) erhaltenen Verbindung wurden in 3 ml Pyridin und 3 ml Acetanhydrid gelöst und während 12 Std. unter Argon und Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur verrührt. Anschliessend wurde die bräunliche Lösung eingedampft, der Rückstand in Aether aufgenommen und gegen verdünnte Bicarbonatlösung ausgeschüttelt. Den Rückstand des über Natriumsulfat getrockneten und eingedampften Aetherauszuges destillierte man am Hochvakuum bei 180° C/0,01 Torr und erhielt in 98 % Ausbeute 357 mg reines Zielprodukt (D), Formel 2, R = Pentyl. Analyse berechnet für C₂₅H₃₁₄O₅: C 72,43, H 8,25 gefunden: C 72,73, H 8,40

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Der Rf-Wert dieser Verbindung in Chloroform beträgt 0,40, Kp = 180° C/0,001 Torr.

MS-, IR- und NMR-Analyse bestätigten die angegebene Struktur,

(F) Herstellung von (-y-l-Acetoxy-Q-acetoxymethyl-S-n-amyl-6,6-dimethyl-6a,10a-trans-6a,7,10,lOa-tetrahydrodibenzo (b,d)-pyran

185 mg (0,45 mMole) der gemäss Abschnitt (E) erhaltenen Bisacetat-Verbindung der Formel 2 wurden unter Hochvakuum in ein Glasrohr eingeschmolzen und während 15 min auf 290 C erhitzt. Die anschliessende Destillation bei 200° C/0,001 Torr lieferte 16 0 mg uneinheitliches Rohprodukt, das an 5 g Florisil" chromatographiert wurde. Aus dem chromatographierten Material wurden 57 % des Bis-acetates der Formel 3 (R = -C₁-H,, ) gewonnen.

Analyse berechnet für C_ot.H_ol.O_c: C 72,43, H 8,2 7 gefunden: C 72 ,25, H 8,29 .

Der Rf-Wert dieser Verbindung in Chloroform betrug 0,25, Kp = 245° C/ll mm Hg.

IR-, NMR- und MS-Analyse bestätigten die angegebene Struktur.

(G) Herstellung von (-)-l-Hydroxy-9-hydroxymethyl-3-n-amyl- : 6,6-dimethyl-6a,10a-trans-6a,7,10,10a-tetrahydrodibenzo (b,d)-pyran

185 mg (0,4'5 mMole) der in Abschnitt (F) erhaltenen Verbin-

' dung der Formel 3 wurden in 5 ml absolutem Aether gelöst

und zu einer Suspension von 35 mg (0,9 mMole) Lithiumalumi-

; niumhydrid in 5 ml Aether zugetropft und 2 Std. am Rückfluss

\ gekocht. Zur Aufarbeitung fügte man solange gesättigte

( Natriumsulfatlösung tropfenweise bei, bis keine Reaktion

] ' mehr erkennbar war. Das Gemisch wurde durch Zugabe von etwas

ί Natriumsulfat getrocknet und unter Verwendung von "Cellit"

^; · 3098 16/ I 224

abgenutscht. Die so erhaltene gelbe Aetherlösung wurde " eingedampft und der Rückstand (150 mg) an 6 g Florisil aus einer Mischung gleicher Volumteile Benzol und Chloroform chromatographiert. Bezogen auf das der Chromatographie unterzogene Material wurden 92 % der Zielverbindung des

* Ί

erfindungsgemässen Verfahrens (Formel 1,*R = -C₅H.,) erhalten.

Analyse berechnet für C₂₁H₃₀O₃: C 76,32, H 9,15 gefunden C 76,06, H ,9.14

Der Rf-Wert dieser Verbindung in einer Mischung aus 97 Teilen Chloroform und 3 Teilen Methanol betrug 0,30, Kp = 220° C/0,001 Torr, a£° = -231° (0,2l/Chloroform). UV-, IR-,. NMR- und MS-Analyse bestätigten die Struktur dieser als Metabolit von THC bekannten Verbindung.

3098 16/1224

Beispiel 2 · - - - ■

(A) Herstellung von (-')-l-Acetoxy-3-n-amyl-6,6,9-trimethyl-6a,10a-trans-6a,7,10,10a-tetrahydrodibenzo (b,d)~pyran

6,20 g (19,7 mMöle) der Verbindung der Formel 9 (R = C H₁ ),

d.h. (-)-Δ -THC, wurden mit 2 0 ml Pyridin und 2 0 ml Acetanhydrid versetzt und 12 Std. bei Raumtemperatur unter.Argon und Feuchtigkeitsausschluss verrührt. Zur Aufarbeitung wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand in Aether aufgenommen, einmal mit verdünnter Bicarbonatlösung gewaschen und hierauf die über Natriumsulfat getrocknete Aetherphase eingedampft. Das Trocknen am Hochvakuum bei

80 C während 6 Std. lieferte in quantitativer Ausbeute

6,98 g (19,6 mMole) der Verbindung der Formel 11 (R Analyse berechnet für C₀₀H₀₀O₀: C 77,49, H 9,05 gefunden: C 77,58, H 9,10

Der Rf-Wert dieser Verbindung, bestimmt in einer Lösung aus 9 7 Teilen Chloroform und 3 Teilen Methanol, betrug 0,70, Kp = 145 C/0,001 Torr. Die Struktur dieser Verbindung wurde durch IR-, NMR- und MS-Analyse bestätigt.

(B) Photooxydation:

6,88 g (19,4 mMole) der gemäss Abschnitt (A) erhaltenen Verbindung wurden mit 200 mg Bengalrosa (Fluka, Standard B für Mikroskopie) in 130 ml Benzol/Methanol (1:1) gelöst und während 8 Std. mit einer 12 5 W Hg-Hochdrucklampe unter Sauerstoffzufuhr (Trocknung, des Sauerstoffes mit Schwefelsäure) und Feuchtigkeitsausschluss belichtet. Man verwendete eine Pyrexapparatur. Hierdurch erhielt man die Verbindungen der Formeln 8a, 8b und 8c in Mischung, die jedoch nicht isoliert, sondern wie folgt weiter verarbeitet wurden: Zur gerührten, eisgekühlten Reaktionslösung gab man anschliessend

309 8 16-Λ-1 2 2i -

_ 12 _

portionenweise 15 g Na triurnborhydrid und lies:; das auf
Raumtemperatur gebrachte Gemisch während 12 Std. weiter
reagieren. Zur Neutralisation wurde solange 1 η Salzsäure zugetropft, bis ein pH von 7-8 erreicht war und nach Zugabe von 200 ml Aether gegen verdünnte Bicarbonatlösung
ausgeschüttelt. Die über Natriumsulfat getrocknete organische Phase lieferte nach dem Eindampfen 7,36 g Rohprodukt: der Formel S (R = -C-H..,) in Mischung mit Verbindung der Formel 6. Dieses Rohprodukt wurde an 150 g'florisil" unter Verwendung von Benzol/Hexan (1:1), Benzol, Bcnzol/Aether
(3:1) chromatographiert, wobei, bezogen auf das Rohprodukt, 43,7 % der Verbindung der Formel 5 (sekundärer Alkohol,
R = C₅H₁₁) und der Formel 6 (tertiärer Alkohol, R = -C₅H₁₁ erhalten werden.

Die analytischen Daten der Verbindung der Formel 5 wurden bereits unter Beispiel 1/(D) verifiziert.
Die Verbindung der Formel 6 (R₁ = -C₅H₁₁) weist einen
Rf-Wert von 0,16 in Chloroform/Methanol = 97:3, auf.
Analyse berechnet für C₂₁H₃₀O₃: C 76,32 H 9,15
gefunden: C 76,66 H 8,89

MS-, IR- und NMR-Analyse bestätigten die angegebene Struktur.

(C) Herstellung von (-)-l-IIydroxy-0-hydroxymethyl-3-n-amyl-b , fiel imethyl -6u , 10a-trans-6a ,7,10 ,10α-1etrahydrodi.beηζο (b,d)-pyran

Die gemäss Abschnitt (B) durch Photooxydation erhaltene Verbindung der Formel 5 wurde nach der in Beispiel 1, Abschnitten D, E und F, beschriebenen Arbeitsweise in das Zielprodukt des erfindungsgemässen Verfahrens (Formel I₁R- ~^5^Hn^ umgewandelt.

309816/1224 ^{BAD 0RIGfNAL}

(D) Herstellung von (-)-9-Hydroxy-3-n-amyl-6,6,9-trimethyl-6a , 10a-trans-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrodibenzo (b,d)-pyran

237 mg der gemäss Abschnitt (B) erhaltenen Verbindung der Formel 6 (R = -C₁-H' ) wurden in 2 0 ml abs. Aethanol gelöst

O J. JL ·

und 50 mg Platinoxid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur hydriert.

Nach dem Abfiltrieren über Cellit wurde die alkoholische Lösung eingedampft und ergab 192 mg der Verbindung mit Formel 7 (R¹ = -C₅H₁₁).

Der Rf-Wert der Verbindung mit Formel 7 (R = -C₅H₁₁) beträgt 0.3 3 gemessen in Chloroform/Methanol (95:5). Die IR-, MS- und NMR-Analysen bestätigten die angegebene Struktur.

3098 16/1224

CH₂-OH

(1)

(2)

(3)

(4 a)

(4b)

(Sa)

OH

(SbJ

(δ)

(7)

3 0 :-> 3 1 6 / 1 ? 2

(12)

Η" ,„,A. ^r₃ ^H00Y>_u?Ri

Ri

(Ba)

(Gb)

(Sc)

(10) Ri

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Claims

Γ a t e η t a η s ρ r ü c: h e

Q. Vcrf.ihion zur Hörnte.I Ium;' von (-)-1-Hydroxy-n-hydroxy-

jucjthyl-C , 6-dimethyl-Ga, 10u-trnns-6;j, 7 ,10 ν lOa-teti ahydro-

dibenzo-<b,d)-pyranen der Formel 1,

U)

in der R. ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1-10 C-Atomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Bis-acy!verbindung der Formel 2,

(2)

in der R Wasserstoff

oder einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen bedeutet, thermisch zur Bis-acylverbindung der Formel 3

303816/1224

CH₂-O-C-R

249720

umlagert und die so

erhaltene Bis-acylverbindung der Formel 3 durch Entfernung der beiden Acylgruppen in die Verbindung der Formel 1 umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R den Pentylrest, insbesondere den n-Pentylrest_? bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R in den Formeln 2 und 3 Methylgruppen bedeutet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche l^m3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel 2 aus einem Epoxyd der Formeln (4a, 4b),

(4a)

in welcher R eine Schutz-

3098

224 9

gruppe, insbesondere die Tetrahydropyranylgruppe, bedeutet, durch RIiKjöffnung der Epoxygruppe und Abspaltung tier Schutzgruppe R zur Bildung des Bis-Alkohols der Formeln (5a, 5b)

OH

(5a)

(5b)

und Acylierung, vorzugsweise Acetylierung, beider Hydroxylgruppen dieser Verbindung gewinnt.

5. Verfahren nach einem clor Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man di<; Verbindung der Formel 2 durch Photooxydation einer Verbindung der Formel 11,

CH₃

(11)

in der R.,

eine Schutzgruppe, u.si ^ ;.'!<■>-{; die Acoty !gruppe:, bedeutet, zur Hi]··' mg einer Vr>rL : nduno der Formel 8

(8a)

HO'

" ^ 1 6 / 1 2 2 4

BAD ORJGtMAL

_ 19 —

stoff oder einer die Perhydroxygruppe einführenden Verbindung, Reduktion der Perhydroxygruppe der Verbindung der ] Ό rind 8 zur Hydroxylgruppe, gegebenenfalls Entfermmg der Schutzgruppe R , wenn diese nicht die gewünschte /icylyruppe ist, und Acylierung einer bzw. beider Hydroxylgruppen gewinnt.

ί .· Vf.-rf «"ihren nach einem v.or /\nnpruche 1-5, dadurch gekennzeichnet, da.s3 die- beid-^j; Acylgruppen, vori;ugüv/eise Ace~ tylgiuppen, der Vez-bi:idung der ForKiCl 3 durch Reduktion, ■irisähfcsondere r.üt Lit.Muraaluminiumhydrid, in die Hydroxylgruppen umgewandelt vo.-rden.

- Anspruch 7 -

3098 16/ 1224 BAOOf=UOiNM,

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 2 herstellt, indem man

a) entsprechend dem Verfahren gemäß Anspruch 4 ein Epoxyd der Formeln (4 a, 4 b) in die Bis-Alkohole der Formeln (5a, 5b) überführt und diese acyliert, oder

b) entsprechend dem Verfahren gemäß Anspruch 5 eine Verbindung der Formel 11 in die Peroxyde (B a, 8 b) überführt, die Perhydroxygruppe reduziert, eine Schutzgruppe R., entfernt, falls sie nicht die gewünschte Acylgruppe ist und anschließend die Hydroxylgruppen acyliert, worauf man

c) die Verbindungen der Formeln 2 entsprechend dem Verfahren gemäß Anspruch 1 thermisch in Verbindungen der Formel 3 umlagert und aus diesen die beiden Acylgruppen entfernte

- Anspruch 8 -

309816/1224

. 224972Θ

B_t Neue Verbindungen der Formel 1, in welcher R. einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 oder 6-1Ö C-Atomen bedeutet*

9, Heue Verbindungen der Formel 4a, in welcher R einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, insbesondere den Pentylrest, bedeutet.

0, Neue Verbindungen der Formel 5b, in welcher R₁ einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, .Insbesondere den Pentylrest, bedeutet.

Neue Verbindungen der Formel 6,

IQ)

in welcher R einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, insbesondere den Pentylrest, bedeutet.

■J2·, Neue Verbindungen der Formel 7,

in welcher R einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, insbesondere den Pentylrest, bedeutet.

309816/1224

13. Neue Verbindungen gemäß Anspruch 8-12 der allgemeinen Formel

^HOE₂

worin

R- für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe

mit 1-10 Kohlenstoffatomen steht,

Ro für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, die

mit einem Wasserstoffatom austauschbar ist, steht; und

Q für einen der Reste

f2^0H ^f? HO P j/*

oder r ^

steht.

14. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch

15. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 9-

16. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 10.

17. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 11.

18. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 12.

19· Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 13.

^' Der Patentanwalt

3 0 9 816/1 2^1' ^V· Sctaied-Ko*ariifc>.