DE2233767A1

DE2233767A1 - Neue benzazepinone

Info

Publication number: DE2233767A1
Application number: DE2233767A
Authority: DE
Inventors: Rene Denayer
Original assignee: UCB SA
Current assignee: UCB SA
Priority date: 1971-07-12
Filing date: 1972-07-08
Publication date: 1973-01-25
Also published as: SE402771B; SE386895B; SE7505437L; SU451243A3; SU502604A3; FR2145580A1; DK132701B; BE786105A; MY7500124A; SE7505436L; CA965092A; HU164854B; FR2145580B1; CH565156A5; US3860580A; DK132701C; SE402770B; SU497771A3; GB1351023A; NL7209431A

Description

15.27τΟ6 j ■ ,

UGB S.A. Salnt-G-illes-lez-Bruxelles, Belgien 4=,Chaussee de Charleroi

Neue Benzazepinone

Priorität: 12.JuIi 1971, Großbritannien, Nr.^!32545/71

Die Erfindung betrifft neue Benzazepinone, ihr Herstellungs-. verfahren und ihre Verwendung. Im besonderen betrifft sie die Derivate des 1,3,4,5,-Tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-ons der allgemeinen i'Ormel

(D It 3M-R"

wotin bedeuten:

R und R' Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxylgruppe, eine Cj-C. Alky!gruppe oder eine G^G. Alkoxygruppe, wobei R* mindestens eine der Stellungen 1, 5» 10: und 11 besetzt,

R" Wasserstoff, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Dialkylamxnoalkyl- oder Garbalkoxygruppe, wobei die genannten Alkyle 1—5 Kohlenstoff atome besitzen, eine Gg-G^-Alkenylgruppe, Aralky!gruppe oder eine Carbamylgruppe der formel -GONHR"¹, worin R"' Wasserstoff, °-|-^ολ Alkylgruppe, Gp^/i Alkenyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet,
η und m die ganzen Zahlen 1 oder 2,
und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren.

a) Um die Verbindungen der Formel (I) herzustellen, worin R" = H ist, unterwirft man einίsubstituiertes 1,4-Dihydro-1,4-äthanonaphtalin-9-on^R)_n, (R¹ ) *)der Formel (II) der Einwirkung der Azothydrinsäure in Gegenwart eines sauren Katalysa tors gemäss folgendem Reaktionsschema

saurer Katalysator

worin R und ή.* , η und m die oben gegebene Bedeutung besitzen.

b) Um die Verbindungen der Formel (I) herzustellen, worin R" = Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carbalkoxy-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe ist, lässt man das Metallderivat eines 1,3,4,5-Tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-ons der Formel (I), worin R" = H ist "(hergestellt beispielsweise wie unter a) sich mit einer Verbindung der Formel R^!!X umsetzen gemäss dem folgenden Reaktionsschema:

,0

R»'X

(D

worin Me ein Alkali- oder Erdalkalimetall, X ein Halogen, ein Tosylatradikal usw., R" ein Alkyl, Hydroxyalkyl, Dialkylaminoalkyl, Carbalkoxy, Alkenyl oder Aralkyl ist und R, R¹, η und m die oben gegebene Bedeutung haben.

c) Um die Verbindungen der Formel (I) herzustellen, worin R" = eine Carbamylgruppe der Formel -CONHR"¹ ist, lässt man in an sich bekannterweise ein 1,3,4,5-Tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benz"epin-2-on der Formel (I), worin R" = H ist (hergestellt beispielsweise wie oben unter a) angegeben)sich mit einem Isocyanat der Formel R"'-N=C=O gemäss folgendem Reaktionsschema

"2 0 98 ¥4 / T 4 OG

umsetzen

R'"-N = O = O.

-CONNR"¹

(I)

worin R,R^r,R^nt, η und m die gleiche Bedeutung wie oben besitzen.

Wenn die Ausgangsverbindung, nämlich das Naphtalenon der Formel (II) aus der Literatur nicht bekannt ist, kann man es herstellen unter Ausgehen von dem entsprechenden/substituierten beta-Naphtol^(R)_nXR') J) und Maleinsäureanhydrid, um eine Diels-Alder-Verbindung zu bilden, welche dann einer Decarboxylierungsreaktion unterworfen wird entsprechend folgender Gleichung: .0

,0Vi

Maleinsäureanhydrid ι ti ι ι π (.Diels-Alder; ι ιι ι im

ID

Decarboxylierung

Im folgenden werden nichtbeschränkende Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen gegeben.

Gewinnung der Ausgangs-Naphtalenone

A. Herstellung des 7-Chlor-9-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthanonaphtalin-2,3-dicarboxylanhydrids und seiner Homologen.

Eine Mischung aus 44,7 g (0,25 Mol) 2-Chlor-6-naphtol und 122,5 g (1,25 Mol) Maleinsäureanhydrid wird während. 30 Minuten auf 180°C unter kräftigem Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen destilliert man den Überschuss an Maleinsäureanhydrid unter verringertem Druck ab. Man extrahiert den Rückstand mit 500 ml in Gegenwart von Tierkohle. Nach -filtration und Ver-

.J4ÜX3.uni;£äiai±±ela kriütall

20988A/U00

Τ233767~Ί

produkt aus einer Mischung/Berizol-Äther um. Man erhält so 48,4 g des gereinigten Produkte.

Ausbeute:

Schmelzpunkt: 165-19O⁰C (Mischung der Endo- und Exoformen) Analyse für C₁₄H₉GlO₄ (276,5):

berechnet^/*) C 60,7 H 3,3 Cl 12,8 gefunden (#) 60,5 3,1 ^X 12,6

Die folgenden Verbindungen wurden nach dieser Methode hergestellt:

4-Methy1-9-0X0-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthanonaphtalin-2,3-dicarboxylanhydrid.

Schmelzpunkt: 180-183⁰C, Ausbeute 65$.

7-Brom-9-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthanonaphtalin-2,3-dicarboxylanhydrid.

Schmelzpunkt 220-226⁰C, Ausbeute 56% ( bekannte Verbindung)

7-Athyl-9-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthanonaphtalin-2,3-dicarboxylanhydrid.

Schmelz:jipunkt 155-1^⁰C (Mischung der Endo- und Exoformen), Ausbeute 75$.

7-Methyl-9-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthanonaphtalin-2,3-dicarboxylanhydrid.

Schmelzpunkt 19O-194°C, Ausbeute 22^»

7-Methoxy-9-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthanonaphtalin-2,3-dicarboxylanhydrid.

Schmelzpunkt 242-245⁰O, Ausbeute

6,7-l>imethyl-9-oxo-1,2,3,4-t etrahydro-1,4-äthanonaphthalin-2,3 dicarboxylanhydrid.

Schmelzpunkt 255-²57°C. Ausbeute Q⁰ß>

6-Methoxy-9-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthanonaphtalin-2,3-di~ carboxylanhydrid.

6-Hyäroxy-9-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,4~äthanonaphtalin-2,3-dicarboxylanhydrid · Schmelzpunkt 295°C (bekannte Verbindung)

20988WUUU

223376?

7-Hydroxy-9-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthanonaphtalin-2,3-diearboxylanhydrid. · ■

Schmelzpunkt 277-278°G (bekannte Verbindung).

B. Herstellung des 1,4-Dihydro-i,4-äthanon_aphtalin-9-ons und seiner Homologen.

Zu einer Lösung von 150 g (0,62 Mol) von 9-0xo-1,2,3,4-tetrahydro-1, 4-äthanonaphtalin-2,3-diearboxylanhydrid in 2,2 1 einer Mischung aus Pyridin und Wasser 90/10 setzt man 150 ml Triäthylamin zu. Man elektrolysiert die Mischung unter Rühren (1,3 Ampere, Platinelektroden) während 76 Stunden. Die Temperatur der Elektrolysenzelle wird in der Nähe von 5 G mittels eines Cryostats gehaltene

Nach beendeter Reaktion giesst man die Reaktionsmischung in 8 1 Benzol, dekantiert die Benzolphase ab, wäscht sie mit Wasser, filtriert sie, trocknet sie und dampft sie unter verringertem , Druck ein.

Man reinigt den Rückstand durch Destillation (Siedepunkt 120-130⁰C/ 1 mm Hg), dann durch Umkristallisation aus einer Mischung-Äther-Hexan (1/3). Man erhält 37,3 g des gewünschten Produktes mit einer Ausbeute von 35%. Schmelzpunkt 56-57°C Gemäss K.KITAHONOKI und Y. TAKANO (Tetrahedron letters,1963 , Seite 1597) ist der Schmelzpunkt 56,5-58⁰G.

Man kann dieses Produkt auch durch Decarboxylierung nach folgender Methode gewinnen;

Zu einer Lösung von 9,6 g (0,04 Mol) 9-0xo-1,2,3,4-teΐrahydro-1 ^-äthanonaphtalin^^-dicarboxylanhydrid in 150 ml Diglym setzt man 25,5 g (0,0'4 Mol) Di-(triphenylphosphin)-nickeldicarbonyl hinzu und man erwärmt unter Rückfluss während 3 Stunden. Man verdampft dann d as Lösungsmittel unter verringertem Druck.

Man behandelt den Rückstand mit Wasser und dann mit einer Mischung aus Chloroform-Äther (1/1)..Man trennt die organische Phase ab, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft dann ein. Man reinigt den Rückstand durch Chromategrafie über einer ■ Kieselsäurekolonne (Eluant:Toluol). Man isoliert so 1,1 g 1f4-Dihydro-1,4-äthanonaphtalin-9-on mit einer Ausbeute von 15

209884/1400

Nach dem elektrolytischen Verfahren wurden ebenfalls die folgenden Naphtalenone hergestellt:

7-Brom-1,4-dihydro-1,4-äthanonaphtalin-9-on. Schmelzpunkt 125-13O⁰C, Ausbeute 32$.

7-Chlor-1,4-dihydro-1,4-äthanonaphtalin-9-on. Schmelzpunkt 124-126⁰C, Ausbeute 26$.

Analyse für C₁₂H₉ClO (204,5): berechnetet) C 70,6 H 4,4

gefunden ($) 71,1 4,6

7-Methy1-1,4-dihydro-i^-äthanonaphtalin-g-on. Schmelzpunkt 99-10O⁰C, Ausbeute 21%.

Analyse für C₁₃H₁₂O(W): berechnet ($) C 84,8 H 6,5

gefunden ($) 83,7 6,3

7-Äthyl-1,4-dihydro-1,4-äthanonaphtalin-9-on. Schmelzpunkt 48-49⁰C, Ausbeute 28$.

Analyse für C₁₄H₁₄O (198) berechnet ($) C 85,0 H 7,1

gefunden ($) 84,3 7,3

4-Methy1-1,4-dihydro-i^
Schmelzpunkt 89-90⁰C, Ausbeute 28$. Analyse für C₁₅H₁₂O (184): berechnet ($) C 84,8 H 6,5

gefunden (36) 83,1 6,7

6,7-Dimethyl-1 s,4-dihydro-1,4-äthanonaphtalin-9-on· 7-Methoxy-1,4-dihydro-1^-äthanonaphtalin-g-on. 6-Methoxy-1,4-dihydro-1,4-äthanonaphtal.in-9-on.

Gewinnung der Benzazepinone gemäss der Erfindung

Beispiel 1 Herstellung von 1,3,4,5-Tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on.

Zu einer Mischung von 200 ml Chloroform, 75 ml Schwefelsäure und 12 g Phosphorpentoxyd setzt man 47 g (0,276 Mol) 1,4-Dihydro-1,4-äthanonaphtalin-9-on* hinzu.

Man kühlt die Mischung auf O⁰C ab und man gibt tropfenweise unter Rühren 270 ml einer Normallpsung von Azahydrinsäure in Chloroform (enthaltend 11,6 g HN,) hinzu.

209884/nOQ

Man lässt dann das Reaktionsmilieu sich "bis auf 15 0 anwärmen und giesst es auf -^is. Man neutralisiert d'as G-emisch durch. Zusatz von wässrigem Natriumhydroxyd. Man filtriert die so neutralisierte Mischung über Hyflocel. Das Piltrat'"besteht aus einer Chioroformphase und einer wässrigen Phase. Man trennt die ^hloroformphase ab, extrahiert die wässrige Phase mit 200 ml Chloroform und setzt diesen Extrakt der Chloroformphase zu, weiche man dann mit Wasser wäscht und darauf über wasserfreiem natriumsulfat trocknet.

Man verdampft dann die Chloroformlösung zur Trockne und nimmt den Rückstand in Äthyläther auf. Es "bildet sich ein weisser kristalliner Niederschlag HHöbasaHXKKüüEXSBL, welchen man abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 12,6 g 1,3,4,5-Tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on. Schmelzpunkt 209°C, Ausbeute 23$.

Analyse für C₁₂H₁₁KO (185) berechnet^) C 77,8 H 5,9 K 7,6

gefunden ($) 77,9 6,1 7,4

Durch Verdampfen des Atherfiltrats zur Trockne und durch Destillation des Rückstands bei 110-115°C unter einem Druck von 0,001 mm Hg erhält man 22 g 1-Naphtalinacetonitril.

Das als Ausgangsprodukt benutzte 1,4-Dihydro-i,4-äthanonaphtalin-9-on ist eine bekannte £nsBtHk± Verbindung (siehe H.E. Zimmermann, R.S. Givens und R„M. Pagni, J.Am.chem.Soc.9jO , (1968),Seite 6105).

Beispiel 2 Herstellung von 7-Chlor_1 ,3,4,5-tetrahydro-i,-5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on.

Zu einer Mischung aus 29 g (0,14 Mol) 7-Ghior-1,4-dihydro-1,4-äthanonaphtalin-9-on, 150 ml Chloroform und 70 ml konzentrierter Schwefelsäure, abgekühlt auf -15°C, setzt man tropfen weise und unter kräftigem Rühren 149 ml einer Chloroformlösung von Azothydrinsäure (0,97 N) hinzu. Die Reaktion wird während 11/2 stunden bei -10⁰C fortgeführt.

Man giesst dann das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus 500 g -Sis, 200 g natriumcarbonat und 500 ml Chloroform, wobei man darauf achtet, dass die Temperatur G⁰C nicht überschreitet

20988^/1400

Man filtriert das Gemisch über Hyfloeel und trennt die organische Phase ab. Man extrahiert die wässrige Phase dreimal mit je 200 ml Chloroform, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und troefenet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Man dampft das Lösungsmittel ab und kristallisiert den erhaltenen festen !Rückstand aus einer Mischung Chloroform-Hexan (1/2) um. Man erhält so 7,9 g gereinigtes Produkt.

Schmelzpunkt 223-224°C

Ausbeute/ Analyse für

(219,5): berechnet^) C 65,6 H 4,5 H 6 gefunden (^c/o) 65,4 4,4 6,'

Gemäss dem in den Beispielen 1 und 2 benutzten Verfahren wurden gleichfalls die folgenden an Stickstoff nicht substituierten Benzazepinone hergestellt:

7-J3rom-1,3,4,5-Tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on. Schmelzpunkt 245-247°C, Ausbeute 1O#. Analyse für C₁₂H₁₀BrNO (264):

berechnet (#) C 54,6 H 4,1 H 5,1 gefunden (#) 54,9 3,9 5,4

7-Äthyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on. Schmelzpunkt 17O-171°C., Ausbeute 18%_T Analyse für C₁₄H₁₅NOU^): berechnet^) C 78,9 H 7,0 N 6,6

gefunden(%) 78,7 7,1 6,6

7-Methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5~etheno-2H-3-benzazepin-2-on.

Schmelzpunkt 221-223 C, Ausbeute
Analyse für C₁₅H₁₃N0(199) berechnet (/o) C 78,4 H 6,5 N 7,0

gefunden (#) 78,4 6,6 7,1

1-Methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1 , S-

7,8-Dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro_1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-

on.

7-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on. 8-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-1,Ä*-etheno-2H-3-benzazepin-2-on. 7-Hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro_1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-oiir 8_Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-1, S-

20988A/UUU

_₉_ 2 233? B 7

Beispiel 3 Herstellung von 3-Methyl-1,3,4,5-tetrahydro-i,5-etheno-2H-3-benzazfipin-2-on.

Man löst 18 g (0,097 Mol) 1,3,4,5-Tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on (erhalten gemäss Beispiel 1) in. 180 ml wasserfreiem Dimethylformamid auf. Man setzt 3,89 g (0,162 Mo Natriumhydrid hinzu und rührt während 15 Minuten bei Raumtemperatur um.

Man führt dann 50 g (0,35 Mol) Methyljodid ein und man rührt die so erhaltene Mischung während 20 Minuten. .

Man giesst das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert mit Benzol. Man wäscht den Benzolextrakt.mit Wasser, trocknet ihn und verdampft ihn zur Trockne.

Man löst den Rückstand in Aceton, setzt Hexan bis zum Kristallisationsbeginn zu und gewinnt 12 g 3-Methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on. Schmelzpunkt 14O-141°0. Ausbeute

Analyse für C₁₃H₁₅NO(^) berechnet (^) G 78,4 H 6,6 N 7,0

gefunden {%) 78,2 6,6 7,1

Beispiel 4 Herstellung von 3-(2-Hydroxyäthyl)-1,3,4,5-Tetrahydro-1,5 -etheno^H^-benzazepin-^-on.

Zu einer Suspension von 4,5 g (0,024 Mol) 1,3,4,5-Ietrahydro-2H-1,5-etheno-3-benzazepin-2-on in 50 ml. Xylol gibt man unter kräftigem Rühren 1,16 g (0,048 Mol) Natriumhydrid hinzu und erwärmt am Rückfluss während 5 Minuten«,

Man kühlt dann das Milieu auf 1O⁰G ab und gibt tropfenweise 1,96 g (0,24 Mol) Glykolchlorhydrin, gelöst in 10 ml Xylol, hinzu. Nach dem Zusatz des Reaktivs erwärmt man unter Rückfluss während 3 Stunden.

Man gieest dann das Re'aktionsgemiseh auf Eis, dekantiert die organische Phase ab, trocknet sie und dampft sie unter verringertem Druck ein.

Man chromatografiert dann den Rückstand über eine Kieselsäure: kolonne und isoliert so zwei Fraktionen:

1) 1,75 g des Ausgangsproduktes (Eluant:' Chloroform),

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2) 1,2 g einer Mischung 1:2 aus

3-/2-(2-üydroxyäthoxy)-äthyl.7-1»3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on (Massespektrum m/e:

273, 255, 242) und

3-(2-Hydroxyäthyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on.

Massespektrum m/e: 229, 211, 198, 185.

Eluant : Chloroform/Äthylacetat 1:1.

Gemäss dem Verfahren der Beispiele 3 und 4 wurden gleich-

am Stickstoff falls hergestellt die im folgenden erwähnten/substituierten Benzazepine.

3-Methyl-7-chlor-i,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on*

Schmelzpunkt 145-146 O, Ausbeute 74?<>.

Analyse für O₁₃H₁₂ClNO (233,7):

berechnet^) 0 66,8 H 5,2 N 5,9 gefunden (#) 66,4 4,9 .6,1

3-I'iethyl-7-äthyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno~2H-3-benzazepin-2-on.

Siedepunkt 149-155°C/O,OO1 mm Hg. Ausbeute 6956.. Analyse für O₁₅H₁₇NO (277): berechnet (fo) H 7,5 N 6,2

gefunden ('/«) 7,4 5,5

3,7-Dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on.

Schmelzpunkt 81-84°0. Ausbeute 31$_o

Analyse für O₁₄H₁₅NO (213): berechnet(#) C 78,8 H 7,0 N 6,6

gefunden (j>) 78,3 6,9 6,9

3-Isopropyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on 3-Allyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on.

3-Benzyl-1,3,4,5-tetrahydro~1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on.

3-Carbäthoxy-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2^H-3-benzazepin-

3-(2-Diäthylaminoäthyl)~1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-3-on.

1,3-Dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-

209884/ UÜU

. 3-Methyl-7-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-1 ,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on.

3-Methyl-8-methoxy-1,3,4,5_T-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on.

3,7,8-Trimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-i,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on.

3-p-Methoxybenzyl-1 ,3,4>5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on.

Beispiel 5 Herstellung von 3-(N-Methylearbamyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on und anderen N-carbamylierten derivaten.

Zu einer Suspension von 12 g (0,065 Mol) 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1 ,S-etheno^-benzazepin^-on in 250 ml Xjriol, auf 100⁰G

eine lösung von erhitzt, fuhrt man tropfenweise unter kräftigem Rühren/12 g (0,21 Mol) EEBBXxiiäsja&g Methylisocyanat in 20 ml Xylol hinzu Nach "beendetem Zusatz erwärmt man die Mischung unter Rückfluss während zwei Stunden und dann dampft man sie zur Trockne unter verringertem Druck ein.

Man löst den Rückstand in Äthyläther in Gegenwart von Tierkohle, filtriert die lösung und verdampft zur Trockne. Der so erhaltene feste Rückstand wird in Isopropylather umkristallisiert.· Man erhält so 13,2 g 3-(N-Methylcarhamyl)-!,3,4,5 tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on in der Form eines weissen festen Stoffes,
Schmelzpunkt 119-121°0. Ausbeute 83$. Analyse für C₁₄H₁₄N₂O₂ (242):berechnet(>o) C 69,4 H 5,8 N 11,6

gefunden (fö) 69,7 5,9 11,5

Gemäss dem Verfahren des B_eispiels 5 wurden gleichfalls die folgenden N-carbamylierten Benzazepinone gewonnen:

3(N-Allylcarl3amyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on,

Schmelzpunkt 87-90⁰O. Ausbeute 90$.

Analyse'für Cj₆H₁₆N₂G₂ (268):

berechnet ($) 0 71,6' H 5,9 N 10,5 gefunden ($) 70,9 5,6 10,4

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3-(N-Phenylcarbamyl)-1,3 ,4,5-tetrahydrc—1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on.

Schmelzpunkt 176-177°C. Ausbeute 94/°.

Analyse für 0^H₁₆N₃O₂ (304):

berechnet (#) C 75,0 H 5,3 N 9,2 gefunden (°/o) 74,2 5,3 8,8

3-(N-Athylcarbamyl)_1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on.

Schmelzpunkt 83,5-86⁰C. Ausbeute 35$.

Analyse für °₁5^H16^N2°2 (²⁵⁶)^:

berechnet (%) G 70,3 H 6,3 N 10,9 gefunden {%) 71,0 6,2 10,9

3-(N-Methylearbamyl)-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on.

Schmelzpunkt 156-158⁰G. Ausbeute 69#o Analyse für C₁₄H₁₅OlN₂O₂ (276,5):

berechnet (#) C 60,8 H 4,7 N 10,1 gefunden (°/o) 61,9 4,8 10,1

3-(N-AlIylcarbamyl)-7-chlor-1,3,4» 5-tetrahydro-1,5-etheno~ 2H-3-benzazepin-2-on.

Schmelzpunkt 116-118⁰C. Ausbeute 67%.

Analyse für C₁₆H₁₅ClN₂O₂ (302,5):

berechnet (%) C 63,4 H 4,9 N 9,3 gefunden (#) 64,6 4,8 9,3

3-(N-phenylcarbamyl)-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on.

Schmelzpunkt 147-149⁰C. Ausbeute 62^₀ Analyse für C₁₉H₁₅ClN₂O₂ (338,5):

berechnet (^) C 67,3 H 4,4 N 8,3 gefunden ($) 66,8 4,5 8,5

3-(N-Methylcarbamyl)-7-äthyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2-H-3-benzazepin-2-on.

Ausbeute 79%.

Analyse für G-IoH₁₈N₂O₂ (270)

berechnet (#) C 71,1 H 6,7 N 10,4 gefunden (#) 70,5 6,7 9,7

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3-(N-Methylcarbamyl)-7,8-dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro--1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on.

Die erfindungsgemässen Benzazepinone sind brauchbar als Arzneimittel wegen ihrer Aktivität auf das Zentralnervensystem. Man kann sie insbesondere verwenden als Anxiolytika und als Stimulant!en der mentalen Aktivität, wie die folgenden pharmakologischen Prüfungen beweisen»

Für diese Prüfungen wurden die folgenden Verbindungen verwendet:
Verbindung:

(A) 1,3,4,5-Tetrahydro-1,5T^e"theno-2H-3-benzazepin-2-on.

(B) 3-Methyl-1,3»4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on.

(G) 3-(N-Methylcarbamyl)-1,3,4,5-tetrahydro-i,5-etheno-2H-3-benzazepin-2—on.

(D) 3-Methy 1-7-1^1-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on.

(E) 3-Methyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-i,5-etheno-2H~3-benzazepin-2-on.

(F) 3,7~Mniethyl-1,3,4,5~tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepii 2-on.

(G) 3-(N-Methylcarbamyl)-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-ethen >2H-3-benzazepin-2-on.

(H) 3-(N-Phenylcarbamyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-

etheno-3-2H-benzazepin-2-on.
(J) 3-(N-Phejiylcarbamyl)-7--chlor-1,3,4,5-tetrahydro-i ,5-etheno-3-2H-benzazepin-2-on.

Initialperformanctest bei der Ratte.

(itfichtveröffentlichte Originalmethode der Anmelderin),

Bei der Vorbereitung der Ratten auf ein Reflexverhalten bringi man dem Tier eine Ausweichreaktion durch Flucht bei als Antwort auf einen elektrischen Schockt von einer Dauer von 3 Sekunden, mehrere Male pro Minute während einiger Minuten wiederholt. Die angeborene Fluchtreaktion tritt vor dem .hnde , des Schocks 15-20 Mal bei 20 Versuchen auf.

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Einige Stunden später wird die Lehre wiederholt und man beobachtet eine Verringerung des Ausweichungsverhaltens. Dies -wird ausgelegt als Ausdruck einer Konfliktsituation, welche die leistung bei dem zweiten Durchgang verringert. Die anxiolytischen Substanzen antagoniesieren diese wirkung.

Das Produkt A, nach peritonealer Verabreichung, verbessert die Leistung bei einer Dosis von 1,2 mg/kg, an. Für die anderen Verbindungen ist die Minimaldosis, welche die Leistung verbessert und in mg/kg ausgedrückt wird, bei: Produkt (B) 11

(C) 3,1

(D) 7,1
(B) 2,3
(i¹) 2,1
(G) 2,8

Spinaler Fixationstest

(Chamberlain T.J. u.a., J.Neuro-Fhysiol.26/4,(1963),662-673).

Ratten der Rasse Wistar, mit Nembutal anästhesiert, werden durch Aspiration eine. Hälfte des Vorderlappens des Kleinhirns entfernt. Beim Erwachen weisen die Tiere eine posturale Asymgtrie der hinteren Pfoten auf (hypertonische ipsilaterale Flexion und eine centralaterale hypotonische Extension).

Wenn das Rückenmark in den 35 Minuten, welche dem Auftreten der Asymmetrie folgen, sektioniert wird, verlieren alle Ratten diese Asymmetrie. Dies ist nämlich keine für die Fixierung ausreichende Zeitdauer»

Im Gegensatz aber, wenn ein Zeitablauf von 45 Minuten oder mehr beobachtet wird, zeigen 95^ der Tiere ein Verharren der Asymmetrie. Die Kontrolltiere zeigen daher niemals eine Asymmetriedauer für einen Zeitablauf von 35 Minuten.

Die Produkte, welche ein Verharren für diesen gleichen Zeitablauf herbeiführen, verringern daher die spinale Fixatiönszeit.

Die intraperitonale Verabreichung der erfindungsgemässen Produkte vor der Gehirnverletzung bewirkt eine Verringerung der für die Fixation notwendigen Zeit/ weil die behandelten Tiere

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ein Verharren der Asymmetrie entgegen den Xontrolltieren zeigen_o ·

Für die erfindungsgemässen Verbindungen beträgt die aktive Minimaldosis, ausgedrückt· in mg/kg bei: \

Produkt (A) 18,5 \

(B) 19,9

(C) 24,2
(H) 30,4
(I) 30,2
(J) 33,8

Die erfindungsgemässen Benzazepinone sind wenig giftig. Bei der Ratte und bei intraperitonaler Verabreichung ist DL 50 in mg/kg des Tieres die folgende:

Produkt (A) 550

(B) >1000

(0) >1OOO

(H) >1OOO

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen daher Anwendungsmöglichkeiten auf der Ebene der Aktivität auf das zentrale Nervensystem und insbesondere auf die neuro-psychiatrisehe Sphäre.

Die erfindungsgemässen für orale Verabreichung brauchbaren Verbindungen können feste Stoffe oder Flüssigkeiten sein, beispielsweise Inder Form von Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln aus Gelatine, Lösungen, Sirupen u.dgl. Ebenfalls sind die für parenterale Verabreichung brauchbaren Verbindungen die für diese Verabreichungsart bekannten pharmazeutischen Formen, beispielsweise wässrige oder ölige Lösungen, Suspensionen oder iämulsionen. Für die rektale Verabreichung bieten sich die erfindungsgemässen Verbindungen im allgemeinen unter der Form von Suppositorien dar.

Die pharmazeutischen normen, wie Injektions lösungen', Injektion* suspensionen, Tabletten, Tropfen, Suppositorien werden gemäss den üblicherweise hierfür angewendeten Methoden zubereitet. Man mischt die erfindungsgemässen Verbindungen mit einem festen oder flüssigen Vehikel, welches ungiftig, pharmazeu-

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-16- 2 23 37 B?

ist,
tisch zulässig/und gegebenenfalls mit einem, Dispergator,einer verteilenden Substanz, einem Gleitmittel, einem Stabilisator usw. Man kann gegebenenfalls Konservierungsmittel, Süßungsmittel, Farbstoffe usw. zusetzen.

•Ebenso sind die pharmazeutischen in den Mitteln brauchbaren festen und flüssigen Vehikel wohlbekannt. Feste pharmazeutische Exzipientien für die Herstellung von Tabletten oder Kapseln sind beispielsweise Stärke, Talk, Oalciumcarbonat, Lactose, Sucrose, Magnesiumstearat u.dgl.

Der Prozentgehalt an aktivem Produkt in den pharmazeutischen Mitteln kann in sehr weiten Grenzen gemass den Verwendungsbedingungen und insbesondere gemäss der Häufigkeit der Verab-, reichungen schwanken,,

Die menschliche Posologie hat eine Grössenordnung von 3 x 50

pro Tag mg/Tag, kann aber gegebenenfalls von 2 0 mg bis 1 g/schwanken«

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Claims

-17-Patentansprüwhe

1 . Heue Verbindungen des 1, 3,4,5-3?etrahydro~1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-ons entsprechend der allgemeinen i'ormel

worin bedeuten:

R und R¹ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxylgruppe, eine
Cj-C. Alkylgruppe oder eine Gh-G^ Alkoxygruppe, wobei R¹
mindestens eine der Stellungen 1, 5, 10 und 11 besetzt,
R" Wasserstoff, eine Alkyl-', Hydroxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Oarbalkoxygruppe, wobei die genannten Alkyle 1-5 Kohlenstoffatome besitzen, eine Gp-G,-Alkenylgruppe, Aralkylgruppe oder eine Carbamy!gruppe der i'ormel -GONHR"¹, worin R"¹
Wasserstoff, G.,-0. Alkylgruppe, G₂-G. Alkenyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet,
η und m dieganzen Zahlen 1 oder 2,
und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren.
2. Neue Verbindungen, nämlich:

1,3 ,4,5^-Tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on,
7-Ghlor-1,3,4,5-*tetrahydro-1 ,^-
7-Brom-1,3,4,5-tetrahydr.o-1 ,S-

7-Äthyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on,
7-Methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1_>5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on,
1-Methyl-1,3,4,5-tetrahydro^1 ,S-etheno^H^-benzazepin^-on,
7,8-Uimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-o}n, 7-Methoxy-1,3,4»5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on, 8-Methoxy-1_f 3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on, 7-Hydroxy~1 _f3,4,5-tetrahydro-1 ^-etheno^^-H^-benzazepin^-Km 8-Hydroxy-1,3,4»5-tetrahydro-1,5'■etheno-2H-3-benzazepin-2-on, 8-Ghlor-1,3,4»5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on,
3-Wethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on,
3-( 2-Hydroxyäthyl)—1,3,4» !?-tetrahydro-1 _r5-etheno-2H-3-benzazepin-2-Qii, , .._.__„_

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-13-

3-Methyl-7-chlor-1,3,4,5-t5?trahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on,

3-Methyl-7-äthyl-1,3,4,5-tetrahydro-i,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on,

3,7-Dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on,

3-Isopropyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-oTi 3-Allyl-1,3,4r5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on, 3-Benzyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on, 3-Carbäthoxy-1,3,4,5-tetrahydro-i,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-o 3-(2_TDiäthylaminoäthyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on,

1,3-JJimethyl-1,3,4_f 5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on,

3-Methyl-7-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2h-3-benzazepin-2on,

3-i^viethyl-S-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on,

3,7,8-Trimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin£-on,

3-(N-Methylcarbamyl)_1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on,

3-(N-Allylcarbamyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on,

3-(N-Phenylcarbamyl)_1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on,

3-(N-Methylcarbamyl)-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on,

3-(N-Allylcarbamyl)-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on, -

3-(N-Phenylcarbamyl)-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-1_t5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on,
3.(N-Methylcarbamyl)-7-äthyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on,

: 3-(N-Methylcarbamyl)-7»8-dimethyl-1,3,4,^-tetrahydro-i ,5-ethen|3 2H-3-benzazepin-2-on.

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-19- 2 Z 3 3 7 6

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel des Anspruchs 1, worin R" = H ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein/substituiertes 1,4-Dihydro 1,4-äthanonaphtalin-9-on^R) ,(R¹)_} der Einwirkung von Azothydrinsäure in Gegenwart eines sauren Katalysators unterwirft.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel des Anspruchs 1, worin R" = Alkyl, Hydroxyalkyl, Dialkylaminoalkyl, Carbalkoxy ist, und wobei die genannten Alkyle. 1-4 Kohlenstoffatome haben, Alkenyl mit G₉-C. oder Aralkyl, dadurch gekennzeichnet, dass man/ein Metallderivat von/substituiertem 1,3,4,5-Tetrahydro-i,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-on^(R)_n/R') }entsprechend der allgemeinen Formel des Anspruchs 1, worin R" = Me ist, mit einer Verbindung der Formel R¹¹X umsetzen lässt, wobei Me ein Alkali-' oder Erdalkalimetall, X Halogen oder ein Tosylatradikal ist, während R,R¹, R", η und m die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen.
5»Verfahren zur Herstellung von Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel des Anspruchs 1, worin R" eine Carbamy gruppe der Formel -GONHR"¹ ist, dadurch gekennzeichnet, dass mein ein'substituiertes 1,3,4,5-Tetrahydro-1,5-etheno-2-H-3-benzazepin-2-on^(R)_n,(R¹^^entsprechend der allgemeinen Formel des Anspruchs 1, worin R" = H ist, sich mit einem Isocyanat der Formel R"'-N=C=O, wobei gegebenenfalls R"¹ Wasserstoff, ein Alkyl Cj-C., ein Alkenyl G₂-G., Aralkyl oder Aryl ist,umsetzen lässt, während R, R¹, η und m die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen.
6. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine pharmazeutisch zulässige Menge eines 1»5,4,5-Tetrahy&ro-1,5-etheno-2H-3-benzazepin-2-ons entsprechend der allgemeinen Formel

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■ 767

worin bedeuten:

R und R¹ Wassersofff, Halogen, eine Hydroxylgruppe, eine Ci-C» Alkylgruppe oder eine C-i-G/ Alkoxygruppe, wobei R¹ mindestens eine der Stellungen 1, 5, 10 und 11 besetzt, R" Wasserstoff, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Carbalkoxygruppe, wobei die genannten Alkyle 1-5 Kohlenstoff atome besitzen, eine C^-O^-Alkenylgruppe, Aralkylgruppe oder eine Garbamylgruppe der Formel -COKHR"', worin R"· Wasserstoff, C₁-O^ Alkylgruppe, G₂"^C4 ^Alkenyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet,

η und m die ganzen Zahlen 1 oder 2, .

MiuäxxkXÄ oder eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Exipienz_e

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