DE2229931A1 - Verfahren zur herstellung von neuen o-substituierten phenylaethylguanidinen - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen o-substituierten Pheny la' thy !guanidinen.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue ο-substituierte Phenyläthy1guanidine und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen der Formel¹ I

0-CH₂-CH₂-NH-C-NH₂ (I),

0-C H_{9 +I} ^m
η 2n+l

in der η = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere wertvollen anti-hypertensiven und hypotensiven Eigenschaften mit jedoch geringer Tendenz, eine orthostatische Hypotonie zu verursachen. Die Verbindungen sind nützlich in der Behandlung und Kontrolle von Kreislaufkrankheiten, insbesondere der Hypertonie.

Es ist bekannt, dass Guanidine, wie z.B. Guanethidine aus dem U.S. Patent No. 2.928.829, Bethanidine aus dem U.S. Patent No. 3.168.562 oder andere Benzyl- bzw. Phenyläthylfcuiiiiuline, die im britischen Patent No. 1.040.542 oder von

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ο

Simon et al. in Med. Prom. SSSR 20(2), Seiten 11-14 (1966) beschrieben worden sind, Anti-hypertensiva sind, die die Freisetzung und/oder Verteilung der chemischen Ueberträgerstoffe in den sympathischen Nervenendungen beeinträchtigen, d.h. sie blockieren den adrenergischen Neuron.

Demzufolge ist die Wirkung dieser erwähnten Verbindungen am ausgeprägtesten, wenn der Hypertoniker steht. Folglich kann es bei Anwendung von solchen Pharmaka zur posturalen Hypotonie kommen, insbesondere während dem AnfangsStadium der Behandlung, die z.B. Schwindelanfälle, Schwäche und Olmmachtsanfälle verursachen kann.

Ueberraschenderweise konnte festgestellt werden, dass die erf indungsgemä'ssen Verbindungen der Formel Ia,

- CII₀-CH-Nh-C-NIIR (Ia) -

² I Il
R NR

OCH₃
in der R Wasserstoff bedeutet, insbesondere jedoch das

Sulfat der Formel Ib,

ν V- CH₀-CH₀-NH-C-NH · 1/2H₀SO, (Ib) 2 2 κ 2 2 4

. NH
OCH₃

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nur eine geringfügige Beeinträchtigung der peripheren adrenergischen Uebertragung bzw. orthostatischen Hypotonie verursachen, wogegen die Verbindungen der Formel Ia, in der R eine Methylgruppe bedeutet, nach Simon et al. (Med. Prom. No. 1.040.542) auch den Tonus der denervierten Nickhaut vermindern, was. auf eine Blockade im adrenergischen Neuron hinweist. Ferner sind die p-Methoxy- bzw. p-Hydroxysubstituierten analogen Verbindungen der Formel Ia, in der R Wasserstoff bedeutet, weniger wirksam als die erstgenannten.

Der in der Formel I erwähnte Nieder alky Ir es t C £L - bedeutet in erster Linie den Methyl-, aber auch z.B. Aethyl-, Propyl-jlsopropyl-, Butyl-, sek. Butyl- oder tert. Butylrest.

Bevorzugt sind pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, welche sich beispielsweise von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, wie z.B. Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasser-Stoffs'äure, aliphatische oder aromatische Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Proplon-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Brenztraubensäure, Phthalsäure, Embonsäure oder Methansulfonsäure und analoge.

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SAD ORKSiNAL

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere hypotensive und antihypertensive Effekte. Diese Wirkungen können in Tierversuchen, vorzugsweise Säugetieren, z.B. Mäusen, Ratten, Meerschweinen und Hunden nachgewiesen werden. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können enteral oder parenteral, z.B. oral (oder direkt in das Lumen des Dünndarms), subcutan, intraperitoneal oder intravenös, z.B. als Gelatine oder in Form von wässrigen Lösungen oder Stärke enthaltenden Suspensionen, verabreicht werden. Man verwendet dabei Dosen zwischen ungefähr 0,5 und 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1 und 20 mg/kg/Tag, insbesondere ungefähr zwischen 3 und 10 mg/kg/ Tag.

Die senkende Wirkung auf den Blutdruck wird entweder an anästhesierten normotensiven Hunden nach intravenöser Verabreichung der Wirksubstanz oder an der unanästhesierten, spontan hypertensiven Ratte oder an neurogenen oder renal hypertensiven Hunden nach oraler Verabreichung des Mittels, beispielsweise an.der Ratte nach Verabreichung einer Dosis von 10 20 mg/kg oder am Hund nach einer Dosis von 0,5-1 mg/kg 2-o-Methoxyphenyläthylguanidin, vorzugsweise in der Form des Sulfates registriert. Es werden keine einheitlichen Aenderun-

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gen der Herzfrequenz am renal hypertonischen Hund festgestellt.

Hervorzuheben ist die Tatsache, dass es in antihypertensiv wirksamen Dosen den pressorischen Kreislaufreflex auf passives Aufrichten bei spontan hypertonischen Platten nicht unterdrückt. Ebenso kommt es zu keiner orthostatischen Hypotonie auf passives Aufrichten bei narkotisierten Hunden. Die antihypertensive Wirkung bei diesen Tieren wird nicht durch>Desipramin beeinflusst, das bekanntlich die Wirkung von Guanethidin verhindert und aufhebt. Weiterhin bewirken diese Verbindungen eine Catecholamin-Freisetzung: sie entspeichern Noradrenalin in der Peripherie, z.B. in den sympathischen Nervenendungen eher als im Hirngewebe, wie an Mäusen, Ratten oder Meerschweinchen nach oraler Gabe beobachtet wurde, verursachen jedoch keine Ueberempfindlichkeit gegenüber exogener Catecholamine nach subcutaner oder intraperitonealer Gabe.

Die neuen Verbindungen sind dementsprechend wertvolle antihypertensive Mittel, und sie können z.B. zur Behandlung der primären oder sekundären Hypertensionen, wie der essentiellen oder renalen Hypertension verwendet werden, ohne jedoch myocardiale Depressionen als Begleiterscheinung aufzuweisen.

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Die erfindungsgem'ässen Verbindungen können auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen Produkten, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen, Verwendung finden.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I, in welcher n=0 oder die Zahl 1 bedeutet, insbesondere jedoch pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, vorzugsweise Salze, welche sich von Halogenwasserstoff-, Salpeter-, Phosphor- oder insbesondere Schwefelsäuren ableiten lassen.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten, zur Herstellung von substituierten Guanidinen geeigneten Methoden, z.B. dadurch hergestellt, dass man

a) eine Aminoalkylverbindimg der Formel II

Vc

oder deren Salze,

mit einer Verbindung der Formel III

PU -MTT /TTS

7~^Lti2~ 2 ^ '

η^ιχ2η+1

H₂-N-C = N-X (III)

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oder deren Salze, worin X und Y zusammen mit der CN-Doppelbindung eine CN-Dreifachbindung bilden, oder X Wasserstoff und Y einen abspaltbaren Rest, wie einen Niederalkyl-mercapto-, Niederalkoxyrest, eine Amino- oder Pyrazolgruppe bedeutet oder

b) eine Verbindung der Formel IV

-CH₂-CH₂-NH-C = N-X (IV)

oder ihre Salze, worin X und Y die unter Formel III angegebene Bedeutung haben, oder Y auch eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe, aber nicht die Aminogruppe bedeutet, ammonolysiert oder

c) in einer Verbindung der Formel V

CH₂-CO-NH-C-NH₂ (V) NH

0-C H_n ,-η 2n+l

oder in ihren Salzen, die Carbonylgruppe zu einer Methylengruppe reduziert, oder

d) Guanidin mit einer Verbindung der Formel VI

CH₂-CH₂-Z (VI)

^Vcn^H2n₊l

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worin Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt, und gewUnschtenfalls eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung gemäss der Erfindung umsetzt.

Die in den Verfahrensvarianten a) und b) genannten Aether der Isothioharnstoffe und Isoharnstoffe sind beispielsweise die Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Butyläther. Die anderen erwähnten Reaktanden sind Cyanamide, Guanidine, unsubstituierte oder Niederalkyl substituierte Guanylpyrazole, wie z.B. 1-Guanyl-pyrazol oder l-Guanyl-4-methyl-pyrazol, Harnstoff oder Thioharnstoff in einer ihrer tautomeren Formen.

Die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Z in den Ausgangsstoffen der Verf-ahrensvariante d) in der Formel VI ist z.B. mit starken anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoff säuren, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder insbesondere mit organischen Sulfonsäuren, wie Niederalkan- oder Benzolsulfonsäure, z.B. Methan-, Aethan- oder Toluolsulfonsäure, verestert. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Kondensationsmitteln, z.B. Alkalimetallcarbonaten oder -bicarbonaten

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oder tertiären Stickstoffbasen durchgeführt.

Salze der basischen Komponenten, welche als Ausgangsstoffe für die Verfahrensvarianten a) bis d) verwendet werden, sind beispielsweise solche, die für die Verbindungen der Formel I als pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze aufgezählt worden sind. Es handelt sich vorzugsweise um Salze, welche sich von den anorganischen Halogenwasserstoffsäuren, Salpeter-, Phosphor- und insbesondere Schwefelsäuren ableiten lassen.

Die Umsetzung der Verfahrensvariante a) kann durch einfaches Zusammengeben der beiden Reaktanden erfolgen und wird vorzugsweise in wässrigem Medium in Abwesenheit oder Gegenwart eines Alkohols, wie z.B. eines niederen Alkanols, d.h. in Gegenwart von Methanol, Aethanol, n-Propanol oder Isopropanol ausgeführt.

Die nach der Verfahrensvariante b) erfolgende Ammonolyse wird mit Ammoniak unter ähnlichen Reaktionsbedingungen wie unter Verfahren a) ausgeführt. Der zur Ammonolyse verwendete Ammoniak kann auch während der verfahrensgemässen Reaktion von entsprechenden Salzen oder Additionsprodukten, z.B. Ammonium·-

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sulfat, Methylammonium-acetat oder Hexamethylentetramin, freigegeben werden.

Die Reduktion gemäss Verfahrensvariante c) kann mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, wie Borhydriden oder vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallaluminiumhydriden, z.B. Lithium-, Natrium- oder Magnesiumaluminiumhydrid durchgeführt werden. Gegebenenfalls können in den genannten Reduktionen Aktivatoren, z.B. Aluminiumchlorid, verwendet werden. Die Reduktionen werden in den üblichen Lösungsmitteln, vorzugsweise in aliphatischen oder cycloaliphatischen Aethern, wie z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran ausgeführt.

Die Reaktion gemäss der Verfahrensvariante d) wird vorteilhafterweise mit einem Ueberschuss an Guanidin, oder vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Salzes davon, in einem
.nicht-wässrigen Lösungsmittel, wie z.B. in einem Kohlenwasserstoff, Aether und/oder aliphatischen Amid, d.h. beispielsweise in Benzol, Te tr ah}' dr ο furan oder Dimethylformamid,
durchgeführt.

Die erhaltenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden ineinander übergeführt werden.

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So kann man eine Verbindung der Formel I, in der η die Bedeutung von Null (0) hat, in ein Alkalimetallsalz, z.B. Kaliumsalz überführen, welches wiederum in analoger Weise zur Verfahrensvariante d) mit einer Verbindung der Formel VII

^Z-^Cn^H2n+l

in der η 4 0 und Z die oben definierte Bedeutung hat, in eine Verbindung der Formel I, in der η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, umgewandelt wird.

In umgekehrter Weise können diese erhaltenen Verbindungen mittels einer konzentrierten Halogenwasser stoff säure, wie z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, in eine Verbin-

dung der Formel I, in der η = 0, durch Hydrolyse umgewandelt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze. Eine erhaltene freie Base kann in ein entsprechendes Säureadditionssalz, z.B. durch Umsetzung mit anorganischen oder orgaxiischen Säuren, vorzugsweise pharmazeutisch anwendbaren Säuren oder mit entsprechenden Anionenaustauschern, und Isolierung des gewünschten Salzes, "hergestellt werden. Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann

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durch Umsetzung mit einer Base, z.B. mit Alkalimetallhydroxyden, Ammoniak oder mit einem Hydroxylionenaustauscher in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz durch Umsatz mit einem löslichen Metallsalz, z.B. Barium oder Silbersalz, unter Erhalt eines unlöslichen Salzes umgewandelt werden.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- .und zweckgemäss auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in analoger Weise z.B. durch Auftrennung ihrer diastereomeren Salze, wie durch fraktionierte Kristallisation der d- oder 1-Tartrate, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.

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Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensationsoder Neutralisationsmitteln und/oder in inerten Atmosphären, bei normalem oder erhöhtem Druck, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt.· So können in der Reaktion gebildete Mineral- oder Sulfonsäuren mit anorganischen oder organischen Basen, z.B. Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxyden, -carbonaten oder -bicarbonaten oder mit Stickstoffbasen, wie Tri-niederalkylaminen oder Pyridin, neutralisiert werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet oder"bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder reaktionsfähigen Derivate verwendet.

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So kann man in der VerfahrensVariante a) das verwendete Cyanamid in situ ausgehend von einem Nitrosoguanidin in Gegenwart eines Schwermetallsalzes oder Oxides, z.B. Methylcyanamid aus l-Nitroso-3-methylguanidin, herstellen.

In analoger Weise kann Ammoniak gemäss Verfahrensvariante b) während der Umsetzung aus Ammoniumsulfat, -azetat oder auch aus Aldehyd-Adduktoren, wie z.B. Hexamethylentetramin, freigesetzt werden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden oder gemäss den in den Beispielen beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die in der Verfahrensvariante a) erwähnten 2-Phenyläthylamine können durch Reduktion aus den entsprechenden 2-Nitrostyrolen oder aus den Phenylacetonitrilen, wie unter Verfahren c) beschrieben, oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff erhalten werden. In analoger Weise können ähnliche Phenylessigsäuren oder -ester zu den entsprechenden 2-Phenyläthanolen reduziert werden. Diese wiederum können in Verbindungen vom Typus der Ausgangsverbindungen der Verfahrensvariante d) durch Umsetzung reaktiver Derivate entsprechender Säuren, wie z.B. Thionylchlorid, Phosphorhalogeniden oder -oxyhalogeniden

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oder Alkan- oder Benzolsulfonsäurehalogeniden umgewandelt werden.

Die erhaltenen 2-Phenyläthylamine können in die Ausgangsstoffe der Verfahrensvariante b) umgewandelt werden. Man setzt z.B. die 2-Aminoverbindungen mit Cyanhalogeniden, Isocyanaten oder Isothiocyanaten um, und veräthert gegebenenfalls die erhaltenen Harnstoffe oder Thioharnstoffe mit reaktionsfähigen Estern von Alkanolen, z.B. mit den oben genannten Estern, zu O-Akylisoharnstoffen oder S-Alkyl- isothioharnstoff en. Die gemäss Verfahrensvariante c) erwähnten Phenylacetylguanidine können in analoger Weise nach der im U.S. Patent Nr. 3.632.645 beschriebenen Methode, d.h. durch Umsetzung der entsprechenden Phenylacety!halogenide oder der entsprechenden Niederalkylester mit einem Ueberschuss an Guanidin oder durch Ammonolyse der entsprechenden 0- oder S-Alkylphenylacetylisoharnstoffe bzw. -isothioharnstoffe gemäss der V er fahr ens Variante b) erhalten werden.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Medikamente z.B. in Form von pharmazeutxschen Präparaten verwendet werden, welche sich zur enteralen, z.B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen und die Aktivstoffe in

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freier Form oder in Form ihrer Salze zusammen mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen enthalten.

Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff 1-100 mg, vorzugsweise 5-50 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes desselben. Im weiteren kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht-einzeldosierten Applikationsformen, Suspensionen und Emulsionen, wie Sirups und Elixiere, in Betracht.

In Doseneinheitsformen" für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 0,1% und 75%, insbesondere von etwa 1%. bis etwa 50%, Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciximstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letz- tere überzieht man beispielsweise mit kor·" in trier ten Zucker-

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lösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen UeberzUgen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na^S^Op) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen PoIyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter) , Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kom-

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bination des Wirkstoffes mit Polyathylenglykolen enthalten.

Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5% als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln, sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder vorzugsweise eine wässrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Säureadditionssalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel I.

FUr Flüssigkeiten zur oralen Einnahme, wie .Sirups und Elixiere, wird die Konzentration des Wirkstoffes derart gewählt, dass eine Einzeldosis leicht abgemessen werden kann-, z.B. als Inhalt eines Teelöffels oder eines Messlöffels von z.B. 5 ml, oder auch als Mehrfaches dieser Volumina. Als Sirups eignen sich beispielsweise Lösungen von wasserlöslichen oder Suspensionen von unlöslichen, aber resorbierbaren Säureadditionssalzen in wässrigen Lösungen von Zuckern und/ oder Alkanpolyoleri, wie Rohrzucker bzw. Sorbit oder Glycerin, Geschmacks- und Aromastoffen sowie gegebenenfalls Kon-

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servierungs- und Stabilisierungsmitteln. Elixiere sind wässrig-alkoholische Lösungen einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder pharmazeutisch annehmbarer Salze desselben, die ebenfalls die bei den Sirups genannten Zusätze enthalten können. Als weitere orale Applikationsformen seien Tropflösungen genannt, die meist einen höheren Alkoholgehalt und zugleich einen höheren Wirkstoffgehalt aufweisen, so dass eine Einzeldosis z.B. als 10 bis 50 Tropfen abgemessen werden kann.

Die nachfolgenden Beispiele a) bis f) sollen die Herstellung einiger typischer Applikationsformen erläutern, jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen von solchen darstellen.

Anstelle der darin enthaltenen Wirkstoffe können auch andere, z.B. die nach der allgemeinen Formel I aufgeführten Säureadditionssalze verwendet werden.

a) 250,0 g Wirkstoff werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu

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10.000 Tabletten von je 125 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewlinschtenfalls mit Teilkerben zur feineren
Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 100,0 g Wirkstoff, 379,0 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60,0 g Kartoffelstärke und 5,0g Magnesiumstearat mischt und zu 10.000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus
533,5 g krist. Saccharose, 20,0 g Shellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250,0 g Talk, 20,0 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 150 mg und enthalten je 10 mg Wirkstoff.

c) 20,0 g Wirkstoff werden in 1500 ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst: und die Lösung mit ebensolchem Wasser
auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird abfiltriert, in 1000 Ampullen α 2 ml abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle a 2 ml enthält 20 mg bzw. 1,0% Wirkstoff.

d) 25,0 g Wirkstoff und 1975 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und

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dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2,0 g gegossen. Sie enthalten je 25 mg Wirkstoff.

e) Zur Bereitung eines Sirups mit 0,25% Wirkstoffgehalt löst man in 3 Litern dest. Wasser 1,5 Liter Glycerin, 42 g p-Hydroxybenzoesäure-methylester, 18 g p-Hydroxybenzoesäure-n-propylester und unter leichtem Erwärmen 25,Og Wirkstoff fügt 4 Liter 70%-ige Sorbitlösung, 1000 g krist. Saccharose, 350 g Glucose und einen Aromastoff, z.B. 250 g "Orange Peel Soluble Fluid" von Eli Lilly and CoI, Indianapolis, oder je 5 g natürliches Zitronenaroma und 5 g "Haibund Halb"-Essenz, beide von der Firma Haarmann und Reimer, Holzminden, Deutschland, zu, filtriert die erhaltene Lösung und ergänzt das FiItrat mit dest. Wasser auf 10 Liter.

f) Zur Bereitung einer Tropflösung mit 1,5% Wirkstoffgehalt löst man 150,0 g Wirkstoff und 30 g Natriumcyclamat in einem Gemisch von 4 Liter Aethanol (96%) und 1 Liter Propylenglykol. Andererseits mischt man 3,5 Liter 70%-ige Sorbitlösung mit 1 Liter Wasser und fügt die Mischung zur obigen Wirkstofflösung. Hierauf wird ein Aromastoff, z.B. 5 g Hustenbobon-Aroma oder 30 g Grapefruit-Essenz, beide von der Firma

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Haarmann und Reimer, Holzminden, Deutschland, zugegeben, das Ganze gut gemischt, filtriert und mit dest. Wasser auf 10 Liter ergänzt.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Ein Gemisch aus 0,83 g 2-o-Methoxyphenylä"thylamin, 0,79 g 2-Methyl-2-thioxsoharnstoffsulfat und 5 ml Wasser wird 3 Stunden unter RUckflus_ys erhitzt, über Nacht stehen gelassen und im Eisbad gekühlt. Die erhaltenen weissen Kristalle werden abfiltriert, an der Luft getrocknet und aus Wasser umkristallisiert, wobei das 2-o-MethoxyphenyläthyIguanidinsulfat (2:1) in Form von weissen Kristallen mit dem Smp. 184-185° erhalten wird.

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Beispiel 2

Ein Gemisch aus 15,1 g 2-o-Methoxyphenyläthylamin, 13,92 g 2-Methyl-2-thioisoharnstoffsulfat und 100 ml Wasser wird 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Unter vermindertem Druck wird das Reaktionsgemisch eingeengt und das erhaltene hochviskose OeI in 500 ml Wasser aufgelöst. Das Gemisch wird mit Ammoniumnitrat gesättigt und 2 Stunden stehen gelassen. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und umkristallisiert aus Methanol/Diäthyläther. Man erhält 2-o-Methoxyphenyläthylguanidinnitrat als farblose Kristalle, Smp. 123-124°.

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Beispiel 3

Ein Gemisch von 6,85 g 2-o-Hydroxyphenyläthylamin, 6,95 g 2-Methyl-2-thioisoharnstoffsulfat und 30 ml Wasser wird 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Zu dem heissen Reaktionsgemisch werden 30 ml des gesättigten wässrigen Potassiumbicarbonats zugegeben. Das Gemisch wird dann gekühlt und die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält 2-o-Hydroxyphenyläthylguanidinbicarbonat als weisse Kristalle, Smp. 145° (Zersetzung).

Das erhaltene Produkt wird in 20 ml 1-n wässriger Schwefelsäure aufgelöst. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und aus Methanol/Diäthylaether umkristallisiert. Man erhält 2-o-Hydroxyphenyläthylguanidinsulfat (2:1) als weisse Kristalle, Smp. 209° (Zersetzung).

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Beispiel 4

Eine Lösung von 5 g 2-o-Methoxyphenyläthylguanidinnitrat in 150 ml Wasser wird an einer Säule, welche 50 g Amberlit (RN(CHo)⁰Cl⁹) und destilliertes Wasser enthält, chromatographiert. Das Eluat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand über Nacht unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält das 2-o-Methoxyphenyläthylguanidin-hydrochlorid als farblose Kristalle, Smp. 97-98 .

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Beispiel 5

Ein Gemisch von 9,9 g 2-o-Aethoxyphenyläthylamin, 8,3 g 2-Methyl-2-thioisoharnstoffsulfat und 50 ml Wasser wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlung wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das erhaltene Filtrat aus Aethanol/DiäthylätheY umkristallisiert; man erhält das 2-o-AethoxyphenylMthylguanidinsulfat (2:1), Smp. 190-192°.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt dargestellt: Ein Gemisch von 65,7 g o-Aethoxybenzaldehyd, 65,7 ml Nitromethan, 26,0 g Ammoniumacetat und 260 ml Eisessig wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann in Eiswasser gegossen. Die wässrige Schicht wird abdekantiert und der verbliebene Rest aus Aethanol bei -20 umkristallisiert. Man erhält das o-Aethoxy-2-nitrostyrol, welches unter oder über Zimmertemperatur schmilzt.

Die Lösung von 66.,O g o-Aethoxy-2-nitrostyrol in 200 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zur Mischung von 42,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Tetrahydrofuran unter Rühren bei 0° unter Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Danach

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wird die Mischung auf 0° gekühlt und 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Zu dieser Mischung werden 43 ml Wasser, 43 ml einer 15%-igen Natronlauge und 120 ml Wasser hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert, im Vakuum eingedampft, der verbliebene Rückstand destilliert und die Fraktion mit dem Siedepunkt 79-80°/0.01 mmHg gesammelt. Man erhält das 2-o-Ae thoxyphenylä thylamin.

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Beispiel 6

Ein Gemisch von 15,0 g 2-o-n-Propoxyphenyläthylamin, 11,6 g 2-Methyl-2-thioisoharnstoffsulfat und 70 ml Wasser werden 4 Stunden unter RUckfluss erhitzt, abgekühlt, filtriert und der feste Rückstand aus Aethanol/Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 2-o-n-Propoxyphenyläthylguanidinsulfat (2:1), Smp. 151-152,5°.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt dargestellt: Ein Gemisch von 122 g Salicylaldehyd, 400 ml 10-n Natronlauge, 110,7 g n-Propylbromid und 250 ml Aethanol wird 6 Stunden xmter RUckfluss erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird in Wasser aufgenommen und die Mischung mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wird mit 1-n Natronlauge, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rest wird destilliert, die Fraktion mit dem Siedepunkt 132-135 /12 mrnllg gesammelt. Man erhält das o-nrPropoxybenzaldehyd.

Die Lösung von 50,5 g o-n-Propoxybenzaldehyd, 50,5 ml Nitromethan, 23,4 g Ammoniumacetat und 250 ml Essigsäure wird 2 Stunden unter RUckfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird

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abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wird mit wässriger Kaliumkarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhalt das o-n-Propoxy-2-nitrostyrol, welches ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.

Die Lösung von 61,5 g davon in 200 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zur Mischung von 40 g Lithiumaluminiumhydrid und 500 ml Tetrahydrofuran unter Rlihren bei 0° in Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Danach wird die Mischung 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf 0° gekühlt und 40 ml Wasser, 40 ml 15%-ige Natronlauge und 120 ml Wasser hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert, im Vakuum eingedampft, der verbliebene Rückstand destilliert und die Fraktion mit dem Siedepunkt 82-84 /0.01 mmHg gesammelt. Man erhält das 2-o-n-Propoxyphenyla thylamin.

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Beispiel 7

Zur Lösung von 9₅O6 g 2- o-Methoxypheny la thylamin in 15,0 ml Isopropanol werden 3 g konz. Schwefelsäure und 5 ml Wasser und 3,5 g Cyanamid hinzugefügt und die Mischung 22 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 60 ml Isopropanol verdünnt, filtriert und der erhaltene Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Man erhält das 2-o-Methoxy-phenyläthylguanidinsulfat (2:1), welches mit dem im Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.

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Beispiel 8

Ein Gemisch von 15,0 g 2-o-Methoxyphenyläthylamin, 4,0 g l-Guanyl-3,5-dimethylpyrazolnitrat und 80 ml Wasser wird 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Diäthyläther gewaschen, eingedampft und der Rückstand aus Methanol/Diäthyl'äther umkristallisiert. Man erhält das 2-o-Methoxyphenyläthylguanidinnitrat, welches mit dem im Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch ist.

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Beispiel 9

Eine Mischung von 5,0 g 1-(2-o-Methoxyphenyläthyl)-2-methyl-2-thioisoharnstoff-hydroiodid und 70 ml flüssigem Ammoniak wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird zu 20 ml 1-n-Schwefelsäure hinzugegeben, die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rest aus Wasser umkristallisiert. Man erhält das 2-o-Methoxyphenyläthylguanidinsulfat (2:1), welches mit dem im Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Zur Lösung von 15,2 g Ammoniumrhodanid in 200 ml Aceton werden tropfenweise 28,0 g Benzoylchlorid hinzugefügt und die Mischung 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Darauf wird die Lösung von 30,2 g 2-o-Methoxyphenyläthylamin in 100 ml Aceton tropfenweise hinzugefügt und die Mischung 15 Minuten un-, ter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in Eiswasser gegossen, filtriert und der erhaltene Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält l-(2-o-

Methoxyphenyläthyl)-3-benzoyl-thioharnstoff, Smp. 111-112 . Die Mischung von 26,4 g davon und 60 ml 10%-iger Natronlauge wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt,

20 iJ 88 3/1???

mit Essigsäure neutralisiert und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Man erhält den 1-(2-o-Methoxyphenylä thy1)-thioharns to ff.

21,4 g der Mischung davon, 50 ml Methyliodid und 100 ml Aethanol werden 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird aus Aethanol/Diäthyläther umkristallisiert, man erhält den 1-(2-o-Methoxyphenyläthyl)-2-methyl-2-thioisoharnstoff, Smp. 105 (Zersetzung).

209R83M222

Beispiel 10

Ein Gemisch von 1,0 g 2- o-Methoxypheny la thylchlor id, 1,03 g Guanidin und 5 ml Dimethylformamid wird bei Zimmertemperatur gerührt, während dieser Zeit werden Proben genommen, welche an Silicagel chromatographiert und mit einer Lösung aus Chloroform/Methanol/konz. Ammoniak (2:2:1) entwickelt werden. Man erhält das Produkt, welches einen Rf-Wert von 0.37 aufweist. Nach 48 Stunden wird die Reaktion beendet und die Mischung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Wasser aufgenommen, die Lösung mit 6-n-Natronlauge basisch gestellt, mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft und der erhaltene Rückstand in minimaler Menge Aethanol gelöst, die Lösung wird dann mit äthanol. Schwefelsäure neutralisiert, abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält das 2-o-Methoxyphenyläthylguanidinsulfat (2:1), welches mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist. Das Ausgangsmaterial wurde in J. Chem. Soc. 1954, S. 1840 beschrieben.

209383/1???

Beispiel 11

Ein Gemisch von 10,5 g 1-(2-o-Methoxyphenyläthyl)-thioharnstoff, 11,7 g Bleimonoxyd, 10 ml konz. Ammoniak und 100 ml Aethanol wird 2 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt und noch warm abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der erhaltene Rückstand zu einer geringen Menge Aethanols hinzugegeben und die Lösung mit wässriger Schwefelsäure leicht angesäuert, abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält das 2-o-Methoxyphenyläthylguanidinsulfat (2:1), welches mit dem im Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.

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Beispiel 12

4,14 g o-Methoxyphenylacetylguanidin werden in Portionen zu 45 ml einer Lösung aus molarem Diboran in Tetrahydrofuran unter Rühren bei 0° und Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Darauf wird das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt, gekühlt und anschliessend unter Rühren bei 0 werden 50 ml 3-n Schwefelsäure vorsichtig hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, das Konzentrat abgekühlt, filtriert und aus einem Gemisch Aethanol und Wasser umkristallisiert. Man erhält das 2-o-Methoxyphenyläthylguanidinsulfat (2:1), welches mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist. · ■

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch aus 5,0 g o-Methoxyphenylacetat und 1,9 g Guanidin wird während 1 Std. und 25 Min. bei Zimmertemperatur und 50 Minuten bei 70-80 zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 7 ml Wasser angerieben, der Pdickstand gesammelt und aus 2-Propanol umkristallisiert und mit heissem Methyl-äthylketon gewaschen. Man erhält das o-Methoxyphenylacetylguanidin, Smp. 167-170 .

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Beispiel 13

Gemäss den Methoden, welche in den vorangehenden Beispielen beschrieben worden sind, werden die Verbindungen der Formel I aus equivalenten Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt:

C H^ ,- Smp. Sulfate (2:1) Umkristallisiert Siedepunkt des

^{n n L} aus Phenyläthylamin

Isopropyl 152 - 154,5° Aethanol-Aether 72° /0.01 mm

n-Butyl 121 - 122° Aethanol 97-98°/O.l mm

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Beispiel 14

Ein Gemisch aus 100 g 2- o-Me thoxypheny la thy lamin, 95 g 2-Methyl-2-thioisoharnstoffsulfat und 375 ml Wasser wird 75 Minuten langsam bis zum Sieden erhitzt und dann weiterhin 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird bis auf 55 abgekühlt, dann während 1 Stunde unter Rühren bis auf 45 abgekühlt. Das Rühren wird über Nacht bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und bei 65-70°'/ 25 mmHg während 16 Stunden getrocknet. Der Rückstand wird in 2 1 wasserfreiem Aethanol aufgenommen und das Gemisch unter Rückfluss bis zur Zersetzung erwärmt, abgekühlt auf 70 , dann innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur weiter abgekühlt. Das Gemisch wird 2 weitere Stunden gerührt, filtriert, mit 500 ml wasserfreiem Aethanol gewaschen und bei 65-70° / 25 mmHg während 16 Stunden getrocknet, in 400 ml Wasser gelöst, die Lösung auf 90 erhitzt und warm filtriert. Das FiItrat wird auf 55 und dann innerhalb von 1 Stunde auf 45 abgekühlt. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur 1 Stunde und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann ab filtriert, mit 100 ml Wasser gewaschen und bei 65-70°/

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25 mmHg 16 Stunden lang getrocknet. Man erhält das 2-OrMethoxyphenyläthylguanidinsulfat (2:1), Smp. 184-186 ; es ist mit dem im Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 435 g o-Anisaldehyd, 1,5 1 Eisessig, 160 g Ammoniumacetat und 472 g Nitromethan wird innerhalb 50 Minuten zum Sieden erhitzt und 2 Stunden unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wird dazu 5,8 1 Wasser unter starkem Schütteln hinzugegeben.und dann auf 5 abgekühlt, wobei das Gemisch fest wird. Das erstarrte Gemisch wird abfiltriert, der feste Rückstand mit 1,0 1 Wasser gewaschen, bei Zimmertemperatur und 5 mmHg Druck 3 Tage lang getrocknet und aus Methylcyclohexan umkristallisiert. Man erhält das o-Methoxy-2-nitrostyrol, Smp. 43-47 .

Eine Lösung von 150 g der oben erhaltenen Substanz in 715 ml Tetrahydrofuran wird zur Mischung aus 120 g Lithiumaluminiumhydrid in 1,66 !Tetrahydrofuran in solchen Mengen hinzugegeben, um das Reaktionsgemisch bei konstanter Temperatur unter Rückfluss bei ständigem Rühren in Stickstoffatmosphäre zu

209 Π 83/1???

halten. Das Gemisch wird weitere Stunden zum Rückfluss erwärmt, abgekühlt und 120 ml Wasser werden innerhalb 1 Stunde bei 0° unter Rühren und anschliessend 120 ml 15%-ige Natronlauge und 360 ml Wasser bei 20 hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert, der Rückstand zweimal mit 200 ml Tetrahydrofuran gewaschen, im Vakuum eingedampft, destilliert und die Fraktion, die bei 74-80° / 0.5 mmHg siedet, gesammelt. Man erhält das 2-o-Methoxyphenylathylamin.

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Claims (36)

Patentansprüche

1) Verfahren zur Herstellung neuer o-substituierter 2-Phenyläthy!guanidine der Formel I

CH₂-CH₂-NH-C-NH₂ (I)

NH
°-^Cn^H2n+l

in der n=0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aminoalkylverbindung der Formel II

CH₂-CH₂-NH₂ (II)

°-^Cn^H2n₊l

oder deren Salze, mit einer Verbindung der Formel III

H₂N-C = N - X (III) \

oder deren Salze, worin X und Y zusammen mit der CN-Doppelbindung eine CN-Dreifachbindung bilden, oder X Wasserstoff und Y einen abspaltbaren Rest bedeutet, umsetzt und gewUnsch-

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tenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt und gewUnschtenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz überführt.

2) Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aminoalkylverbindung der Formel II oder deren Salze, mit einer Verbindung der Formel III

H₂N-C = N-X (III)

oder deren Salze, worin X und Y zusammen mit der CN-Doppelbindung eine CN-Dreifachbindung bilden, oder X Wasserstoff und Υ einen Niederalkylmercapto-, Niederalkoxyrest, eine Amino- oder Pyrazolgruppe bedeutet, umsetzt und gewUnschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt und gewUnschtenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz überführt.

3) Verfahren nach Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III einen Niederalky!isothioharnstoff verwendet.

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4) Verfahren nach Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III einen Niederalkylisoharnstoff verwendet.

5) Verfahren nach Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III ein Cyanamid verwendet.

6) Verfahren nach Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III ein 1-Guanylpyrazol verwendet.

7) Verfahren nach Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III ein Guanidin bzw. ein Salz davon verwendet.

8) Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemä'ss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV

H₂-CH₂-NH-C = N-X (IV)

~^Cii^H2n-!-l

? I; ['s Π R3 / 1 ? ? ?

oder ihre Salze, worin X und Y die unter Formel III in den Ansprüchen 1 und 2 angegebenen Bedeutungen haben, oder Y auch eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe, aber nicht die Aminogruppe bedeutet, ammonolysiert, gewUnschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung überführt und gewUnschtenfalls erhaltene freie Verbindungen in ein Salz überführt.

9) Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als eine Verbindung der Formel IV eine Verbindung verwendet, in der X Wasserstoff und Y einen Niederalkylmercaptorest bedeutet.

10) Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als eine Verbindung der Formel IV eine Verbindung verwendet, in der X Wasserstoff und Y einen Niederalkoxyrest bedeutet.

11) Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als eine Verbindung der Formel IV eine Verbindung verwendet, in der X Wasserstoff und Y eine Hydroxygruppe bedeutet.

BAD ORIGINAL 2 Ü <) H 8 3 / 1 2 2 ?

12) Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als eine Verbindung der Formel IV eine Verbindung verwendet, in der X Wasserstoff und Y eine Mercaptogruppe bedeutet.

13) Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als eine Verbindung der Formel IV eine Verbindung verwendet, in der X und Y zusammen mit der CN-Doppelbindung eine CN-Dreifachbindung bedeutet.

14) Abänderung des Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel V

/>- CH₂-CO-NH-C-NH₂ (V) NH

°-^Cn^H2n₊l

oder in ihren Salzen, die Carbony!gruppe zu einer Methylengruppe reduziert, oder gewlinschtenfalls eine, erhaltene Verbindung der Formel I innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung überfuhrt und gewlinschtenfalls erhaltene freie Verbindungen in ein Salz überführt.

20 9 803/1222

2223931

15) Verfahren nach Patentanspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.

16) Verfahren nach Patentansprüchen 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Borhydriden oder Alkalimetall-, Erdalkalimetallaluminiumhydriden durchführt.

17) Verfahren nach Patentansprüchen 14, 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Lithium-, Natriumoder Magnesium-aluminiumhydrid durchführt.

18) Abänderung des Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man Guanidin mit einer Verbindung der Formel VI,

CH₂-CH₂-Z (VI)

0-C H₀ ,-η 2n-fl

worin Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt, gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, innerhalb des definierten Rahmens in eine andere

2 0 :< 3 8 3 / 1 2 2 ?

Verbindung überführt und gewUnschtenfalls erhaltene freie Verbindungen in ein Salz überführt.

19) Verfahren nach Patentanspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der im Anspruch 18 gezeigten Formel VI, worin Z eine mit einer starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet, verwendet.

20) Verfahren nach Patentansprüchen 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel VI, worin Z eine mit einer Halogenwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder einer Niederalkan- oder Benzolsulfonsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet, verwendet.

21) Verfahren nach Patentansprüchen 18, 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt.

22) Verfahren nach Patentansprüchen 18, 19, 20 und 21, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart von Alkalimetallcarbonaten, -bicarbonaten bzw. tertiären Stickstoffbasen durchführt.

2 G ."< 3 8 3 / 1 7 ? ?

7229931

23) Neue ο-substituierte 2-Phenylathy!guanidine der Formel I,

CH₉-CH₉-NH-C-NH₉ (I)

NH ^Cn^H2n+l

in der η = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

24) 2-o-Methoxyphenylathylguanidin und seine pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

25) 2-o-Methoxyphenylathylguanidin-sulfat.

26) 2-o-Methoxyphenyläthylguanidin-nitrat.

27) 2-o-Methoxyphenyläthylguanidin-chlorid.

28) 2-o-Hydroxyphenyläthylguanidin und seine pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

29) 2-o-Hydroxyphenyläthylguanidin-sulfat.

20 ^rjii 83/1722

30) 2-o-Aethoxyphenyläthylguanidin und seine pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

31) 2-o-Aethoxyphenyläthylguanidin-sulfat.

32) 2-o-Propoxyphenyläthylguanidin und seine pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

33) 2-o-Isopropoxyphenyläthylguanidin und seine pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

34) 2-o-n-Butoxyphenyläthylguanidin und seine pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

35) Pharmazeutische Präparate mit antihypertensiven und hypotensiven Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 23 - 34 genannten Verbindungen in Kombination mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verteilung smi t t e In .

36) Behandlung von Hypertensionen verschiedener Genese durch orale, rektale oder parenterale Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer der in den Ansprüchen 23 - 34 genannten Verbindungen.

209883/1???