DE2202729A1 - Substituierte Indensaeuren - Google Patents

Description

^ur·

'Patentanwalt '"ο- Walter Dreter F.

20. JAN. 1972 14258

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey, V.St.A.

Substituierte Indensäuren

Die Erfindung betrifft neue, substituierte Indenylsäure-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

(D

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R^. die Gruppierung -(CHp) COM, worin η gleich 2 bis 4 ist, -CH(OH)CH₂CH₂COM,
-CH₂CH(OH)CH₂COM,
-CH₂CH₂CH(OH)COM,

O
-CCH₂CH₂COM,

O
-CH₂CCH₂COM,

O
-CH₂CH₂CCOM oder

B¹

-(CH₂)_m-C-(CH₂)_nC0M, worin
E

R und R¹ jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Aryl- oder Halogenreste bedeuten,

m 1 oder 0 und η 1 oder 0 ist, mit der Massgabe, dass, wenn m 0 ist, η nicht 0 sein kann und wenn η 0 ist, m nicht 0 sein kann und

einen Aryl- oder Heteroarylrest;

R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Halogenalkylrest;

R,, R^, Rc und R^ jeweils Wasserstoffatome, Alkyl-, Acyloxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, SuIfamyl-, Alkylthio-, Mercapto-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkyl-Bulfonyl-, Halogen-, Cyano-, Carboxyl-, Carboalkoxy-, Carbamido-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cacloalkoxy-, Alkenyloxy-, Acyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste;

Rn einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest;

Rg ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Halogenalkoxyrest und

M einen Hydroxy-, niedrig-Alkoxy-, substituierten niedrig-Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, N-Morpho-

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lino-, Hydroxyalkylamino-, Polyhydroxyalkylamino-, Dialkylaminoalkylamino-, Aminoalkylaminorest oder die Gruppierung OMe, worin Me ein Kation ist, bedeuten,

mit der Massgabe, dass wenigstens einer der Reste H,, E^,, Et- und R_a kein Wasserstoffatom ist.

Der Indenkern kann in der 1-Stellung durch ein Arylringsystem, z. B. Benzol, Naphthalin oder.Biphenyl oder ein Heteroarylringsystem, z. B. ein Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Imidazol, Pyrazin, Thiazol und dgl., substituiert sein, das einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonyl-Substituenten enthält und kann ferner durch einen Halogenrest (Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxyrest, Alkoxyrest (Methoxy-, Äthoxy-, Propoxyrest und dgl.) oder Halogenalkylreste (Fluormethyx-, Chloräthyl-, Trifluormethylreste und dgl.) substituiert sein.

Typische Verbindungen der Erfindung sind folgende:

5~Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure

5-Fluor-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-ybuttersäure

5-Chlor-2-methyl-1-(4^l-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure

6-Allyloxy-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure

6-Fluor-5-methoxy-2-methyl-'1- (4-' -methylsulf inylbenzyliden)-indenyl-y-buttersäure

5-Cyano-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure

5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-γ-(ß-hydroxybuttersäure)

5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-γ-(ß-ketobuttersäure)

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5-Pluor-2-methyl-1-(4^l~methylsulfinyl'benzyliden)-3-indenyl-γ-(ß-chlorbuttersäure)

5-Fluor-2-methyl-1-(^^l-methylsulfinylbenzyliden)-ßbuttersäure

5-Fluor-2-methyl-1-(4-'-m'ethylsulfinylbenzyliden)-a-(äthoxyessigsäure)

5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinyrbenzyliden)-y-(ß-butinsäure)

5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-Y-(γ-ketobuttersäure )

5-Fluor-2-fluormethyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-ß-propionsäure

5-Fluor-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-2-vinyl-3-indenyl-ß-propionsäure

und deren entsprechende Amide, Ester und pharmazeutisch verträgliche Salze.

Ee sei darauf hingewiesen, dass die Verbindungen der Erfin dung in ihre eis- und trans-Isomeren nach bekannten Verfahren isomerisiert werden können. Ferner sei bemerkt, dass das cis-Isomere der erfindungsgemässen Verbindungen wesentlich wirksamer als das trans-Isomere ist. Folglich soll die Bezugnahme in der Beschreibung und den Ansprüchen auf die erfindungsgemässen Verbindungen nicht nur die Verbindungen an sich, sondern auch deren geometrische Isomere (eis, trans) einschliessen.

Dem Fachmann ist ferner klar, dass die Alkylsulfinyl-Derivate der Erfindung racemicche Gemische optisch-aktiver enantiomorpher Formen sind, die in ihre (+) nnd (-)-Formen durch bekannte Methoden getrennt werden können. Ferner ergibt sich, wenn R und E¹ verschieden sind, ein zusätzliches asymmetrisches Atom, das zu zwei weiteren enantiomorphen Formen führt, die gleichfalls als im Rahmen der Erfindung, liegend anzusehen sind.

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•J

Ferner erkennt der Fachmann, dass einige· der erfindungsgemäesen Verbindungen polymorph sind und verschiedene kristalline Strukturen, Schmelzpunkte und Löslichkeitseigenschaften aufweisen.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Schmerzen, Fieber oder Entzündungen bei Patienten unter Verwendung einer Verbindung der Formel I, insbesondere einer besonders bevorzugten Verbindung als aktivem Bestandteil.

Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von Entzündungen durch Herabsetzung der Entzündung und Linderung der Schmerzen bei solchen Krankheiten, wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Gicht, infektiöser Arthritis und rheumatischem Fieber, verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I besitzen auch anti-pyretisehe und analgetische Wirksamkeit und werden in der gleichen Weise und in den gleichen Dosierungsbereichen verabreicht und verwendet, wie sie zur Behandlung von Entzündungen, wie oben erörtert, angewendet werden.

Die Behandlung von Entzündungen nach der erfindungsgemässen Methode erfolgt durch topische, orale, rektale oder parenterale Verabreichung eines Arzneimittels einer Verbindung der Formel I, insbesondere der besonders bevorzugten Verbindungen in einem nicht-toxischen, pharmazeutisch-verträglichen Träger an Patienten.

Der nicht-toxische, pharmazeutische Träger kann beispielsweise entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Maisstärke, Gelatine, Talk, Sterotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Agar, Pectin, Cab-o-sil und Akaziengummi. Beispiele für flüssige Träger sind Erdnussöl, Olivenöl,

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Sesamöl und Wasser. In gleicher Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Zeitverzögerungsmaterial einschliessen, wie beispielsweise Glyceryl-monostearat oder Glyceryl-distearat allein oder zusammen mit einem Wachs.

Es können verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch wirksamen Mittel angewendet werden. Wenn beispielsweise ein fester Träger verwendet wird, können die Mittel die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pastillen oder Pillen annehmen, die nach pharmazeutischen Standardmethoden hergestellt werden. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann das Präparat in Form einer weichen Gelatinekapsel, eines Sirups, einer wässrigen Lösung oder einer flüssigen Suspension vorliegen. Suppositorien können in üblicher Weise durch Vermischen der erfindungsgemässen Verbindungen mit einem geeigneten nicht-reiζenden Arzneimittelträger, der bei Haumtemperatur fest, jedoch bei der Kektaltemperatur flüssig ist, hergestellt werden. Derartige Materialien sind Kakaobutter und Polyäthylenglykol. Gele und Lotionen für topische Anwendungen können in üblicher Weise hergestellt werden.

Die wirksamen Verbindungen der Formel I der erfindungsgemässen Mittel werden in einer ausreichenden Menge zur Behandlung von Entzündungen, d. h. zur Abschwächung der Entzündung, verabreicht. In vorteilhafter Weise enthalten die Mittel den aktiven Bestandteil, nämlich die Verbindungen der Formel I, in einer "Menge von etwa 0,1 mg bis 50 mg je kg Körpergewicht -je Tag (5 mg bis 3,5 g de Patient je Tag), bevorzugt von etwa 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 1 g de Patient de Tag).

Das erfindungsgemässe Behandlungsverfahren umfasst die Verabreichung einer Verbindung der Formel I, insbesondere einer besonders bevorzugten Verbindung im Gemisch mit ein^em nicht-

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toxischen, pharmazeutischen Träger, wie oben als Beispiel angeführt, an einen Patienten. Die Verbindungen der Formel I und insbesondere die besonders bevorzugten Verbindungen werden in einer Menge von 0,1 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht 3§ ^a-Si bevorzugt von etwa 1 mg bis etwa 15 mg de kg Körpergewicht je Tag verabreicht. Der rascheste und wirksamste entzündungshemmende Effekt wird bei oraler Verabreichung einer täglichen Dosis von etwa 1 bis 15 mg/kg je Tag erhalten. Es sei jedoch bemerkt, dass, obgleich bevorzugte Dosierungsbereiche angegeben sind, die Dosierungshöhe für irgendeinen speziellen Patienten von der Wirksamkeit der verwendeten, spezifischen Verbindung abhängt. Auch werden vom Fachmann auf dem Gebiet bei der therapeutischen Verwendung medizinischer Mittel, insbesondere solche der Formel I, viele andere Faktoren, welche die Wirkungen des Arzneimittels modifizieren, berücksichtigt, wie beispielsweise Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Verabreichungsweg, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneimittelkombination, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der speziellen Krankheit.

Bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen ist das Ausgangsmaterial eine ß-Arylpropionsäure. Diese Verbindung wird nach dem in dem Fliesschema I, das verschiedene Alternativwege erläutert, gezeigten Verfahren hergestellt. Es kann also ein substituierter Benzaldehyd mit einem substituierten Essigester in einer Claisen-Eeaktion oder mit einem α-halogenierten Propionsäureester in einer Reformat sky-Reakti on kondensiert werden. Der erhaltene, ungesättigte Ester wird unter Erhalt des Benzylpropionsäure-Ausgangsmaterials reduziert und hydrolysiert. Andererseits ergibt ein substituierter Malonester in einer typischen Malonester-Synthese und Säure-Hydrolyse des erhaltenen substituierten Esters die Benzy!propionsäure direkt, oder der Benzaldehyd kann mit Propionsäureanhydrid in einem redu-

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zierenden Medium unter Bildung der Benzylpropionsäure umgesetzt werden.

Bezeichnungen:

X ist ein Halogenrest, gewöhnlich Cl oder Br;

E ist eine Veresterungsgruppe, gewöhnlich ein Methyl-, Äthyl- oder Benzylrest;

R₂ ist ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Halcgenalkylrest und

R,, R^, Rc und Rg können jeweils Wasserstoffatome, Alkyl-, Acyloxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, SuIfamyl-, Alkylthio-, Mercapto-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylsulfonyl-, Halogen-, Cyano-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxamido-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Acyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste darstellen.

Reagenzien:

1. Zn-Staub in wasserfreiem, inertem Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol und Äther.

2. KHSO^ oder p-Toluolsulfonsäure.

3· NaOC₂H,- in wasserfreiem Äthanol bei Raumtemperatur.

4. H₂, Palladium-auf-Kohle, 2,8 kg/cm² (40 p.s.i.), Raumtemperatur.

5· NaOH in wässrigem Alkohol bei 20 bis 10Oo.

6. NaOC₂Hc oder irgendeine andere starke Base, wie beispielsweise NaOH oder K-tert.-Butoxid.

7· Säure.

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(I) Herstellung des ß-Arylpropionsäure-Ausgangsma

aterials.

CHO

X-CH-COOE

ZH-CH-COOE

OH

H-i"CH-

COOH

R,

H=C-COOE

i²

"CH₂-CH-COOE

CH(COOE)

-CH₂-C(COOE)₂

¹—CH₂X

P.

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Bei der Herstellung der Verbindungen der Erfindung ist wieder eine Reihe von Wegen möglich, wie im Fliesschema II gezeigt ist. Sie erste Stufe besteht im Ringschluss der ß-Ary!propionsäure unter Bildung eines Indanons, der durch eine Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines Lewis-Säurekatalysators oder durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure durchgeführt werden kann. Das Indanon kann mit einem a-Halogenester durch Reformatsky-Reaktion unter Einführung der aliphatischen Säureseitenkette unter Ersatz der Carbonylgruppe kondensiert werden. Diese Einführung kann auch unter Verwendung einer Wittig-Reaktion erfolgen, bei der das Reagens ein a-Triphenylphosphinylester^-ein Reagens, welches die Carbonyl gruppe durch eine Doppelbindung an einem Kohlenstoffatom ersetzt. Dieses lagert sich augenblicklich in das Inden um. Wenn der Weg über die Reformatsky-Reaktion angewendet wird, muss das als Zwischenprodukt anfallende 3-Hydroxy-3-aliphatische Säure-Derivat zu dem Inden dehydratisiert werden. Die Einführung des 1-Substituenten erfolgt auf einem von zwei Wegen. Der erste besteht in der direkten Reaktion des Indens mit dem Aldehyd der angegebenen Struktureigenschaften unter Verwendung einer starken Base a^-ls Katalysator und gegebenenfalls Erwärmung unter Bildung des Carbanions. Die Reaktion kann in einer Reihe von Lösungsmitteln, z. B. polare Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan, wässriges Methanol, Pyridin, flüssiges Ammoniak, Dimethylformamid und dgl., oder sogar in nicht-polaren Lösungsmitteln, wie Benzol und dg!., durchgeführt werden. Es kann auch ein Indanon bromiert und dann zu einem Indenon dehydrobromiert werden, und das Indenoncarbonyl kann durch den Substituenten unter Verwendung der a-Triphenylphosphinyl-Verbindungen der gewünschten Struktur ersetzt werden. Es sei bemerkt, dass sich ein niederer Alkylester der gewünschten Verbindung in der dritten Stufe bildet. Dieser Ester kann dann unter Erhalt der freien Säuren hydrolysiert werden und unter Erhalt der

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Sulfoxide und Sulfone oxidiert werden, aus denen Salze, andere Ester und die Amide gebildet werden können. Die keto- und halogenBubstituierten Säureseitenketten können durch Oxidation oder Halogenierung der Hydroxysäureseitenkette hergestellt werden.

Bezeichnungen:

X, E, R₂, IU, R^, En und Rg sind die gleichen wie im Fliesschema I;

Ar ist ein Aryl- oder Heteroarylrest; R- ist die Gruppierung -(CH₂)_nC0M, worin η gleiche 2 bis

ist, .

-CH(OH)CH₂CH₂COM₁

-CCH₂CH₂COM,

0
-CHpCCHpCOM,

-CH₂CH₂CCOM oder .

R¹

-(CH₂)_m-C-(CH₂)_nC0M , worin
E

R und R¹ jeweils einen Alkyl-, Aryl- oder Halogenrest bedeuten,

m'1 oder 0 und η 1 oder 0 ist, mit der Massgabe, dass, wenn m gleich 0 ist, η nicht O sein kann, und wenn η gleich 0 ist, m nicht 0 sein kann und M einen Hydroxy-, niedrig-Alkoxy-, substituierten niedrig-Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, N-Morpholino-, Hydroxyalkyl amino-, Polyhydroxyalkylamino-, Di alkyl amino alkyl amino-, Aminoalkylaminorest. oder die Gruppierung OMe, worin Me ein Kation ist, darstellt;

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nt

Hg ein Wasserstoff atom, einen Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Halogenalkoxyrest und
ein Wasserstoffatom oder einen niedrig-Alkylrest bedeuten.

Reagenzien: <'■'

1. Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines Lewis-Säurekatalysators.

2. Erwärmen zusammen mit Polyphosphorsäure.

3. Reformatsky-Reaktion: Zn in inertem Lösungsmittel, Wärme. 4-. p-Toluolsulfonsäure und CaCIp oder J^ bei 200°.

5. Umsetzung mit Aldehyd oder Keton unter Verwendung einer starken Base als Katalysator (K-tert.-Butoxid oder irgendein Alkoxid, NaOH, KOH, NaNH₂ und dgl.)» falls notwendig Erwärmung unter Bildung des Carbanions in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise flüssiges Ammoniak, Dimethylformamid, 1,2-Dimethoxyäthan, Pyridin, wässriger Alkohol und dgl.

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(II) Herstellung von α-(1-substituierten Methylenyl)-3-indenyl-aliphatisehen Säuren.

COOH

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Obgleich die beschriebenen Synthesen Ester der Säuren gemass der Erfindung ergeben, werden einige gewünschte Ester einfacher erhalten, indem ein einfacher Ester der endgültigen Säure gebildet wird, zu der freien Säure hydrolysiert wird und umgeestert wird. Die einfachen niederen Alkyl- oder Benzylester werden gewöhnlich bei der Synthese der Verbindungen verwendet. Andere Ester sind vom Standpunkt der therapeutischen Verwendbarkeit der Verbindungen günstiger, wie beispielsweise die Methoxymethyl-, Diäthylaminoäthy1-, Dimethylaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl-, Diäthylaminopropyl-, N-Pyrrollidinyläthyl-, N-Piperidinyläthyl-, N-Morpholinyläthyl-, N-Athyl-2-piperidinyläthyl-, N-Pyrolli~ dinylmethyl-, N-Methyl-2-pyrollidinylmethyl-, 4-Methyl-1-piperazinyläthyl-, Methoxyäthyl-, Ä'thoxyäthylester und dgl. Diese werden am häufigsten aus dem entsprechenden Alkohol und der Indenylsäure hergestellt.

Die Amide, sowohl das einfache Amid als auch die substituierten Amide, werden in ähnlicher Weise aus den Indenylsäuren und den entsprechenden Aminen hergestellt. Therapeutisch besonders günstig sind das Morpholid, das Bis-(hydroxyäthyl)-amid und dgl.

In ähnlicher Veise werden Salze durch Neutralisierung der Indenylsäuren mit Basen oder durch doppelte Umsetzung anderer Salze erhalten. Besonders günstig sind die Metallsalze, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalisalze und die Amin- und quaternären Ammoniumsalze, die wasserlöslich sind, jedoch eignen sich für einige Zwecke auch die Schwermetallsalze, z. B. die Eisen-, Aluminiumsalze und dgl.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung:

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eispiel 1

A. Äthyl-5-fluor-2-methyl-^:5-inderjyl-Y-butyrat

Zu 1,70 g (0,025 Mol) Natriumäthoxid in 25 ml Dimethylformamid (DMF) werden 9,14 g (0,020 Mol) γ-Äthoxycarbonylp ropyl tripheny lpho sphoni umbromi d in 25 ml DMF während 10 Minuten unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch werden 3,28 g (0,020 Mol) 6-Fluor-2-methylindan-1-on in 25 ml DMF zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach Beendigung dieses Zeitraums wird die Temperatur für 9 Minuten langsam auf 13O0 erhöht. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur (25°) gekühlt und im Vakuum unter Entfernen des Hauptteils des DMF konzentriert. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, dann mit Äther erwärmt, getrennt und der ätherische Extrakt über MgSO^ getrocknet und im Vakuum unter Erhalt des Rohproduktes konzentriert. Das Rohprodukt wird über Silicagel chromatographiert und mit Benzol eluiert, wobei Äthyl-5-fluor-2-methyl-3-indanyliden-4-butyrat erhalten wird.

Der Ester aus der vorangehenden Stufe wird mit 0,050 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 50 ml Benzol 10 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird gekühlt, aufeinanderfolgend mit Wasser, gesättigter Katriumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert. Der Benzolextrakt wird über MgSO^, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei Äthyl-5-fluor-2-methyl-3-indenyl-y-butyrat erhalten wird.

B. eis- und trans-5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylthiobenzyliden)-3-indenyl-Y~buttersäuren

,Der Ester (0,393 g, 0,0015 Mol) aus Beispiel 1A in 15 ml Methanol wird mit 0,162 g (0,003 Mol) Natriummethoxid und 0,342 g (0,00225 Mol) p-Methylthiobenzaldehyd behandelt

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? y π

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und das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. 10 ml Wasser werden zugegeben, und das neue Gemisch wird eine weitere Stunde unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird auf 25° gekühlt, mit Methylenchlorid extrahiert, die wässrige Schicht auf pH 2 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird über MgSO^ getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das öl wird über Silicagel Chromatograph!ert und mit methanolischem Chloroform unter Erhalt von eis- und trans-5-i'luor-2-methyl-1-(4^l-methylthiobenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäuren eluiert.

C. cis-5-Fluoi>2-methyl-1-(V-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure

Zu einer Lösung aus 0,600 g (0,00168 Mol) der cis-Thio-Verbindung aus Beispiel 1-B in 50 ml Methanol, 15 ml Wasser und 50 ml Aceton werden 2 g Natriumperjodat in 2 ml Wasser zugegeben. Man lässt das Gemisch stehen. Jeden Tag werden an drei aufeinanderfolgenden Tagen 2 g Natriumperjodat in 2 ml Wasser zugegeben. Am vierten Tag wird gesättigte Natriumchlorid-Lösung zugefügt und das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über

MgSO^ getrocknet und zu einem Glas im Vakuum konzentriert. Zu dem Rückstand in 100 ml Methanol wird 1 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird im Vakuum bei Raumtemperatur konzentriert, der Rückstand in Benzol und Wasser aufgenommen, die Benzollösung mit Wasser, 5%igem Natriumbicarbonat und mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Der Benzolextrakt wird über MgSO. getrocknet und auf Silicagel chromatographyert. Das mit 1%igem, methanolischem Chloroform erhaltene Eluat wird im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit Natriummethoxid in Methanol verseift. Das Gemisch wird zur Trockene konzentriert, in Äthylacetat-Wasser aufgenommen, die wässrigen Schichten auf pH 2 ange-

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säuert und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wird mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten, organischen Extrakte werden über MgS(X getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton/n-Hexan kristallisiert, man erhalt cis-5"-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure.

Unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Massnahmen werden die folgenden Indenylb^uttersäuren aus dem entsprechenden Indanon erhalten.

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/P

Ausgangsmaterial Produkt

4, 5 oder ö-Chlor^-methyl- cis-4, 5 oder 6-Chlor-2-methylindanon i-^'-methylsulfinylbenzyliden)-

3-indenyl-y-buttersäure

4, 5 oder 6-Fluor-2- ,·.· cis-4, 5 oder 6-Fluor-2-methylmethylindanon 1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-

3-indenyl-y-buttersäure

^öDifluor^methylin cis-5,6-Difluor-2-methyl-1-danon (4'-methylsulfinylbenzyliden)-

3-indenyl-y-buttersäure

5-Fluor-6-metb.oxy-2- cis-6-Fluor-5-πletlloxy-2-meth.ylmethylindanon 1-(4' -methylsulfinylbenzylideii)

J-indenyl-y-buttersäure

4₁6-Difluor-2-methyl- cis-5_l7-Difluor-2-methyl-1-(4'-indanon methylsulfinylbenzyliden)-3-

indenyl-y-buttersäure

5 oder 6-Cyano-2-methyl- cis-5 oder 6-Cyano-2-methyl-1-indanon (4¹-methylsulfinylbenzyliden)-

idl^tä

6-Allyloxy-2-methyl>'.indanon cis~5-Allyloxy-2-metliyl-1-(hergestellt durch Cycli- (4'-methylsulfinylbenzyliden)-sierung von p-Allyloxy- 3-indenyl-y-buttersäüre benzaldehyd)

Beispiel 2

A. 6-Fluorindanon

200 g (1,61 Mol) p-Fluorbenzaldehyd, 242 g (2,42 Mol) Eseigsäureanhydrid und 132,0 g (1,61 ml) wasserfreies Natrium acetat werden vermischt und 20 Stunden unter Rückfluss gehalten. Ser Inhalt wird dann gekühlt und in 8 1 Wasser gegossen. Der Niederschlag wird durch Zugabe vom 302 g Kaliumhydroxid in 2 1 Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert und die ätherischen Extrakte mit 2,5 η-Natriumhydroxid-Lösung gewaschen. Die vereinigten, wässrigen Schichten werden 5 Minuten zum Sieden erhitzt, auf 0° gekühlt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und filtriert. Die Lösung wird mit Wasser erwärmt, getrocknet und so, wie sie erhalten wird, verwendet.

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B. Äthyl-3-f Iuor-3~indenyl~y-butyrat

Zu 1,70 g (0,025 Mol) Natriumäthoxid in 25.ml Dimethylformamid (DMF) werden 9,14 g (0,2ü Mol) γ-Äthoxycarbonylpropyltriphenylphosphoniumbromid in 25 ml DMF über 10 Minuten unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch werden 0,020 Mol 6-Fluorindanon in 25 ml DKF' zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach Ablauf dieses Zeitraums wird die Temperatur unter Anwendung eines erhitzten Ölbades langsam auf 130° erhöht und 9 Minuten bei 130° gehalten. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur (25°) gekühlt und im Vakuum unter Entfernen des Hauptteils des DMF konzentriert. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, dann mit Äther erwärmt, abgetrennt und die ätherischen Extrakte über MgSO^, getrocknet und im Vakuum unter Erhalt des Rohproduktes konzentriert. Das Rohprodukt wird über Silicagel chromatographiert und mit Benzol eluiert, wobei Äthyl-5-fluor-3-indanyliden-V-butyrat erhalten wird.

Der Ester aus der vorangehenden Stufe wird mit 0,050 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 50 ml Benzol 10 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird gekühlt, aufeinanderfolgend mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser extrahiert. Der Benzolextrakt wird über MgSO^ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei Athyl-5^:-fluor-3-indenyl-y-butyrat erhalten wird.

C. eis- und trans-5-Fluor-1-(V-methylthiobenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäuren

0,0015 Mol des Esters aus Beispiel 2-A in 15 ml Methanol werden mit 0,162 g (0,003 Mol) Natriummethoxid und 0,342 g ■(0,00225 Mol) p-Methylthiobenzaldehyd behandelt, und das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. 10 ml Wasser

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werden zugegeben, und das neue Gemisch wird eine weitere Stunde unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird auf 25° gekühlt, mit Methylenchlorid extrahiert, die wässrige Schicht auf pH 2 angesäuert und mit Äther ,extrahiert. Der ätherische Extrakt wird über MgSO^ getrocknet und im Vakuum zu einem öl konzentriert. Das öl wird über Silicagel chromatographiert und mit methanolischem Chloroform eluiert, wobei eis- und trans-5-Fluor-1-(4-'-methylthiobenzyliden)-3-indenyl-ybuttersäuren erhalten werden.

D. cis-5-i^lluor-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure

Zu einer Lösung der cis-Thio-Verbindung (0,00168 Mol) aus Beispiel 2-B in 50 ml Methanol, 15 ml Wasser und 50 ml Aceton werden 2 g Natriumperjodat in 2 ml Wasser zugegeben. Man lässt das Gemisch stehen. Jeden Tag werden an drei aufeinanderfolgenden Tagen 2 g Natriumperjodat in 2 ml Wasser zugegeben. Am vierten Tag wird gesättigte Natriumchlorid-Lösung zugegeben und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über MgSO^ ^; getrocknet und im Vakuum zu einem Glas konzentriert. Zu dem Rückstand in 100 ml Methanol wird 1 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur im Vakuum konzentriert, in Benzol und Wasser aufgenommen, die BenzollÖsung mit Wasser, 5%igem Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen. Der Benzolextrakt wird über MgSO^ getrocknet und auf Silicigel chromatographiert. Das mit 1%igem, methanolischem Chloroform erhaltene Eluat wird im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit Natriummethoxid in Methanol verseift. Das Gemisch wird zur Trockene konzentriert, in Äthylacetat-Wasser aufgenommen, die wässrigen Schichten auf pH 2 angesäuert, und die Schichten werden getrennt. Dio wässrige Schicht wird mit Äthyl-

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acetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden über MgSCL getrocknet und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus Aceton/n-Hexan kristallisiert, man erhält .eis-5-Fluor-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure.

Unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Massnahmen werden die folgenden Indenyl-y-buttersäuren aus den entsprechenden Benzaldehyden erhalten:

Reaktionsteilnehmer

o-, m- oder p-Fluorbenzaldehyd

o-, m- oder p-Chlorbenzaldehyd

3,4-Difluorbenzaldehyd

enz-

aldehyd 2,4-Difluorbenzaldehyd

m- oder p-Cyanobenzaldehyd

Pr-Allyloxybenzaldehyd

Produkt

cis-4, 5- oder 6-Fluor-1-(4'-

methylsulfinylbenzyliden)~3-indenyl-y-buttersäure cis-4, 5- oder 6-Chlor-1-(4'-

methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure cis-5,6-Difluor-1-(4'-methyl-

sulfinylbenzyliden)-3-indenyl-γ-buttersäure

cis-6-Pluor-5-iiiethoxy-1-(4^lmethylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure cis-5,7-Difluor-1-(4'-methyl-

sulfinylbenzyliden)-3-indenyl-γ-buttersäure

cis-5 oder 6-Cyano-1-(4'-methyl-

sulfinylbenzyliden)-3-indenyl-γ-buttersäure

ciß-6-Allyloxy-1-(4^l-methyl-

sulfinylbenzyliden)-3-indenyl-γ-buttersäure

Beispiel

A. 5-Fluor-2-methylindenyl-3-(ß-äthanol)

9,8 g Methyl-5-fluor-2-methylindenyl-3-acetat in 75 ml Äther werden unter Rühren zu einer Suspension aus 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Äther während eines Zeitraums von

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14258

30 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden unter Bückfluss gehalten, gekühlt, und es werden 50 ml Methanol langsam zugegeben und anschliessend 50 ml Wasser zugegeben. Die gesamte Lösung wird durch Celite filtriert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und konzentriert, und man erhält ein öl, das sich verfestigt, Pp 64 bis 66°.

B. 5-Fluor-2-methylindenyl-5~acetaldehyd

1>92 g des obigen Alkohols in 50 ml einer Lösung aus 20 g Chromtrioxid-bis-pyridylkomplex in 3OO ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt. Danach wird die Lösung filtriert und der Rückstand mit Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten, organischen Schichten werden in 200 ml Wasser gegossen, und es wird weiteres Äthylacetat zugegeben, bis die organischen Schichten leichter als Wasser sind. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei ein dunkelrotes Öl erhalten wird.

Das öl wird auf 100 g Silicagel chromatographyerb und der Aldehyd mit Benzol eluiert. Das erhaltene öl weist folgendes NMR-Spektrum (in Dimethylsulfoxid) auf:

Triplett 0,37 (J .» 1»5 c.p.s.) MuItipiett 2,5 bis 3,3

zwei breite

Singletts 6,30 und 6,65

Singlett 8,95

C Methyl-5-fluor-2-methyl-5-indenyl-y-(ß-hydro3cybutyrat

Ein Gemisch aus 28,5 g (0,15 Mol) 5-Fluor-2-methyl-3-indenylacetaldehyd, 13,1 g (0,20 Mol) aktiviertem Zinkstaub, 23,0 g (0,15 Mol) Methylbromacetat und einem Jod-

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kristall in 750 ml trockenem Benzol wird 5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch γ', rd in 750 ml 5%ige Schwefelsäure gegossen, mit Äther extrahiert, der Itherextrakt über MgSO^ getrocknet und die ätherische Lösung konzentriert. Der rohe Ester wird aus Methanol/n-Hexan kristallisiert, und man erhält Methyl-5-fluor-2-methyl-3-indenyl-γ-(ß-hydroxybutyrat).

D. eis- und trans-5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methyl thiobenzyliden)-3-indenyl-y-(ß-hydroxybuttersäuren)

11 g (0,20 Mol) pulverförmiges Natriumäthoxid werden zu einer Suspension von 27>8 g (0,1 Mol) Estern gemäss Beispiel 3-C und 16,7 g (0,11 Mol) Methylthiobenzaldehyd in 200 ml Methanol unter trockenem Stickstoff zugegeben. Man erhält eine klare Lösung, und dieses Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Ein gleiches Volumen Wasser wird zugegeben und die Rückflussbehandlung JO Minuten fortgesetzt, um die Verseifung zu beenden. Die Lösung wird auf Raumtemperatur (25°) gekühlt und mit mehreren Volumen V/asser verdünnt. Durch Zugabe von 200 ml 50%iger Essigsäure fällt das Produkt aus. Der Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxid-Pellets getrocknet. Das Rohprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen und über Silicagel chromatographiert, um die eis-- und trans-Isomeren zu trennen, die durch Integrierung des 2-CEL-Signals im NMR-Spektrum identifizierbar sind.

E. cis-5-i'luor-2-methyl-1-(4^l-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-(ß-hydroxybuttersäure)

,Zu einer Lösung der Thio-Verbindung (3,84 g, 0,01 Mol) aus Beispiel 3-D in 100 ml Methanol,' 100' ml Aceton und 20 ml Wasser werden 11,3 g Natriumperjodat in 20 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 25° unter Stick-

- 23 2 09832/1229

ßtoff gerührt, wonach das Gemisch im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt wird. Das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt, filtriert, der Niederschlag gewaschen und an der Luft und dann im Vakuum bei 50° getrocknet. Der Rückstand wird aus Methanol/n-Hexan umkristallisiert und man erhält cis-5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-(ß-hydroxybuttersäure).

Unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Massnahraen werden die folngenden Indenyl-y-(ß-hydroxybuttersäuren) aus dem Indenylester hergestellt.

Ausgangsmaterial . Produkt

Methyl-5,6-difluor-2-methyl- eis-5,6-Difluor-2-methyl-i-(4'-indenyl-3-acetat methylsulfinylbenzyliden)-3-

indenyl-y-(ß-hydroxybutter-

säure)

Methyl-5-fluor-6-methoxy- cis-5-I¹luor-6-methoxy-2-methyl-2-methylindenyl-J-acetat i-(V-methylsulfinylbenzyliden)-

J-indenyl-y-(ß-hydroxybutter-

säure)

Methyl-5,7-difluor-2-methyl- cis-5,7-Difluor-2-methyl-1-(4'-indenyl-3-acetat methylsulfinylbenzyliden)-3-

indenyl-γ-(ß-hydroxybutteroäure)

Methyl-5-cyano-2-methyl- cis-5-Cyano-2-methyl-1-(4'-methylindenyl-3-acetat . sulfinylbenzyliden;-3-indenyl-

y-(ß-hydroxybuttersHure)

Methyl-5-niethoxy-2-methyl- cis-5~^Methoxy-2-methyl-1- (4' indenyl-3-acetat methylsulfinylbenzyliden)-3-

indenyl-y-(ß-hydroxybuttersäure)

Methyl-5-allyloxy-2-methyl- cis-5-Allyloxy-2-methyl-1-(4' indenyl-3-acetat methylsulfinylbenzyliden)-3-

indenyl-y-(ß-hydroxybuttersäure)

Methyl-5,6-difluorindenyl- cis-5,6-Difluor-1-(4'-methyl-3-acetat sulfinylbenzyliden)-3-indenyl-

y-(ß-hydroxybuttersäure)

Methyl-5- fluor-6-methoxy- cis-5-I'luor-6-methoxy-1-(4^l indenyl-3-acetat methylsulfinylbenzyliden)-3-

indenyl-y-(ß-hydroxybuttersäure)

- 24 -

2 09832/1229

ft"

Ausgangsmaterial Produkt

Methyl-5,7-difluorindenyl- cis-5,7-Difluor-1-(4'-methyl-3-acetat sulfinylbenzyliden)-3-indenyl-

γ-(ß-hydroxybuttersäure)

Methyl^-cyanoindenyl·^- cis-5-Cyano-1-(V-methyl-

acetat - sulfinyIbenzyliden)-3-indenyl-

γ-(ß-hydroxybuttersäure)

Methyl- 5-nietkoxyindenyl- 3- cis-5-Methoxy-1-(4' -methylacetat sulfinylbenzyliden)-3-indenyl-

γ-(ß-hydroxybuttersäure)

Methyl^-allyloxyindenyl^- cis-5-Allyloxy-1-(4'-methylacetat sulfinylbenzyliden)-3-indenyl-

3-γ-(ß-hydroxybuttersäure)

Beispiel 4

cis-5-i'luor-2-methyl-1-(4^l-methylsulfinylbenzyliden)· 3-indenyl-y-(ß-ketobuttersäure)

Zu einer Lösung der Thio-Verbindung (3,84 g, 0,01 Mol) aus Beispiel 3-D in 150 ml 80%iger Essigsäure werden bei 60° unter Rühren über 10 Minuten 1,3 g Chromtrioxid zugegeben. Das Gemisch wird bei 60 bis 65° gehalten, wobei weitere 20 Minuten gerührt wird. i)as Gemisch wird in 200 g Eis und Wasser gegossen, filtriert, mit Wasser gewaschen und der Niederschlag an der Luft getrocknet. Der Rückstand wird aus Methanol/n-Hexan umkristallisiert, und man erhält ci£-5-Fluor-2-methyl-1-(V~methylsulfinylbenzyliden)-3-ihdenyl-y-(ß-ketobuttersäure).

Unter Verwendung der gleichen Eeaktionsbedingungen und Massnahmen werden die folgenden Indenyl-γ-(ß-ketobuttersäuren) erhalten:

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14258

Ausgangsmaterial

Produkt

cis-5,6-Difluor-2-methyl-1-(4'-methylthiobenzyliden)-3-indenyl-y-(ß-hydroxybuttersäure;

cis-5-Fluor-6-methoxy-2-methyl-1-(4'-methylthiobenzyliden)-3-indenyl-y-(ß-hydroxybuttersäure)

cis-5,7-Difluor-2-methyl-1-(4'-methylthiobenzyliden)-3-ind.enyl-y-(ß-hydrcxybuttersäure)

cis-5-Cyano-2-methyl-1-(4'-methylthiobenzyliden)-3-indenyl-γ-(ß-hydroxybuttersäure

cis-5-Methoxy-2-methyl-1-(4'-methylthiobenzyliden)-3-indenyl-y-(ß-h^droxybuttersäure)

cis-5-Allyloxy-2-methyl-1-(4'-methylthiobenzyliden)-3-indenyl-y-(ß-hydroxybuttersäure)

cis-5-Acetyl-2-methyl-1-(^'-methylthiobenzyliden)-3-indenyl-γ-(ß-hy droxybuttersäure)

cis-5,6-pifluor-1-(4'-

methylthiobenzyliden)-3-indenyl-v-(ß-hydroxybuttersäure)

eis- 5-I1\iot- 6-methoxy-1-(4'-methylthiobenzyliden)-3-indenyl-y-(ß-hydroxybuttersäure)

cis-5,7-pifluor-1-(4'-methylthiobenzyliden)-3-indenyl-γ-(ß-hydroxybuttersäure)

cis-5-Cyano-1-(4'-methyl-

thiobenzyliden)-3-indenyl-

y-(ß-hydroxybuttersäure) cis-5»6-Difluor-2-methyl-1-(4*-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-(ß-ketobuttersäure)

cis-5-Fluor-6-methoxy-2-methyl-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-(ß-ketobuttersäure)

cis-5,7-Difluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-(ß-ketobuttersäure)

cis-5-Cyano-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-γ-(ß-ketobuttersäure)

cis-5-Methoxy-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-γ-(ß-ketobuttersäure)

cis-5-Allyloxy-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-(ß-ketobuttersä ure)

cis-5-Acetyl-2-methyl-1-(4'-methylsulfinyIb enzyIi den)-3-indenyl-y-(ß-ketobuttersäure)

cis-5,6-Difluor-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyly-(ß-ketobuttersäure)

cis-5-Fluor-6-methoxy-(4'-

methylsulfinylbenzyliden)-3-

indenyl-y-(ß-ketobuttersäure)

s5,7(y sulfinylbenzyliden)-3-indenyly-(ß-ketobuttersäure)

ciß-5-Cyano-1-(4^l-methylsulfi-

nylbenzyliden)-3-indenyl-y-

(ß-ketobuttersäure)

- 26 -

209032/1229

Ausgangsmaterial Produkt

cis-5-Methoxy-i- (4' -methyl- cis-5-Methoxy-i-(4' -methylsulfi-

thiobenzyliden)-3-indenyI- nylbenzyliden)-3-indenyl-y- (B-

γ-(ß-hydroxybuttersäure; ketobuttersäure)

cis-5-Allyloxy-i-(4'-methyl- cis-5-Allyloxy-1-(4'-methyl-

thiobenzyliden)-3-indenyl- sulfinylbensyliden)-3-indenyl-

y-(ß-hydroxybuttersäure,) y-(ß-ketobuttersäure;

eis- 5-Acetyl-1-(4·' -methyl- cis-5-Acetyl-1-(4'-methylsulfinyl-

thiobenzyliden)-3-indenyl- benzyliden)-3-iB-den-rl-y-(ß-

γ-(ß-hydroxybuttersäure; ketobuttersäure)

Beispiel 5

A. cis-5-Fluor-2-methyl-1-(V -methyl thiobenzylideii)-3-indenyl-γ-(ß-chlorbuttersäure)

Zu einer Lösung der Thio-Verbindung nach Beispiel 3-D g, 0,01 Mol) in 100 ml Pyridin werden 2,72 g (0,024 Mol)

Thionylchlorid zugegeben, und das Gemisch wird auf 60° erhitzt. Die Temperatur wird langsam über 2 Stunden auf 90° erhöht und eine weitere Stunde bei 90 bis 95° gehalten. Das Gemisch wird auf 20° gekühlt, in 300 g Eis und Wasser gegossen und 2 Stunden bei 15 bis 20° gerührt. Das Gemisch wird filtriert, der Niederschlag mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Calcium-chlorid bei 25° getrocknet. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/n-Hexan umkristallisiert, und man erhält cis-5-i^lluor-2-methyl-1-(4'-methylthiobenzyIiden)-3-indenyl-y-(ß-chlorbuttersäure).

B. cis-5-I'luor-2-methyl-1-(4^l-methvlsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-(ß-chlorbuttersäure)

0,403 6 (0,001 Mol) der Chlorsäure aus Beispiel 5-k werden nach der Methode gemäss Beispiel 3-E in cis-5-3Pluor-2-methyl-1-(4' -methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-yr(ßchlorbuttersäure) überführt.

- 27 -209832/1229

J?

Beispiel 6

trans-5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-(ß-chlorbuttersäure)

3,84 g (0,01 Mol) trans-5-Fluor-2-methyl-1-(4^l-methylthiobenzyliden)-3-indenyl-y-(ß-hydroxybuttersäure) werden nach der Methode der Beispiele 5-A und 5-B in trans-5-I^%luor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-(ßhydroxybuttersäure) überführt.

Beispiel 7

A. Äthyl-5iCc-difluor-2-methyl-3-indenyl-Y-btityrat

Ein Gemisch aus 24,6 6,(0,15 Mol) 6-Fluor-2-methyl-1-indanon, 12,7 6 (0,20 Mol) aktiviertem Zinkstaub, 0,15 Mol Äthylbromfluorbutyrat und einem Jodkristall in 750 ml trockenem Benzol wird 5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird in 750 ml 5%ige Schwefelsäure gegossen, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt über MgSO^. getrocknet und die ätherische Lösung konzentriert. Der rohe Ester wird in 220 ml Benzol wieder gelöst, 44 g Phosphorpentoxid werden zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird dekantierü, der Rückstand mit Benzol gewaschen, die Benzölschichten vereinigt, mit Wasser, dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über .MgSO^, getrocknet. Nach Konzentrierung der trockenen, organischen Phase erhält man Äthyl-5,oc-difluor-2-methyl-3-indenyl-y-butyrat als Rückstand.

B. eis- und trans-5ja-Difluor-2-methyl-1-(4'-methylthiebenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäuren

0,10 Mol des Esters aus Beispiel 7-A werden nach der Methode gemäss Beispiel 1-B in eis- und trans-5»α-Di fluor-2-methyl-

20 9 8 3"f9 f 2 2 9

1-(4'-methylthiobenzyliden)-3-ii^1<3-enyl-y-buttersäuren überführt.

C. cis-5>a-Difluor-2-methyl-1-(V-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure

0,358 g (0,001 Mol) cis-5,a-Difluor-2-methyl-1-(V-methylthiobenzyliden)-3-indenylbuttersäure werden nach der Methode gemäss Beispiel 1-C in cis-5_icc-Difluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure überführt.

Unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Massnahmen wie in Beispiel 7 werden die entsprechenden Säuren erhalten: ,

Ausgangsmaterial Produkt

5,6-Difluor~2-methyl-1- cis-5,6-a-Trifluor-2-methyl-1-indanon (V-methylsulfinylbenzyliden)-

3-indenyl-y-buttersäure

6-i¹luor-5~methoxy-2-methyl- cis-5 »oc-Dif luor-6-methoxy-1-indanon 2-methyl-^/l-(4^I -m ethyl sulfiny l-

benzyliden)-3-iπdenyl-γ-buttersäure

4,6-Difluor-2-methyl-1- cis-5,7ia-Trifluor-2-methyl-1-indanon (4¹-methylsulfinylbenzyliden)-3-

indenyl-y-buttersäure

&-Cyano-2-methyl-1-indanon cis-5-"Cyano-2-methyl-1-(4'-

methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure

6-Methoxy-2-methyl-1-indanon cis-5-Methoxy-2-methyl-1-(4'-

methy1sulfinyIbenzyIiden)-3-indenyl-y-buttersäure

6-Allyloxy-2-methyl-1- cis-5-Allyloxy-2-methyl-1-indanon (4'-methylsulfinylbenzyliden)-

3-indenyi-y-buttersäure

5 ,G-Difluor-I-indanon cis-^e-Trifluor-i-CA-'-methyl-

Bulfinylbenzyliden)-3-indenyly-buttersäure

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Ausgangsmaterial Produkt

6-Fluor-5-methoxy-1-indanon cis-5»oc-Difluor-6-methoxy-1-

(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure

4,6-Difluor-1-indanon ' cis-5,7,a-Trifluor-1-(4·-

methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure

6-Cyano-i-indanon cis-5-Cyano-1-(4'-methylsul-

finylbenzyliden)-3-indenyl-ybuttersäure

6-Methoxy-1-indanon ciß-5-Meth.oxy-1-(4' -methylsulfi-

nylbenzyliden)-3-indenyl-ybuttersäure

6-Allyloxy-i-indanon cis-5-Allyloxy-1-(4'-methyl-

sulfinylbenzyliden)-3-indenyl-γ-buttersäure

Beispiel 8

A. Atb-yl-3-fluor-2~methyl-3-indenyl-ß-butyrat

Nach der Methode gemäss Beispiel 7-A werden 24,6 g (0,15 Mol) 6-Fluor-2-methyl-1-indanon mit 29,3 g (0,15 Mol) Äthyl-ßbrombutyrat unter Erhalt von Äthyl-5-fluor-2-methyl-3-indenyl-ß-butyrat kondensiert.

B. eis- und trans-5-Pluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-ß-buttersäuren

26,2 g (0,10 Mol) Äthyl-5-fluor-2-methyl-3-indenyl-ß-butyrat werden nach der Methode gemäss Beispiel 1-B in eis- und trans-5-i^lluor-2-methyl-1- (4 '-methyl thiobenzyliden)-3-indenyl-ß-buttersäuren überführt, und diese werden wiederum einzeln in eis- und trans-5-i^>lüor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-ß-buttersäuren überführt.

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Beispiel 9

A. Äthyl-3~fluor-2-methyl-3-indenyl-a-äthoxyac_etat

Nach der Methode gemäss Beispiel 7-A werden 24,6 g (0,15 Mol) 6-Fluor-2-methyl-1-indanon mit 31»7 B (0*15 Mol) Äthyl-a-brom-a-äthoxyacetat unter Erhalt von Äthyl-5-fluor-2-methyl-3-indenyl-a-äthoxyacetat kondensiert.

B. eis- und trans-5-Fluor-2-methyl-1-(4'-iaethylsulfinylbenzyliden)-oc-äthoxy essigsauren

27,8 g (0,10 Mol) ithy1-5-fluor-2-methyl-3-indenyl-aäthoxyacetat werden nach der Methode gemäss Beispiel 1-B in eis- und trans-5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methoxythiobenzyliden)-3~indenyl-a-äthoxyessigsäuren überführt, und diese werden wiederum nach der Methode gemäss Beispiel 1-C einzeln in eis- und trans-5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfiny1-benzyliden)-oc-äthoxy essigsauren überführt.

Beispiel 10

A. Methyl-5-fluor-2-methyl-5-indenyl-Y-(ß-butinoat) "

Nach der Methode gemäss Beispiel 7-A werden 24,6 g (0,15 Mol) 6-Fluor-2-methyl-1-indanon mit 26,6 g (0,15 Mol) Methyl-4-brom-3-butinoat unter Erhalt von Methyl-5-fluor-2-methyl-3-indenyl-y-(ß-butinoat) kondensiert.

B. eis- und trans-5-5^lluor-2-methyl-1-(4'-methylBulfinylbenzyliden)-y-(ß-butinsäuren)

. 29,3 g (0,12 Mol) Methyl-5-fluor-2-methyl-3-indenyl-y-(ß-butinoat) werden nach der Methode gemäss Beispiel 1-B in eis- und trans-5-Fluor-2-methyl-1-(4·-methylthiobenzyliden)-3-indenyl-y-(ß-butinsäuren) überführt und diese werden

- 31 - ■
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wiederum einzeln nach der Methode gemäss Beispiel 1-C in eis- und trans-5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-y-(ß-butinsäuren) überführt.

Beispiel 11

ciß-5-i^lluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-y-(y-ketobuttersäure)

0,761 g (0,002 Mol) der Säure aus Beispiel 10 in 60 ml Äthylacetat werden mit 1,27 g (0,004 Mol) Quecksilber(II)-acetat während 24 Stunden bei 25° gerührt. Schwefelwasserstoff wird in das Gemisch eingeleitet, um Quecksilber als Sulfid auszufällen. Das Gemisch wird durch Diatomeenerde filtriert, der Rückstand mit Äthylacetat gewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/n-Hexan umkristallisiert, und man erhält cis-5-(i\Luor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-(y-ketobuttersäure).

Unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Massnahmen wie in Beispiel 11 werden die folgenden y-(y-Ketobuttersäuren) erhalten.

Ausgangsmaterial Produkt

cis-5-Fluor-2-methyl-1-(4'- cis-5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-methylsulfinylbenzyliden)-yy-(ß-butinsäure) (y-ketobuttersäure)

cis-5»6-Difluor-2-methyl- cis-5>6-Difluor-2-methyl-1-1-(4'-methylsulfinylbenzyl-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-iden)-y-(ß-butinsäure) y-(y-ketobuttersäure) cis-5-Methoxy-6-fluor-2- eis-5-Methoxy-6-fluor-2-methylmethyl-1-(4'-methylsulfinyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-benzyliden)-y-(ß-butinsäure) y-(y-ketobuttersäure) cis-^^-Difluor-^-methyl- cis-5,7-Difluor-2-methyl-1- :i-(4'-methylsulfinylbenzyl- (4'-methylsulfinylbenzyliden)-iden)-y-(ß-butinsäure) y-^ketobuttersäure)

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Ausgangsmateri al

^yy^ methylsulfinylbenzyliden)-y-(ß-butinsäure)

^y^y (4¹ -methylsulfinylbenzyliden)-y-(ß-butinsäure)

eis-5-AlIyIoxy-2-methyl-1-(4' -methyl sulfinylbenzyl iden)-y-(ß-butinsäure) Produkt

s51-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-y-(B-butinsäure)

cis-5,6-Mfluor-1-(4'-

methylsulfinylbenzyliden)-

y-(ß-butinsäure)

cis-5-Methoxy-6-fluor-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-y-(ß-butinsäure)

cis-5,7-Difluor-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-γ-(ß-butinsäure)

cis-5-Cyano-1-C4'-methylsulf· inylbenzyliden)-γ-(ßbutinsäure)

cis-5-Cyano-2-methyl-1-(4'-

methylsulfinylbenzyliden)-y-

(γ-ketobuttersäure)

cis-5-Methoxy-2-methyl-1-(4'-

methylsulfinylbenzyliden)-y-

(γ-ketobuttersäure; cis-5-Allyloxy-2-methyi-1-(4¹ -methylsulfinylbenzyliden)-y-(y-ketobuttersäure)

cis-5-i'lu.or-1-C4^l-methylsulfinyl-

benzyliden)-y-(y-ketobuttersäure

cis-5,6-Difluor-1-(4'-methyl-

sulfinylbenzyliden)-y-(y-keto-

buttersäure)

cis-5-Methoxy-6-fluor-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-y-(y-ketobuttersäure;

cis-5₎7-Difluor-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden;-y-(y-ketobuttersäure)

-cis-5-Cyano-1-C4'-methylsulfinylbenzyliden)-y-(y-ketobuttersäure )

cis-^-Methoxy-i-(4'-methyl- cis-5-Methoxy-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-ysulfinylbenzyliden)-y-(y-keto-(ß-butinsäure) . buttersäure)

ciß-5-Allyloxy-i-(4'-methyl- cis-5-Allyloxy-1-(4"-methyl-BUlfinylbenzyliden)-y-(ßsulfinylbenzyliden)-y-(ybutinsäure) ketobuttersäure

Beispiel 12

A. 4-Fluor-a-fluormethylzimtsäure

0 g (0,5 Mol) ß-Pluorpropionsäure in 460 ml Wasser werden mit 20 g (0,5 Mol) Natriumhydroxid neutralisiert, und die Lösung wird im Vakuum zur Trockene konzentriert und weiter über Phosphorpentoxid unter Erhalt von Natrium-ß-fluorpropionat getrocknet.

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Zu 115»1 g (1»25 Mol) ß-Fluorpropionsäure in 1 Liter absolutem Äthanol werden unter Rühren bei 15 bis 20° 311,8 g (1,25 Mol) Thalliumäthoxid zugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde bei 25° gerührt und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Zu dem Rückstand werden aufeinanderfolgend unter Rühren bei 25° 500 ml Äther und 148,8 g (1,25 Mol) Thionylchlorid in 400 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 30 Minuten bei 25° gehalten und dann im Vakuum zu einem Sirup konzentriert, wobei ß-Fluorpropionsäureanhydrid erhalten wird.

Ein Gemisch aus 61,2 g (0,5 Mol) p-Fluorbenzaldehyd, 103 g (0,62 Mol) ß-Fluorpropionsäure-anhydrid und 57,0 g (0,5 Mol) Natrium-ß-fluorpropionat, das vorher hergestellt wurde, wird auf 135° unter Stickstoff und Rühren während 20 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 50 gekühlt und in 1,25 1 Wasser gegossen. Das Gemisch wird zweimal mit 1,5 1 Portionen Äther extrahiert. Zu der wässrigen Phase werden 500 g ELs und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bis auf pH 2 zug^egeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, und man erhält 4-Fluor-α-fluormethylzimtsäure.

B. D_tL-4-Fluor-q-fluormethylhydrozimtsäure

59,5 g (0,3 Mol) der Säure aus Beispiel 12-A und 1,8 g Platinoxid in 600 ml Methanol werden bei 3»2 kg/cm (45 p.ß.i.) und bei 25° hydriert, bis die theoretische Aufnahme beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert und . das Filtrat auf etwa 1/3 Volumen konzentriert. 112 ml I5%ige Kaliumhydroxidlösung wird zugegeben und das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss gehalten, wonach es in Wasser gegossen wird und mit 2 χ 150 ml Äther extrahiert wird. Die wässrige Schicht wird mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure bei 10° angesäuert. Das abgetrennte Ol wird mit 3 χ 150 ml Äther extrahiert, über MgSO^ getrocknet und

209832³Π~229

konzentriert. Der Rückstand wird aus Aceton/n-Hexan umkristallisiert, und man erhält 4-Fluor-α-fluormethyl-

hydrozimtsäure. .

C. D. L-6-Fluor-2-fluormethyl-i-indanon

50,0 g (0,25 Mol) der Säure aus der vorangehenden Stufe werden zu 625 ^l Polyphosphorsäure zugegeben. Das Gemisch wird wirksam gerührt und auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird dann gekühlt und auf 1 kg ELs und Wasser gegossen. Der Niederschlag wird mit Äther (3 χ JOO ml) extrahiert und der ätherische Extrakt mit gesättigtem Kaliumcarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand aus 6-IPluor-2-fluormethyl-1-indanon wird ohne weitere Reinigung verwendet.

D. Äthyl-5-fluor-2-fluormeth-yl-3-indenyl-ß-propionat

Nach dem Verfahren gemäss. Beispiel 7--A- werden 32,6 g (0,18 Mol) 6-IPluor-2-fluormethyl-1-indanon in Äthyl-5-fluor-2-fluormethyl-3'-indenyl-ß-propionat überführt.

E. eis- und trans-5-i^lluor-2-fluormethyl-1-(4^lmethylthiobenzyliden)-3-indenyl-ß-propvdonsäuren

0,12 Mol der Ester aus Beispiel 12-D werden npch der Methode gemäss Beispiel 1-0 in eis- und trans-5-Fluor-2-fluormethyl-1-(V-methylthiobenzyliden)-3-indenyl-ß-propionsäuren überführt.

P. eis- und trans-5-Fluor-2-fluormethyl-1-(V-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-ß-propionsäuren

0,717 g (0,002 Mol) der Säuren aus Beispiel 12-E werden einzeln nach der Methode gemäss Beispiel 2-E in eic- und trans-5-J?luormethyl-1-(4-¹ -methylsulf inylbenzyliden)-3-indenyl-ßpropioneäuren überführt.

209832 Π 229

14-258

Unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Massnahmen wie in Beispiel 12 werden folgende Verbindungen erhalten:

Ausgangsmaterial Produkt

3,4-Dif1uorbenzaldenyd

3-Fluor-4-methoxybenzaldehyd

2,4-Di f 1 uorbenzaldehyd 4- Cy anob enz al deny d

4-Allyloxybenze.ldehyd

4-Methoxybenzaldehyd eis- und trans-5»6-Difluor-2-fluormethyl-1-(A'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-ß-propionsäuren

eis- und trans-5-Methoxy-6-fluor-2-fluormethyl-1-(4-' -

methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-ß-propionsäuren

eis- und trans-5)7-Difluor-2-fluormethyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylß-propionsäuren

eis- und trans-5-Cyano-2-fluormethyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-ß-propionsäuren

eis- und trans-5-Allyloxy-2-fluormethyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden )- 3-indenylß-p ropionsäuren

eis- und trans-5-Methoxy-2-fluormethyl-1-(V-methylsulfinylbenzyli den)-3-indenylß-p ropionsäuren

Beispiel 1^

A· q-(p-Fluorbenzyliden)-ß_tY-dichlorbuttersäure

Nach der Methode gemäss Beispiel 12-A werden 62,1 g (0,5 Mol) p-Fluorbenzaldehyd und 275 g (1,75 Mol) β,γ-Dichlorbuttersäure als das Natriumsalz und anhydrid unter Erhalt von a-(p-Fluorbenzyliden)-ß,y-dichlorbuttersäure kondensiert.

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B. D _?L-g-(p-Fluorbenzyl)-ß,γ-dichlorbuttersäure

78»9 g (0,3 Mol) der Säure aus Beispiel 13-A werden nach der Methode gemäss Beispiel 12-B in D,L-a-(p-IFluorbenzyl)-ß,γ-dichlorbuttersäure überführt.

C. D,L-6-Fluor-2-(i',2^f-dichloräthyl)-1-indanon

66,3 S (0*25 Mol) der Säure aus Beispiel 13-B werden nach der Methode gemäss Beispiel 12-C in 6-Fluor-2-(i',2'-dichloräthyl)-1-indanon überführt.

D. D ,L-6-I'luor-2-vinyl-^/1-indanon

Zu einem Gemisch aus 14,4 g (0,22 Mol) pulverförmigem Zink, 9,6 g (0,007 Mol) wasserfreiem Zinkchlorid in 75 ml Methanol wird bei 60° eine Lösung aus 49,6 g (0,2 Mol) Indanon aus Beispiel 13-0 in 100 ml Methanol mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass das Gemisch unter mildem Rückfluss gehalten wird. Das Gemisch wird gerührt, um eine Agglomerierung des Zinkstaubs zu verhindern. Rühren und Rückflussbehandlung werden 1 Stunde nach beendeter Zugabe des Indanons fortgesetzt. Das Gemisch wird durch Diatomeenerde filtriert, der Rückstand wird gewaschen und das vereinigte Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das Gemisch wird in Chloroform/Wasser aufgenommen, das Chloroform gewaschen und über MgSO^ getrocknet und im Vakuum zu einem öl eingeengt, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

E. Äthyl-5-fluor-2-vinyl-5-indenyl-ß-pro'pionat

35»2 g (0,2 Mol) D,L-6-Fluor-3-vinyl-1-indanon aus Beispiel 13-D werden nach der Methode gemäss Beispiel 13-C in Ithyl-5-fluor-2-vinyl-3-indenyl-ß-propionat überführt»

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F. eis- und trans-5-Fluor-1-(V-methylthiobenzyliden)-2-vinyl-3-indenyl-ß-propi onsäuren

0,15 Mol der Ester aus Beispiel 13-E werden nach der Methode gemäss Beispiel 12-D in eis- und trans-5-i"luor-1-(V-methylthiobenzyliden)-2-vinyl-3-indenyl-ß-propionsäuren überführt.

G. eis- und trans-5-Fluor-1-(V-methylsulfinylbenzyliden)-2-vinyl-3-indeny1-ß-p ropi onsä uren

0,001 Mol eis- und trans-5-5¹IuOr-I-(V-methylthiobenzyliden)-2-vinyl-3-indenyl-ß-propionsäuren werden einzelnnach der Methode gemäss Beispiel I-D in eis- und trans-5-Fluor-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-2-vinyl-3-indenyl-ß-propionsäuren überführt.

Unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Massnahmen werden folgende lndenyl-ß-propionsäuren erhalten:

Ausgangsmaterial Produkt

3,4-Difluorbenzaldehyd eis- und trans-5>6-Difluor-1-

(V-methylsulfinylbenzyliden)-2-vinyl-3-indenyl-ß-propionsäuren

4-Fluor-3-ⁿiethoxybenz- eis- und trans-6-Methoxy-5-

aldehyd fluor-1-(V-methylsulfiny1-

benzyliden)-2-vinyl-3-indenyl-

ß-propionsäuren

2,4-Difluorbenzaldehyd eis- und trans-5»7-Difluor-1-

(4'-methylsulfinylbenzyliden)-2-vinyl-3-indenyl-ß-propionsäuren

4-Cyanobenzaldehyd eis- und trans-5-Cyano-1-(4'-

methylsulfinylbenzyliden)-2-vinyl-3-indenyl-ß-propionsäuren

4-Methoxybenzaldehyd eis- und trans-5-Wethoxy-1-(V-

methylsulfinylbenzyliden)-2-viny1-3-indeny1-ß-propi onsä uren

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Ausgangsmaterial Produkt

4-Allyloxybenzaldehyd eis- und trans-5-Allyloxy-1-

(4¹-methylsulfinylbenzyliden)-2-vinyl-3-indenyl-ß-propion-, säuren

4-Chlorbenzaldehyd eis- und trans-5-Chlor-1~(4'-

methylsulfinylbenzyliden)-2-vinyl-3-indenyl-ß-propionsäuren ·

Beispiel 14

A. 5-H;ydroxy-4-meth;v'rthiobenzaldeh;7d

0,35 Mol o-Hydroxythioanisol in 200 ml Methylenchlorid werden zu 66,67 g (0,5 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und gekühlt, während Dichlormethylmethyläther tropfenweise zugegeben wird. Nach vollständiger Lösung wird das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die flüssige Phase wird in 300 g Eis und Wasser dekantiert und das nicht-umgesetzte Aluminiumchlorid mit Methylenchlorid gewaschen, bis die Waschlösungen farblos sind. Die Waschlösungen und das dekantierte Material werden vereinigt. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht mit gesättigtem Kaliumcarbonat gewaschen, über MgSO^. getrocknet und destilliert, wobei 3-Hydroxy-4-methylthiobenzaldehyd erhalten wird.

B. eis- und trans-5-I'liior-2-methyl-^/l-(3^l-hydroxy-(V-methylthiobenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäuren

22 g (0,40 Mol) pulverförmiges Natriummethoxid werden zu einer Suspension aus 0,1 Mol Methyl-5-fluor-2-methyl-3-■indenyl-y-butyrat und 15,2 g (0,1 Mol) 3-Hydroxy-4-methylthiobenzaldehyd in 400 ml Methanol zugegeben _;und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird gerührt, wenn Natriumchlorid ausfällt, um das Stossen

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herabzusetzen. Ein gleiches Volumen Wasser wird zugegeben und die Rückflussbehandlung 1 Stunde fortgesetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und wie in Beispiel 1-B aufgearbeitet, wobei cis-und trans-5-Fluor-2-methyl-1-(5'-hydroxy-4¹-methylthiobenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure erhalten werden.

C. cis-^-Äthinyl-^-methyl-i-Cj'-hydroxy-^'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure

11 >3 6 (0,0422 Mol) Natriummetaperjodat-trihydrat in 85 ml Wasser werden zu 3j6>2 g (0,01 Hol) cis-5-Äthinyl-2-methyl-1-(3'-hydroxy-4'-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure in 240 ml Methanol und 10 ml Aceton bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird Übernacht gerührt, wonach lediglich eine Spur Ausgangsmaterial verbleibt und sich lediglich eine Spur Sulfon gebildet hat. Das Gemisch wird auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Mederschalg wird gut mit Wasser gewaschen, an der Luft und dann im Vakuum bei 50 getrocknet und aus Äthylacetat/ η-Hexan umkristallisiert, wobei cis-5-Ä'thinyl- 2-methyl-1-(3'-hydroxy-4'-methylsulfinyl)-3-indenylessigsäure erhalten wird.

Unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Massnahmen werden, wenn o-Chlorthioanisol, o-Bromthiοanisol und ο-Cyanothioanisol nach den Stufen A, B und C umgesetzt werden, cis-5-Ä'thinyl-2-methyl-1-(3'-chlor-4^l-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure, cis-5-A'thinyl-2-methyl-1-(3'-brom-4'-methylsulfinylbenzylidci])-3-indenylessigsäure und cis-5-Äthinyl-2-methyl-1-(3'-cyano-4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure erhalten.

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Beispiel 15

A. o-(ß-Hydroxyäthoxy)-thioanisol

14,1 g (0,1 Mol) o-Hydroxythioanisol werden in 6,8 g (0,1 Mol) Natriumäthoxid in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und bei Zugabe von 8,1 g (0,1 Mol) ß-Hydroxyäthylchlorid gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gehalten und gekühlt. Das o-(ß-Hydroxyäthoxy)-thioanisol wird extrahiert.

Unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Massnahmen wird, wenn o-Hydroxythioanisol mit ß-Hydroxymethylchlorid, ß-Hydroxypropylchlorid oder ß-Hydroxybutylchlorid umgesetzt wird, o-(ß-Hydroxymethoxy)-thioanisol, o-(ß-Hydroxypropoxy)-thioanisol bzw. o-(ß-Hydroxybutoxy)-thioanisol erhalten.

B. cis-5-Fluor-2-methyl-1-(3'-ß-hydroxyäthoxy-4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure

Das Produkt aus Beispiel 15-A wird nach den Methoden der Beispiele 14-Ä, 14-B und 14-C unter Erhalt von cis-5-3?luor-2~methyl-1-(3'-ß-hydroxyäthoxy-4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure umgesetzt.

In dieser Weise können die anderen Thioanisole nach Beispiel 15-A unter Bildung der entsprechenden 3-Indenyl-ybuttersäure umgesetzt werden.

Beispiel 16

A. o-(ß-Chloräthoxy)-thioanisol

0,1 Mol o-(ß-Hydroxyäthoxy)-thioanisol wird in überschüssigem Thionylchlorid unter Rückfluss gehalten und unter Erhalt

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von o-(ß-Chloräthoxy)-thioanisol zur Trockene eingedampft.

In ähnlicher Weise können andere o-(ß-Hydroxyalkoxy)~thioanisole mit anderen Thionylhalogeniden unter Erhalt des entsprechenden o-(ß-Halogenalkoxy)-thioanisols, beispielsweise o-(ß-Bromäthoxy)-thioanisol, o-(ß-Chlorpropoxy)-thio Bnisol oder o-(ß-Brombutoxy)-thioanisol, unter Rückfluss behandelt werden.

B. cis-5-Fluor-2-methyl-1-(3^l-ß-chloräthoxy—V-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure

Das Produkt aus Beispiel 16-A wird nach den Methoden der Beispiele 14-A, 14—B und 14-C unter Erhalt von cis-5-Fluor 2-methyl-1-(3'-ß-chloräthoxy-4^l-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure umgesetzt.

In dieser Weise können die anderen Thioanisole gemäss Beispiel 16A unter Bildung der entsprechenden Indenyl-γ-buttersäuren umgesetzt werden.

Beispiel 17
A. o-Äthoxythiοanisol

85 6 (O»1 Mol) o-Chlorthioanisol (hergestellt nach dem Verfahren gemäss Beispiel 14-A) wird in Nitrobenzol, das 100 mg Kupferpulver and^6»8 g (0,1 Mol) Natriumäthoxid enthält, 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Produkt wird dampfdestilliert und das Destillat getrocknet und unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert, wobei o-lthoxythioanisol erhalten wird.

Unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Mass nahmen werden, wenn o-Chlorthioanisol mit Natriummethoxid, Natriumpropoxid und Natrium-tert.-butoxid umgesetzt wird, o-Methoxythioanisol, o-Propoxythioanisol bzw. o-tert.-Butoxythioanisol erhalten.

209832/-V«2-<

7 9 14258 *· *

B. ei s-5-Fluor-2-methyl-1- ( 3' -äthoxy-4' -m ethyl ε ul fix: "* benzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure

Das Produkt aus Beispiel 17A wird nach den Methoden der Beispiele 14A, 14-B und"'14-C unter Erhalt von eis-5-¹^ nor-2-methyl-1-(3^l-äthoxy-4^l-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure umgesetzt.

In dieser Weise können die anderen Thioanisole von Beispiel 17-A unter Bildung der entsprechenden Indenyl-y-butte-rsäLiren umgesetzt werden.

Beispiel 18

Methyl-cis-5-fluor-2-methyl-1-(3' ,4'-bismethylsulfirg-lbenzyliden)-3-indenyl-y-butyrat

0,03 Mol cis-5-Fluor-2-methyl-1-(3',4'-bismethylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure werden in 50 ml Methanol gelöst, 1,0 ml konzentrierte Schwefelsäure wird zugegeben, und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird-gekühlt, in Äthylacetat gegossen und aufeinanderfolgend mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wird über MgSO. getrocknet, zur Trockene konzentriert und der Rückstand aus Äthylacetat/n-Hexan kristallisiert.

Beispiel 19

cis^-Fluor^-methyl-i-O'-fluor^'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-propionsäureamid

0,01 Mol ei f!-5-I^lluor-2-methyl-1-(3^l-fluor-4^l-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-propionsäure wird mit 5 ml Thionylchlorid 25 Minuten erwärmt. Das Gemisch wird auf 25° Gekühlt und unter Rühren in eiskalte, konzentrierte Ammoniak-

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■ 2292729

lösung gegossen. Das ausgefällte Amid wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei cis-5-i^lluor-3-methyl-1-(3^l-i^>liior-(4^l-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-propionsäureamid erhalten wird.

In ähnlicher Weise werden, wenn Ammoniak durch eine äquivalente Menge der folgenden Amine ersetzt wird, die entsprechenden Amide erhalten.

Morpholin

Dimethylamin

Äthanolamin

Benzylamin

Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin

JBenzylglycinat

Piperidin

Pyrrolidin

N-Me thylpiperazin

N-Phenylpiperazin

N-Hydroxyäthylpiperazin

Piperazin

Diäthylamin

Diäthanoiamin

Anilin

p-Ä" thoxy ani lin

p-Chloranilin

p-Fluoranilin

p-Tri f1uo rmethy1 an i1in

Butylamin

Cyclohexylamin

Methylamin

D-Glücosamin

Tetra-o-acety1-d-glucosamin

D-G al ac to sy I amin

D-Mannosylamin

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N, N-Dime thyl gly cinami d

Ν,Ν-Dibutylglycinamid

N-Methyl-2-aminomethylpiperidin

N-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin

ß-Äthoxyäthyl amin

M-(ß-äthoxyäthyl)~amin

ß-Phenäthylamin

oc-Phenäthylamin

Dibenzylainin

D-Mannosamin

Beispiel 20

tert.-Butyl-cis-5-fluor-2-methyl-1-(4-'-iaethylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-butyrat

0,01 Mol cis-5-I^lluor-2-methyl-1-(4-'-methylsulfinylbenzyliden)-5-indenyl-y-buttersäure werden zu 30 ml Isobutylen und 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure zugegeben. Das Gemisch wird festverschlossen und 18 Stunden bei 25° geschüttelt, auf 0° abgeschreckt und das Ganze in einen Scheidetrichter gegossen, der 50 ml Äther, 25 ml Wasser und 25 ml Eis sowie 1,0 g Natriumhydroxid enthält. Die Schichten werden getrennt, die wässrige Schicht mit 2 χ 40 ml Äther extrahiert, die ätherischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über MgSO₂, getrocknet. Der ätherische Extrakt wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Äthylacetat/n-Hexan kristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.

Beispiel 21

Ammonium-cis-5-allyloxy-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-5-indenyl-ß-propionat

Zu 0,001 Mol cio-5-Allyloxy-2-methyl-1-(4'-methylsulfinyl-

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benzyliden)-3-indenyl-ß-propionsaure in 10 ml Methanol wird 1 ml methanolisches 1n-Ammoniak zugegeben. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und man erhält die gewünschte Verbindung.

Beispiel 22

Calcium-cis-5-fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-5-indenyl-y-butyrat

Zu einer Aufschlämmung aus 0,002 Mol cis-5-Fluor-2-methyl-1-(4^l-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure in 10 ml Wasser werden 0,076 g (0,001 Mol) hydratisiertes Calciumoxid zugegeben, und das Gemisch wird 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, mit 10 ml Methanol aufgeschlämmt und wieder zur Trockene konzentriert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.

Beispiel 23

Aluminium-cis-5-acetyl-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-ß-propionat

Zu einer Lösung aus 0,246 g (0,001 Mol) Aluminium-tert.-butoxid in 50 ml Äther werden 0,003 Mol cis-5-Acetyl-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-ß-

ml ο

propionsäure in 50VPyridin unter Rühren bei 10 zugegeben. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, und man erhält die gewünschte Verbindung.

Beispiel 24

Natrium-cis-5-fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)· 3-indenyl-y-butyrat

Zu 0,001 Mol cis-5-Fluor-2-methyl-1-(4^l-methylsulfinyl-

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benzyliden)-3-indenyi-y-buttersäure in Methanol werden 10 ml methanolisches 0,1n-Natriummethoxid zugegeben. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene konzentriert, und man erhält die gewünschte Verbindung.

Beispiel 25

Methoxymethyl-cis-5-allyloxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-5-indenyΙ-γ-butyrat

0,055 Mol Chlormethylmethyläther werden zu einer Suspension aus 0,05 Hol cis-5-Allyloxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure und 0,15 Mol wasserfreiem Kaliumcarbonat in 250 ml wasserfreiem Aceton zugegeben. Das Gemisch wird übernacht bei Raumtemperatur gerührt. Etwa 200 ml Diäthyläther werden zugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wird dann filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird auf 200 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxid unter Verwendung von Äther/ Petroläther (von 10 bis 60 % Äther, bezogen auf das Volumen, variierend) als Eluiermittel chromatographiert, und man erhält Methoxymethyl-cis-5-allyloxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-butyrat.

Beispiel 26

ß-Diäthylaminoäthyl-cis-5-allyloxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-butyrat

Eine Lösung aus 0,0054 Mol ^,H'-Dicyclohexylcarbodiimid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung aus 0,005 Hol cis-5-]^?luor-2-methyl-1-(p-methylsulfamylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure und 0,0054 Mol 2-Diäthylaminoäthanol in 17 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu-

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gegeben. Das Gemisch wird übernacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Dicyclohexylharnstoff wird abfi Itriert, und es werden 2 ml Eisessig zu dem Piltrat zugegeben. Nachdem das Gemisch 1 Stunde gestanden hat, wird es filtriert, und es werden 200 ml iither zu dem Piltrat zugegeben. Die Lösung wird dann dreimal mit 100 ml 2, ^n-IICl extrahiert, und die Extra];te werden vereinigt, zweimal mit 100 ml Äther, eisgekühlt, gewaschen, mit konzentrierter NIKOH leicht alkalisch Gemacht und dreimal mit 100 ml Äther extrahiert. Di ο .Ätherextrakte v/erden vereinigt, zehnmal mit 100 m] Wasser zur Entfernung von Ts])Ui¹Cn .Ausgangsamin gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Dor ölige Rückstand besteht aus ß-Diäthylaminoäthyl-cis->-all7/]oxy-2-methyl-1-(pmethyl sulfinylbenzyli.den)-3-indenyl -γ-butyrat.

Wenn 2-Dimethyl aminoäthanol, 3-Dimothylami.no-i-propanol, 3-Diät]jyl amino-1-propanol , N-ß-Hyd3'oxy;\thylpiperidin, N-Ji-Hydrcxyiithyüpyri'ol i din, N-Hydroxymethylpyrrolidin, N-Metliyl-2-hydroxymethylpyrrolidin, N-Äthyl-2-hydroxymethylpiperidin, 1-ß-Hydroxyäthyl-^'-methylpiperazin oder N-ß-Hydroxyäthylmorpholin in dem obigen Verfahren anstelle von 2-Diäthylaminoäthanol verwendet wird, werden die entsprechenden ß-Dimethylaminoäthyl-, γ-Dimethylarainopropyl-, y-Diäthylaiuinopropyl- , ß-N-Piperidinyläthyl- , ß-N-Pyrrolidinylathyl-, N-Pyrrolidinylmethyl-, n'-(i'-Hethylpyrrolidinylmethyl )_Ί ^l\- Methyl-1-piperazinyläthyl-, N-lthyl-2-piperi dinylätliyl- und N-Horpholinyliithyl oster erlialten.

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Claims (24)

14258 f

V at; n η t; η η s ρ r ü c h

. VerbLndung cltir.* B'oiiutil

L Π¹

U₀ ψι

(A

WOl'LIl

H. dit) (Kruppiefun^ -(OfLJ 0011, ν/οιΊπ η 2 bu; '\ ι .;U , -CH(OIi)OH₀OiL₁OOH, -CiL₁CH(OH)OH₀OOM, -CH₀OH₀OH(OII)OOiI,

-COH₂OH₂OOfI, C)

O
-CH₂OH₀COOH odor

R¹
-(CILJ₁-C-(OiL,) COM , ν/οι,'ίη

c. UL ι ei ti

R und R¹ tjfiv/oi.Ι.ί! V/ai:fi£!L'£it;of't"at;oiiie, Alkyl·-, Aryl-

oder Haloyeririisüo darf;beLLeu, m 1 odor O und

Ί oder 0 iuü, 111 Lb dor Hafjijßabo, dam;, v/enn m 0 ist;,

.. lye) 209032/ 1229

2 2O 27 2

¹⁴²⁵⁸ JO

η nichb 0 isb und wenn η 0 isb, in nicht, 0 ujt,;

Rp ein Wassers fco ITa torn, einen ALkyl.--, Alkenyl-, Alkinyl- oder HalogenalkyL von t;;

An einen Aryl.- oder HeberoaryLresb;

Ii₃,, R^ , K₁- und IL- Jeweils Wassersbofi'abotuo , Alkyl. ·, Acyl oxy- , Alkoxy-, liibro-, /uuLnu-, Ac.yl.anii no-, Alkyl amino-, Di alkyl ami no-, Dialkyl.ami.non.Lk/L--, Sulfaniyl-·, Alkyl bh.io, Hercapbo--, Hydro;:/ , Hydro x.y~- alkyL-, Alky !.sulfonyl-, üalo^en , Cyano ■ , C!fit.ⁱl>oxy-, Garbo alkoxy-, Carbamido-, {[alo^fjn..) 1 Iy 1 - , Cycloalkyl-, Cycloalkoxy- , All:;.ny 1 oxy - , Acy L--, Alkenyl- odoL' Alkinylresbe;

Rrp einen Alkylr.uirinyl- oder AlkyUui 1. fimylrt!,·-;!;;

Hn ein V/assersbof faboui, einon Hal.ο^ιη- , ilydcoiiy-·, Alkoxy- oder Halogerialkox;/refib und

M einen Hydroxy-, niedrig-Alkoxy - , ,sub,; l;i. l,ui .orten niedrig-Alkoxy-, Amino-, Alkylnmino , Dinlkylamino-, N-Moipholino-, Hydx-oxyaLky Lnuii.no ■, b'o Ly-hydroxy alkyl amino- , Di alky Lym i.noa 1 ky I -uii.i no -·, Amino alkyl ami nore st- oder die (lruppi eiiinp; OHe, worin Me ein Kation isb, bedeubon;

mib dei· Massgabe, dass wenigstens einet· dr>i.' lioübe Ii,, Ii_{1 t} Rc und Rr kein V/assersboffatoui in Ii,

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch j<;okorm/,o.i chnet;, dar>ii Ar einen Phenyl rest darijbellb.

3· Verbindung nach Anspruch 2, (hdiirch gelecntu',eic.linet;, dass H,. die GruppieiHing -(CH₀) COII, v/orin η ?. bin 4 ir.b,

CH₀CH(OH)CH₀COM,

CH₀CH₂CH(OH)COM,

0 8AD ORIGINAL

CCH₂CH₂COM,

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Si
O

-GH₂CCH₂COIl,

-CH₂CH₂CCOH oder

-(CH₂)_m-C-(CH₂)_nC0H, worin
E

E und H¹ jeweils Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl- oder Halogenreste darstellen, m Λ oder 0 ist und η 1 oder 0 int, mit der Hassgabe, dass, wenn m 0 ist, η nicht 0 ist und v;snn η 0 ist, m nicht 0 ist;

Hp ein Wasserstoff atom odor einen niederen Alkylrect; E, ein Wasserstoffatom:

B^ einen Halogen-, niedri g-Alhoxy- oder Ally]oxyrent; Ec und IL· Wasserstoffatomo;

Er₇ einen niedrig-Alkylsul finyl- oder niedrig-Alkylsulfonylrest;

Eg ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, Hydroxy-, niedrig-Alkoxy- odej· Halogon-ni edrig-alkylrest und

M einen Hydroxy-, niedrig-Alkoxy-, substituierten niedrig-Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylami no-, N-Morpholino- , Hydroxya] kylainino- , Polyhydroxyalkylamino-, Dialkylaminoalkylamino-, Aminoalkylaminorest oder die Gruppierung Olle, worin Me ein Kation ist, bedeuten.

4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass M einen Hydroxyrest darstellt.

5· eis- und trans-Isomere einer Verbindung nach Anspruch ^J\.

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6. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R. die Gruppierung -(CILj)₁₁COOH, worin η 2 bis 4 ist; Rp einen Methylrest; R, ein Wasserstoffatom; R^ einen Fluorrest; Rc und Rg Wasserstoffatome; Rn einen Methylsulfinylrest und Rg ein Wasserstoffatom bedeuten.

7· Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ die Gruppierung -Ch(OH)CH₂CH₂COOH; Rp einen Methylrest; R₂ ein Wasserstoffatom; R^ einen Fluorrest; Rc und R^ Wasserstoffatome; fin einen Methylsulfinylrest und Rg ein Wasserstoffatom bedeuten.

8. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ die Gruppierung -CH₂CH(Oh)CH₂COOH; R₂ einen Methylrest; R, ein Wasserstoffatom; R^ einen Fluorrest; Rr- und R,- Wasserstoff atome; fin einen Methylsulfinylrest und

R_D ein Wasserstoffatom ö

bedeuten.

9· Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ die Gruppierung -CH₂CH₂Ch(OH)COOH; R₂ einen Methylrest; R, ein Wasserstoffatom; R^ einen Fluorrest;

- 52 -

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H_c und Rc Wasserstoff atome; einen Methylsulfinylrest und

R„ ein Wasserstoffatom bedeuten.

10. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass

R₁ die Gruppierung -CCH₂CH₂COOH; Rp einen Methylrest; R₅. ein Wasserstoff atom; R^, einen Fluorrest; Rc und Rc Wassers to ff atome; Rn einen Methylsulfinylrest und Rq ein Wasserstoffatom bedeuten.

11. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass

Il

R₁ die Gruppierung -CH₂CCH₂COOH; R₂ einen Methylrest; R, ein Wasserstoffatom; R^ einen Fluorrest; R_c und R_c Wasserstoffatome; Rn einen Methylsulfinylrest und Rq ein Wasserstoffatom bedeuten.

12. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass

R₁ die Gruppierung -CH₂CH₂CCOOH; R₂ einen Methylrest; R, ein Wasserstoffatom; R^ einen Fluorrest; Rc und Rg Wasserstoffatome; Rn einen Methylsulfinylrest und Rq ein Wasserstoffatom bedeuten.

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13· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin

die Gruppierung -(CH₂)_nCOM, worin η 2 bis 4- ist. -CH₂CH(OH)CH₂COM,

-CH₂CH₂CH(OH)COM,

-CCH₂CH₂COM,

-CH₂CCH₂COM,

0
CH₂CH₂CCOM oder

B'

, worin

B und B¹ jeweils Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl- oder Halogenreste darstelle, m 1 oder 0 ist und η 1 oder 0 ist, mit der Massgabe, dass, wenn m 0 ist, η nicht 0 ist und wenn η 0 ist, m nicht 0 ist; ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Halogenalkylrest;

einen Aryl- oder Heteroarylrest; R-, R^, Rc und Rg jeweils Wasserstoffatome, Alkyl-, Acyloxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, . Alkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, SuIfamyl-, Alkylthio-, Mercapto-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylsulfonyl-, Halogen-, Cyano-, Carboxyl-, Carboalkoxy-, Carbamido-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Acyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste;

H_n einen Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfinylrest; Ro ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, Hydroxy-,

Alkoxy- oder Halogenalkoxyrest und M einen Hydroxy-, niedrig-Alkoxy-, substituierten niedrig-Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, N-Morphclino-, Hydroxyalkylamino-, Polyhydroxyalkylamino-, Dialkylaminoalkylamino-, Aminoalkylaminorest oder die Gruppierung OMe, worin Me ein Kation ist, bedeuten

mit der Massgabe, dass wenigstens einer der Reste R,, R^, R₁- und Rc kein Wasserstoff atom ist, dadurch gekennzeichnet, dass

(a) eine Indenylsäure mit einem Aldehyd umgesetzt wird und

(b) die erhaltene 1-Alkylthiobenzyliden-3-indenylsäure oxidiert wird.

14. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.

15· Arzneimittel nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch einen Gehalt an cis-5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure.

16. Arzneimittel nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch einen Gehalt an cis-5-Fluor-1-(4'-methylsulfinyl-

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benzyliden)-3-indenyl-y-buttersäure.

17· Arzneimittel nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch einen Gehalt an cis-5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-(ß-hydroxybuttersäure),

18. Arzneimittel nach Anspruch 14-, gekennzeichnet durch einen Gehalt an cis-5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-y-(ß-ketobuttersäure).

19· Arzneimittel nach Anspruch 14-, gekennzeichnet durch einen Gehalt an cis-5-Fluor-2-methyl-1-(V-methylßulfinylbenzyliden^^-indenyl-y-Cß-chlorbuttersäure).

20. Arzneimittel nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch einen Gehalt an cis-5-i^lluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-ß-buttersäure.

21. Arzneimittel nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch einen Gehalt an cis-5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-a-äthoxyessigsäure.

22. Arzneimittel nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch einen Gehalt an eis-5-J¹IuOr-2-methyl-i-(4' -methylsulfinylbenzyliden)-y-(ß-butinsäure).

23· Arzneimittel nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch einen Gehalt an cis-5-I^lluor-2-methyl-1-(4^l-methylsulfinylbenzyliden)-y-(y-ketobutterßäure).

24. Arzneimittel nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch einen Gehalt an cis-5-Fluor-2-fluormethyl-1-(4^lmethylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-ß-propionsäure.

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5*

25- Arzneimittel nach Anspruch 14-, gekennzeichnet durch einen Gehalt an eis-5-Fluor-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-2-vinyl-3~indenyl-ß-propionsäure.

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