DE2154049A1

DE2154049A1 - Coccidiostatisches Mittel

Info

Publication number: DE2154049A1
Application number: DE19712154049
Authority: DE
Inventors: Edward Clayton Plainfield N.J. McManus (V.St.A.)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1970-11-02
Filing date: 1971-10-29
Publication date: 1972-05-04
Also published as: FR2112398A1; IL37901A0; BE774746A; FR2112398B1; AU3457671A

Description

Patentanwälte

Dr. Ing. Walter Abitz '

Dr. Dio^r F. Morf 2154049

D-. Hr:ir>-;\. r--^N.-jns

8München86, Ficnienauerstr.28

29. Oktober 1971

Merck & Co., Inc. Rahway, New Jersey, V.St.A.

Coccidiostatisches Mittel

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Geflügelfuttermittel, das relativ geringe Mengen 1,3-Bis-(pchlorbenzylidenainino)-guanidin im Gemisch mit einem pyrimidinsubstituierten Harnst off komplex, auch allgemein als Nicarbazin bekannt, enthält. Die Menge Öeder Verbindung ist derart, daß keine allein gegen Coccidiose wirksam ist und das Kombinationsmittel jedoch gegen diese Krankheit hoch wirksam ist.

Zusammenfassend wird gemäß der Erfindung beschrieben, daß ein pyrimidinsubstituierter Hamstoffkomplex gemäß der Formel:

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14614

215Α0Α9

-N-C-N

in geringeren Mengen als bisher angegeben, verwendet werden kann, indem ein Geflügelfuttermittel verwendet wird, das auch 1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)-guanidin:

H
^N

C=N-N-C-N-N=C
H H

in angegebenen Dosierungsmengen enthält.

Die Erfindung betrifft ein neues Geflügelfuttermittel, das relativ geringe Mengen 1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino) -guanidin im Gemisch mit einem pyrimidinsubstituierten Harnstoffkomplex der folgenden Formel

N-C-N

enthält. Der obige Komplex ist eine gesonderte chemische Verbindung, die einen äquimolaren Komplex aus 4,4'-Dinitrocarbanilid und 2-Hydroxy-4,6-dimethylpyrimidin besteht. Es ist in der Technik bekannt, daß dieser Komplex gegenüber der Geflügelkrankheit Coccidiose

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14614 ·

hoch -wirksam ist, vgl. z.B. US-PS 2 731 382. Die Verbindung besitzt den allgemeinen Namen Nicarbazin und wird im folgenden so bezeichnet.

Wie oben angegeben, ist Nicarbazin gegen Coccidiose äußerst wirksam. Coccidiose ist eine übliche und weit verbreitete Geflügelkrankheit, die durch Spezies von protozoen Parasiten des Genus Eimeria hervorgerufen wird. Die wichtigsten dieser Spezies sind E. maxima, E. acervulina, E. tenella, E. necatrix und E. brunetti. Bei Truthühnern sind auch E. meleagridis und E. adenoeides ursächliche Organismen für Coccidiose. Wenn die Krankheit unbehandelt bleibt, führt sie zu geringer Gewichtszunahme, herabgesetzter Futterauswertung und hoher Sterblichkeit. Aus diesen Gründen ist die Bekämpfung von Coccidiose für die Geflügelindustrie äußerst wichtig. Obgleich E. tenella und E. necatrix die meisten letalen Formen der Krankheit verursachen, ist bekannt, daß Infektionen aufgrund anderer Spezies und insbesondere der sogenannten Intestinalspezies, wie beispielsweise E. acervulina, E. brunetti und E. maxima, gleichfalls ein ernsthaftes wirtschaftliches Problem darstellen.

Jedoch ist Nicarbazin nicht vollständig zufriedenstellend coccidiostatisch. Es zeigt die beste Wirksamkeit bei Zufuhrmengen, welche seine Verwendung für den Brathühnchenmarkt, d.h. Vögel, die bis zum Alter von 2 bis 4 Monaten vor dem Schlachten aufgezogen werden, begrenzen. Die bevorzugte Verwendungsmenge von 0,0125 %_f bezogen auf das Gewicht des Geflügelfutters, ergibt, wenn sie in dieser Höhe beispielsweise an Legehennen und Ersatzherden verabreicht werden unerwünschte Nebeneffekte, wie beispielsweise Embryotoxicität und Eierverfärbung.

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Selbst für Brathühnchen ist die Sicherheitsgrenze bei dieser bevorzugten Verwendungshöhe sehr eng, wobei geringfügige Irrtümer bei der Futtervermischung durch die Industrie schwerwiegend sein können.

Es ist klar, daß ein günstigeres Produkt ein solches ist, das ohne Nebeneffekte auf die gesamte Menge oder Schar verwendet werden kann. Nicarbazin-Beschickungsmengen von 0,006 % oder darunter (Gewichtsprozent des Futters) sind frei von unerwünschten Nebeneffekten bei Brathühnchen, jedoch liefern derartige Mengen keinen adequaten Schutz gegen eine gemischte Spezies, Il die auf dem Feld Coccidiose verursacht.

Eine Aufgabe der Erfindung besteht daher in einem Geflügelfutter, das Nicarbazin in nicht toxischer und coccidiostatischer Menge ohne Nebenwirkungen enthält. Sine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in einem Geflügelfuttermittel^ das Nicarbazin enthält, welches sowohl für Brathühnchen als auch Legehennen verwendet werden kann und wirksam gegen Coccidiose ist sowie frei von irgendwelchen unerwünschten Nebeneffekten ist.

Eine andere Aufgabe der Erfindung besteht in einem P Geflügelfutter, das sehr geringe Mengen Nicarbazin und 1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)-guanidin enthält, wobei das Futtermittel ein hohes Ausmaß an Wirksamkeit gegenüber Coccidiose ergibt. Ferner liefert die Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Bekämpfung von Coccidiose bei Geflügel durch gleichzeitige Verabreichung geringer Mengen Nicarbazin und 1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)-guanidin. Eine zusätzliche Aufgabe besteht in der Herstellung von

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Geflügelfuttervorgemischen und/oder Beifuttermitteln, die Nicarbazin und 1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)-guanidin in Mengen enthalten, die gegen Coccidiose bei Verabreichung an Geflügel über das Futter wirksam sind.

Die Verbindung 1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)-guanidin ist in der Technik bekannt (vgl. beispielsweise belgische Patentschrift 735 375). Die Verbindung wird in einfacher lieise in Form des löslichen Salzes, z.B. als das Nitrat, Methylsulfat, Hydrobromid, Eydrochlorid oder in Form anderer ähnlicher Salze synthetisiert. Die bevorzugte Form ist das Hydrochloridsalz 1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)-guanidinhydrochlorid. Dieses wird durch Zugabe einer konzentrierten wäßrigen Lösung von 1,3-Diarainoguanidinhydrochlorid, die einige Tropfen freie Chlorwasserstoffsäure enthält, zu einer heißen Lösung von p-Chlorbenzaldehyd (2,2 Äquivalente) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Äthanol oder Methanol, hergestellt. Das Gemisch wird mehrere Stunden bei Raumtemperatur gehalten, und der erhaltene Niederschlag wird gesammelt, gewaschen und aus beispielsweise Äthanol umkristallisiert. Das weiße kristalline Salz 1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 289 bis 29CHJ (Zers.).

Die bevorzugte Form dieser Verbindung ist 1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)-guanidin oder als nicht toxisches Säureadditionssalz. Es gibt jedoch andere äquivalente Guanidine, die auch mit Vorteil verwendet werden können. Beispielsweise sind die folgenden Verbindungen in Kombination mit Nicarbazin bei der Durchführung der Erfindung geeignet;

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?9

N R₄

C=N-N-C-N-N=C.

^R3

R-, R,

worin FL· oder Rj- jeweils einen Halogen-, Trifluormethyl- oder Cyanorest; FU oder Rg jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Halogenrest; R^, R., R₇ oder Rg jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rq ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei der Ausdruck Halogen die gesamte Reihe: Chlor ,Brom, Fluor oder Jod umfaßt.

Bei der Verbindung 1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)~ guanidin ist bekannt, daß sie coccidiostatische Wirksamkeit besitzt. In der belgischen Patentschrift 735 375 wird ein Aktivitätsbereich von 0,0015 bis 0,025 %, bezogen auf das Gewicht des Geflügelfutterträgers angegeben. Es ist jedoch bekannt, daß trotz der überlegenen Wirksamkeit gegen Coccidiose die Anwendung dieser Verbindung in Mengen über oder von etwa 0,007 % Toxicitätsprobleme aufwirft. Beispielsweise ■ wird die Qualität des Geflügelfleischprodukts nachteilig beeinflußt, · so daß während des Fleischverbrauchs ein schlechter Geschmack wahrnehmbar ist. Ferner ist in Höhen unterhalb 0,0007 % die Bekämpfung einer Coccidioseinfektion durch eine gemischte Spezies unzureichend, was sich durch erhöhte Sterblichkeitsraten bei behandelten Vögeln sowie durch herabgesetzte ,Gewichtszunahme im Vergleich mit nicht infizierten Kontrollvögeln zeigt.

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Es wurde nun gefunden, daß ein Mittel, welches geringe Mengen sowohl an Nicarbazin als auch 1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)-guanidin enthält gegen eine Coccidioseinfektion einer gemischten Spezies hoch wirksam ist.
Ferner sind die Mengen an jeder Verbindung derart, daß keine Toxicität oder Nebenwirkungen beobachtet werden, obgleich praktisch vollständige Bekämpfung einer Infektion durch gemischte Spezies beobachtet wird. Dies
ist unerwartet, da es nicht offensichtlich ist, daß
zwei Coccidiostatika mit verschiedenen Wirkungsarten
jeweils in Mengen verwendet werden können, die keinerlei nachteilige Nebeneffekte ergeben, jedoch Coccidiose bei einer Breitspektruminfektion bekämpfen. Der Kern
der Erfindung besteht darin, daß eine Nebenwirkung der beiden verschiedenen anticoccidialen Mittel beseitigt
wurde, während die Infektion unter Verwendung einzelner Mengen an jedem Arzneimittel, das allein gegen Coccidiose nicht zuverlässig wirksam ist, bekämpft wird. Der Ausdruck "nicht zuverlässig wirksam" soll heißen, daß bei bestimmten (niedrigen) Punkten innerhalb des beanspruchten Bereichs der beiden Verbindungen ein Test anzeigen kann, daß eine beobachtete coccidiale Symptomhöhe vorliegt, die Bekämpfung anzeigt, während ein Wiederholungstest
geringere Bekämpfung der Infektion anzeigt. Andererseits wird bei bestimmten (höheren) Punkten innerhalbder Bereiche die coccidiale Infektion bekämpft, jedoch sprechen die toxischen Nebenwirkungen gegen die Anwendung in dieser Höhe. Es sei darauf hingewiesen, daß
bestimmte beanspruchte Kombinationen auf den Wert des
Synergismus oder einer unerwarteten und außerordentlichen Einwirkung zwischen den beiden Verbindungen ansteigen. Jedoch steigen andere beanspruchte Kombinationen nicht auf diesen Wert, liefern jedoch noch ungewöhnliche und unerwartete Zusatzergebnisse.

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Obgleich die Erfindung in Bezug auf Nicarbazin beschrieben wird, ist diese letztere eine Verbindung einer Klasse von eng verwandten Verbindungen, die sämtlich anticoccidiale Wirksamkeit zeigen und beispielsweise in den US-PS 2 823 162, 2 762 743, 2 742, 2 731 385,-2 731 384, 2 731 383, 2 731 382, 2 850 53O₇2 881 157 und 3 008 873 beschrieben sind. Jede beliebige dieser Verbindungen kann in geringen Mengen in wirksamer Weise verwendet werden, indem sie mit den hier beschriebenen substituierten Guanidinen kombiniert wird.

Eine der neuen Massen der Erfindung ist ein festes aufnehmbares Geflügelfuttermittel, das etwa 0,001 bis 0,006 % Nicarbazin in Kombination mit -etwa 0,0002 bis 0,0015 % 1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)-guanidin oder ein nicht toxisches Säureadditionssalz davon, enthält.

Es sei bemerkt, daß die niedrigeren Werte an 1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)-guanidin,' beispielsweise 0,0004 bis herunter zu 0,0002 am günstigsten bei den höheren Werten von Njoarbazin, d.h. 0,005 bis zu 0,006 %, verwendet v/erden.

Bevorzugt ist das neue Mittel der Erfindung ein Geflügelfuttermittel, das 0,001 bis 0,003 % Nicarbazin und 0,0004 bis 0,0015 % 1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)-guanidin enthält. Die Proζentgehalte beziehen sich auf das Gewicht des Geflügelfutters. Noch stärker bevorzugt ist das neue Mittel ein Geflügelfutter, das etwa 0,001 bis 0,003 % Nicarbazin und etwa 0,0004 bis 0,0008 % 1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)-guanidin enthält. Das optimal bevorzugte Mittel enthält etwa

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0,003 % Nicarbazin und etwa 0,0004 % 1,3-Bis-(p~chiorbenzylidenamino)-guanidin. In diesen Mengen ist keine der Verbindungen allein gegen eine Coccidioseinfektion durch gemischte fünf Spezies wirksam. Jedoch ist die Kombination gegen Coccidiose äußerst wirksam.

Die festen fertiggestellten Futtermittel, welche das Gemisch der Erfindung darin dispergiert oder verteilt, enthalten, sind beliebige der üblicherweise in der Geflügelaufzuchtindustrie verwendeten und sind nahrungsmäßig adäquate Futter, die normalerweise eine Quelle für Fett, Protein, Kohlehydrat, Mineralien, Vitamine und andere Nährfaktoren enthalten. Die Futtermittel können auch Wachstumsförderer, Antibiotika oder andere Coccidiostatika, wie beispielsweise Amprolium oder Äthopabat enthalten. Das die gewünschte Dosierungsmenge an Coccidiostatikum, d.h. Gewichtsprozentkonzentration, enthaltende Futter wird ad libitum an das Geflügel verfüttert.

Wie sich dem Fachmann auf diesem Gebiet ergibt, wird die Dosierungsmenge an verabreichtem Arzneimittel üblicherweise als Konzentration im Futter oder den Vögeln ausgedrückt anstelle des Geflügelgewichts.

Nach einer weiteren und bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden neue anticoccidiale Mittel hergestellt, indem das Gemisch der Erfindung mit einem inerten genießbaren Träger oder Verdünnungsmittel vermischt oder darin innig dispergiert wird. Ein derartiger Träger ist gewöhnlich ein Bestandteil der Geflügelernährung, d.h. ein Element, das ein Bestandteil des Tierfutters ist oder sein kann und das einen gewissen

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Nährwert für das Tier besitzt. Diese festen Zusammensetzungen sind die sogenannten Futterzusätze bzw. Beifuttermittel oder Futtervorgemische, die relativ große Mengen Coccidiostatikum enthalten und die zur Zig ate zu dem Geflügelfutter entweder direkt oder nach einer zwischendurch stattgefundenen Verdünnungs- oder Mischstufe ausgebildet sind. Beispiele für Nährstoffträger oder Verdünnungsmittel, die sich für diese Zusammensetzungen eignen, sind Tierfutterbestandteile, wie beispielsweise trockene Treber, Maismehl, Zitrusmehl, Fermentationsrückstände, gemahlene Austernschalen, Weizenkeime, lösliche Melasse, Maiskolbenmehl, eßbare Pflanzensubstanzen, geröstetes, enthülstes Sojamehl, Sojabohnenmühlenbeschickung, antibiotisches Mycel, Sojagrieß, zerkleinerter Kalkstein und dergleichen. Die Coccidiostatika werden durch einen derartigen festen Träger durch bekannte Methoden, wie beispielsweise Mahlen, Rühren, Walzen oder Umwälzen innig dispergiert oder damit vermischt. Durch Auswahl geeigneter Verdünnungsmittel und durch Veränderung des Verhältnisses von Träger zu aktivem Bestandteil, können Massen mit jeder beliebigen gewünschten Konzentration hergestellt werden. Ansätze, die etwa 2 bis etwa 10 Gewichtsprozent Nicarbazin und 0,02 bis etwa 3 Gewichtsprozent der Guanidinverbindungen enthalten, sind als Zusatz zu Geflügelfutterstoffen besonders geeignet. Bevorzugt kann die Zubereitung etwa 2 bis etwa 6 Gewichtsprozent Nicarbazin und etwa 1,5 bis 1,7 Gewichtsprozent der Guanidinverbindung enthalten. Die aktiven Verbindungen werden gewöhnlich in dem Verdünnungsmittel gleichmäßig dispergiert oder vermischt, in einigen Fällen kann es jedoch auf dem Träger sorbiert sein.

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/Λ

Da es für den Futterhersteller bequem ist, etwa 0,45 kg (1 pound) Futterzusatz für je 907 kg (ton) fertiges Futter zu verwenden, ist die bevorzugte Konzentration in dem Futterzusatz eine Funktion der gewünschten Höhe an aktivem Bestandteil in dem fertigen Futter. Obgleich die relativen Mengen der beiden aktiven Bestandteile als Verhältnisse ausgedrückt werden könnten, wird es aus Gründen der Einfachheit bevorzugt, in Gewichtsprozenten auszudrücken. Die Verhältnisse können natürlich in einfacher Weise unter Verwendung der gegobenen Zahlen berechnet werden.

Beispiele für diese Geflügelfutterzusätze sind wie folgt:

	kg	(lbs.)
Nicarbazin	1,4	(3)
1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)- guanidin · HCl	0,9	(2)
Weizenmittelgut	43	(95,0)
Nicarbazin	o,s	(2).
1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)- guanidin · HCl	0,7	(1,5)
Weizenkleie	'21	(46,5)
Trockene Treber	23	(50,0)
Nicarbazin
1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)- guanidin . HCl	1,4	(3)
Mai ske immehl	17	(37,0)
Maistreber	23	(50,0)

Diese Zusätze werden durch mechanisches Vermählen oder Mischen der Bestandteile, um eine gleichmäßige Verteilung der aktiven Verbindung sicherzustellen, hergestellt .

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JI

Die Futterzusätze der erläuterten Art werden gewöhnlich mit Futterbestandteilen, wie beispielsweise Maismehl oder Sojabohnenmehl vor der Einarbeitung in das Tierfutter weiter verdünnt. In dieser Zwischenverarbeitungsstufe wird die Menge an Coccidiostatikum herabgesetzt, wodurch die gleichmäßige Verteilung der Substanzen in dem fertigen Futter, das nahrungsmäßig adäquat ist und normalerweise eine Quelle für Fett, Protein, Kohlehydrat, Mineralien, Vitamine und andere Nährfaktoren enthält, vereinfacht wird.

Es ergibt sich ferner dem Fachmann auf diesem Gebiet, daß spezielle Futterzusatzformulierungen und fertige Tierfutter, die Vitamine, Antibiotika, wachstumsfördernde Mittel und andere Nährstoffe und anticoccidiale Substanzen enthalte!, die neuen anticoccidialen Verbindungen der Erfindung einschließen können.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung .

Beispiel

Die coccidiostatische Wirksamkeit der Kombination der Erfindung wurde durch folgende Methode ermittelt:

Es wurden zwei verschiedene Versuche, wie in den Tabellen I und II angegeben, durchgeführt. An Gruppen von zehn 2 ¥ochen alten Küken wurde eine Maischkost verfüttert, die gestaffelte Mengen der Verbindungen wie angegeben, enthielt. Die Verbindung wurde in dem Futter gleichmäßig dispergiert. Nachdem die Küken 24 Stunden bei dieser Ration gehalten worden waren, wurde

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jedes Küken mit 50 000 sporenbildenden Oocysten jeweils der folgenden fünf Spezies (insgesamt 250 000) beimpft: E. tenella, E. acervulina, E. maxima, E.' necatrix und E. brunetti. An andere Gruppen von 10 Küken wurde jeweils eine gleiche Maischkost verfüttert, die jedoch kein Coccidiostatikum enthielt. Diese Küken wurden auch in der gleichen Weise nach 24 Stunden infiziert und dienten als positive oder infizierte Kontrolltiere. Als infizierte Kontrolltiere wurden jeweils 2 bis 4 Gruppen von 10 Küken verwendet. An weitere Gruppen von jeweils 10 Küken wurde die Maischkost frei von Coccidiostatikum gefüttert, wobei die Küken nicht mit Coccidiose infiziert wurden. Diese dienten als normale Kontrolltiere.

Die Futterdiät wurde an die Küken 8 Tage seit dem Zeitpunkt der Infektion verabreicht. Nach Ablauf dieser Zeit wurden sämtliche Vögel geschlachtet. Die Vögel wurden.autopsiert, die Oocystenzählung durch mikroskopische Prüfung der Caecal-, Intestinal- und Duodenalhomogenisate bestimmt. Krankhafte Veränderungen im Caecum, Douodenum und Darm wurden allgemein beobachtet.

Die Ergebnisse unter Verwendung der angegebenen Mengen an coccidiostatischer Verbindung, ausgedrückt als Mittelwerte, sind in der folgenden Tabelle angegeben. Ferner ist der anticoccidiale Index wiedergegeben, der durch -Kombination der verschiedenen Kriterien ermittelt wird, die zur Bewertung der Wirksamkeit einer Arzneimittelgabe zur Erzielung eines einzelnen Kriteriums für die Wirksamkeit angewendet werden. Der anticoccidiale Index gibt die gesamte relative anticoccidiale Wirksamkeit der Medikation an. Der anticoccidiale Index ist die Summe von (1) dem Prozentgehalt an überlebenden Vögeln

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Λ :

plus (2) der prozentualen relativen Gewichtszunahme minus (3) dem Veränderungsindex und minus (4) dem Oocystenindex.

Jede Komponente des anticoccidialen Index wird für eine Gruppe von Küken wie folgt berechnet: (1) Der Prozentgehalt an Überlebenden (0 bis 100 %) liefert die entsprechenden Punktzahlen (0 bis 100). (2) Die prozentuale relative Gewichtszunahme, berechnet durch Vergleich der mittleren Gewichtszunahme der Gruppe mit der mittleren Gewichtszunahme (als 100 %) der nicht infizierten nicht mit Arzneimittel behandelten

I Gruppe liefert die entsprechenden Punktzahlen (0 bis 100 oder mehr oder weniger). (3) Das beobachtete mittlere Coccidiosisveränderungsergebnis (0 bis 4,0) wird mit 10 multipliziert, um den entsprechend festgelegten Veränderungsindex (0 bis 40) zu erhalten. (4) Der beobachteten Anzahl Millionen Oocysten je Vogel (0,1 bis 40) wird die folgende Zahl (0 bis 40 oder mehr) als Oocystenindex zugeteilt. Die coccidialen krankhaften Veränderungen wurden nach dem folgenden System punktmäßig aufgezeichnet: 0 = normal," 1 = wahrnehmbar, 2 = mäßig, 3 = merklich und 4 = maximal. Zur Erzielung der Bewertung der Oocystenproduktion wird Gewebe in einem Mischer homogenisiert. Geeignete ali-·

" quote Mengen wurden verdünnt, in ein Hemacytometer gebracht und gezählt.

Ein anticoccidialer Index wird als "günstig" bei einer Punktbewertung von 180 oder darüber, "mäßig" bei 160 bis 179 und "schlecht" unterhalb 160 angesehen.

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Tabelle I

Ni O CO CO

CO

O Ca)

	% Diät	Anzahl Küken	% Morta lität	% Gewichts zunahme	Krankhafte Verän derungen	uarm	Duoctenun	Anzahl χ ΙΟ*·© benden	Oocysten in überle- Vögeln	grob	Aktivitäts
Nicarbazin	0,0015	10	20	52	(Jaecum	0,0	0,0	gering	mittel	0,6	index
1,3-Bis-(p- chlorbenzyl- idenamino)- guanidin	0,0008	10	0	85	4,0	2,0	0,0	34,6	5,0	2,9	71
Infizierte Vergleichs vögel	...	50	20	73	4,0	1,0	1,6	21,6	4,5	0,9	121
Normale Ver- .gleichsvöge]	■ —	20	0	122	3,2	0,0	0,0	33,2	7,0	<0,1	80
..Nicarbazin+ 1,3-Bis-(p- chlorbenzyl- idenamino)- guanidin	0,0015 0,0008	10	0	129	0,0	0,0	1,4	<0,1	' <0,1	2,2	200
Nicarbazin	0,003	10	30	74	0,6	O₁,0	1,6	2,0	1,6	0,9	192
Nicarbazin+ 1,3-Bis-(p- chlorbenzyl- idenaminoj-. guanidin	0,003 0,0008	10	0	134	3,6	0,0	0,0	33,7	6,7	2,9	74
0,0	0,1	0,1	207 mm C

_i

VJl

CD

	Nicarbazin	% Diät	Anzahl Küken	% Morta lität	Tabelle	% Gewichts zunahme	II	Darm	Duodenum	Anzahl χ 10-⁵ benden	Oocysten in überle- Vögeln	groß	Aktivi täts-
	1,3-Bis-(p- chlorbenzyl- idenamino;- guanidin	0,003	20	30			0,0	0,2	gering	mittel	1,7	index
	Infizierte Vergleichs- vögel	0,0004	20	10	77	Krankhafte Verän derungen	0,0	0,5	24,9	8,8	1,8	50
	Normale Vergleichs vögel	*mmmm mm*	100	40	103	Caecum	0,3	0,7	6,4	3,9	0,8	136
	Nicarbazin + 1,3-Bis-(p- chlorbenzyl- idenamino)- guanidin	000	20	0	51	4,0	0,0	0,0	16,0	6,2	10,1	37
2098		0,003 0,0004	20	0	139	1,4	0,3	0,1	10,1	10,1	0,8	200
co •ν.			134	4,0		1,1	0,5		191
O co	0,0
	0,0

14614 a.

Die obigen Daten zeigen, daß aus einer Kombination von Nicarbazin und 1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)-guanidin wirksame anticoccidiale chemotherapeutische Mittel entwickelt werden können.

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Claims

Patentansprüche

1. Masse, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem festen oral einnehmbaren Geflügelfutterträger, der 0,001 bis 0,006 % Nicarbazin, bezogen auf das Gewicht des Futters, enthält, in Kombination mit 0,0004 Ms 0,0015 % 1,3-Bis-(p-chlorbenzyiidenamino)-guanidin oder einem nicht toxischen Säureadditionbsalz davon.

2. Masse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an 1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)-guanidin oder dessen nicht toxischem Säureadditionssalz 0,0004 bis 0,0008 Gewichtsprozent des Futters beträgt.

3. Geflügelfutterinasse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Nicarbazin etwa 0,001 bis 0,003 Gewichtsprozent des Futters beträgt.

4. Fester awfnehmbarer Geflügelfutterzusatz, dadurch gekennzeichnet, daß er etwa 2 bis etwa 10 Gewichtsprozent Nicarbazin und etwa 0,02 bis 3 Gewichtsprozent 1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)-guanidin oder ein nicht toxisches Säureadditionssalz davon enthält.

5. Fester aufnehmbarer Geflügelfutterzusatz, dadurch gekennzeichnet, daß er etwa 2 bis etwa 6 Gewichtsprozent Nicarbazin und etwa 1,5 bis 1,7 Gewichtsprozent 1,3-Bis-(p-chlorbenzylidenamino)-guanidin oder ein nicht toxisches Säureadditionssalz davon enthält.

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