DE2153813A1 - Phenylalaninamide - Google Patents
PhenylalaninamideInfo
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Description
27. Okt. 1971
KABf 4007/40
F. Hoßmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Scfiwdfe
Phenylalaninamide
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenylalaninamidc,
insbesondere Dipeptide der allgemeinen Formel
in der eine der Gruppen R1 und R2 3?4-Dihydroxybenzyl
und die andere 3»4-Dihydrc>xybenzyl, die
Gruppe
OR.,
(a)
oder einen R«53t. :ler z'usaininc-ii mit dem entsprech.endori
(x-Aminor/'hiYevoRl dor, Dipeptido der Formel I
Mr./.i - .lo.yi. 209820/1 146
den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen ci-Aminosäure darstellt; R7 Wasserstoff oder
und R. niederes Aliiyl bedeutet: wobei, falls R^
Wasserstoff darstellt, beide Gruppen R1 und R„
3,4-Dihydroxybenayl bedeuten,
und pliarmaseutisch verträgliche Salze hiervon,,
Es wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung gefunden.
dass die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch \rcr«
träglichen Salae als Anti-Parkinson-Yerbindungen verwendbar
sind.
Die Verbindungen der Formel I können in 3 Gruppen unterteilt
werden, d.h. in diejenigen der Formeln
H2N-CH-C-NH-CH2
Ia
OH J OH
OH OH
H2N-CH-C-NH-CH-COOH
Ib
209820/1 HS
Il . HpN-CH-C-NH-CH-COOH
R.. CH.
Ic
in denen R ^>,^~Dihydroxybenzyl, die Gruppe
-CH
(a)
ode r einen Rest bedeutet, der zusammen mit dem entsprechenden α-Aminosäurerest des Dipeptids der Formel Ib den Rest einer
in Proteinen vorkommenden natürliehen α-Aminosäure darstellt;
R die Gruppe
2 ==Λ~- OH
oder einen Rest bedeutet, der zusammen mit dem entsprechenden
α-Aminosäurerest des Dipeptide der Formel Ic den Rest einer in
Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure darstellt; und
Rji, niederes Alkyl bezeichnet, sowie die entsprechenden pharmazeutisch
verträglichen Salze dieser 3 Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Dipeptide der Formel I und ihi-er pharmazeutisch verträglichen
Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Rn-NH-CH-CO-HH-CH-R^0
iö
II
09820/114G
BAD ORIGINAL
in der R10 und Rp0 die gleiche Bedeutung wie
R1 und Rp "besitzen, wobei eine vorhandene Amino-
oder Carboxygruppe durch eine hydrolisierbare oder hydrogenolysierbare Gruppe geschützt ist und
vorhandene Hydroxygruppen durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein
können, ausser in Radikalen der obigen Formel (a), worin die Hydroxygruppe durch eine hydrogenolysierbare
Gruppe geschützt sein kann; R,^ Wasserstoff,
niederes Alkoxycarbonyl oder Aryl-niederesalkoxycarbonyl und Rf- eine hydrolysierbare oder
hydrogenolysierbare Schutzgruppe darstellt; wobei^ falls R„Q-Wasserstoff darstellt, R]0
3,4-Dihydroxybenzyl#das durch hydrolysierbare
oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein kann und R„ 3,4-Dihydroxybenzyl, das durch
hydrolysierbare Gruppen geschützt sein kann, darstellt,
einer Hydrogenolyse oder Hydrolyse oder auch in beliebiger Reihenfolge einer Hydrogenolyse und einer Hydrolyse unterwirft
und dass man erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
Demgemäss wird zur Herstellung der Endprodukte der Formel Ia eine Ausgangsverbindung der Formel
R.--NH-CH-C
5 ι
NH-CH,
ila
in der Kf- die obige Bedeutung hat und die
Hydroxygruppen in Formel Ha in der oben angegebenen Weise geschützt sein können,
verwendet. 209820/1146
Zur Herstellung der Endprodukte der Pormel Ib wird eine Ausgangsverbindung der Pormel
0 0
Il "
R,--NH-CH-C-NH-CH-C-ORg
R22
in der R1. die obige Bedeutung hat, Rp* eine
unter H20 oben definierte Gruppe darstellt,
Rg niederes Alkyl oder Aryl-niederes-alkyl
bezeichnet und die Hydroxygruppen in Pormel Hb durch die vorstehend 'definierten Gruppen
geschützt sein können,
verwendet; und zur Herstellung der Endprodukte der Formel Ic wird eine Ausgangsverbindung der Pormel
0 0 Rn -NH-CII-C -NH-CH-C -OR^
R CH IIC
R12 CH2
OH
in der R1- und Rg die oben gegebene Bedeutung
haben, R,« eine oben unter R10 definierte Gruppe
darstellt und die Hydroxygruppen in Pormel Hc durch die vorstehend definierten Gruppen geschützt
sein können^
v.erv/endet.
v.erv/endet.
209820/1U6
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird der Ausdruck "ein Rest der zusammen mit dem entsprechenden α-Aminosäurerest
des Dipeptids der Formel I den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen ei-Amino säure darstellt" zur Definition des
Restes R einer natürlichen α-Aminosäure der Formel
HpN-CH-COOH
R
R
benützt, die eine α-Aminosäure darstellt, welche üblicherweise
in Proteinen vorkommt. Falls beispielsweise die Aminosäure der Formel Y Glycin ist, stellt der Rest R Wasserstoff dar, in
" Alanin stellt R Methyl dar, in Leucin ist R Isobutyl, in Glutaminsäure
ist R 2-Carboxyäthyl, in Tyrosin ist R 4~Hydroxybenzyl
etc. R kann ebenfalls einen Rest darstellen, der zusammen mit dem Aminostickstoff unter Verlust eines der an diesem gebundenen
Wasserstoffatome einen stickstoffhaltigen Ring bildet,
wie dies·beispielsweise in Prolin und Pyroglutaminsäure der Fall .ist.
Die in Proteinen üblicherweise vorkommenden natürlichen ei -Aminosäuren der Formel V, Vielehe im Rahmen der vorliegenden
Erfindung in Betracht kommen, sind:
Glycin; . Arginin;
Alanin; lysin;
Valin; HydroxyIysin;
Leucin; Phenylalanin;
Isoleucin; Tyrosin;
Cystein; Asparagin;
Cystin; Glutamin;
Methionin; Prolin;
Serin; Hydroxyprolin;
Threonin; Histidin;
209820/1U6
JAi-;."?;
Asparaginsäure; Tryptophan; Glutaminsäure; Pyroglutaminsäure·
Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenstoffreste mit 1 "bis
Kohlenstoffatomen, "beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, t-Bivfcyl und dergleichen« Der Ausdruck "niederes
Alkoxy" umfasst Reste, die als. -0(niederes Alkyl) bezeichnet werden können, worin niederes Alkyl die obige Bedeutung hat.
Bevorzugte niedere Alkoxyreste sind beispielsweise Methoxy, Aethoxy und Propoxy.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Rahmen der vorliegenden
Erfindung mononukleare Ärylgruppen wie Phenyl, weiche gegebenenfalls
in einer oder mehreren Stellungen durch Hydroxy, Methylendioxy, Halogen, Nitro, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiert
sein können. Unter "Aryl" werden auch polynukleare Ärylgruppen verstanden, wie beispielsweise Naphthyl, Anthryl,
Phenanthryl, Azulyl und dergleichen, welche durch eine oder mehrere der oben erwähnten Gruppen substituiert sein können.
Der Ausdruck "Aryl-niederes-alkoxycarbonyl" umfasst
Aryl-niedere-alkoxyearbonylgruppen, worin die Aryl- und niederen
Alkoxyreste die oben gegebene Bedeutung haben. Die bevorzugten Aryl-niederen-alkoxycarbonylgruppen sind Phenyl-niederes-alkoxycarbonyl,
insbesondere Benzyloxycarbonyl.
Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl" umfasst niedere Alkoxycarbonylgi-appen,
worin "niederes Alkoxy" die obige Bedeutung hat. Bevox'zugte niedere Alkoxycarbonylgruppen sind beispielsweise
Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl und Isopropoxycarbonyl, insbesondere
Methoxycarbonyl.
Der Ausdruck "niederes Alkanoyl" umfaoot Alkanoylgruppcn
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Acetyl,
209820/1146
Propionyl, Butyryl etc. Der Ausdruck "Aryl-niederes-alkanoyl"
umfasst Aryl-niedere-alkanoylgruppen, worin Aryl und niederes
Alkanoyl die oMge Bedeutung haben. Die bevorzugte Aryl-niederealkanoylgruppe
ist Benzoyl.
Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogene, d.h. Chlor, Brom, Fluor und Jod. Bevorzugt sind Chlor und Fluor. .
Die Symbole D und !L definieren die absolute Konfiguration der asymmetrischen Kohlenstoffatome der Stereoisomere der vorliegenden
Produkte. Beispielsweise können die cj-Aminosäurereste
der Ausgangsverbindungen der Formel II unabhängig voneinander in der L-Form, der D-Form oder in der DL-Form anwesend sein. Im
allgemeinen ist die L-Form bevorzugt.
Die erfindungsgemäss einsetzbaren Ausgangsverbindungen der Formel II können wie folgt hergestellt werden:
Die Ausgangsverbindungen der Formel Hb können mit Hilfe
einer Peptidkapplungsreaktion in der Weise hergestellt werden, dass man ein L-Dopaderivat der Formel
Rn-NH-CH-COOH
y-j-
OH
in der B1- eine übliche, durch Hydrogenolyse oder
Hydrolyse entfernbare Aminoschutzgruppe darstellt und die phenolischen Hydroxygruppen durch
hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein können,
209820/1146
mit einem α-Aminosäurederivat der Formel
H2N-CH-C-OR6 VII
R22
in der Rpp J>,h-Dihydroxybenzyl, die Gruppe
darstellt, worin R^, niederes Alkyl bedeutet,
oder einen Rest, der zusammen mit dem a-Aminosäurederivat der Formel VII eine geschützte
in Proteinen vorkommende natürliche a-Aminösäure darstellt; wobei eine in dem Rest Rpp
vorhandene Amino- oder Carboxygruppe durch eine hydroIysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppe
geschützt ist, vorhandene Hydroxygruppen durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen
geschützt sein können, ausser in Radikalen der obigen Formel (a), worin die Hydroxygruppe
durch eine hydrogenolysierbare Gruppe geschützt sein kann; und Rg niederes Alkyl oder Arylniederes-alkyl
bezeichnet,
kuppelt.
kuppelt.
In dieser Weise erhält man eine Verbindung der Formel
0 0
!! !!
R1-NH-CH-C-NH-CH-C-OR6
R1-NH-CH-C-NH-CH-C-OR6
Hb
2Q9820/1U6
in der Rp-, Rg und Rp2 die oben gegebene Bedeutung
haben und die phenolischen Hydroxygruppen in der oben gegebenen Weise geschützt sein können.
Für die Umsetzung der Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung'der Formel VII können beliebige übliche Peptidkupplungsmethoden
verwendet werden. Beispielsweise geht man so vor, dass man vor der Umsetzung der Verbindungen der Formeln
VI und VII die Carboxygruppe der Verbindung der Formel VI in ein reaktionsfähiges Derivat hiervon umwandelt. Dafür kann ein
beliebiges reaktionsfähiges Derivat der Säure, welches mit
einer Aminogruppe zur Bildung einer Peptidbindung befähigt ist, verwendet werden. Bevorzugte reaktionsfähige Säurederivate sind
beispielsweise Halogenide, Azide, Anhydride und aktive Ester, wie beispielsweise N-Hydroxy-succinimid-ester,oder auch durch
Aktivierung einer C-N oder C-C Mehrfachbindung erhaltene Verbindungen,
wie beispielsweise Ν,Ν'-dialkyliertes Carbodiiraid.
Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie die zur Bildung einer Peptidbindung mit Hilfe von reaktionsfähigen Säurederivaten
und Aminen.
Eine bevorzugte, für die Kupplung der Verbindungen der Formeln VI und VII anwendbare Methode besteht in der Umsetzung
dieser beiden Verbindungen in Gegenwart eines Pep'cidkondensationsmittels.
Hierbei können beliebige Peptidkondensationsmittel verwendet werden. Bevorzugt sind Dicycloheyylcarbodiimid,.
Carbonyldilmidazol und Chlorameisensäurealkylester wie Chlorameisensäureäthylester,
Chlorameisensäureisobutylester sowie auch Chlorameisensäurearylester wie Chlorameisensäurephenylester.
Die Reaktion wird üblicherv/eise in einem beliebigen
inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugte inerte organische Lösungsmittel sind Tetrahydx'ofuraii, Esisir;-ester,
Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan und Dimethylformamid.
Die Temperatur liegt im allgemeinen in einem Bereich zwischen
209820/1U6
JAHi£;.'V3 : BADORlGiNAL
-j50°C und 60°C; bevorzugt wird die Reaktion in einem Bereich
von etwa -10 C bis etwa 25 C durchgeführt. Es ist empfehlenswert, die Reaktion bei einer Temperatur von etwa -100C zu beginnen
und allmählich die Temperatur auf etwa 25°C zu steigern.
Die Gruppe R^ der Verbindung der Formel VI kann eine belieb
ige, durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse entfernbare Atninoschutzgruppe
darstellen. Bevorzugte Aminosehutzgruppen R1. sind
Aralkoxycarbonylgruppen wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl
sowie auch t-Butyloxycarbonyl.
Eine Untergruppe der Verbindungen der Formel VI sind Verbindungen der Formel
R1-^-NH-CH-COOH
50
50
VIa
in der R,- und R7 Aryl-niederes-alkoxycarbonyl
darstellen,
und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.
und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.
Neben ihrer Verwendbarkeit als Zwischenprodukte in dem obigen Verfahren sind die Verbindungen der Formel VIa ebenfalls
verwendbar als Anti-Parkinson-Mittel, ähnlich wie die Verbindungen der Formel I.
Die Verbindung der Formel VI kann in an sich bekannter Weise aus Dopa /3~(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin/ hergestellt
werden, und zwar durch Umsetzen von Dopa mit einem aktivierten Säurederivat der Schutzgruppe R5, beispielweise einem Halogenid
hiervon. Man erhält so eine Verbindung der Foi-inel
209820/1UG
CH2-CH-COOH VIII
NHR5
in der Rp. die oben gegebene Bedeutung hat
und die Hydroxygruppen im Phenylring frei sind.
Als aktivierte Säurederivate der Gruppe R1- kommen beispielsweise
Aralkoxycarbonylhalogenlde und t-Butoxycarbonylazide in Betracht. Die Reaktionsbedingungen sind die zur Durchführung
von Reaktionen dieses Typs üblichen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Benzyloxycarbonylchiorid.
Falls die Hydroxygruppen im aromatischen Ring der Verbindung der Formel VI durch hydrogenolysierbare oder hydrolysierbare
Gruppen geschützt sind, können die an sich üblichen Hydroxyschutzgruppen verwendet werden. Bevorzugt sind beispielsweise
Aralkoxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl; niederes Alkanoyl, Arylalkanoyl wie Benzoyl; Alkyl- und Aryl-niederealkylgruppen.
Diese Schutzgruppen können in der Weise eingeführt werden, dass man die Verbindung der Formel VIII mit einem
Aralkoxycarbonylhaiogenid, niederen Alkanoylhalogenid, Arylalkanoylhalogenidi
niederen Alkalhalogenid oder Aryl-niederes-P
alkylhalogenid umsetzt. Hierbei kommen die an sich üblichen Methoden zur Umsetzung einer Hydroxygruppe mit einem Halogenid
zur Anwendung.
Falls Ν,Ο,θ'-tris-Aralkoxycarbony!verbindungen der
mel VI hergestellt werden sollen, werden bei der Umsetzung von Dopa mit Aralkoxycarbonylhalogenid mindestens 3 Mol Aralkoxycarbony!halogenid
pro Mo! Dopa eingesetzt.
209820/1U6
BAD ORIGINAL
Zur Herstellung der Verbindung der Formel VII wird eine a-Aminosäure der Formel
H0N-CH-COOH IX
* I
R21
in der R21 dieselbe Bedeutung wie in Formel Ib
hat, ' ■ ·
mit einem niederen Alkanol oder einem Aryl-niederen-alkanol
verestert. Bei dieser Veresterung werden auch gegebenenfalls anwesende freie Carboxygruppen in R21 verestert, wie beispielsweise
in Asparaginsäure und Glutaminsäure0 Beliebige übliche
Veresterungsmethoden können verwendet werden. Eine bevorzugte Methode besteht in der Behandlung der Verbindung der Formel IX
mit einem niederen Alkanol oder Aryl-niederen-alkanol in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels. Bevorzugte Alkohole für
die Veresterung der Aminosäuren sind Methylalkohol, Aethylalkohol,
Benzylalkohol, Isopropylalkohol etc. Bevorzugte Dehydratisierungsmittel
sind beispielsweise Thionylchlorid und Schwefelsäure. Die Veresterung wird erwünsentenfalls in Gegenwart
eines Lösungsmittels durchgeführt. Beliebige inerte organische Lösungsmittel kommen hiefür in Betracht. Es ist im allgemeinen
bevorzugt, die Umsetzung unter Verwendung von überschüssigem Alkohol ala Lösungsmittel durchzuführen. Andererseits können
übliche organische Lösungsmittel wie beispielsweise Diäthyläther,
Tetrahydrofuran etc. verwendet werden. Temperatur und Druck sind keine kritischen Parameter; die umsetzung kann bei
Raumtemperatur und bei atmosphärischem Druck durchgeführt werden. Erwünschtenfalls können .die Temperaturen bis auf RUckflusstemperatur
erhöht und bis auf -100C gesenkt werden.
209820/1U6
21§3813
Für den 3TaIl, dass Rp1 in den Verbindungen der Formel IX
keine Aminogruppen enthält, können die durch Veresterung erhaltenen Verbindungen der Formel VII direkt mit den Verbindungen
der Formel VI zur Bildung einer Verbindung der Formel Hb verwendet werden.
Andererseits, falls R2-, in der Verbindung der Formel IX
eine freie Aminogruppe enthält und/oder, falls es erwünscht ist, dass die freien Hydroxygruppen oder andere funktionelle Gruppen
in R?1 geschützt werden, wird eine Verbindung der Formel IX in
eine Verbindung der Formel VII wie folgt übergeführt*
H2N-OH-COOH
(a)
IL-HH-CH-COOH 0
(b)
O=C
C-H
0 (c)
H0N-CH-C-OIL-2
ι 6
22
IX
XI VII
worin R21, R22 und Rg die oben gegebene Bedeutung
haben und R25 5,4-Bihydroxybenzyl, die Gruppe
209820/1U6
2153513
(a)
in der R. niederes Alkyl bedeutet oder einen
Rest darstellt, der zusammen mit dem a-Aminosäurederivat der Formel X eine geschützte in Proteinen
vorkommende natürliche α-Aminosäure darstellt, wobei eine vorhandene Amino- oder. Carboxy-gruppe
in Rpj- durch eine hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare
Gruppe geschützt ist und vorhandene Hydroxygruppen durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare
Gruppen geschützt sind, ausser in Radikalen der obigen Formel (a), worin die Hydroxygruppe durch eine hydrogenolysierbare
Gruppe geschützt sein kann.
Die Verbindung der Formel X kann aus einer Verbindung
der Formel IX in der Weise hergestellt werden, dass man die freie Amino- und/oder Hydroxy- oder andere funktioneile Gruppen
der Verbindung der Formel IX in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung der Formel VI schützt.
Die Verbindung der Formel X wird in die Verbindung der Formel XI in der Weise übergeführt, dass man die Verbindung der
Formel X mit Thionylchlorid, PhosphoroxyChlorid oder Phosphorpentachlorid
behandelt. Die Umsetzung wird üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Rückflusstemperatur
durchgeführt. Hxerbei kann ein beliebiges übliches inertes
organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Aethylacetat oder Benzol, verwendet werden.
209820/1U6
Die erhaltene Verbindung der Formel XI wird in die Verbindung der Formel VII in der Weise übergeführt, dass man die
Verbindung der Formel XI mit einem Veresterungsmittel umsetzt, wie beispielsweise einem niederen, Alkanol oder Aryl-niederenalkanol.
Dabei können die üblichen Bedingungen bei der Veresterung von Anhydriden eingehalten werden. Mit dieser Veresterungsmethode
ist es möglich, sämtliche freie Carboxygruppen sowie alle anderen freien funktioneilen Gruppen am Aminosäurerest
zu schützen.
Die Ausgangsverbindung der obigen Formel lic wird durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel
Rn-NH-CH-C-OH VXT
D j All
R12
in der R,- die oben gegebene Bedeutung hat
und R12 die Gruppen
OR1
-CH,
-CH,
darstellt, worin R1, niederes Alkyl bedeutet,
fc Oder einen Rest> der zusammen mit dem a-Amino-
säurederivat der Formel XII eine geschützte,
in Proteinen vorkommende natürliche α-Aminosäure darstellt j wobei eine in R,p vorhandene Amino-
oder Carboxygruppe durch eine hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppe geschützt ist
und vorhandene Hydroxygruppen durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein
können, ausser in Radikalen der obigen Formel (a), worin die Hydroxygruppe durch eine hydrogenolysierbare
Gruppe geschützt sein kann, mit einer Verbindung der Formel
209820/1U6
2153913
H0N-CH-C-OR CH
XIII
in der R/- die oben gegebene Bedeutung hat
und die phenolischen Hydroxygruppen durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare.
Gruppen geschützt sein können, herstellt. Man erhält auf diese Weise eine Verbindung der
Formel
0 0
R^-NH-CH-C-NH-CH-C-OR;;
i '
R-- CH^ IIc
OH
in der Rp-, Rg und R,p die oben gegebene"
Bedeutung haben und die phenolischen Hydroxygruppen in der oben gegebenen Weise geschützt sein können.
Die Verbindung der Formel XII kann mit der Verbindung der Formel XIIlin der gleichen Weise wie bei der Umsetzung
der Verbindungen der Formeln VI und VII gekuppelt werden.
Die Verbindung der Formel XIII kann aus Dopa in der gleichen V/eise wie bei der Ueberführung der α-Aminosäure der
Formel IX in d.en geschützten Aminosäureester der Formel VII
hergestellt v/erden.
209820/TU6
Bei der Herstellung der Verbindung der Formel XII werden die freien Amino- und Hydroxy-gruppen der Aminosäure in derselben
Weise wie bei der Herstellung der Verbindung der Formel VI geschützt. Die Schutzgruppen sind durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse
entfernbar. Eine vorhandene geschützte Carboxygruppe in R, ρ kann durch Veresterung in der Weise erhalten werden,
dass man die entsprechende ungeschützte α-Aminosäure mit einem Alkohol und einer Mineralsäure wie Salzsäure behandelt. Auf diese
Weise tritt Veresterung selektiv an der von dem asymmetrischen Kohlenstoffatom entferntesten Carboxygruppe ein. Hierbei
können beliebige Veresterungsmethoden verwendet werden.
Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel Ha wird eine Verbindung dar Formel
R1--NH-CH-COOH
CH2 VI
OH
in der R,- die oben gegebene Bedeutung hat
und die phenolischen Hydroxygruppen durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare
Gruppen geschützt sein können,
mit einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
IV -OH
in der die phenolischen Hydroxygruppen duroh
hydrolysierbare Gruppen geschützt sein können,
209820/1 U6
BAD O
umgesetzt. Man erhält so eine Ausgangsverbindung der Formel
0
Il
Il
R5-NH-CH-C-NH-CH2
CH2 ?H2 Ha
OH
OH OH
in der Ej. die oben gegebene Bedeutung hat
und die phenolischen Hydroxygruppen in der oben angegebenen Weise geschützt sein können.
Diese Kupplungsreaktion wird in derselben Weise wie bei der Kupplung der Verbindungen der Formeln VI und VII zur Herstellung
einer Ausgangsverbindung der Formel Hb durchgefülirt.
Die Verbindungen der Formeln II (d.h. der Formeln Ha,
Hb und lic) können in die entsprechenden Endprodukte der Formel
I (d.h. der Formeln Ia, Ib und Ic) durch Hydrogenolyse und/oder Hydrolyse übergeführt werden, je nachdem welche Schutzgruppen in
den Ausgangsverbindungen der Formel II vorhanden sind.
Falls in den Ausgangsverbindungen der Formel II (d.h. der Formeln Ha, Hb und lic) IU Aralkoxycarbonyl und Rg Arylniederes-alkyl
darstellt und die phenolischen Hydroxygruppen durch Aryl—niederes-alkoxycarbonyl oder Aryl-niederes- alkyl geschützt
sind, können diese Gruppen entweder durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse entfernt werden. Die Hydrogenolyse kann durch
katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Zur Durchführung
der Hydrierung können beliebige übliche katalytisch^ Hydrienuigsmethoden
verwendet werden. Eine bevorzugte Methode ist die Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise
Palladium auf Bariumsulfat, in einem Lösungsmittel enthaltend einen Alkohol und eine organische Säure,' wie beisplels-
209820/1U6
BAD OBi
weise in einer Mischung von Essigsäure und Methanol. Es können aber auch andere übliche HydrierungBkatalysatoren verwendet
werden, wie beispielsweise Palladiumoxyd oder Palladiurachlorid.
Beliebige Lösungsmittel wie beispielsweise die oben angegebenen Lösungsmittel können verwendet werden. Andere bevorzugte Lösungsmittel
sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Aethylacetat, Dioxan
oder Diäthylather. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen
zwischen etwa O0O und etwa 100 G durchgeführt, je nach der
Rückfluss- und Gefriertemperatur des Lösungsmittels.
Palis nicht sämtliche Schutzgruppen der Ausgangsverbin-P
düngen der Formel II durch Hydrogenolyse entfernt werden» können durch diese Hydrogenolyse Verbindungen erhalten werden, welche
ausserhalb der Formel II fallen, d.h. der Formel
R1-Ί-MI-OH-CO-IiH-OH-R-., III
■"51 ι J 31
entsprechen,
in der R1-, Wasserstoff oder eine hydrolysierbare
Gruppe darstellt, eine der Gruppen R,„ und. Rp,
3,4-Dihydroxybenzyl bedeutet und die andere " .3>4-Dinydroxybenzyl oder einen Rest, der zusammen mit
dem entsprechenden α-Aminosäurerest der Verbindung der Formel III einen gegebenenfalls geschützten
Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen
ei -Aminosäure darstellt, oder die Gruppe-
*=J ^0H
bezeichnet,
bezeichnet,
in der R. niederes Alkyl darstellt; wobei eine vorhandene Amino- oder Carboxylgruppe in den Gruppen
R,- und Rp_ durch eine hydrolycicrbarc Gruppe
geschützt sein kann, vorhandene Hydroxygruppen
209820/1U6
durch hydrolysiertaare Gruppen geschützt sein
können, ausser in Radikalen der obigen Formel
(a), worin die Hydroxygruppe frei ist} und Wasserstoff oder niederes Alkoxycarbonyl darstellt;
wobei, falls R^-, Wasserstoff darstellt,
7,
R1 und R beide ^,4-Dihydroxybenzyl darstellen,
das durch hydrolysierbare Gruppen geschützt
sein kann; und wobei Formel III mindestens eine hydrolysierbare Gruppe und mindestens eine freie
Amino- und/oder Carboxy-gruppe enthält.
Die Untergruppe der auf diese V/eise aus Verbindungen der Formel Ha erhaltenen Verbindungen der Formel IH hat die
Formel
R -NH-CH-CO-IJH-CH
HIa
OH
in der E^1 die obige Bedeutung hat und die
Hydroxygruppen durch die oben in Formel III definierten Gruppen geschützt sein können,
die aus Verbindungen der Formel Hb erhaltene Untergruppe der Verbindungen der Formel III hat die Formel
0 0
Il Il
R,..,-NH-CH-C-NH-CH-C-OR^,
51 ι ι 61
RnI1 IHb
209820/1146
in der Rj--, die obige Bedeutung hat, R^-,
niederes Alkyl darstellt, Rp. eine oben
unter R definierte Gruppe bedeutet und die Hydroxygruppen durch die oben in Formel III
definierten Gruppen geschützt sein können;
und die aus den Verbindungen der Formel lic erhaltene Untergruppe
der Verbindungen der Formel III hat die Formel
0 0
Il l!
Rc1 -NH-CH-C-NH-CH-C-OR^1
51 j j 61
Rn u CH,
■ OH
in der R1-, die obige Bedeutung hat, R^1
niederes Alkyl darstellt, R.,, eine oben unter
R-j^-2 definierte Gruppe bedeutet und die
Hydroxygruppen durch die oben in Formel III definierten Gruppen geschützt sein können.
Die Verbindungen der Formeln II und III (Ci0Ii, der Fome±n
Ha, Hb, Hc, IHa, IHb und IHc) können durch Säurebehandlung
hydrolysiert werden. Diese Säurebehandlung kann erwünscht eni'alls
vor oder nach der oben beschriebenen Hydrierung durchgeführt werden«, Flir diese saure Hydrolyse kann eine beliebige starke
Mineralsäure verwendet werden. Bevorzugte Mineral/.jäuren sind
beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoff sluire, Broiav?fir-:3crstoffsäure
und Jodwasserstoffsäure. Bei Vervendun^ einer starken
Mineralsäure wird die Reaktion üblicherweise in einem organLachen
Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Es si;;·· si: ure,
Diozian oder Aceton, bei Temperaturen «wischen 25 und 100 C. ίί?ν.·Λι
einer anderen Ausrührungöxünii der- ui'iinuLui:::Kgfci;iilöi..f-*rL
209820/1U6 "^~"
- 27) -
werden die Verbindungen der Formeln II und III durch. Behandeln
mit einer Lewis-Säure hydrolysiert, beispielsweise mit Bortriflaorid.
Diese .Säurebehandlung wird zveckaässigerweise in eineia
Aether oder in einem halogenierten Kohlenwass er stoff durchgeführt,
vorzugsweise in Ilethylenchlorid und/oder Diäthyläther.
Die Reaktion wird zweekmässigerweise bei einer Temperatur zwischen -780C und 35°C durchgeführt. Aryl-niedere-alkyl- oder Alky!gruppen,
welche die Hydroxygruppen schützen, Aryl-niedere-alkyl~
oder Ally !gruppen, welche die Carboxygruppen schützen sowie auch
t-Butoxycarbonylgruppen, welche Aminogruppen in den Verbindungen
der Formeln II und III schützen, werden bei dieser Säurebehandlung
ebenfalls hydrolysiert und. entfernt.
Wenn R22 und R12 in den Verbindungen der Formeln Hb und
Hc von natürlichen, eine zusätzliche freie. Amino- oder Carboxygruppe
enthaltenden et-Aminosäuren abgeleitet sind, wobei diese
Amino- und Carboxygruppen durch hydroIysi-erbare oder hydro-,
genolysierbare Gruppengeschützt sind, können diese Schutz- ·
gruppen durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in der oben beschriebenen Weise entfernt werden, je nach der Art der Schutzgruppe.
Falls die freie Carboxygruppe durch Alkyl verestert j st, können diese Ester in der oben angegebenen Weise hydrolysiert werden.
Falls Rpp bzw» R,2 eine zusätzliche freie Aminogruppe enthält,
wie beispielsweise in Lysin, und die Aminogruppe durch eine Aralkoxycarbonylgruppe wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl geschützt
ist, kann diese Schutzgruppe durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in der oben angegebenen V/eise entfernt werden. Ferner,
wenn die Aninosäurereste eine freie Hydroxygruppe enthalten wie
in Tyrosin, welche Hydroxylgruppe durch Alkyl, Alkanoyl oder
Aralkanoyl geschützt ist, so können diese Schutzgruppen unter Bildung der freien Hydroxygruppe durch Hydrolyse entfernt
worden» Anderseits, falls die freien Hydroxygruppen durch Aralkcxj carbonyl oder Aralkylgruppeji geschützt sind, so könne·)!
diese öchutzgruppen durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in der
209820 /114 6 BAD ORIGINAL
oben gegebenen Weise entfernt werden.
Erfindungsgemäss wurde gefunden, dass, falls in den
Verbindungen der Formeln IVj VI mid XIII die phenolisehen
Hydroxygruppen durch Aralkoxycarbonyl, niederes Alkyl, Aryl-,
niederes-alkyl, niederes Alkanoyl oder Aryl-niederes-alkanoyl
geschützt sind, die Verbindungen der Formeln Ha, Hb und lic
in vorteilhafter Weise und in hoher Reinheit hergestellt werden könnenβ
Freie Säuren der Formeln Ib und Ic sind amphoter. Diese Verbindungen sind in Wasser löslich sowie auch in Säuren und in
Alkalien, mit welchen sie Salze bilden.
Die Verbindungen der Formeln Ib und Ic bilden pharmazeutisch verträgliche Salze sowohl mit anorganischen als auch
mit organischen pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen. Die Verbindung der Formel Ia bildet mit pharmazeutisch verträglichen Säuren Salze. Die zur Bildung der Säureadditionosalze
infrage kommenden Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Haieinsäure, Hethansulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Die Verbindungen der Formeln Ib und Ic bilden ebenfalls pharmazeutisch verträgliche basische Salze« Beispiele -von bevorzugten
pharmazeutisch verträglichen basischen Stilzcn der Verbindungen
der Formeln Ib und Ic sind Alkalimetallsalze wie Natrium- und Kaliuinsalze sowie auch Erdalkalimetallsalze wie
KaMumsalze.
Die Salze der Verbindung der Fornel I können durch Zusatz
einer anorganischem oder organischen Säure oc*er Base zu
einer Verbindung der Formel I hergestellt werden, Diroc lleak-
209B2Q/1U6
tion kann in einem beliebigen inerten organischen Lösungsmittel
wie beispielsweise Diäthylather, Chloroform etc. durchgeführt
werden» Die Salzbildung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch können Temperaturen von -j50° bis zur Siedetemperatur
angewandt werden.
Die. Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind als Anti-Parkinson-Mittel "verwendbar. Sie finden in Form der üblichen
pharmazeutischen Präparate Verwendimg, welche diese Verbindungen
in Mischung mit üblichen pharmazeutischen organischen oder anorganischen
Trägermaterial!en zur internen Verabreichung enthalten.
Diese Präparate können parenteral oder oral administriert werden..
Die zu verabreichende Wirkstoffmenge kann den einzelnen Bedürfnissen angepasst werden; beispielsweise können etwa 10 mg bis
etwa 70 mg Wirkstoff ρ»ο./kg/Tag verabreicht werden. Diese Dosen
können als Mnzeldosis oder in unterteilter Form verabreicht
v/er den.
Die pharmazeutischen Präparate können übliche organische oder anorganische inerte Trägermaterialien enthalten, wie beispielsweise
V/asser, G-elatine, Milchzucker, Stärke. Magnosiumstearat,
Talk, planzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole,
Vaseline usw. Die pharmazeutischen Präparats können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln,
oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder JsiauloiOiu.-n vorliegen. Die Präparate sind gegebenenfalls sterilisiert
und/oder enthalten Hilf»stoffe wie Konservienmgs-, Stabi~
linierun.;,';-, ITet'z- oder Emulgiermittel oder Salze zur Veränderung
das 0,'j-notischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch
andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate können 1-99 Gew. % dot; Wirk:: Oof fen der Formel I und 1-99 Gew.^'
doü Lnorlc-ri Trli^eri; Lilt
Ziiu"· liaCuiiv; !.c u'Oi' Aiii- Ϊ -I'cii'k.i.i;.ioii~V/ \.u\\hi,'.' der1 Vf-x'b L
der ifoi'iiv.i i. 1 kann der ΒοΓυηά, dass Verbindungen wiu L-Dopa
209820/1U6 BAD ORIGINAL
>, 4-dihydr oxypheiiyl) -alany l-L-3- (3 >
4-dihydroxyphenyl)-alanin/, Glycyl-L-dopa und L-Tyrosyl-L-dopa., wenn sie
an Mäusen mit Reserpinkatatonle verabreicht werden, EDp- -Vierte
von weniger als 300 mg/kg i.p./nerangezjDgen werden [Chesare et
al. Archives Internationales des Pharmacodynamie et de Therapie I69 (1967), Seite 26]. In demselben Test zeigt L-Dopa einen
ED^ -Wert von 430 mg/kg i.p..
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sämtliche Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Der in den
Beispielen verwendete Aether ist Diäthyläther. Der verwendete Petroläther siedet in einem Bereich zvrischen 37 und 63 C.
BADOBiGINAL
Beispiel 1
L-Dopa-benzylester-hydrochlorid
Ein Gemisch von L-I>opa/3-(3,4-^hydroxyphenyl)-alanin./;
0-0,0 g, 0,05 HoI) und Benzylalkohol (250 ml) wird in einem mit
einem Rückflusskühler und magnetischen Rührer versehenen 1 Liter Rundkolben vorgelegt. Der Kolben wird in ein iDisbad eingetaucht.
Nun v/erden 50 nil Thionylchlorid unter Rühren tropfenweise
während einer 30-minutigen Zeitspanne zugesetzt. Das Eisbad wird entfernt und die Lösung wird 6 Stunden auf 3.00 erhitzt. Anschliessend
wird die Lösung mit Diäthyläther versetzt und bei 0 stehen gelassen. Man erhält L-Dopa-benzylester-hydrochlorid
als ein kristallines Produkt. Nach Umkristallisation aus Aethanol/
Diäthyläther schmilzt das Produkt bei 174-170 .
Das erhaltene Hydrochlorid wird durch Behandeln mit wässriger Matriuiabicarbonat lösung, Extrahieren in Aethylacetat und
Eindampfen zur Trockene in L-Dopa-benzylester übergeführt..
Beispiel 2
N-Benzyloxycarbon.yl-L-dopa
N-Benzyloxycarbon.yl-L-dopa
55 ml 1,0 M Katriiunlijdroxydlösung (0,055 Hol) und 300 ml
Wasser werden in einem mit 2 Tropftrichtern und einem mechanischen
Rührer versehenen 1 Liter Dreihalskolben vorgelegt. Stickstoff wird durch das System geblasen und L-Dopa (11,95 g, 0,06 Mol)
wird hinzugefügt. Anschliessend werden 9,35 g Benzyloxycarbonylchlorid
(0,055 Hol) in 55 ml JJiäthylather und 55 ml 1,0 M Katriumhydroxydlösurig
(0,055 WoI) unter schnellem Rühren innerhalb 30
Minuten tropf einreise hinzugefügt.
Das iioaictionsgomifjch wird 4-stunden bei -5° gerührt. J-.nnchlioösend
wird es in einem Scheid«trichter schnell dreiin:.;!
mit Diätliyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit wässriger
2 M Salzsäure auf pH 2 angesäuert und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Aetherschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält N-Benzyloxycarbonyl~L-dopa
als einen weissen amorphen Feststoff.
N-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa-benzylester
1,7 g N-Benzyloxycarbonyl-L-dopa in 75 ml Tetrahydrofuran
werden in einem mit einem magnetischen Rührer versehenen 250 ml Rundkolben vorgelegt und der Kolben wird in ein Eissalzbad eingetaucht.
Anschliessend werden 1,5 g L-Dopa-benzylester (5 niMol)
zugegeben. Die erhaltene klare Lösung wird mit 1,05 g Dicyclohexylcarbodiimid (5 mMol) behandelt und das. Reaktionsgemisch
wird anschliesaend 2 Stunden bei -5 gerührt. Man erwärmt anschliessend
auf Raumtemperatur, wobei die Ausfällung von Harnstoff anfängt. Das Ganze wird bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt. Das Gemisch wird filtriert, zur Trockene eingedampft, in Essigester aufgelöst und nach dreimaliger Extraktion nacheinander
mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, gesättigter
Kochsalzlösung und Salzsäure, über Magnesiumsulfat ge- - trocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält
N-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa-benzylester als einen nahezu
weissen amorphen Peststoff.
Beispiel 4
L-Dopa-L-dopa
L-Dopa-L-dopa
3,0 g N-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa-benzylester
(5 mMol) werden in einem 500 ml Druckkolben vorgelegt. 75 ml
Methanol, 5 ml Eisessig und 5 g eines Gemisches enthaltend 5 Gewichtsprozent
Palladium und 95$ Bariumsulfat v/erden hinzugefügt
und das Reaktionsgemisch wird bei 3,5 kg/cm 4 Stunden hydriert.
209820/1 U6
Das Reaktionsgemisch, wird filtriert und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und zur Trockene eingedampft.
Das Procedere des Eindampfens aus Wasser wird noch
zweimal wiederholt. Der Rückstand wird anschliossend in Wasser
gelöst, filtriert, um unlösliche Anteile zu entfernen xind gefriergetrocknet.
Das erhaltene Produkt wird in 20 ml V/asser gelöst, filtriert und gefriergetrocknet. Das Procedere wird nochmals
wiederholt. Man erhält L-Dopa-L-dopa als einen weissen
amorphen Feststoff vom Schmelzpunkt 168-171 , welcher wieder erstarrt und "bei 283-286 unter Zersetzung schmilzt.
N r 0,0' -t ris-Benzyloxycarbonyl-li-dopa
Ein 3 Liter Dreihalsrundkolben ausgerüstet mit mechanischem
Rührer und Stickstoffeinlass wird in ein Eissalzbad eingetaucht und mit 240 ml 1 M wässriger Natronlauge (0,24 Mol) und 500 ml
V/asser versetzt. Nach viertelstündiger Stickstoff begasung werden
47»4 g (0,24 Mol) L-Dopa hinzugefügt. Die kalte gerührte Lösung
wird tropfenweise gleichzeitig mit 800 ml 1,0 M wässriger Natronlauge
(0,80 Mol) und 136,5 g (0,80 Mol) Benzyloxycarbonylchlorid in 800 ml Diäthyläther innerhalb 30 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird anschliessend bei 0° 2 Stunden und bei 25 über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Der entstandene
Niederschlag wird mit Diäthyläther gewaschen, mit 1 η
wässriger Citronensäure verrieben und dreimal mit je 250 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Auszüge
worden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben und
untor vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so Ν,Ο,Ο'-tris-
Vji;;i'/.j\ oxyc^rbonyl-L-dopa alt» einen amorphen bräunlichen hygroskoplf;r;bon.
Fc; Uj tof f.
209820/1 U6 BAD ORIGINAL
N1 ,0,0' -tris-Benzyloxvcarbonyl-L-dopa-L-dopa-benavlester
Zwei 1 Liter Dreihalsrundkolben,ausgerüstet mit mechanischem
Rührer und eingetaucht in ein Eissalzbad,werden mit
je 16 g N,0,0'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa (ingesamt 32,0 g;
0,0534 Mol) und 7,67 g L-Dopa-benzylester (insgesamt 15,34 g;
0,0534 Mol) in 450 ml trockenem Tetrahydrofuran beschickt. Die Reaktionsgemische werden abgekühlt und mit je 5,5 g Dicyclohexylcarbodiimid
(insgesamt 11,0 g; 0,0534 Mol) in 30 ml Tetrahydrofuran [vorher getrocknet durch Filtrieren durch eine Aluminiumoxydkolormel
vex'setzt. Die Reaktionsgemische werden bei 0 2 Stunden und bei 25 über Nacht gerührt. Die Reaktionsgemische
werden filtriert und die Filtrate vereinigt und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in 1,2 Liter Diäthyläther
aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit je 250 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung ,dreimal mit je 150 ml Citron ensäurelösung
und dreimal mit 150 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die ätherische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in einer kleinen Menge Chloroform aufgenommen,
durch ein Kieselgelkiesen filtriert und mit Chloroform/ Hexan (1:1 Volumenteile) eluiert. Das Eluat wird zur Trockene
eingedampft. Man erhält Nfö,0'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa-benzylester
als einen amorphen weissen Feststoff.
Beispiel 7
L-Doιa-L-dopa
L-Doιa-L-dopa
Jäin 500 Liter Druckkolben wird mit 30,3 g M,0,0f-tris--Benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa-bonayloster
(34,9 m?-Iol), 2C;0 ml Methanol, 500 ml Eisessig und 5 £ eines f'eniychcö enthaltend
5 GuW."/Ό Palladium und lJ5 Oew.V» Bariumsulfat büüch.ieV. L. iVu; G^mi.uh
2
wird bei 3,2 kg/cm 17 Stunden hydriert', flach Filtrieren durch
wird bei 3,2 kg/cm 17 Stunden hydriert', flach Filtrieren durch
209820/1146
Diatomeenerde und Eindampfen zur Trockene wird der .Rückstand in
450 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je JOO ml Aethylacetat
und antichliessend mit 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die wässrige
Lösung wird zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen, nochmals zur Trockne eingedampft und anschliessend aus Wasser gefriergetrocknet.
Man erhält L-Dopa-L-dopa als einen festen amorphen Peststoff vom Schmelzpunkt 151-154 ·
N-c^-Benayloxycarbonyl-L-g- (3 f 4-dlbenzyloxycarbonyloxyphenyl) -N- (3»4-dime thoxyphenäthyl)
-alaninarnid
In einem 250 ml Einhalsinandkolben, der in einem Jüissalzbad
eingetaucht ist, werden 12,0 g N.OjO'-tris-BenzyloxycarbonyD-L-3-(3^-dihydroxyphenylalanin
(0,02 Mol) in 50 ml Tetrahydrofuran
vorgelegt. Nach Zugabe von 3,62 g Homoveratrylamin (9f92 Hol)
wird die Lösung bei -5° 15 otunden gerührt.
Nach Zugabe von 4,13 g Dicyclohexylcarbodiimid (9»92 Mol)
wird das Rühren 2 Stunden bei -5° und 2 Tage bei 25° fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, zur Trockene eingedampft,
in 75 ml Chloroform aufgenommen und nacheinander dreimal mit je 50 ml gesättigter wässriger Natronbicarbonatlösung, dreimal mit je
50 ml gesättJ.gter Kaliumchloridlösung und dreimal mit je 50 ml
wässriger Citronensäui-elöeung extrahiert. Die Chloroforraphase wird
über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird aus Methanol kristallisiert. Man erhält
N-a-Benzyloxycarbonyl-L-3- (3,4-dibenzyloxycarbonyloxypheriyl) N-(3,4-dimethoxyphenäthyl)-elaiiinamid
als einen weissen amorphen Feststoff vom Schmelzpunkt 135,5-138,5°.
209820/1U6
L-3- (3.4-Dihydroxyphenyl) -ti- (3,4-dime thoxyphenä thyl) -alaninamid-acetat
In einem 500 ml Druckkolben werden 16,1 g N-α-Benzyloxy-
; earbonyl-L-3- (3»4-dibenzyloxycarbonyloxyphenyl) -N- (3»4-dimethoxyphenäthyl)-alaninamid
(0,0211 Mol) ein Gemisch von Methanol: Tetrahydrofuran:Essigsäure (100:50:10 Teile pro Volumen) und
5,0 g eines Gemisches enthaltend 5 Gew.$ Palladium und 95 Gew.?»
Bariumsulfat vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird bei 3,2 kg/cm*"
W 17 Stunden hydriert, durch Diatomeenerde filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird viermal aus V/asser eingedampft,
in Wasser aufgenommen, durch Kohle filtriert und gefriergetrocknet. Man erhält L-3-(3»4-Dihydroxyphenyl)-N-(3,4-dimethoxyphenäthyl)-alaninamid-acetat
als einen amorphen weissen Peststoff, der bei 74 unter Zersetzung schmilzt.
alaninamid-hydrobromid
In einem 500 ml Einhalsrundkolben, ausgerüstet mit magnetischem
•I Rührer und Trockenrohr; werden 4,2 g L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-N-
(3,4-dimethoxyphenäthyl)-alaninamid-acetat (0,01 Mol) in 100 ml
j Methylenchlorid vorgelegt, iline Lösung von 12,5 g Bortribromid
: (0,05 Mol, 5 Aequivalente) in Methylenchlorid wird portxonenweise
hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei 25 über Nacht gerührt. Nach Zugabe von 75 ml Methanol wird die Lösung sur
Trockene eingedampft. Dieses Eindampfen aus Methanol wird aweimal
wiederholt. Anschliessend wird der Rückstand aus 50 ml Wasser
eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen und
dreimal mit je 25 ml DiäthylUther extrahiert. Die \«5ssi*ige Phase
wird zur Trockene eing*edampft. Der Rückstand wird in V.asser aai"-
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BAD ORIGINAL
SS
·
1 I1 .
genommen, durch Kohle filtriert und gefriergetrocknet. Man erhält L-3- (3,4-Dihydroxyphenyl) -N- (3,4~dihydroxyphenäthyl)-alaninamidhydrobroinid
als einen amorphen fast weissen Peststoff, der "bei 104 unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 11
L-Dopa-äthylester
Ein Gemisch von 5 g L-Dopa (0,025 Mol) und 150 ml Aethanol werden
in einem in ein Eisbad eingetauchten 500 ml Rundkolben,ausgerüstet
mit Rückflusskühler und magnetischem Rührer, vorgelegt. Anschliessend
werden unter Rühren 25 ml Thionylchlorid tropfenweise innerhalb 30 Minuten augegeben. Das Eisbad wird entfernt und die Lösung unter
Rückfluss 4 Stunden erhitzt. Die Lösung wird anschliessend zur Trockene eingedampft und mit Aether verrieben. Man erhält ein
festes Produkt, das aus Aethanol/Aether umkristallisiert wird.
Das erhaltene L-Dopa-äthylester-hydrochlorid wird in die freie
Base, d.h. in L-Dopa-äthylester durch Behandlung mit gesättigter wässx'iger Natriumbicarbonatlösung und Bxtraktion in Essigester
gefolgt von Eindampfen zur Trockene übergeführt.
Beispiel 12
N-Benzyloxycarbonyl-L-do pa-äthyle st er
In einem inein Eissalzbad eingetauchten 250 ml Einhalsrundkolben ■
werden 3,5 *c L-Dopa-äthylester-hydrochlorid (13,4 mMol) in 134 ml
0,1 M Natriuruhydroxydlösung (13,4 mMol) vorgelegt. Unter schnellem
Rühren werden gleichzeitig 2,06 g Benzyloxycarbonylchlorid (12,1 HiMoI) in 25 ml Aether und 12,1 ml 1,0 M Natriumhydroxydlösung
(1^,1 mMol) .hinzugefügt. Anschliessend wird .1 Stunde bei
-5 und 1 fJtundc bei 2.1P weitenjerührt. Das Reaktionsgeraiüch wird
mit 1 M Lialzfjäure anguyäuerl und iuLl Aether extrahiert. Die Aetherphase
wird nacheinander ru.Lt gesättigter wässriger llatriumbicarbonat-
209820/1146 bad original
lösung, gesättigter wässriger Kaliumchloridlösung und 1 M Salzsäure
extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält 3»45 g i-I-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-äthylester
als ein farbloses OeI.
Beispiel 13
ίΙ,Ο,Ο'-Tris-benayloxycarbon.Yl-L-dopa-L-dopa-äthylester
ίΙ,Ο,Ο'-Tris-benayloxycarbon.Yl-L-dopa-L-dopa-äthylester
In einem 1-Liter Dreihalsrundkolben, ausgerüstet mit
mechanischem Rührer und eingetaucht in ein Eissalzbad,werden 16,0 g NfOjO'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa (0,0267 Mol) und
6,01 g L-Dopa-äthylester (0,0267 Mol) in 450 ml trockenem Tetrahydrofuran
vorgelegt. Nach Abkühlung des PLeaktionsgemisches
werden 5>5 g Dicyclohexylcarbodiimid (0,0267 Mol) in 30 ml Tetrahydrofuran
hinzugefügt. Das .Reaktionsgemisch wird 2 stunden bei
0 und über Nacht bei 25 gerührt. Das Ganze wird filtriert, zur
Trockene eingedampft, in Aethyläther aufgenommen, filtriert und nacheinander dreimal mit gesättigter Natriumblcarbonatlösung
dreimal mit 2 M wässriger Gitronensäurelösung und dreimal mit gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die ätherische Phase wird
über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält NjO.O'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopaäthylester.
Säurehydrolyse von ti 10,0' -tr.i s-Benzyloxy carbonyl-Ii-dopa-I-d ο pa-ät
hyl e a t e r
Eine Suspension von 4,04 g N,Ü,u'-tria-Beru<;yloxyoarbori,yl~
L-dopa-äthylester (0,005 Mol) in 100 ml 12 M Balze Kur e wird 83
Minuten auf 37° erhitzt. Ancchliesseud wird das Hoakkior.s£erj-;?i.-.ch
mit Aether extrahiert und die wässrige Lösung :>,\\ι>
Tro;:i:no e.in/gedampft.
Der Hückstand wird in V/uaaor aufgemuiUien und nochmals
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zur Trockene eingedampft. Dieses Procedere wird zweimal wiederholt.
Man erhält schliesslich L-Dopa-L-dopa, das aus einer kleinen Menge Wasser kristallisiert.
Ein Gemisch von 3,5? g N-Benzyloxycarbonyl~L-dopa-äthylester
(0,01 Mol), 5113 g Benzylbromid (0,03 Mol), 5,53 g Kaliumcarbonat
(0,04 Mol) und 50 ml Aceton werden. 16 Stunden auf Rückflusstemperatur
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, in Essigester aufgenommen und mit V/asser extrahiert. Die
Essigesterphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird in 10 ml 1 M
Natriumhydi-oxyd (0,01 Mol) aufgenommen . 20 ml Dioxan und 10 ml
v/asser werden hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden bei 25° gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch
dreimal mit Diäthylather extrahiert. Die wässrige Phase wird mit kalter 1 M Schwefelsäure angesäuert und dreimal
mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird mit v/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur
Trockene eingedampft. Man erhält li-Benzyloxycarbonyl-L-dopa.
Beispiel 16
H-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa-benzylester
In einem in ein Eissalzbad eingetauchten 1 Liter DreihalsrundkoIben,
ausgerüstüt mit mechanischem Rührer, werden 5,12 g N-Bensyloxycarbonyl-L-OLopa
(0,01 Mol) und 2,87 g L-Dopa-benzylester (0,01 Mol) in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsch
wird wit 2,06 β DicyclohexyJcarbodiimid (0,01 Mol) ver-
ijot.:;t« DiXB Koaktionn^onri och wird 2 Stunden bei 0 und über ilacht
bo:i 25 gerührt; filtriert, zv:r Trocken π oingfjd»!nj.jft, in Aelhyläther
aufgenommen, filtriert und nachoiiif-nder dreimal mit gc—
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sättigter Natriumbicarbonatlösung, dreimal mit 2 M wässriger
Citronensäurelösung und dreimal mit gesättigter Kochsalzlösung
extrahiert. Die ätherische Phass wird zur Trockene eingedampft.
Man erhält IT-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa-bonsylester.
Beispiel 17
L-Dopa-L-dopa.
Hydrierung von ff-Bengyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa-benzylester.
In einem 250 ml Druckkolben werden 3,91 g N-Bensyloxycarbonyl-L-dopa-3j-dopa-benzylester
(0,005 Mol) vorgelegt. Mach Zugabe von 50 ml Methanol, 1 ml Eisessig und 1 g eines Gemisches
enthaltend 5 &ew.$ Palladium'und 95 Gew.jS Bariumsulfat wird das
Gemisch bei 2,8 kg/cm 18 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch Diatomeenerde filtriert, zur Trockene eingedampft,
in Wasser aufgenommen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die wässrige Lösung wird sur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen,
nochmals zur Trockne eingedampft und schliesslich aus einem kleinen Volumen Wasser kristallisiert. Mari erhält L-Dopa-L-dopa.
Beispiel 18
L-Dopa-L-dopa.
L-Dopa-L-dopa.
Bortribromidspaltung von N-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-Ij-dopa-benzylester.
In einem 250 ml Binhalsrundkolben werden 782 mg H-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa-benzylester
(1,0 raMol) in 50 ml Methylenchlorid vorgelegt. 2,50 g Bortribromid (10 mMol, 10 Aequivalente)
werden unter ltühren tropfenweise hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird anschliessend 14 Stunden bei 2b° weitergerührt. Nach
Zugabe von 50 ml V/asser werden die Phasen voneinander getrennt. Die wäsöx'ifoe Phase wird dreimal mit Aethyläther gevraschen und
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Waaaor aufge-
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nommen, nochmals zur Trockene eingedampft und schliesslich aus
einem kleinen Volumen Wasser kristallisiert. Man erhält L-Dopaii-dopa.
Beispiel 19
N^-bis-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosin
57,5 g L-Tyrosin (0,317 Mol) werden in 300 ml 2 η Natriumhydroxydlösung
bei 0° aufgelöst. Die Jjösung wird unter Rühren
gleichzeitig innerhalb 60 Minuten mit 140 g Benzyloxycarbonylchlorid und 400 ml 4 η Natriumhydroxydlösung versetzt. Die lösung
wird dreimal mit Aether gewaschen und anschliessend mit 4 η Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Der gebildete weisse Niederschlag wird
in 1 Liter Methylenchlorid aufgenommen und nacheinander mit gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen. Nach dem
Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels erhält man einen kristallinen Rückstand. Nach dem Umkristallisieren
aus kochendem Tetrachlorkohlenstoff erhält man N,O-bis-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosin,
das bei 123-126 schmilzt.
Beispiel 20
Nt0-bis-Benzyloxycarbonyl-3-methoxy-L-tyrosin
In einem in ein Eissalzbad eingetauchten 500 ml Dreihalsrundkolben,
ausgerüstet mit mechanischem Rührer,werden 23,7 ml 1 M Natriumhydroxydlösung (23,7 mMol) und 50 ml Wasser vorgelegt.
Das Reaktionagemisch wird 20 Minuten unter Rühren mit Stickstoff
begast und anschliessend mit 5,0 g 3-Methoxy-L-tyros.in (23,7 mMol) versetzt. unter heftigem Rühren werden nun gleichzeitig 52,2 ml
1 M Natriumhydroxydlösung (52,2 mMol) und 8,9 g Benzyloxycarbonylchlorid
(52,2 mMol) in 50 ml Aether innerhalb 30 Minuten hinzugefügt. Das Reaktionagemisch wird 1,5 Stunden bei -5 und 1 Stunde
bei 25 WQitergerührt. Das Reaktionogemisch wird in
einen Scheidetrichter übergeführt und dreimal mit je
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.-..38 - ■
200 ml Aether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit gesättigter, wässriger Citronensäure angesäuert und dreimal mit je 200 ml
Aether extrahiert. Diese ätherische Lösung wird viermal mit je 400 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben. Nach dem Filtrieren erhält man N,0-bi3-Benzyloxycarbonyl-3-methoxy-L-tyrosin
als weisse Prismen, die bei 126-129 schmelzen.
Beispiel 21
N,0,0'-tris-Benzyloxycarbonyl-D-dopa
Nach den Angaben von Beispiel 5 erhält man ausgehend von D-dopa N,0,0'-tris-Benzyloxycarbonyl-D-dopa, das bei 80-85
schmilzt.
Beispiel 22
O-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosin-bonzylester-hydrochlorid
9,0 g (0,022 Mol) N,O-bis-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosin werden
in 500 ml Aethyläther dispergiert und innerhalb 60 Minuten mit 5 g Phosphorpentachlorid umgesetzt. Das Lösungsmittel wird durch
Verdampfen entfernt und der Rückstand noch zweimal aus Diäthyläther eingedampft. -Der erhaltene ölige Rückstand wird mit 100 ml
1 η Salzsäure in Benzylalkohol versetzt und das Gemisch 1 Stunde bei 50° gerührt. 10 Volumen Diäthyläther werden hinzugefügt und
das erhaltene Produkt wird aus Methanol und üiäthyläther umkristallisiert;
Man erhält Ο-Benzyloxyearboriyl-L-tyrosin-bon''.ylester-hydrochlorid,
das bei 196-197
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5-Methoxy-O-benzyloxycarbonyl-L-tyrosin-benzylest er-hydro-
chlorid
In einem 1 Liter Dreihalsrundkolben werden 6,6 g Ν,Ο-bis-Benzyloxycarbonyl—3-niethoxy-Ii-tyrosin
(13»8 mMol) in 200 ml trockenem Chloroform vorgelegt. Nach Stickstoffbegasung werden
2,88 g Phosphorpentachlorid (13t8 mMol) unter Rühren innerhalb
einer Stunde hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in
150 ml trockenem Chloroform aufgenommen und das Ganze zur Trockene eingedampft. Dieses Procedere wird zweimal wiederholt. Man erhält
das N-Carboxyanhydrid von 3-Methoxy-O-benzyloxycarbonyl-L-tyrosin
als ein farbloses OeI.
Dieses OeI wird in einem 1 Liter Rundkolben, ausgerüstet
mit Trockenrohr und magnetischem Rührer vorgelegt und mit 150 ml einer frisch hergestellten Lösung von 0,7 M Salzsäure in Benzylalkohol
behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 35 Minuten bei 50° gerührt, auf 25° abgekühlt und anschliessend mit 450 ml
trockenem Diäthyläther und 900 ml Petroläther behandelt. Das erhaltene Produkt wird aus Aethanol/Aether/Petroläther umkristalli-Biert,
wobei man 3-Methoxy-O-benzyloxyearbonyl-L-tyrosin-benzylester-hydrochlorid
als weisse Kristalle erhält, die bei 76-80 schmelzen.
Allgemeine Methode zur Kupplung von N-Benzyloxycarbonylaminosäuren mit O.O'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-aopa-benzylestorn
Die N-BenzyloxycarbonylaminoBäure und das Q,O'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester-hydrochlorid
werden in Metliylenchlorid in einem Dreihalerundkolben, ausgerüstet mit Trockenrohr
und mechanischem Rührer, vorgelegt.und in ein Eisbad eingetaucht.
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- 4ο -
Ein Aequivalent Triäthylamin und anschliessend ein Aequivalent
picyclohexylcarbodiimid werden hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0 und über Nacht bei 25 gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird filtriert und das Piltrat zur Trockene eingedampft, in Chloroform aufgenommen und mit 5$iger (Gew.) wässriger
Natriumbic/arbonatlösung und 0,05 M Salzsäure extrahiert. '
Die Chloroformphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, zur Trockene eingedampft und kristallisiert.
k N-Benzyloxycarbonylglycyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester
1,07 g Benzyloxycarbonylglycin (5,1 mMol) und 3,0 g
0,0'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester-hydrοChlorid
(5,1 mMol) in 50 ml Methylenchlorid und 5,1 mm Dimethylformamid werden nach den Angaben von Beispiel 24 mit 516 mg Triäthylamin
(5,1 mMol) und 1,07 g Dicyclohexylcarbodiimid (5,1 mMol) umgesetzt. Nach der Aufarbeitung gemäss Beispiel 24 erhält man
N-Benzyloxycarbonylglycyl-0,0' -bis-benzyloxycarbonyl-L-dopabenzylester
als ein farbloses OeI.
N t O-bis-Benzyloxycarbonyl-3-methoxy-L-tyrosyl-0,0'-bisbenzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester
2,40 g ^,O-bis-Benzyloxycarbonyl-S-methoxy-Ii-tyrosin
(5,0 mMol) und 2,96 g 0,0'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester-hydrochlorid
(5,0 mMol) in 125 ml Methylenchlorid werden nach den Angaben von Beispiel 24 mit 507 mg Triäthylamin (5,0
mMol) und 1,05 g Dicyclohexylcarbodiimid (5,1 mMol) umgesetzt. Nach der Aufarbeitimg gemäss Beispiel 24 erhält man N,O-bis-Benzyloxycarbonyl-3-methoxy-L-tyrosyl-O,
C! -bis-benzyloxycarboiiyl- L-dopa-benzylester
als ein weisses kristallines Produkt nach
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• - 4l -
Kristallisieren aus Essigester-Aether, Estfz? =-11,09 (c =
2,1$ Chloroform).
N»O-bis-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosyl-Q , 0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester
· .
4,2 g N,O-bis-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosin (0,0094 Mol)
und 5»6 g 0,0'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester-hydroehlorid
(0,0094 Mol) in 60 ml Methylenchlorid werden mit 2,13 g Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart von 1,33 ml Triäthyiamin
nach der Methode von Beispiel 24 miteinander umgesetzt. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Harnstoffs wird das Filtrat mit
Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels erhält man einen festen Rückstand,
aus dem man nach dem Umkristallisieren aus Essigester und Petroläther
N,O-bis-Benzyloxycarbonyl-L-tyrοsyl-0,0'-bis-benzylo xy~
carbonyl-L-dopa-benzylester erhält, der bei 120-123 schmilzt.
N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-O,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzy^ester
5,6 g Benzyloxycarbonyl-L-alanin (0,025 Mol) und 15 g
0,0'-bis-Benzyloxyc^arbonyl-L-dopa-benzylester-hydrochlorid
(0,25 Mol) werden in der in Beispiel 24 angegebenen V/eip.e in Methylenchlorid mit Hilfe von 5,15 g Dicyclohexylcarbodiimid
(0,025 Mol) und 3»55 ml Triäthyiamin miteinander gekuppelt. Nach Aufarbeitung gemäss Beispiel 24 erhält man N-Ben?.yloxycarbonyl-L-alanyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L*-dopa-benzylester,
der bei 132-135° schmilzt.
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N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-O
,
O' -bis -Begzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester
8,88 g OjO'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylesterhydrochlorid
(0,015 Mol) und 3»98 g Benzyloxycarbonyl-L-leucin
(0,015 Mol) werden in Gegenwart von 3,4 g Dicyclohexylcarbodiimid und 2,12 ml !Driäthylarain in 70 ml Methylenchlorid in der in
Beispiel 24 angegebenen Weise miteinander gekuppelt. Das Eeaktionsgemisch
wird gemäss Beispiel 24 aufgearbeitet, wonach man Ii—Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-0,0'
-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzyl-
* ester erhält, der bei 105-108° schmilzt.
Nt 0,0'-tris-Benzyloxycarbonyl-D-dopa-0.0'-bis-benzyloxycarbonyl-»Ir~dopa-benzyle st er
4,8 g NjOjO'-tris-Benzyloxycarbonyl-D-dopa (8,0 mMol)
und 4,75 g O.O'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester (8,0
mMol) in 225 ml Methylenchlorid werden in Gegenwart von 804 mg Triäthylamin (8,0 mMol) und 1,66 g Dicyclohexylcarbodiimid (8,05
mMol) in der in Beispiel 24 angegebenen Weise miteinander umgesetzt. Nach Kristallisieren aus Essigester-Petroläther erhält
man N, 0,0' -tris-Benzyloxycarbonyl-D-dopa-0 1 0! -bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester
als weisse Prismen, die bei 154-160 schmelzen.
*
*
N-Benzyloxycarbonyl-'X~benzyl-l·-glutam.γl-Q. 0s -bisbenzyloxycarbqnyl-L-dopa-benzylester
3,72 g li-Benzyloxycarbonyl-y-benzyl-L-glutaiaat (10 mMol)
und 5,92 g OjO'-bis-Benzyloxycai'bonyl-Ii-dopa-benzylester-hydi^ochlorid
(10 mMol) in 75 ml Methylenchlorid werden in Gegenwart von
.1,40 ml Triäthylamin (10 mMul) und 2,06 g Dicyclohexylcarbcdiimid
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(10 mMol) in der in Beispiel 24 angegebenen Weise miteinander
umgesetzt. Das Reaktionsprodukt, N-Benzyloxycarbonyl- &-beiizyl-L-glutamyl-O,O'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester
fällt nach dem Umkristallisieren aus Essigester /Petroläther als weisses
kristallines Produkt an.. frQ^ = -10,70° ( c = 1% Methanol).
Allgemeine Methode für die Herstellung von K,0,0'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-aminosäure-benzylestern
Ν,Ο,Ο'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa und das Amiriosäurebenzylester-hydrochlorid
werden zusammen mit Methylenchlorid in einem in ein Eisbad eingetauchten Dreihalsrundkolben ,ausgerüstet
mit mechanischem Rührer ,vorgelegt. Ein Aequivalent Triäthylamin gefolgt
von einem Aequivalent Dicyclohexylcärbodiimid werden hinzugefügt. Das Ganze wird 1 Stunde bei 0 und über Nacht bei
25° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft, in Chloroform aufgenommen und mit einer
5%igen (Gew.) wässrigen Natriumbicarbonatlösung und anschliessend
mit 0,05 M Salzsäure extrahiert. Die Chloroformphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, zur Trockene eingedampft
und kristallisiert.
Beispiel 55
N,0,Q'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-glycin-benzylester
7,44 g Ν,Ο,Ο'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa (12,4 mMol)
werden mit 2,5 g Glycinbenzylester-hydrochlorid (12,4 inMol) ir
275 ml Methylenchlorid und 12 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 1,25 g Triäthylamin (12,4 mMol) und 2,6 g Dicyclohexylcärbodiimid
(12,4 mMol) in der in Beispiel 52 angegebenen V/eise
miteinander umgesetzt. Das Heaktionsgemisch wird zur Trockene
eingedampft, in Methylenchlorid aufgenommen und gemäss Beispiel
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_ 44 -
32 aufgearbeitet, Man erhält Ν,Ο,Ο'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-glycin-benzylester,
der nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan in Form weisser Priemen anfällt, Schmelzpunkt
90-91°.
N,0,0'-triB-Benzyloxycarbonyl-L-aopa-3-methoxy-0-benzyloxycarbonyl-L-tyrosin-benzylester
3»18 g N,0,0'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa (5»3 mMol)
und 2,50 g 3-Methoxy-O-benzyloxycarbonyl-L-tyrosin-benzylester-hydro-"
Chlorid (5»3 mMol) in 125 ml Mathylenohlorid werden in Gegenwart von
537 mg (5»3 mMol) Triäthylamin und 1,135 g Dicyclohexylcarbodiimid
(5»3 mMol) der in Beispiel 32 angegebenen Weise miteinander umgesetzt. Nach Aufarbeitung gemäss Beispiel 32 erhält man
N, 0,0' -tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-^-niethoxy-O-benzyloxycarbonyl-L-tyrosin-benzylester,der
nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther bei 156-160 schmilzt.
N,0.0'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-O-benzyloxycarbonyl-Ir-tyrosin-benzylester
6,9g Ν,Ο,Ο'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dQpa (0,0115 Mol)
und 5»1 g O-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosin-bensylester-hydrochlorid
(0,0115 Mol) werden in Gegenwart von 2,61 g Dieyclonexylcarbodiimid
und 1,63 ml Triäthylamin in einem Gemisch von IUO ml
Methylenchlorid und 60 ml Dimethylformamid in der in Beispiel angegebenen V/eise miteinander umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird
gemäss Beispiel 32 aufgearbeitet. Man erhält N,0·,0'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-O-benzyloxycarbonyl-L-tyrosin-bensylester,
der bei 90-93° schmilzt.
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Das geschützte Dipeptid wird in Eisessig-Methanol aufgelöst. Der Katalysator (5$ Palladium auf Bariumsulfat) wird hinzu-
gefügt und das Gemisch wird bei 2,5-3,5 kg/cm hydriert. Der
Katalysator wird durch Filtrieren durch Diatomeenerde entfernt und das Piltrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in
Wasser aufgenommen, eingedampft und umkristallisiert.
Beispiel 37
Glyeyl-I-dopa
25»6 g N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-O,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester
(34,3 mMol) in 240 ml eines 11:1 VoIumengemisches
von Methanol-Eisessig werden nach Zugabe von 8,0 g 5SfcLgem Palladium/Bariumsulfat 1 Stunde bei J5,4 kg/cm2
hydriert. Das Gemisch wird filtriert, zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen, eingedampft und aus Wasser/Isopropanol
kristallisiert. Man erhält Glycyl-L-dopa als weisse Prismen vom
Schmelzpun]
schmelzen.
schmelzen.
Schmelzpunkt 170-174°, welche wieder erstarren und bei 261-265
Beispiel 38
' ?· Methoxy-L-tyrosyl-L-dopa
' ?· Methoxy-L-tyrosyl-L-dopa
2,85 g !!,O-bis-Benzyloxycarbonyl^-methoxy-L-tyrosyl-OjO'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester
(2,8 mMol) in 50 ml Methanol, 5 al Eisessig und 30 ml Tetrahydrofuran werden 16
Stunden bei 2,7 kg/cm hydriert. Das Gemisch wird filtriert, zur
Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen, eingedampft und aus Wasser/Isopropanol kristallisiert. Man erhält 3-Methoxy-L-tyroayl-L-dopa
als weisse Prismen, die bei 164-166 schmelzen.
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Beispiel 59
L-Tyrosyl-L-dopa
3.5 g NjO-Ms-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosyl-QjO'-bisbenzyloxycarbonyl-L-dopa-benzy!ester
(0,0055 Mol) werden in einem Gemisch von 18 ml Tetrahydrofuran, 20 ml Methanol und 2 ml Essigsäure
aufgelöst und in Gegenwart von 1,5 S 5% Palladium/Barium-BUlfat-Katalysator
bei 3,2 kg/cm über Nacht hydriert. Nach Entfernung
des Katalysators und Lösungsmittels durch Filtrieren bzw. Verdampfung erhält man 2,45 g eines öligen Rückstands, welcher
beim Verreiben in Methanol kristallisiert. Nach Umkristallisieren
ψ aus beissem Methanol erhält man L-Tyrosyl-L-dopa als farblose
Nadeln vom Schmelzpunkt 169-171 .
Beispiel 40
L-Alanyl-L-dopa
9.6 g Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-O.O'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester
(0,0126 Mol) in einem Gemisch von 100 ml Methanol, -. 100 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Essigsäure
werden in Gegenwart von 4 g des obigen Katalysators 6 Stunden bei 3,2 kg/cm hydriert. Nach Atf arbeitung
gemäss Beispiel 36 erhält man L-Alanyl-L-dopa.
Beispiel 41
L-Leucyl-L-dopa
6,58 g N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester
(0,0082 Mol) werden gemäss Beispiel. 36 mit 2 g des obigen Katalysators über Nacht bei 3,4 kg/cm
hydriert. Nach Aufarbeitung gemäss Beispiel 36 erhält man L-Leucyl·
Ir-dopa, das in kochendem Isopropanol aufgelöst wird. Nach mehrtägigem
Stehen bildet sich langsam ein amorpher Feststoff.
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Beispiel 42 D-Dopa-L-dopa
5,7 g NjOjO'-tris-Benzyloxycarbonyl-D-dopa-OfO'-bisbenzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester
(5,0 mMol) in 135 ml Methanol, 15 ml Essigsäure und 100 ml Tetrahydrofuran werden
2 15 Stunden bei 2,9 kg cm gemäss Beispiel 36 hydriert. Das Gemisch
wird filtriert, zur Trockene eingedampft und noch mehrmals aus Wasser eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser/Isopropanol umkristallisiert.
Das Produkt wird in Wasser aufgenommen und mit Essigester und Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Stickstoff
begast und gefriergetrocknet. Man erhält D-Dopa-L-dopa als weisse
Prismen, die bei 171-175 schmelzen.
Beispiel 43 -L-Glutamyl-L-dopa
6,05 g N-Benzyloxycarbonyl-^-benzyl-L-glutamyl-C^O'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester
(6,65 mMol) in 45 ml Methanol, 5 ml Essigsäure und 30 ml Tetrahydrofuran werden
Stunden bei 3,6 kg/cm in der in Beispiel 36 angegebenen Weise
hydriert. Das Gemisch wird filtriert, zur Trockene eingedampft und noch einmal aus Wasser eingedampft. Der Rückstand wird in
Wasser aufgenommen, mit Aether extrahiert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Wasser/Aethanol. Man
erhält *6-L-Glutamyl-L-dopa als ein weisses kristallines
Produkt, das bei 163-165 schmilzt.
Beispiel 44 L-D opa-ftly c in
5,4 g NjO^'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-glycin-benisylester
(7,22 mMol) in 50 ml Methanol, 5 ml Essigsäure und 120.ml
Tetrahydrofuran werden bei 2,8 kg/cm 20 Stunden in der in
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1 · t
Beispiel 36 angegebenen Weise hydriert. Das Gemisch wird filtriert,
zur Trockene eingedampft, mehrmals aus Wasser eingedampft und aus Waeser /tsopropanol kristallisiert. Man erhält L-Dopa-glycin
als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 159-161°, welche wieder erstarren und bei 262-265 unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 45
L-Dopa-3-methoxy-L-tyrosin
3,0 g N,0,0l-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-3-methoxy-0-benzyloxycarbonyl-I-tyrosin-benzylester
(2,95 mMol) in 50 ml Methanol, 5 ml Essigsäure und 50 ml Tetrahydrofuran werden bei
p
2,5 kg/cm 16 Stunden in der in Beispiel 36 angegebenen v/eise hydriert. Das Gemisch wird filtriert f zur Trockene eingedampft, mehrmals aus Wasser eingedampft und aus Wasser/Isopropanol umkristallisiert. Man erhält L-Dopa-3-methoxy-L-tyrosin als einen weissen Feststoff, der bei 164-167° schmilzt.
2,5 kg/cm 16 Stunden in der in Beispiel 36 angegebenen v/eise hydriert. Das Gemisch wird filtriert f zur Trockene eingedampft, mehrmals aus Wasser eingedampft und aus Wasser/Isopropanol umkristallisiert. Man erhält L-Dopa-3-methoxy-L-tyrosin als einen weissen Feststoff, der bei 164-167° schmilzt.
Beispiel 46
L-Dopa-L-tyrosin
5,5 g NjOjO'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-O-benzyloxycarbonyl-L-tyrosin-benzylester
(0,0056 Mol) werden hydriert und aufgearbeitet gemäss Beispiel 36. Man erhält einen Peststoff,
der in einem kleinen· Volumen Wasser aufgelöst wird. Nach Zugabe von 10 Volumen Isopropanol und mehrtägigem Stehen erhält man
L-Dopa-L-tyrosin als einen amorphen Feststoff, der bei 178-180
schmilzt.
Beispiel 47
ET, 0,0' -tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa
In einem Dreihalsrundkolben,, ausgerüstet mit mechanischem
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JRÜhrer und Stickstoffeinlass/werden 710,8 ml 1 η Natriumhydroxydlösung
und 1480 ml Wasser vorgelegt. Die lösung wird in einem Eissalzbad gekühlt, 30 Minuten mit Stickstoff begast und mit
140 g 1-Dopa (0,71 Mol) versetzt. Unter heftigem Rühren und Stickstoffbegasung werden jetzt innerhalb 75 Minuten gleichzeitig
404 g Benzyloxycarbonylchlorid (verdünnt auf 2370 ml mit Aethyläther) und 2370 ml 1 η Natriumhydroxydlösung aus zwei
separaten Tropftrichtern zugegeben. Das Ganze wird eine weitere Stunde im Eisbad und noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
wonach das kristalline Natriumsalz gebildet wird. Dieses wird durch Filtrieren über ein Glasfilter abgetrennt, gründlich mit
Aether und anschliessend mit Wasser gewaschen, wonach man einen
weissen Feststoff erhält. Der Feststoff wird zwischen 2 1 Aether
und 2 1 1 M wässriger Citronensäure verteilt. Die Aetherphase wird gründlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft, wonach man ein klares OeI erhält. Das erhaltene Ν,Ο,Ο'-tris-Benzyloxycarbonyl-Ir-dopa wird aus
einem kleinen Volumen Methylenchlorid mit Hilfe von Petroleumäther
(Siedepunkt 30-60°) umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 82-84°. . .
Beispiel 48
0 f0'-bis-Benzyloxybarbonyl-Ir-dqpa-benzylester-hydrοchlorid
Eine lösung von 230 g N,0,0'-tris-Benzyloxycarbonyl-Iidopa
(C|,385 Mol) in 5,3 1 wasserfreiem Diäthyläther wird mit 97,4 g Phosphorpentachlorid (0,47 Mol) umgesetzt. Die erhaltene
klare lösung wird unter vermindertem Druck unter Ausschluss von Feuchtigkeit eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird
nochmals mit Diäthylather eingedampft, wobei man Ο,Ο'-bis-Benzyloxycarbonyl-Ir-dopa-N-carboxyanhydrid
als einen farblosen Sirup erhält. Diese Verbindung wird sofort mit 690 ml 1 η Salzsäure
in Benzylalkohol bei 50 30 Minuten umgesetzt. Nach dem Abklingen der Kohlendioxydentwieklurig werden 15 Volumen trockenen
Diäthyläther hinzugefügt und das Gemisch wird über Nacht stehen
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t * e» 1 J-
gelassen. Das erhaltene Produkt wird aus Methanol mit Hilfe von Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält Ο,Ο'-bis-Benzyloxycarbonyl-Ir-dopa-benzylester-hydrochlorid,
das bei 114-117 schmilzt·
Die in Beispiel 48 beschriebene Reaktion kann auch mit Hilfe von Chloroform anstelle von Diäthyläther als Lösungsmittel
durchgeführt werden. Die löslichkeit des Ausgangsmaterialö scheint
in Chloroform grosser zu sein als in Diäthyläther«
5 g Ν,Ο,Ο'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa (0,0083 Mol)
werden in 10 ml Chloroform aufgelöst. 2,1 g Phosphorpentachlorid (0,01 Mol) werden langsam unter Kühlung hinzugefügt. Das Gemisch
wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bis beinahe alles Phosphorpentachlorid in Lösung gegangen ist. Eine kleine Menge
unlösliches Material wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck unter Ausschluss von Feuchtigkeit eingedampft.
Man erhält einen sehr flüssigen Sirup. Dieser wird in frischem Aethei
aufgenommen,dann eingedampft,anschliessend in Bssigester aufgenommen
und erneut eingedampft. Der ölige Rückstand wird sofort mit 15 ml
eines frisch hergestellten Gemisches von 1 η Salzsäure in Benzylalkohol versetzt und bei 50 30 Minuten gerührt. 15 Volumen
Diäthyläther werden hinzugefügt und das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen, wobei ein schwerer Feststoff gebildet wird.
Nach Umkristallisieren aus Methanol unter Zusatz von Diäthyläther erhält man Ο,Ο'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-dopa· benzylesterhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 108-111 . G-emäss Dünnschichtchromatogramm
ist das Produkt mit dem gemäss Beispiel 48 erhaltenen Produkt identisch.
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N,Ο,Q'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-0,0'-bisbenzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester
Eine Lösung von 106 g O,0'-bis-Benzyloxyearbonyl-L-dopabenzylester-hydrochlorid
in 400 ml Methylenchlorid wird in einem Eisbad gekühlt und mit 2414 ml Triäthylamin neutralisiert. Es
bildet sich dabei etwas TriäthylammoniumhydrοChlorid als Niederschlag.
112 g Ν,Ο,Ο'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa (0,178 Mol)
gelöst in 400 ml gekühltem Methylenchlorid werden sofort hinzugefügt, gefolgt von 39»2 g Dicyclohexylcarbodiimid (0,19 Mol).
Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0 und 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Nebenprodukte Dicyclohexylharnstoff
und Triäthylammoniumhydrοchlorid werden durch
Filtrieren entfernt und mehrmals mit kleinen Mengen Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten
werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene rohe OeI wird in einem
kleinen Volumen Methylenchlorid aufgelöst und filtriert zur Entfernung von zusätzlichem Dicyclohexylharnstoff. Nach Eindampfen
des FiltrateB unter vermindertem Druck erhält man ein klares OeI. Dieses OeI wird aus einem minimalen Volumen Methylenchlorid
mit Hilfe von Petroläther (Siedepunkt 30-60°) umkristallisiert
und man erhält N^O'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-OjO'-biebenzyJ^xyxarlNnyl-L-dopa-benzylester,
der bei 102-108° schmilzt.
Beispiel 51
L-Dopa-L-dopa
144 g NjOjO'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-OjO'-bisbenzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester
(0,127 Mol) werden in 800 ml eines Gemisches von peroxydfreiem Tetrahydrofuran, Methanol
und Jissigsäure .im Volumenverhältnis 6;9;1 aufgelöst. Nach Zugabe
von 40 g Katalysator (5/S Palladium auf Bariumsulfat) wird das
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t
ill ,-
Gemisch 5 Stunden bei 5»2 kg/cm hydriert. Der Eata3.ysator wird
durch Filtrieren entfernt. Das FiItrat wird eingedampft, wobei
ein zähes OeI erhalten wird, welches nach Behandeln mit 400 ml absolutem Aethanol innerhalb von 2-3 Tagen langsam kristallisiert.
Man erhält L-Dopa-L-dopa vom Schmelzpunkt 167-170°. Nach dem
Umkristallisieren aus heissem Aethanol schmilzt das Produkt bei 174-176°.
Beispiel 52 ' .
N-Benzyloxycarbonyl-Ij-prolyl-0,0' -bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester
1,28 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin (5»1 mMol) und 3,0 g ..
0,0'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester-hydrochlorid
(5,1 mMol)/in 50 ml Methylenchlorid und 1,4 ml Dimethylformamid in
Gegenwart von 516 mg Triäthylamin (5,1 mMol) und 1,07 g. Dicyclohexylcarbodiimid
(5,1 mMol) in der in Beispiel 24 angegebenen Weise miteinander umgesetzt. Nach Aufarbeitung gemäss Beispiel 24
erhält man H\-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-0,0·-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester.
" N,N' -bie-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-0,0' -bis-benzyloaty-
carbonyl-L-dopa-benzylester
2,12 g Ν,Ν'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-lysin (5,1 mMol)
werden mit der äquivalenten Menge 0,0'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-dopa
gemäss Beispiel 24 umgesetzt. Man erhält Ν,Ν'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-lyeyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester,
der bei 139-141 schmilzt.
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Beispiel 54 L-Prolyl-L-dopa
Geiaäss Beispiel 36 wird N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-OjO'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester
in L-Prolyl-L-dopa gemäss den Angaben in Beispiel 36 umgewandelt. Man erhält weisse
Prismen vom Schmelzpunkt 170° (Zers.).
Beispiel 55 L-Lysyl-L-dopa
N ,H * -bis-Benzyloxyearbonyl-Ir-lysyl-O,0 · -bis-benzyloxyearbonyl-Ii-dopa-benzylester
wird gemäss den Angaben in Beispiel 36 in L-Lysyl-L-dopa umgewandelt.
BeiBPiel 56
Ir-Pyroglutamyl'-0.0' -bis-benzyloxyoarbonyl-L-dopa-benzylester
Ii-Pyroglutaminsäure und Ο,Ο'-bis-Benzyloxyxarbonyl-Ir-aopabenzylester-hydrochlorid
werden in der in Beispiel 24 angegebenen Weise aiteinaiider \imgesetztt wobei L-Pyroglutamyl-0,Of~bisbenzyloxycarblonyl-L-dopa-benzylester
als weisse Prismen erhalten wird, die bei
133-136 schmelzen.
ester wird
57
Ii-Pyr( glutamyl-0,0' -bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzyl-
der in Beispiel 36 angegebenen Weise hydriert
Man erhält LtPyroglutamyl-I/-dopa als ein weisses Pulver, das bei
120° schmilzt (Zers.).
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ORIGINAL WSPECTS)
- 54 - j ·;
Beispiel 58
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:
L-Dopa-L-dopa ■ 100 mg
Milchzucker 61 mg
Maisstärke 50 mg
Polyvinylpyrrolidon 4 mg
Talkum * 5m
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke
vermischt und nach Zugabe einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 40 ml Aethanol granuliert. Das Granulat wir
mit Talkum vermischt und zu Tabletten gepresst
ο in 40 ml Aethanol granuliert. Das Granulat wird bei 30 getrocknet,
Einzelgewicht einer Tablette 200 mg
Wirkstoffgehalt einer Tablette . 100 mg
Herstellung von Gelatinekapseln nachstehender Zusammensetzung!
L-Dopa-L-dopa 50,0 mg
Mannit 98,5 mg
Stearinsäure 1,5 mg
Die Bestandteile werden homogen vermischt und über eine Kapaelfüllmaeohine in Gelatinesteck-Kapseln eingefüllt.
Einzelgewicht einer Kapsel 150 mg
Wirkstoffgehalt einer Kapsei 50 mg
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ORlQiNAL INSPECTED
Claims (23)
1. Verfahren zur Herstellung von Dipeptiden der allgemeinen. Formel
H2N-CH-CO-NH-CH-R3 ' -j.
Rl R2
in der eine der Gruppen R, und R2 5,^-Dihydroxybenzyl
und die andere 3,4-Dihydroxybenzyl, die Gruppe
OR 1,
4 (a)
oder einen Rest, der zusammen mit dem entsprechenden a-Aminosäurerest des Dipeptids der
Formel I den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure darstellt; R-,
Wasserstoff oder Carboxy und Rj, niederes Alkyl
bedeutet, wobei, falls R, Wasserstoff darstellt, beide Gruppen R-, und R2 3,4-Dihydroxybenzyl
bedeuten,
und von pharmazeutisch vertraglichen Salzen hiervon,dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R,--NH-CH-CO-NH-CH-R,- XT
5 ι ι JO II
R10 R20
in der R, und R die gleiche Bedeutung wie R, und R2 besitzen, wobei eine vorhandene
Amino- oder Carboxygruppe
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2153Ö13
durch eine hydrolysierbare oder liydrogenolysierbare Gruppe geschützt ist und vorhandene Hydroxygruppen durch hydrolysierbare
oder hydrogenolsäerbare Gruppen geschützt sein können, ausser in Radikalen der obigen Formel (a), "worin
die Hydroxygruppe durch eine hydrogenolyseerbäre Gruppe ·
geschützt sein kann; R~nWasserstoff, niederes Alkoxyr
carbonyl oder Aryl-niederes-alkoxycarbonyl und R^ eine
hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Schutzgruppe darstellt; wobei, falls R~Q Wasserstoff darstellt, R10
3,4-Dihydroxybenzyl, das durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare
Gruppen geschützt sein kann und R2Q ~5Λ- k
Dihydroxybenzyl, das durch hydrolysierbare Gruppen ge-
geschützt sein kann, darstellt,
einer Hydrogenolyse oder Hydrolyse, oder auch in beliebiger
Reihenfolge einer Hydrogenolyse und einer Hydrolyse unterwirft t
und dass man erwünschtenfalls ein erhaltenes !Produkt in ein
pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine ÄUsgangsverbindung der Formel II einsetzt, worin R,-eine
hydrogenolysierbare Gruppe darstellt> Schutzgruppen sofern
anwesend in R1 n und R?rs durch Hydrogenolyse entfernbar sind und
ίιτιϋ
R-rt Aryl -niederes-älkoxycarbonyl darstellt,/dass man die Ausgangsverbindung
der Eormel II einer HydroUyse unterwirft.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet, worin Rf- Aryl, niederes Alkoxycarbonyl, eine in R10 und R2Q vorhandene
Aminogruppe durch Aryl-niederes-alkoxycarbonyl geschützt ist, eine in R^n und R„n anwesende Carboxygruppe durch Aryl-niederesalkyl
geschützt ist und Hydroxygruppen in R10 und R?n durch
Aryl-niederes-alkyl oder Aryl-niederes-alkoxycaT,yinny.1 geschützt
sein können.
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ORIGINAL INSPECTED
• - 57 -
4· Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
•dass Aryl-niederes-alkyl für Benzyl steht und Aryl-niederesalkoxycarbonyl
für Benzyloxycarbonyl steht.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium in einem organischen
Lösungsmittel"durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet, worin
R1- eine hydrolysierbare Gruppe darstellt, Schutzgruppen, sofern
,.in IL_ "und Rp0 vorhanden, durch Hydrolyse'entfernbar sind ,und dass
man die Ausgangsverbindung der Formel II einer Hydrolyse unterwirft,
7. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet,
worin Rf-. t-Butoxycarbonyl oder Aryl-niederes-alkoxycarbonyl
darstellt, eine in R10 und Rp0 vorhandene Aminogruppe durch
t-Butoxycarbonyl oder Aryl-niederes-alkoxycarbonyl geschützt ist,
eine in R10 und Rp0 anwesende Carboxygruppe durch Aryl-niederesalkyl
oder niederes Alkyl geschützt ist und Hydroxygruppen in
R10 und Rp0 durch Aryl-niederes-alkoxycarbonyl, Aryl-niederesalkyl,
niederes Alkyl, niederes Alkanoyl oder Aryl-niederesalkanoyl geschützt sein können.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Aryl-niederes alkoxycarbonyl für Benzyloxycarbonyl, Arylniederes-alkyl
für Benzyl, niederes Alkyl für Methyl, niederes Alkanoyl für Acetyl und Aryl-niederes-alkanoyl für Benzoyl steht.
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.ϊ, . . ■ ■ ORIGINAL INSPECTED
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse durch Säurebehandlung
durchführt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure eine Mineralsäure darstellt.
11. Verfahren nach Anspruch 9>
dadurch gekennzeichnet, dass die Säure eine lewissäure darstellt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11 zur Herstellung einer Verbindung der Formel
CH-CO-KH-CH
Ia
ψ ! und von pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet,
daas man eine Ausgangsverbindung der Formel II j verwendet, worin IL.« 3,4-Dihydroxybenzyl, das durch hydrolysierbare
oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein kann, und R20 3,4-Mhydroxybenzyl, das durch hydrolysierbare Gruppen geschützt
"sein kann, und R„ Wasserstoff darstellt.
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13. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-N-(3,4-dihydroxyphenHthyl)-alaninamid
und von pharmazeutisch vertraglichen Salzen hiervon, dadurch
gekennzeichnet, dass man die Ii-Form der Aus gangs verbindung der
Formel II verwendet.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11 zur Herstellung von Dipeptiden der Formel
Il
H2N-CH-C-NH-CH-COOH CH2 R21
worin R_ eine der Gruppen
iH
oder einen Rest,der zusammen mit dem entsprechenden ct-Aminosäurerest des Dipeptids der Formel I, den Rest
einer in Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure darstellt; und R. niederes Alkyl bedeutet,
und von pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet, worin R _ 3>4-Dihydroxybenzyl darstellt, das durch
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• t *
hydroylysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein kann, und Rp0 3»4-Dihydroxybenzyl darstellt, das durch hydrolysierbare
oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein kann oder die Gruppe
(a)
(worin die Hydroxygruppe durcit eine ^ - Hydrogenolysierbare
Gruppe geschützt sein kann), oder einen Rest^der zusammen mit dem entsprechenden Aminosäurerest des Dipeptids der Formel Ib .den
Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen Aminosäure dardasbellt,
tedutet, wcfai eine -vorhandene Amino- oder Carboxygruppe durch
eine hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppe geschützt ist und eine vorhandene Hydroxygruppe durch eine hydrolysierbare
oder hydrogenolysierbare Gruppe geschützt sein kann, und RQ niederes Älkoxycarbonyl oder Aryl-niederes-alkoxycarbonyl
darstellt.
15. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung eines Dipep'tias gemäss Anspruch 14, worin beide a-Aminosäurereste
in der L-Form anwesend sind, dadurch gekennzeichnet, dass man
eine Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration einsetzt.
16. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung von Dipeptiden gemäss Anspruch 14, worin ein a-Aminorest in der L-Form
und der andere in der D-Form anwesend ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden
optischen Konfiguration einsetzt.
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— Ux "" ti-,
2!53813
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 14-16 zur Herstellung von Dopa-dopa und von pharmazeutisch verträglichen Salzen
hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel Il verwendet, worin IUq 3>4-Dihydroxybenzyl darstellt,
das durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt
sein kann.
18. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von L-Dopa-Ir-dopa
und van pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon, dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration einsetzt.
19. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von D-Dopa-Ii-dopa und von pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der
Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration einsetzt.
20 »Verfahren nach einem der Ansprüche 14-16 zur Herstellung
einer Verbindung gemäss Anspruch 14, worin Hp-,
OR,
und R. niederes Alkyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man
eine Ausgansvferbindung der Formel II einsetzt, worin R20 die
Gruppe
darstellt, worin die Hydroxygruppe durch eine hydrogenolysierbare
Gruppe geschützt sein kann, und R. niederes Alkyl bedeutet.
209820/1U6 ORIGINAL INSPECTED
- 62 -■ .\'!. J1. ■':
' 1 1
21, Verfahren nach einem der Ansprüche 14-16 und 20 zur
Herstellung von Ii-Bopa-3-methQxy-Ii-tyrQsin und von pharmazeutisch
•verträglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man
eine AußgangsverMndung der Formel II mit der entsprechenden optischen
Konfiguration verwendet, ii der R J-Methoxy^-hydroxybenzyl
darstellt» worin die Hydroxygruppe durch eine hydrogenolysierbare Gruppe geschützt sein kann.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 14-16 zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 14? worin BL, einen Rest, der zusammen
mit dem entsprechenden a-Aminosäurerest des Dipeptids der
ψ Formel Ib den Best einer in Proteinen vorkommenden natürlichen
α-Aminosäure darstellt, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangaverbindung der Formel II verwendet, worin R2Q einen
Rest bedeutet, der zusammen mit dem entsprechenden a-Aminosäurerest
des Dipeptids der Formel I den Rest einer in Proteinen vorkommenden α-Aminosäure darstellt, wobei eine vorhandene Amino-
oder Carboxygruppe durch eine hydrogenolysierbare oder hydrolysierbare Gruppe geschützt ist und eine vorhandene Hydroxygruppe
durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt ' sein kann. .
fc
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 14-16 und 22 zur
Herstellung von L-Dopa-glycin und von pharmazeutisch verträglichen
Salzen hiervon» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung
der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration verwendet, worin R2Q Wasserstoff darstellt.
20982Q/1U6
24« Verfahren nach einem der Ansprüche 14-16 und 22 zur Herstellung von L-Dopa-L-tyrosin und von pharmazeutisch verträglichen
Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsyerbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen
Konfiguration verwendet,in der R2Q 4-Hydroxybenzyl darstellt,
worin die Hydroxygruppe durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare
Gruppen geschützt sein kann.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11 zur Herstellung von Dipeptiden der Formel
11 ·
H^N-CH-C-NH-CH-COOH
2 I !
11
Ic
worin IL. die Gruppe
darstellt oder einen Rest "bedeutet, der zusammen mit dem
entsprechenden α-Aminosäurerest des Dipeptide der Formel
I de^i Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen
α-Aminosäure darstellt, und R. niederes Alkyl bezeichnet, und von pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet, worin R10 die Gruppe
209820/1146
(a)
darstellt (worin R. niederes Alkyl darstellt und die Hj-droxy-.
gruppe durch hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein kann) oder einen Rest bedeutet, der zusammen mit dem entsprechenden
a-AminoBäurerest des Dipeptids der Formel Ic den Rest einer in
Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure darstellt, worin eine vorhandene Amino- oder Carboxygruppe durch hydrolysierbare
toder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt ist und eine vorhandene
Hydroxygruppe durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare
Gruppen geschützt sein kann, R„o 3,4-Dihydroxybenzyl darstellt, worin die Hydroxygruppen durch hydrogenolysierbare oder hydrolysierbare Gruppen geschützt sein können und R^Q niederes Alkoxy-.carbonyl oder Aryl-niederes-alkoxycarbonyl darstellt.
Gruppen geschützt sein kann, R„o 3,4-Dihydroxybenzyl darstellt, worin die Hydroxygruppen durch hydrogenolysierbare oder hydrolysierbare Gruppen geschützt sein können und R^Q niederes Alkoxy-.carbonyl oder Aryl-niederes-alkoxycarbonyl darstellt.
26. Verfahren nach Anspruch 25 zur Herstellung eines
Dipeptids der Formel Ic, worin beide α-Aminoreste in der L-Form anwesend sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration verwendet.
Dipeptids der Formel Ic, worin beide α-Aminoreste in der L-Form anwesend sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration verwendet.
27. Verfahren nach Anspruch 25 zur Herstellung eines Dipeptids der Formel Ic, worin ein a-Aminosäurerost in der L-Forni
und der andere in der D-Form anwesend ist, dadurch, gekennzeichnet,
dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration verwendet.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 25-27 zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 25, worin R.,., die
Gruppe η·η
/ — V" A
209820/1146
- 65 - : ■ *, ί
darstellt, "worin R, niederes Alkyl darstellt und die Hydroxygruppe
durch eine hydrögenolysierbare Gruppe geschützt sein kann.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 25-28 zur Herstellung von 3-Methoxy-l-tyrosin-Ii-dopa und von pharmazeutisch
verträglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet," dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden
optischen Konfiguration verwendet, in der R10 3-Methoxy-4-hydroxybenzyl
darstellt, worin die Hydroxygruppe durch eine hydrögenolysierbare Gruppe geschützt sein kann.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 25-28 zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 25, worin R11 einen
Rest darstellt, der zusammen mit dem entsprechenden a-Aminosäurerest
des Dipeptids der Formel Ic den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure darstellt, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet,' worin R einen Rest bedeutet, der zusammen mit dem entsprechenden
a-Aminosäurerest des Dipeptids der Formel Ic den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure
darstellt, worin eine vorhandene Amino- oder Carboxygruppe durch hydrolysierbare oder hydmgenolysierbare Gruppen geschützt ist
und eine vorhandene Hydroxygruppe durch hydrolysierbare oder hydrögenolysierbare Gruppen geschützt sein kann.
31· Verfahren nach einem der Ansprüche 25-27 und 30 zur'
Herstellung von Glycin-1-dopa und von pharmazeutische verträglichen
Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangs verbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen
Konfiguration verwendet, worin R,^ Wasserstoff darstellt.
209820/1146
32. Verfahren nach einem der Ansprüche 25-27 und 30 zur
Herstellung von l-Tyrosyl-L-dopa und von pharmazeutisch verträglichen
Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen
Konfiguration verwendet, in der R _ 4-Hydroxybenzyl darstellt, worin
die Hydroxygruppe durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein kann, ·
' 33· Verfahren nach einem der Ansprüche 25-27 und 30 zur
Herstellung von α-1-Glutamyl-L-dopa und von pharmazeutisch verträglichen
Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine % Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen
Konfiguration verwendet, in der R_Q 2-Carboxyäthyl darstellt, worin
die Carboxygruppe durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt ist.
34. Verfahren nach einem der Ansprüche 25-27 und 30 zur
Herstellung von L-Leucyl-L-dopa und von pharmazeutisch verträglichen
Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen
Konfiguration verwendet, worin R „ Isobutyl darstellt.
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 25-27 und 30 zur * Herstellung von L-Alanyl-L-dopa und von pharmazeutisch verträglichen
Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung
der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration verwendet, worin R,Q Methyl darstellt.
209820/1146
■ - 67 - i .
36. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit pharmakodynamischen
Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dipeptid der allgemeinen Formel
H0N-CH-CO-NH-CH-R.,
2II5
R1 R2
in der eine der Gruppen R1 und R2 3,4-Dihydroxybenzyl
und die andere 3»4-Dihydroxybenzyl,.die Gruppe
(a)
oder einen Rest, der zusammen mit dem entsprechenden α-Aminosäurerest des Dipeptide der Formel I den Rest
einer'in Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure
darstellt; R- Viasserstoff oder Carboxy und R^
niederes Alkyl bedeutet; wobei, falls R5 Wasserstoff
darstellt, beide Gruppen R1 und R2 3,4-Dihydroxybenzyl
bedeuten, ' v *·
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindung
unter Verwendung von in der Pharmazie üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen in eine für die ärztliche Verabreichung
geeignete Form,vorzugsweise in Form von Tabletten, Dragees,
Kapseln oder Suppositorien bringt.
209820/1UG
_ 68 - J1 . .
57. Präparat mit pharmakodynamischen Eigenschaften, dadurch
gekennzeichnet, dass es ein Dipeptid der allgemeinen Formel'
H0N-CH-CO- NH-CH-R
2I- I
R-, . R
1
1
in der eine der Gruppen R-, und R? 3,4-Bihydroxybenzyl
und die andere 354-Dihydroxybenzyl, die Gruppe
-CH2-
oder einen Rest, der zusammen mit dem entsprechenden a-Aminosäurerest des Dipeptids der Formel I den Rest
einer in Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure darstellt; R-, Wasserstoff oder Carboxy und R.
niederes. Alkyl bedeutet; wobei, falls R-* V/asserstoff
darstellt, beide Gruppen R, und R2 3,4-Dihydroxybenzyl
bedeuten,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon alo Wirkstoff enthält.
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon alo Wirkstoff enthält.
209820/1146
BAD ORIGINAL
t Dipeptide der allgemeinen Formel
H0N-CH-CO-NH-CH-R
2 i I .
R1 · R
in der eine der Gruppen R, und R2 3>4~Dihydroxybenzyl
und die andere 3,4-Dihydroxybenzyl,. die Gruppe
0R4
(a)
oder einen Rest, der zusammen mit dem entsprechenden α-Aminosäurerest des Dipeptide der Formel I den Rest
■ einer in Proteinen vorkommenden natürlichen a-Amino-.
säure darstellt \ R.* Wasserstoff oder Carboxy und R.
niederes Alkyl bedeutet; wobei, falls R-* V/asserstoff
darstellt, beide Gruppen R, und Rp 3,4-Dihydroxybenzyl
bedeufeffV
und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon. .
und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon. .
. Bine Verbindung der Formel
H0N-CH-C-NH-CH0
Ia
und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon«
209820/1U6
4Q-. L-3- (3,4-Dihydroxyphenyl) -N- (3,4-dihydroxyphenathyl) ■
alaninamid und pharmazeutisch vertragliche Salze hiervon.
41 . Dipeptide der Formel
O
Il
Il
-CH-C-NH-CH-COOH
I I
I I
CHn Rni
Ib
in der Rp- eine der Gruppen
,0H
-cv\\
OH
darstellt oder einen Rost bedeutet, der zusammen mit dem entsprechenden a-AminoBäurerest des Dipeptids der Formel Ib
den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen a-Aminosäure
darstellt; und R4 niederes Alkyl bezeichnet,
und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.
42*. Dipeptide gemäas Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet,
dass beide α-Aminosäurereste in der L-Form anwesend sind.
43,. Dipeptide gemäss Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet,
dass ein oc-Aminosäurerest in der L-Form und der andere in der
D-Form anwesend ist.
209820/1U6
4;4. Dopa-dopa und pharmazeutisch verträgliche Salze hier
von.
45.. L-Dopa-L-dopa und pharmazeutische verträgliche Salze
hiervon. ' ■
46'. D-Dopa-L-dopa und pharmazeutisch verträgliche Salze
hiervon.
47 . Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 41-43,
dadurch gekennzeichnet, dass Rp, die Gruppe
"0V
darstellt, worin R. niederes Alkyl "bedeutet.
48 . L-Dopa-3-methoxy-L-tyrosin und pharmazeutisch verträgliche
Salze htervon. ·
49,. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 41-43,
dadurch, gekennzeichnet, dass Rp-. einen Rest darstellt, der zusammen
mit dem entsprechenden α-Aminosäurerest des Dipeptids
der Formel Ib den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure darstellt.
50 . L-Dopa-glycin und pharmazeutisch verträgliche Salze
hiervon.
5i. L-Dopa-L-tyrosin und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.
209820/1146
52. Dipeptide der Formel
H^N-CH-C-NH-CH-COCIi
2' i
Ic
in der R die Gruppe
OR.
4 (a)
OH
darstellt, oder einen Rest bedeutet, der zusammen mit dem •entsprechenden a-Aminosäurerests des Dipeptide der Formel
Ic den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure darstellt; und R. niederes Alkyl bedeutet,
und pharmazeutisch , verträgliche Salze hiervon.
53. Dipeptide gemäss Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet,
P dass beide a-Aminosäurereste in der L-Form anwesend sind.
54. Dipeptide gemäss Anspruch .52, dadurch gekennzeichnet, dass ein α-Aminosäurerest in der L-Form und der andere in der
D-Form anwesend ist.
55. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 52-54,
dadurch gekennzeichnet, dass R-.., die Gruppe
OH
in der R. niederes Alkyl'bedeutet, darstellt.
209820/1M6
56. 3-Methoxy-L-tyrosin-L-dopa und pharmazeutisch verträgliche
Salze hiervon.
57. Eine Verbindung mit einem der Ansprüche 52-54, dadurch
gekennzeichnet, dass R-... einen Rest darstellt, der zusammen mit
dem entsprechenden a-Aminosäurerest des Dipeptids der Formel Ic den Rest einer in Proteinen vorkommende^ natürlichen α-Aminosäure
darstellt.
5jB . Glycyl-L-dopa und pharmazeutisch verträgliche Salze
hiervon. ,
59 . L-Tyrosyl-L-.dopa und pharmazeutisch verträgliche
Salze hiervon.
6α·. α-1-Glutamyl-L-dopa und pharmazeutisch verträgliche
Salze hiervon.
6Ϊ . L-Leucyl-L-dopa und pharmazeutisch verträgliche Salze
hiervon.
62i. Ii-Älanyl-L-dopa und pharmazeutisch verträgliche Salze
hiervon. .
209S20/1146
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|---|---|---|---|---|
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