DE2137931C3

DE2137931C3 - Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 16 20-Ketosteroiden

Info

Publication number: DE2137931C3
Application number: DE19712137931
Authority: DE
Inventors: Hans-Guenter Dr. 1000 Berlin Lehmann
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1971-07-24
Filing date: 1971-07-24
Publication date: 1974-03-14
Also published as: DE2137931B2; DE2137931A1

Description

R₁ Tür Methyl oder Äthyl, R₂ für Wasserstoff oder einen niederen Acylrest und R₃ für den Rest eines Steroidmoleküls steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein nn-Dibromacetyl-1 Iß - aeyloxy - steroid der allgemeinen Teilformel

OR₄

CO-CHBr,

R₃

worin R₁, R₂ und Rj die oben angegebene Bedeutung haben und R₄ einen niederen Acylrest bedeutet, mit einer reduzierenden Metallsalzlösung partiell dehalogeniert. das erhaltene 17n-Monohromacefy!- 17p'-acyloxy-steroid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer niederen Carbonsäure durch Wärmebehandlung zum !¹⁶-21-niedr.-AcyI-oxy-20-ketosteroid umsetzt und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die 21-Acyloxygruppc abspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als reduzierende Meiallsaizlösung eine Lösung von Chrom(H)-Salzen oder Vanadium(II)-Salzen verwendet.

5°

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1^I6-20-Ketosteroiden der allgemeinen Teilformel

CH₂OR₂
C = O

60

R,

^Ri L CO-CHBr,

worin R₁, R, und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben und R₄ einen niederen Acylrest bedeutet, mit einer reduzierenden Metallsalzlösung und anschließende Umwandlung der 17-i-MonobromacetyIgruppe in der Wärme zur Corticosteron-Seitenkette unter gleichzeitiger Bildung einer !""-Doppelbindung durch Abspaltung der 17,-i-Acyloxygruppe.

Die als Äusgangsmaterial Tür das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten na-Dibromacetyl-Hp'-acyloxy-Steroide, die durch Addition von unterbromiger Säure an die 17«-Äthinyl-17,;-acyloxy-Steroide erhalten werden, können in üblicher Weise substituiert sein. Als Substituenten seien beispielsweise genannt freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen in 11-Stellung, freie oder funktionell abgewandelte Ketogruppen in 3- oder 11-Stellung. niedere Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen in 1-, 2-, 6- oder 7-Stellung oder Methylengruppen in 1,2-, 5,10- oder 6.7-Stellung.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist eine Methode zur Einführung der Corticosteron-Seitenkette in Steroide Her Androstan- und Östran-Reihe sowie in deren 18-Methylderivate. Derartige Methoden sind in der Androstan-Reihe an sich bekannt (J. Am. Chem. Soc. 89 [1967], 5505. .1. Org. Chem.. 33 [1968], 3294, und deutsche Auslegeschrift 1 444 271). Diese Methoden lassen sich jedoch nicht ohne weiteres für ein technisches Verfahren verwerten.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein Zweistufenverfahren. Die erste Stufe des Verfahrens besteht darin, daß man 17((-Dihi~üinacely!-i7/;-acy!oxy-Stcroidmit einer reduzierenden Metallsalzlösung partiell zur entsprechenden 17a-Monobromverbindung dehalogeniert.

Debromierungsreaktionen sind aus der Literatur bekannt (HeIv. Chim. Acta. 30 [1947], 1616). Hiernach erhält man aus einem na-Dibromacetyl-nji-acetoxyöstran mit Zink als Reduktionsmittel glatt die 17« - Acetyl - 17,; - acetoxy - Verbindung. Aber auch partielle Dehalogenierungsreaktionen sind bei n-Halogenrarbonylvefbindungen bekannt (Tetraheoron Letters, 1962, 583). So reagiert Chloral mit Triphenylphosphin in Äther und anschließender Hydrolyse zum Dichloracetaldehyd.

Die erste Methode der reduktiven Dehalogenierung hat den Nachteil, daß sie nicht bei der Monobromverbindung stehenbleibt Die zweite Methode greift darüber hinaus ein im Α-Ring gegebenenfalls vorhandenes 3-K.eto- I*-System an und dehalogeniert somit rächt nur.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich ]7ri-Monobrom-r//i-acyloxy-Steroide herstellen

lassen, indem man I7(i-Dibromaceiyl-Stemide mit einer reduzierenden rvietallsalzlösung, vorzugsweise einer solchen mit zweiwertigem Chrom, partiell dehalogeniert.

Als reduzierende Metallsalzlösungen sind generell solche geeignet, deren Ionen ein höheres Redoxpotential haben als eines der !covalent gebundenen Bromatome in einer geminalen Dibromverbindung. deren Bromatome durch eine benachbarte Carbonylgruppe aktiviert sind. Als besonders geeignet hat sich jedoch das Chromion in seiner zweiwertigen Stufe, aber auch das Vanadium(II)-ion erwiesen.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens hat man darauf zu achten, daß das in Lösung befindliche Metallsalz nicht durch Luftsauerstoff seinen Titer verliert.

Eine solche Reduktionslösung kann beispielsweise so hergestellt werden, daß man 10.1 g Chromtnchlorid-hexahydrat in 3,4 ml Wasser und Γζ.5 ml 6 n-Salzsäure löst und unter Stickstoffatmosphäre und Kühlung Zinkgranulat hinzugibt, bis nach einer Zugabe von etwa 5,8 g Zink die intensiv blaue Färbung des Chrum(II)-ions auftritt. Diese Lösung enthält etwa 1,9 mol 1 Chrom.

Entsprechend läßt sich eine VCU-Reduktionslösung herstellen: Unter Eiskühlung trägt man 1.57 g Yanadiumtrichlorid in 1,9 ml Wasser ein. gibt 3.4 ml 6 n-HCl hinzu und reduziert unter Argonatmosphäre und unter Kühlung durch portionsweise Zugaben von etwa 1,3 g Zinkgranulat zur violetten Vanadium! II (-Stufe. Diese Lösung enthält etwa 10 tu Mol Vanadium in 5,3 ml.

Die zweite Stufe des Verfahrens besteht darin, daß man das erhaltene 17ri-Monobromacetyl-17_:;-acyloxy-Steroid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkaiimetallsalzes einer niederen Carbonsäure durch Wärmebehandlung zum l^ln-2l-Acyloxy-2o-ketosteroid umsetzt und gegebenenfalls die 21-AcyIoxygruppe abspaltet.

Bekannt ist, daß man 17«-Alkanoyloxy- und Mu-Aroyloxy-20-keto-pregnane unter Abspaltung der 1 In-Acyloxygruppe in der Wärme mit einem Metallsalz einer Niedrigalkansäure oder aromatischen Säure in einem polaren, organischen Lösungsmittel zu 16-ungesättigten Pregnanen umsetzen kann (deutsche Offenlegungsschrift 2 023 434i.

überraschend wurde nun gefunden, daß unter den Bedingungen einer Wärmebehandlung in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer niederen Carbonsäure nii-Monobromacetyl-IT^-acyloxy-Steroide in einem polaren aprotischen Lösungsmittel nicht die «-konfigurierte 17-Monobromacetylgruppc abgespalten wird, sondern daß die 17,i-Acyloxygruppe unter Ausbildung der !""-Doppelbindung und gleichzeitig eine Umwandlung der 17«-Monobromacctylgruppe unter Abspaltung des Bromatoms auftritt.

Die Umwandlung kann in einem Temperaturbereich von 50"C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt "'erden. Geeignete polare aprotische Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon. Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid u. a.

Die Abspaltung der 21-Acyloxygruppe erfolgt nach an sich bekannten Methoden wie Hydrolyse mit basischen oder sauren Katalysatoren.

Unter niederer Carbonsäure sind solche Carbonsäuren mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen zu verstehen, z. B. Ameisen-, Essig-. Propion-, Butter- und !-Buttersäure. Geeignete Salze sind beispielsweise Natriumformiat. Kaiiumacetat und Calciumbutyrat.

Die eriindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Pharmaseutika. So kann man beispielsweise aus dem 21-Acetoxy-4,16-pregnadien-3,20-dion durch Verseifung der 21-Acetoxygruppe mit Natriumbicarbonat bei Raumtemperatur und anschließende partielle Hydrierung der !^-Doppelbindung mit Wasserstoff in ίο Gegenwart von Palladium/Bariumsulfat das bekannte Cortikoid Cortiron herstellen.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.

B e i s ρ i e 1 1

Man löst 3.2 g ni-Acetoxy-na-dibromacetyW-androsten-3-on in 240 ml Aceton und rührt diese Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre. Man tropft nun 12.1 ml der oben beschriebenen Cr-CU-Lösung. die man unter Stickstoff pipettiert. in etwa 5 Sekunden hinzu. Die Reduktion erfolgt spontan. Man gießt in Eiswasser ein, filtriert den Niederschlag ab. wäscht mit Wasser und erhält nach dem Trocknen 2.43 g 17,i -Acetoxy- Mn - bromacetyl-4-androsten- 3 -on (89%). das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 167 bis 168'-C schmilzt.

B e i s ρ i e 1 2

Man löst 0.3 g rac-n.i-Acetoxy-lS-methyl-n.i-dibromacetyl-4-östren-3-on in 15 ml Aceton, das vorher durch Stickstoffbegasung von gelöstem Luftsauerstoff befreit worden war, und versetzt diese Lösung gemäß Beispiel 1 mit 1.2 ml der angegebenen Cr(II)-Lösung. Man gießt in Eiswasser ein. filtriert den Niederschlag ab. wäscht mit Wasser und trocknet an der Luft'. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan Methylenchlorid erhält man 0,18 g rac-^-J-Acetoxy-lS-methyl-n.ibromacetyl-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 164 bis 165 C.

B e i s ρ i e 1 3

258 mg (= 0.5 mMol) 17,;-Acetoxy- 17.,-dibromacetyl-4-östren-3-on werden in 10 ml Aceton gelöst. Man leitet Stickstoff durch die Lösung, um gelösten Sauerstoff zu verdrängen. Man gibt 0,58 ml der oben beschriebenen Chrom(H)-chlorid-Lösung unter Stickstoff hinzu (~l.l mMol). rührt kurz nach, gießt in Eiswasser ein. filtriert ab und erhält 17,;-Acetoxyi 7ri-bromacetvl-4-östren-3-on.

Beispiel 4

200 mg 17,;-Acetoxy-17(i-bromacetyl-4-androsten-3-on werden mit 100 mg wasserfreiem Kaliumacetat 8 Stunden in 1.6 ml absolutem Dimethylformamid fts unter Stickstoffatmosphäre auf 1100" C erhitzt. Man kühlt ab. gießt in Eiswasser ein, filtriert den Niederschlag ab und reinigt nach dem Trocknen chromatographisch an Silicagel. Nach Umkristallisieren aus

Cyclohtxan erhält man 95 mg 21 -Acetoxy-4,16-pregnadien-3.20-dion vom Schmelzpunkt 148 bis 150 C.

Beispiel 5

Aus 500 mg ny
3-on und 250 mg wasserfreiem Kaliumacetat in 4 ml absolutem Hexamethylphosphorsäurelriamid (bekannt unter dem Handelsnahmen Hexametapol) erhält man unter Argonatmosphäre gemäß Beispiel 4 und Umkristallisieren aus Methylenchlorid, Hexan 205 mg ?.l - Acetoxy - 19 - nor - pregna - 4,16 - dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 165 bis 165,5 C.

'5

Beispiel 6

Aus 450 mg n/i-Acetoxy-lS-methyl-nu-bromacetyl 4-östren-3-on und 225 mg Kaliumacetat in 3,6 ml absolutem Dimethylformamid erhält man analog Beispiel 4 170 mg öliges 21 -Acetoxy- li-methy 1-19-norpregna-4,16-dien-3,20-dion.

Beispiel 7

516 mg 17f(-Acetoxy- 17<t-dibidmacetyl-4-östren-3-on werden in 40 ml Aceton gelöst. Man verdrängt die Luft durch Argon und gibt 1,1 ml der obigen Vanadium(II)-Lösung unter Rühren tropfenweise hinzu. Man rührt kurz nach, gießt in Eiswasser ein, filtriert ab und erhält lT/i-Acetoxy-nn-bromacetyl-^östren-3-cn.

Beispiel 8

Eine Mischung aus 7,68 g 21-Acetoxy-18-methyll9-nor-pregna-4,16-dien-3,20-dion, 1,7 1 Methanol. 7,7 g Natriumbicarbonat und 150 ml Wasser rührt man 22 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Man engt im Vakuum ein und gewinnt das Verseifungsprodukt durch Wasserfällung. Na*_h dem Trocknen reinigt man Chromatograph/ .;h an Silicagel und erhält 3,43 g 21 - Hydroxy - 18 - methyl - 19 - nor - pregna-4,16-dien -3,20-dion, das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 151 bis 152,5" C schrniizi.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von I'"-20-Keiosteroiden der allgemeinen Teilformel

worin R, für Methyl oder Äthyl, R, Tür Wasserstoff oder einen niederen Acylrest und R₃ Tür den Rest eines Steroidmoleküls steht, durch partielle Debromierung von entsprechenden 17ii-Dibrom-acety!-17rfacyloxy-Steroiden der allgemeinen Teilformel