DE2129646C3

DE2129646C3 - Verfahren zur Herstellung von Tabletten einheitlicher Form und einheitlicher Größe

Info

Publication number: DE2129646C3
Application number: DE19712129646
Authority: DE
Inventors: Muneo Osaka Hara (Japan); Yoshitaka Ibaragi Oushima; Tadashi Umezu
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-06-15
Filing date: 1971-06-15
Publication date: 1978-04-20
Also published as: NL149711B; GB1317400A; NL7108117A; DE2129646A1; FR2096292A5; DE2129646B2; CA926708A; BE768481A

Description

von Tabletten einheitlicher Form und einheitlicher GrSßedurch Aufstreuen von miteinerBinderflPssigkeit angefeuchteten Granulaten auf die zu tablettierenden Pulverkomponenten und Vermischen der Granulate mit den Pulverkomponenten, ist dadurch gekennzeichnet, daß man als Granulate solche aus synthetischer Kieselsäure, synthetischen Aluminiumsilikaten, synthetischen Magnesiumsilikaten, Aluminiumhydroxidgelen, Aluminiumhydroxidmagnesiumnydroxidgelen, Aluminiumhydroxidaluminiumcarbonatgelen und/ oder synthetischen Magnesium-Aluminiumhydroxidcarbonatgelen einsetzt

Die erfindungsgemäß als Granulate zur Kernbildung verwendeten Materialien sind an sich übliche Rohstoffe zur Herstellung von Arzneipräparaten. Beispielsweise wird Aluminiumhydroxidgel, das als Antacidum zur Neutralisation von überschüssiger Magensäure dient, auch als Regulator für die Zerfallsgeschwindigkeit von Arzneipräparaten verwendet; vgl. CA-PS 606009. Gemäß der US-PS 34 32 593 wird kolloidales Magnesiumaluminiumilikat als Tiäger zur Herstellung von Arzneipräparaten mit verzögerter Wirkstoffgabe verwendet. Das kolloidale Magnesiumaluminiumsilikat wird dabei mit Wasser oder Alkohol zu einem Brei vermischt. Dieser Brei wird mit einem gummi- oder harzartigen Material vermischt und getrocknet Das getrocknete Produkt wird durch Mahlen zu einem Granulat verarbeitet. Diese Druckschriften geben aber keinen Hinweis auf die Herstellung von Tabletten einheitlicher Form und einheitlicher Größe.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Ver-Fahrens sind die physikalischen Eigenschaften der feuchten Ausgangsgranulate der wichtigste Faktor zur Bestimmung der Tablettierfahigkeit Ls müssen folgende Bedingungen erfüllt sein:

1. Die Größe der feuchten Granulate muß einheitlich sein, und jedes Granulat soll eine bestimmte Menge an Binderflüssigkeit z. B. Wasser, enthalten;

2. selbst wenn die Granulate Wasser enthalten, so dürfen sie nicht zerbrechen oder mit anderen Granulaten zusammenbacken;

3. die feuchten Granulate müssen eine Ausreichende Fließfähigkeit besitzen, damit sie sich versprühen lassen;

4. die Granulate können eine große Menge an Binderflüssigkeit, z. B. Wasser, enthalten;

5. die Granulate müssen die Eigenschaft haben, das Wasser leicht abzugeben, wenn sie zu Tabletten veiformt werden.

Nur das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsgranulat aus z. B. kolloidaler synthetischer Kieselsäure kann diese Bedingungen erfüllen. Pflanzliche Kerne, Zucker, pulverisierter Kohlenstoff, Bimsstein, Polyvinylchlorid oder schwammförmiges Granulat, die bisher als Kerne verwendet wurden, können die vorgenannten fünf Bedingungen nicht erfüllen. Kaolin, Bentonit oder Talkum, die eine ähnliche Zusammensetzung aufweisen wie das erfindungsgemäß eingesetzte Ausgangsgranulat, können die zweite Bedingung nicht erfüllen und sind daher unbrauchbar. Verschiedene Cellulosesorten und ähnliche Stoffe haben keine Fließfähigkeit und können ebenfalls nicht verwendet werden.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Granulierstufe zwar in an sich bekannter Weise durchgeführt, doch ist das technische Konzept des erfindungsgemäßen Verfahrens grundverschieden von dem herkömmlichen Verfahren, bei dem zusammengeballte grobe Granulate in gewissem Ausmaß in der Granulierstufe

gebildet werden bzw, die gebildeten Granulate eine breite Korngrößenverteilung aufweisen. Demgegenüber werden im erfindungsgemäßen Verfahren Tabletten einheitlicher Größe in hoher Ausbeute nicht dadurch hergestellt, daß man eine Binderflüssigkeit, wie

Wasser, über das Pulver versprüht, sondern es wird ein Ausgangsgranulat bestimmter Zusammensetzung und einheitlicher Größe und mit einem bestimmten Gehalt an Binderflüssigkeit eingesetzt

In der US-PS 28 60 598 ist eine verbesserte Vorrichtung zur Herstellung von Granulaten beschrieben, die aus einem Kern und einer Hülle bestehen. In die Vorrichtung wird pulverformiges Material eingeleitet, das mit Wasser besprüht wird. Es bildet sich ein Granulat, das über eine Kante in einen äußeren Kanal fällt und

±o in diesem Kanal mit einem pulverformigen Material besprüht wird. Gleichzeitig wird das Granulat auch mit Wasser besprüht, damit sich um das Granulat die Hülle bilden kann.

Ein ähnliches Verfahren ist auch in der vorstehend abgehandelten japanischen Patentveröffentlichung Nr. 4406/69 beschrieben. Bei diesem Verfahren erhält manGranulateungleichmäßigerForm. Deshalb wurden verschiedene Versuche unternommen, um die bekannten Verfahren zu verbessern. In der US-PS 28 60 598 ist ein Beispiel für die Verbesserung der Vorrichtung gegeben. Es ist auch bekannt, gröbere Granulate, die eine einheitlichere Größe aufweisen als das Pulver, zu dem Pulver zugeben und auf diese Weise aus den größeren Granulaten Kerne herzustellen.

Diese Verbesserungen zielten hauptsächlich auf die Herstellung von Granulaten bestimmter Größe in hoher Ausbeute ab. Es scheint, daß für einige Anwendungszwecke diese Verbesserung befriedigend ist Für pharmazeutische Zwecke war es jedoch bisher nicht oder nur schwer möglich, Tabletten in Ka,gelform einheitlicher Form und Größe und mit möglichst wenig Ausschuß herzustellen. Der Grund hierfür ist der, daß bei der Herstellung der Tabletten beim Besprühen mit Wasser die Größe der Tabletten allein von der Wassermenge abhängt die von den einzelnen Körnchen aufgenommen wird. Deshalb gibt es zur Herstellung von Tabletten mit einheitlicher Größe und in hoher Ausbeute nach dem bekannten Verfahren nur zwei Wege, nämlich (a) die Tabletten, die sich zu einer

so bestimmten Größe entwickelt haben, werden aus der Tablüttiervorrichtung selektiv entnommen, oder (b) sämtliche Körnchen enthalten eine bestimmte Menge an Wasser. Hinsichtlich der Methode (a) wurden verschiedene Verbesserungen der dafür benutzten Vorrichtung vorgeschlagen. Eine für die pharmazeutische Industrie annehmbare Verbesserung konnte jedoch nicht erreicht werden. Hinsichtlich der Methode (b) wurden ebenfalls verschiedene Verbesserungen hinsichtlich der Verfahren oder der Vorrichtung zum Versprühen des Wassers vorgeschlagen, doch gelang es nicht, das Problem zu lösen, daß alle Körnchen eine bestimmte Menge an Wasser enthalten.

Bei dem Aufstreuen der feuchten Ausgangsgranulate nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auf die pul-

f'5 verförmigen Komponenten lagern sich letztere schichtweise auf den als Kerne wirkenden Granulaten ab und lassen diese allmählich anwachsen. Insbesondere hat sich gezeigt, daß Arzneistoffe besonders gut dazu ge-

eignet sind, mittels des erfjndungsgemäßen Verfahrens granuliert zu werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren beruht auf der Feststellung, daß es unbedingt erforderlich ist, solche Substanzen als Kerne für die Tablettierung zu verwenden, welche auch dann noch ihre äußere Form beibehalten, wenn sie einen angemessenen Wassergehalt aufweisen, und daß die betreffenden Substanzen außerdem die Fähigkeit haben müssen, einen Teil dieses Wassergehaltes während des Vermischens mit den pulverförmigen Komponenten wieder abzugeben. Außerdem muß die das Ausgangsgranulat bildende Substanz eine gute freie Fließfähigkeit aufweisen und sich zu den gewünschten Formen mit den gewünschten Abmessungen verarbeiten lassen.

Als Binderflüssigkeit haben sich insbesondere Wasser und Alkohol oder Mischungen aus Wasser und Alkohol bewährt, insbesondere bei der Durchführung des Verfahrens im technischen Maßstab.

Entsprechende Versuche haben bestätigt, daß sich mittels der erfindungsgemaß als Granulatsubstanz eingesetzten Verbindungen tatsächlich TableVen einheitlicher Größe und Form in hohen Ausbeuten herstellen lassen.

Die als Granulatsubstanz eingesetzten Verbindungen können eine große Wassermenge aufnehmen, d. h., sie können in pulverförmigem Zustand Wasser in praktisch der gleichen Gewichtsmenge und manchmal sogar bis zur mehrfachen Gewichtsmenge aufnehmen. Die vorstehend angegebenen Granulatsubstanzen lassen sich daher leicht in Granulate überführen, und diese behalten selbst in trockenem Zustand eine ausreichende Härte und Festigkeit bei, und es besteht praktisch nicht die Gefahr, daß sie ihre ursprüngliche Form wieder verlieren, selbst wenn sie mit der Binderflüssigkeit behandelt werden. Die erfindungsgemäß eingesetzten Granulate zeigen eine hohe Fließfähigkeit, so daß sie ohne weiteres auf die pulverformigen Komponenten aufgestreut werden können, selbst wenn sie die Binderflüssigkeit in einer Menge bis etwa zu ihrem Eigengewicht enthalten.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Granulatsubstanz synthetische kolloidale Kieselsäure, ein synthetisches Aluminiumsilikat, ein synthetisches Magnesiumsilikat, Metamagnesiumalumosilikat, Dimagnesiurnalumosilikat, ein Aluminiumhydroxidgel, ein Aluminiumhydroxid-Magnesiumhydroxidgel, ein Aluminiumhydraxid-Aluminiumcarbonat und/oder ein synthetisches Magnesiumaluminiumhydroxidcarbonat. Aus diesen Materialien werden die Granulate in übücher Weise hergestellt, beispielsweise nach einem Extrudierverfahrsn, nach einem Zerkleinerungsverfahren oder nach einem Sprühverfahren, und zwar möglichst direkt nach der entsprechenden Synthese der betreffenden Substanzen. Obwohl die spezielle Form der als Kernbildner eingesetzten Granulate im Rahmen der Erfindung keinen besonderen Beschränkungen unterliegt, haben sich rioch die durch Sprühtrocknen erhaltenen Granulate als besonders geeignete Ausgangsmaterialien erwiesen.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren hängt die Form der fertigen Tabletten von der Form der als Ausgangsmaterial eingesetzten Granulate ab. Vorzugsweise setzt man als Ausgangsmaterial kugelförmige oder praktisch kugelförmige Granulate mit einem Verhältnis von Breite /u Lunge von höchstens I : 1,5 ein.

l'ür die Behandlung 'Jcr Granulate mit der Bindcrllüssigkcit kann letzte in beliebiger Weise zugesetzt

werden. Zweckmüßig wird über daraui geachtet, daß dabei die Granulatform nicht verändert oder beeinträchtigt wird. Beispielsweise kann man die Granulate mit der Binderflüssigkeit besprühen, während man sie gleichzeitig in einer zum Überziehen geeigneten Schale rollt oder wälzt. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, eine vorbestimmte Menge der Ausgangsgranulate in einem geeigneten Gefäß mit einer vorbestimmten Menge der Binderflüssigkeit zu besprühen und dann diese besprühten Granulate eine bestimmte Zeit stehenzulassen. Anschließend kann man die Granulate durch ein Sieb geben, dessen Öffnungen die doppelte Größe wie die besprühten Granulate haben. Abschließend mischt man die abgesiebten Granulate noch eine kurze Zeit in einem Mischer vom V-Typ. Auf diese Weise lassen sich feuchte Granulate herstellen, welche sich gut als Kerne für die Tablettierung eignen und in wirksamer Weise auf die Puiverkomponenten aufgestreut werden können.

Es wurde vorstehend bereits drra'if hingewiesen, daß als Binderflü.ssigkeit Wasser, daneben aber auch Alkohol oder eine Alkohol-Wassermischung verwendet werden kann. Außerdem können die Binder zusätzlich noch Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel, Niittel zur Einstellung des pH-Wertes, Farbstoffe, Geschmacksverbesserer oder Geschmacksstoffe sowie chemische Wirkstoffe enthalten. Derartige weitere Stoffe können auch einem Alkoho'i o.Hler einer Alkohol-Wassermischung vor der Verwendung als Binderlösung zugesetzt werden.

Die maximale Menge an Binderflüssigkeit, welche zur Behandlung der Ausgangsgranulate verwendbar ist, läßt sich leicht durch Messung des natürlichen Böschungswinkels (Schüttwinkels) der feuchten Granulate, welche die Binderflüssigkeit aufgenommen haben, bestimmen. Vorzugsweise wird die Binderflüssigkeit in solchen Mengen angewendet, daß dieser freie Böschungswinkel der feuchten Granulate nicht mehr als 45° beträgt, da es sonst schwierig wird, diese feuchten Granulate in freifließenderForm und als Einzelteilchen auf die Pulverkomponenten aufzustreuen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird daher nur eine solche Menge der Binderflüssigkeit verwendet, daß der freie Böschungswinkel der feuchten Ausgangsgranulate etwa 40° beträgt. Eine solche Flüssigkeitsmenge kann von den betreffenden Granulatsubstanzen noch gut aufgenommen und festgehalten werden.

Die so hergestellten feuchten Granulate werden dann bei der erfindungsgemäßen Arbeitsweise in freifließender Form von Einzelteilchen auf die Pulverkomponenten aufgestreut und mit diesen vermischt Das Aufstreuen soll dabei vorzugsweise derart erfolgen, daß die feuchten Ausgangsgranulate nicht etva eine gesonderte Schicht auf den Pulverkomponenten in der Tablettiervorrichtung bilden. Je nach der Kapazität und der Art der verwendeten Tablettiervorrichtung kann für das Ai'^rstreuen der feuchten Granulate eine Aufgabevorrichtung verwendet werden, beispielsweise ein Rüttelspeiser oder ein Aufgabeband. Besonders zweckmäßig ist es, am Kopfende der Aufgabevorrichtung ein Drahtsieb mit größeren Öffnungen als den Abmessungen der Granulate entspricht, vorzusehen, da auf diese WeLe eine gleichmäßige Streuung der feuchten Granulate über die Pulverkomponenten und eine Kontrolle der Fließgeschwindigkeit der Granulate möglich ist.

Für das Vermischen der Pulverkomponenten mit den feuchten Granulaten kann jede geeignete Vorrichtung verwendet werden. Es muß nur sichergestellt sein, daß mittels dieser Vorrichtung die Pulverkomponenlen im freifließenden Zustand gehalten werden, so daß keine SpezialVorrichtung für die Durchführung des erfindungsgemäßcn Verfahrens erforderlich ist.

Um Tabletten mit der gewünschten einheitlichen Kugelform und der gewünschten einheitlichen Größe in hoher Ausbeute zu erhalten, ist es weiterhin erforderlich, daß die Menge der feuchten Granulate der Menge der zu granulierenden Pulverkomponenten angepaßt ist. Die Menge an Pulverkomponenten muß ausreichend sein, um von den feuchten Granulaten aufgenommen zu werden.

Die Größe der erfindungsgcma'ß hergestellten Tabletten hängt ab von den physikalischen Eigenschaften, den Abmessungen und dem Wassergehalt der eingesrl/lnn ("!rani.ilali» snwip vnn Hen physikalischen Fjgenschaften der zu tablettierenden Pulverkomponenten. Durch geeignete Auswahl und Kombination dieser Faktoren ist es erfindungsgemäß beispielsweise möglich, kugelförmige Granulate gewünschter und gleichförmiger einheitlicher Abmessungen innerhalb eines Bereiches von beispielsweise etwa 0,1 bis 5 mm herzustellen.

Wenn es erforderlich ist, das erfindungsgemäße Verfahren im großtechnischen Maßstab durchzuführen, um entsprechende Tabletten in hoher Ausbeute zu erhalten, ist es möglich, sowohl die zu tablettierenden Pulverkomponenten als auch die feuchten Granulate kontinuierlich oder absatzweise in einen Umwälzgranulator einzuspeisen, und zwar gleichzeitig oder nacheinander, wobei außerdem die gebildeten Tabletten mit der gewünschten Größe kontinuierlich aus diesem Granulator entnommen werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Tabletten zeigen eine gute Fließfähigkeit und ein gutes Aussehen.

Die Erfindung wird durch die Beispiele erläutert. In siimllichen Beispielen werden die Granulatsubstanzen mit der Binderflüssigkeil in solcher Menge versetzt, daß der freie Böschungswinkel der feuchten Granulate etwa 40° beträgt.

Beispiel I

4.s

Granulatsubstanz: kolloidales synthetisches

Siliciumdioxid
Granulatgröße: entsprechend der lichten

Maschenweite 0,42 bis 0,30 mm ,„ Binderflüssigkeit: Wasser
Menge an
zugesetzter

Binderflüssigkeit: 110 ml je 100 g Granulatsubstanz
Zusammensetzung des zu tablettierenden Pulvers: ^ss

Zucker
Gummiarabikum

Kolloidales synthetisches
Siliciumdioxid

Gew.-Teile
97

flO

Die Granulatsubstanz wurde in einen geeigneten Behälter mit Wasser in der vorstehend angegebenen Menge befeuchtet. Dabei wurde das entstehende Granulat leicht gerührt. Danach ließ man es in befeuchtetem Zustand etwa 10 Minuten lang stehen. Anschließend siebte man das Granulat durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,85 mm ab und mischte es 30Se künden lang in einem Mischer vom V-Typ.

Anschließend beschickte man eine trogförmige Ta blettiervorrichtung mit 500 g der zu tablettierender Pulverkomponenten. Die Tablettiervorrichtung wurd< mit einer Geschwindigkeit von 40 UpM betrieben. Mit tels eines Rüttelspeisers wurde das feuchte Granulat langsam auf die Pulvermischung aufgestreut, wobei die Tablettiervorrichtung dauernd im Umlauf blieb. Nachdem etwa 80 g des feuchten Ausgangsgranulats aufgestreut worden waren, ließ man die Tablettiervorrichtung noch wenige Minuten weiter umlaufen und trocknete dann die gebildeten Tabletten 18 Stunden lang bei einer Temperatur von 50 C. Anschließend wurde sie mittels eines Siebsatzes klassiert. Wie sich aus dei nachstehenden Tabelle I ergibt, wurden auf diese Weise kugelförmige Tabletten gleichförmiger einheitlicher Größe, die der lichten Maschenweite 0,60 bi< 0 4? mm p.nNnrirhl in einer Ausbeute VOf! ?t\V2 90 Prozent erhalten.

Wenn man bei der vorstehend angegebenen Arbeitsweise das Siliciumdioxid durch kolloidale synthetische Kieselsäure, synthetisches Aluminiumsilikat, synthetisches Magnesiumsilikat, Metamagnesiumalumosilikat. getrocknetes Aluminiumhydroxidgel oder Aluminiumhydroxid-Magnesiumhydroxidgel ersetzt, werden vergleichbare günstige Ergebnisse erzielt.

Beispiel 2

Granulatsubstanz: im Handel erhältliche synthetische kolloidale Kieselsäure mit einer Teilchengröße entsprechend der lichten Maschenweite 0,18 mm

Granulatgröße: entsprechend der lichten Maschenweite 0,42 bis 0,30 mm Binderflüssigkeit: Wasser

Menge der

Binderflüssigkeit: 140 ml je 100g Granulatsubstanz

Zusammensetzung des zu tablettierenden Pulvers:

Gew.-Teile Mydratisiertes Calciumsulfat 50

Zucker 46

Gummiarabikum 3

Kolloidales synthetisches 1

Siliciumdioxid

Entsprechend der Arbeitsweise vom Beispiel I wird ein feuchtes Granulat hergestellt und dann in die Tablettiervorrichtung vom Beispiel 1 mit 500 g der Pulvermischung behandelt Auf diese Weise werden 78 g des feuchten Granulates langsam auf die Pulvermischung aufgestreut Man erhält kugelförmige Tabletten mit Abmessungen entsprechend derlichten Maschenweite 0,85 bis 0,42 mm in einer Ausbeute von etwa 85% (vgl. Tabelle I).

Beispiel 3

Granulatsubstanz: durch Sprühtrocknung erhaltenes Aluminiumhydroxidgel

Granulatgröße: entsprechend der lichten Maschen weite 0.42 bis 0.30 mm

Binderflüssigkeit:

Menge an
Binderflüssigkeit:

Wasser

80mlje 100g Granulatsubstan/.

Zusammensetzung des /u tablettierenden Pulvers:

(iew.-Teile

Zu-Uer 97

Gummiarabikum 2

Kolloidales synthetisches I

Siliciumdoxid

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel I wird ein feuchtes Granulat hergestellt. Dann werden 105 g dieses Granulats auf 500g der Pulvormischung unter Verwendung der im Beispiel I beschriebenen Tablettiervorrichtung aufgestreut und zu Tabletten verarbeitet. Man erhält so praktisch kugelförmige Tabletten einheitlicher Große entsprechend der lichten Maschenweite 0,85 bis 0,42 mm in einer Ausbeute von etwa 85% (vgl. Tabellel).

Beispiel 4

Granulatsubstanz: durch Sprühtrocknung erhaltenes synthetisches Aluminiumsilikat

Granulatgröße: entsprechend der lichten Maschenweite 0,25 bis 0,18 mm

Binderflüssigkeit: Wasper

Menge an

Binderflüssigkeit: 60 ml je 100 g Granulatsubstanz

Die zu tablettierende Pulvermischung hat die gleiche Zusammensetzung, wie im Beispiel 1 beschrieben.

Das feuchte Granulat wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt. Dann werden 100 g des Granulats auf 500 g der Pulvermischung in einei Tablettiervorrichtung gemäß Beispiel 1 aufgestreut. Man erhält auf diese Weise kugelförmige Tabletten gleichförmiger Größe entsprechend der lichten Maschenweite 0,60 bis 0,42 mm in einer Ausbeute von etwa 70% (vgl. Tabelle I).

Granulatsubstanz:
Granulatgröße:

Binderflüssigkeit:
Menge an
Binderflüssigkeit:

Beispiel 5

durch Sprühtrocknung erhaltenes Metamagnesiumalumosilikat
entsprechend der lichten Maschenweite 0,42 bis 0,30 mm

Wasser

70 ml je 100 g Granulatsubstanz

erhält man praktisch kugelförmige Tabletten mil. Abmessungen entsprechend der lichten Maschenweite 0,85 bis 0,42mm in einer Ausbeute von etwa 88% (vgl. Tabellel).

Beispiel 6

Granulatsubstan/: durch Sprühtrocknung erhaltenes Metamagnesiumalumosilikat
entsprechend der lichten Maschenweite 0,30 bis 0,25 mm
3pro/entige wäßrige Lösung von Tarlra/in (gelber Pyrazolonfarbstoff)

Ciranulatgröße:
Hinderflüssigkeil:

Menge an
Binderflüssigkeit:

70 ml je 100 g Granulatsubstan/

Zusammensetzung des zu tablettierenden Pulvers:

	(iew.-Feile
Chloramphenicol	35
Zucker	64
Weißes Dextrin	10
Kolloidales synthetisches	1
Siliciumdioxid

to Das feuchte Granulat wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt. 100 g dieses Granulats werden auf 500 g Pulvermischung der vorstehend genannten Zusammensetzung in einer Tablettiervorrichtung gemäß Beispiel 1 aufgestreut. Man erhält so praktisch

is kugelförmige Tabletten einheitlicher Größe entsprechend der lichten Maschenweite 0,85 bis 0,42 mm in einer Ausbeute von etwa 80% (vgl. Tabelle II).

Kurz vor Fertigstellung dieser Tabletten wurden noch etwa ι ,5 g Magnesiumstearat in der oben beschriebenen Weise aufgestreut, wodurch die Fließfähigkeit der Tabletten wesentlich verbessert wurde und die Oberfläche der Tabletten eine größere Glattheit zeigte.

Granulatsubstanz:
Granulatgröße:
Binderflüssigkeit:

Zusammensetzung der zu tablettierenden Pulvermischung:

wie im Beispiel 1.

Das feuchte Granulat wird gemäß der Arbeitsweise vom Beispiel 1 hergestellt Dann wird eine Dragierpfanne mit einem Innendurchmesser von etwa 40 cm, welche zwei Prallplatten aufweist, mit 500 g der Pulvermischung beschickt Man läßt diese Pfanne mit einer Geschwindigkeit von etwa 52 UpM rotieren und streut langsam etwa 100 g des feuchten Granulats auf die Pulvermischung auf, wobei man das feuchte Granulat mittels eines Rüttelspeisers zuführt Auf diese Weise Menge an

Binderflüssigkeit:

Beispiel 7

durch Sprühtrocknung hergestelltes Metamagnesiumalumosilikat

entsprechend der lichten Maschenweite 0,30 bis 0,25 mm
Mischung aus 50% Wasser und 50 % Isopropylalkohol, welche 0,2% Brillantblau-Farbstoff enthält

80 g je 100 g Granulatsubstanz

Zusammensetzung des zu tablettierenden Pulvers:

Gew.-Teile

Acetylsäure 6,5

Hydroxypropylmethylcellulose 20,0

(Teilchengröße kleiner als 0,105 mm)

Gummiarabikum 40,0

Zucker 32,5

Kolloidales synthetisches 1,0

Siliciumdioxid

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel I wird das leuchte Granulat hergestellt. Dann werden 225 g dieses Granulats auf 500 g der vorstehend angegebenen Pulvermischung in der gleichen Vorrichtung wie im Beispiel I aufgestreut. Auf diese Weise erhält man praktisch kugelförmige Tabletten einheitlicher Größe entsprechend der lichten Maschenweite 0,60 bis 0,30 mm in einer Ausbeute von etwa 75% (vgl. Tabelle il).

Beispiel 8

Granulatsubstanz: durch Sprühtrocknung erhaltenes Metamagnesiumalumosilikat

Ciranulatgröße: entsprechend der lichten Maschenweite 0,30 bis 0,25 mm

Binderflüssigkeit: eine 3prozentige Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Isopropylalkohol

Menge an

Binderflüssigkeit: 70 g je 100 g Granuiatsubstanz

Zusammensetzung des zu tablettierenden Pulvers:

Gew.-Teile
50

Ascorbinsäure

hohen Feinheitsgrades

Polyvinylpyrrolidon 30

(Teilchengröße kleiner als 0,105mm)
Zucker 11

Kolloidales synthetisches I

Siliciumdioxid

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel I wird das feuchte Granulat hergestellt. Etwa 150 g dieses Granulats werden auf 500 g der Pulvermischung aufgestreut, so daß man schließlich praktisch kugelförmige Tabletten einheitlicher Größe entsprechend einer lichten Maschenweite von 0,60 bis 0,30 mm in einer Ausbeute von etwa 80% erhält (vgl. Tabelle II).

Der Gehalt dieser Tabletten an Ascorbinsäure beträgt etwa 40 %.

Beispiel 9

Granulatsubstanz: synthetischer Hydrotalkit

(Mg₆AI₃(OH)₁₆ -CO₃ -4 H₂O),
erhalten durch Sprühtrocknung

Granulatgröße: entsprechend einer lichten
Maschen weite von
0,42 bis 0,30 mm

Binderflüssigkeit:
Menge an
Binderflüssigkeit:

Wasser

75 ml je 100 g Granulatsubstanz

Zusammensetzung des zu tablettierenden Pulvers:

Gew.-Teile

39

50

Zucker

Hydratisiertes Calciumsulfat

Gummiarabikum

Kolloidales synthetisches
Siliciumdioxid

10
1

werden auf 500 g der vorstehend genannten Pulverzusammensetzung in einer Tablettiervorrichtung gemäß Beispiel 1 aufgestreut. Auf diese Weise erhält man praktisch kugelförmige Tabletten einheitlicher Größe entsprechend einer lichten Maschenweite von 0,85 bis 0,42 mm in einer Ausbeute von etwa 90% (vgl. Tabelle IiI).

Anstelle von kolloidalem synthetischen Siliciumdioxid in der zu tablettierenden Pulvermischung kann auch synthetische kolloidale Kieselsäure, ein synthetisches Aluminiumsilikat, ein synthetisches Magnesiumsilikat, Metamagnesiumalumosilikat, getrocknetes AIumiriiumhydroxidgel und/oder Aluminiumhydroxid-Magnesiumhydroxidgel verwendet werden. In jedem Fall werden entsprechende günstige Ergebnisse erzielt.

Beispiel 10

Granulatsubstanz: sprühgetrockneter synthetischer Hydrotalkit

Granulatgröße: entsprechend einer lichten

Maschenweite von

0,42 bis 0,30 mm

Binderflüssigkeit: Wasser
Menge an
Binderflüssigkeit: 75 ml je 100 g Granulatsubstanz

Zusammensetzung des zu tablettierenden Pulvers:

	Gew.-Teile
Chloramphenicol	35
Zucker	54
Gummiarabikum	10
Kolloidales synthetisches	1
Siliciumdioxid

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel ! wird das feuchte Granulat hergestellt. Etwa 150 g des Granulats werden in einer Tablettiervorrichtung gemäß Beispiel 1 auf 500 g der vorstehend angegebenen Pulvermischung aufgestreut. Auf diese Weise erhält man praktisch kugelförmige Tabletten einheitlicher Größe entsprechend einer lichten Maschenweite von 0,85 bis 0,42 mm in einer Ausbeute von etwa 82% (vgl. Tabelle III).

Tabelle

Teilchengröße	Teilchengrößen verteilung	der Tabletten
entsprechend	in%
der lichten
Maschenweite	Beispiel
eines Siebes	1 2 3	4 5
(mm)

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird das feuchte Granulat hergestellt. 140 g dieses Granulats -1,68
1,68-0,85
0,85-0,60
0,60-0,42
0,42-l>,25
0,25-0,18
0.18-

0,2

1,2

75,3

17,2

1,2

0,6

2,0

76,0

12,3

2,8

4,9 6,3

0,2

2,5

54,5

32,3

5,2

5,3

1,0

7,1

70,2

13,2

4,8

3.7

0,3
63,3
25,1

13

Tabellen Tabelle III

Teilchengröße entsprechend
der lichten Maschenweite
eines Siebes

TcilchengröL'en verteilung der Tabletten in % Beispiel

6 7 8

-0,85
0,85-0,60
0,60-0,42
0,42-0,30
0,30-0,25
0,25-

2,1

10,4

69,7

0,1

8,5

8,2

2,1
63,2
11,6

7,9
15,1

Tcilchcngröllc entsprechend der Mehlen Maschenweite eines Siebes

-0,85 0,85-0,60 0,60-0,42 0,42-0,25 0,25-0,18 0,18-

IcilchcngröUcn	0,8	der
verteilung	75,9	in%
Tabletten	13,8
Beispiel	2,5	10
9	2,6	1,2
4,4	61,3
24,2
3,1
4,3
5,9

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Tabletten einheitlicher Form und einheitlicher Größe durch Aufstreuen von mit einer Bjnderflössigkeit angefeuchteten Granulaten auf die zu tablettierenden Pulverkomponenten und Vermischen der Granulate mit den Pulverkomponenten, dadurch gekennzeichnet, daß man als Granulate solche aus synthetischer Kieselsäure, synthetischen Aluminiumsilikaten, synthetischen Magnesiumsilikaten, Aluminiumhydroxidgelen, Aluminiumhydroxidmagnesiumhydroxidgelen, Aluminiumhydroxidaluminiumcarbonatgelen und/oder synthetischen Magnesiumaluminiumhydroxidcarbonatgelen einsetzt

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten einheitlicher Form und einheitlicher Größe, insbesondere zur Herstellung von Tabletten in Kugelform oder einer der Kugelform angenäherten Ausbildung.

Tabletten bieten für die praktische Handhabung mehre re Vorteile und daher sind sie auch in praktisch jedem Anwendungsgebiet der Industrie in breitem Ausmaß eingesetzt worden. Arzneimittel in Tablettenform haben so viele Vorteile, daß viele Anstrengungen unternommen worden sind, um ein geeignetes Verfahren zur Herstellung solcher Tabletten aufzufinden. Unter anderem ist auf praktisch jedem industriellen Anwendungsgebiet die Möglichkeit untersucht worden, Tabletten in Kugelform mit ausgezeichneten Eigenschaften herzustellen. So wurde unter anderem vorgeschlagen, Tabletten in Kugelform dadurch zu erhalten, daß man feuchte Granulate, welche noch eine gewisse Plastizität aufweisen und nach einem Extrudierverfahren erhalten worden sind, zusammen mit Kugeln in einer Pfanne wälzt oder rollt (vgl. japanische Patentveröffentlichung Nr. 27 722/68). Zur Herstellung sehr kleiner Kügelchen ist es bekannt, einen Arzneistoff in Form von im wesentlichen runden Kristallen in einer Dragierpfanne zu rollen oder zu walzen, dann diese Kristalle mit einer KlebstofTIösung zu vermischen und schließlich den betreffenden Arzneistoff auf diese benetzten Kristalle aufzubringen (vgl. japanische Patentveröfientlichung Nr. 4406/69). Ein anderes Verfahren besteht darin, feuchte Granulate, welche durch Extrudieren erhalten worden sind, auf einer Scheibe mit reibender Oberfläche bei hohen Geschwindigkeiten zu behandeln und dadurch die gewünschte Kugelform zu erzeugen (vgl. japanische Patentveröffentlichung Nr. 563/66). Ein weiteres Verfahren zur Herstellung kugelförmiger Tabletten besteht darin, einen Arzneistoff zusammen mit einem Material mit niedrigem Schmelzpunkt zu verschmelzen und das geschmolzene Gemisch durch eine Düse zu versprühen. Das versprühte Gemisch wird dann in kalter Luft verfestigt (japanische Pätentveföfleritlichung Nr. 17 6ÖÖ/6Ö). Schließlich ist es auch bekannt, kugelförmige Tabletten dadurch zu erzeugen, daß man pulverförmige Komponenten in rollende Bewegung bringt und dabei gleichzeitig tropfenweise Wassertropfen zusetzt oder aufsprüht, wobei ein üblicher Granulator vom Walz- oder Rolltyp verwendet wird.

Zwar weisen alle diese bekannten Verfahren bestimmte Vorteile auf, doch sind sie auch andererseits bestimmten Beschränkungen unterworfen bzw, weisen verfahrenstechnische Nachteile auf. Bei den Arbejtsweisen der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 27 722/68 und 563/66 ist es beispielsweise unerläßlich, daß die als Ausgangsmaterial eingesetzten feuchten Granulate auch noch ein gewisses Maß an Plastizität aufweisen. Um den feuchten Granulaten diese plastischen Eigenschaften zu verleihen, ist es daher notwendig, einen Weichmacher zuzusetzen, oder die Wassermenge, welche von den feuchten Granulaten aufgenommen worden ist, innerhalb eines eng begrenzten Bereiches zu halten.

Eine nicht vermeidbareSchwierigkeitbei den bekannten Arbeitsweisen besteht darin, daß entweder die Zusammensetzung der Ausgangsmaterialien bestimmten Einschränkungen unterworfen ist oder daß der Feuchtigkeitsgehalt der Ausgangsgranulate so eingestellt werden muß, daß die gewünschte Plastizität erhalten wird, wobei die betreffenden Einschränkungen von den speziellen Eigenschaften und der Zusammensetzung der eingesetzten pulverformigen Materialien abhängig sind. Bei dem Verfahren der japanischen Patentveröffenüichung Nr. 4406/69 (Besprühen eines Wirkstoffes in kristalliner Form mit einer KlebstofTIösung) oder bei dem Verfahren, gemäß welchem Flüssigkeitströpfchen auf die in dem Granulator befindlichen bewegten Pulverkomponenten aufgesprüht werden, besteht nämlieh die Gefahr, daß sich entweder die als Kerne für die Tablettierung eingesetzten Granulate oder kristallinen Wirkstoffe, welche mit Wasser benetzt worden sind, untereinander zu Aggregaten zusammenlagern oder daß eine solche Aggregatbildung in den zu tablettierenden pulverformigen Komponenten stattfindet, was im Hinblick auf die gewünschte Ausbildung von Tabletten einheitlicher Form und einheitlicher Größe ganz unerwünscht ist Im Hinblick auf die vorstehend genannten Schwierigkeiten, bereitet es tatsächlich große Mühe, insbesondere kugelförmige Tabletten mit der gewünschten einheitlichen Form und der gewünschten einheitlichen Größe in hoher Ausbeute herzustellen.
Bei den bekannten Verfahren werden daher außerordentlich aufwendige oder komplizierte Maßnahmen sowie eine große Erfahrung benötigt, um Wasser oder eine Binderlösung, wie eine Klebstofflösung so aufzusprühen, daß tatsächlich Tabletten mit Kugelform und einheitlicher Größe erhalten werden. Insbesondere bei dem Verfahren der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 17600/60, bei dem ein geschmolzenes Gemisch durch eine Düse versprüht und in kalter Luft verfestigt wird, ist eine besondere Vorrichtung zur Herstellung der Granulate erforderlich und daher ist auch die Anzahl der auf diese Weise tablettierbaren Ausgangsmaterialien beschränkt. Demgemäß ließ sich das bekannte Verfahren auch nicht im großtechnischen Maßstab, insbesondere zur Tablettierung von Arzneimitteln, anwenden. Tatsächlich ist kein Verfahren bekannt, welches es in befriedigender und einfacher Weise ermöglicht, kugelförmige Tabletten aus Arzneimitteln in hoher Ausbeute herzustellen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, dieses interessante und wichtige technische Problem zu lösen

^fis und ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten einheitlicher Form und einheitlicher Größe, insbesondere von kugelförmigen Tabletten, zur Verfugung zu stellen. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung