DE2129238A1 - Aroyl substituted pyrroles - Google Patents
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Description
PATENTANWALT DR. HANS-GUNTHER EGGERT, DiPLÜMCHEMIKERPATENT ADVOCATE DR. HANS-GUNTHER EGGERT, DiPLÜMCHEMIKER
5 KO1N-LINDENTHAL tETER-KINTGEN-STRASSB 2 7 1 !? ^) ^ ^ R5 KO1N-LINDENTHAL tETER-KINTGEN-STRASSB 2 7 1!? ^) ^ ^ R
Köln, den 9.6.1971 Eg/Ax/HzCologne, 9.6.1971 Eg / Ax / Hz
MoNeil Laboratories, Inc., Camp Hill Road, Port Washington, Pennsylvania, USA MoNeil Laboratories, Inc., Camp Hill Road, Port Washington , Pennsylvania, USA
Arpyl-substituierte Pyrrole Ar pyl substituted pyrroles
Die Erfindung betrifft neue aroyl-substituierte Pyrrole, insbesondere 5-Aroyl-2-(ß~iu-äthyl)-l-niederalky!pyrrole der FormelThe invention relates to new aroyl-substituted pyrroles, in particular 5-aroyl-2- (β-iu-ethyl) -l-lower alkyl pyrroles the formula
in der R für einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen M€thylr«st steht, R1 und R2 jeweils für ein Wasserstoffatom od$r einen niederen Alkylrest stehen, R, eine Aminogruppe, eine mit einem niederen Alkylrest substituierte Aminogruppe, eine Di-niederalkyl-aminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Acetamidogruppe und Ar ein Phenylrest oder ein mit Chloratomen, Fluoratomen, niederen Alkylresten, niederen Alkoxyresten oder Trifluormethylresten einfach oder mehrfach substituierter Phenylrest ist mit der Maßgabe, daa in Fällen, in denen R, für -OH steht, Ar auch mit Brom, ' Jod oder Methylthio substituiert seirukann. Die 5-Aroyl-2-(eC-R1-ß-R^-äthyl)-4-R2-i-niederalkyl-pyrrole der Formelin which R stands for a lower alkyl radical, preferably a methyl radical, R 1 and R 2 each stand for a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R an amino group, an amino group substituted by a lower alkyl radical, a di- lower alkyl-amino group, a hydroxyl group or an acetamido group and Ar is a phenyl radical or a phenyl radical which is mono- or polysubstituted with chlorine atoms, fluorine atoms, lower alkyl radicals, lower alkoxy radicals or trifluoromethyl radicals, with the proviso that in cases in which R, stands for -OH, Ar can also be substituted with bromine, iodine or methylthio. The 5-aroyl-2- (eC-R 1 -ß-R ^ -ethyl) -4-R 2 -i-lower alkyl-pyrroles of the formula
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(I) können auch als 5-(1-R^-2-R5-XtIIyI)-^-R2-I-niederalkyl-pyrrol-2-yl-arylketone (Aryl=Ar) bezeichnet werden· Die therapeutisch wirksamen Säüreadditionssalze der Verbindungen der Formel (I), die ein basisches Stickstoffatom enthalten, fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung. (I) can also be referred to as 5- (1-R ^ -2-R 5 -XtIIyI) - ^ - R 2 -I-lower alkyl-pyrrol-2-yl-aryl ketones (aryl = Ar). The therapeutically effective acid addition salts the compounds of formula (I) which contain a basic nitrogen atom also fall within the scope of the invention.
Die niederen Alkylreste und niederen Alkoxyreste können geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis etwa 5 C-Atomen sein, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, tsopropyl, Butyl, Pentyl und andere Alkylreste bzw, die entsprechenden Alkoxyreste wie Methöxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy usw»The lower alkyl radicals and lower alkoxy radicals can be straight-chain or branched saturated hydrocarbon radicals with 1 to about 5 carbon atoms, e.g. methyl, ethyl, propyl, tsopropyl, butyl, pentyl and other alkyl radicals or the corresponding alkoxy radicals such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy etc. »
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden aus den entsprechenden nitrilen der FormelThe compounds according to the invention are made from the corresponding nitriles of the formula
h-cnh-cn
in der B9 S^, R2 und Ar die oben genannten Bedeutungen haben, hergestellt Nitrile der Formel (II), in der Rg ein Wasser stoff atom ist, werden in der deutschenin which B 9 S ^, R 2 and Ar have the meanings given above, nitriles of the formula (II), in which Rg is a hydrogen atom, are produced in German
Patentschrift , (Patentanmeldung P 21 02 7^· 3)Patent specification, (patent application P 21 02 7 ^ 3)
der Anmelderin beschrieben· Nitrile der Formel (II), in der Rg ein niederer Alkylrest ist, können aus den entsprechenden 5-ArOyI-Ot-R^-I ,^-di-niederalkyl-pyrrol^- acetamiden der Formeldescribed by the applicant · Nitriles of the formula (II), in which Rg is a lower alkyl radical, can be selected from the corresponding 5-ArOyI-Ot-R ^ -I, ^ - di-lower alkyl-pyrrole ^ - acetamides of the formula
Niederes AlkylLower alkyl
(Il-a)(Il-a)
hergestellt werden· Diese Acetamide werden ebenfalle in· These acetamides are also manufactured in
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der oben genannten Patentschrift beschrieben. Die Acetamidofunktion der Verbindungen der Formel (II-a) läßt sich nach üblichen Dehydratisierungsverfahren, beispielsweise durch Behandlung mit Tosylchlorid in Pyridin oder mit Phosphoroxychlorid, leicht in eine Nitrilfunktion umwandeln·of the above patent. The acetamido function the compounds of the formula (II-a) can be by customary dehydration processes, for example easily converted into a nitrile function by treatment with tosyl chloride in pyridine or with phosphorus oxychloride convert·
Niederes Alkyl Niederes AlkylLower alkyl Lower alkyl
-HOH-HOH
Ar-GO-Ar-GO-
H-GONH2 H-GONH 2
-GH-GN-GH-GN
Die Verbindungen der Formel (I), in der IU eine Acetamidogruppe ist, werden durch katalytische Hydrierung der Nitrile (II) in Gegenwart von Essigsäureanhydrid hergestellt, wobei als Katalysator ein Edelmetall oder vorzugsweise Eaney-Nickel verwendet wird« Durch alkalische oder saure Hydrolyse der hierbei erhaltenen 5-Aroyl-2-(ß-acetamido-äthyl)-4-R2-I-niederalkyl-pyrrole (III) werden die entsprechenden 2-(ß-Aminoäthyl)derivate (IV) erhalten· Die letzteren können ihrerseits durch Methylierung der Aminofunktion in die entsprechenden 2-(ß-Dimethylaminoäthyl)-derivate (V) der Formel (I) umgewandelt werden. Diese Methylie'rung läßt sich leicht durch katalytische Hydrierung eines Gemisches der Verbindungen (IV) mit Formalin in Gegenwart von Natriumacetat und Äthanol erreichen. Die 2-(ß-Aminoäthyl)-derivate (IV) können ebenfalls direkt aus den Nitrilen (II) durch katalytische Reduktion beispielsweise durch Behandlung der Nitrile (II) mit Wasserstoff und Raney-Nickel als Katalysator in einem niederen Alkanol, vorzugsweise absolutem Alkohol, in Gegenwart von Ammoniak hergestellt werden. Durch Verwendung eines niederen Alkylamins oder eines Di-niederalkylamins an Stelle von Ammoniak werden entsprechenden Verbindungen der Formel (I) erhalten, in denen R, eineThe compounds of the formula (I) in which IU is an acetamido group are prepared by catalytic hydrogenation of the nitriles (II) in the presence of acetic anhydride, a noble metal or preferably Eaney nickel being used as the catalyst The 5-aroyl-2- (ß-acetamido-ethyl) -4-R 2 -I-lower-alkyl-pyrroles (III) obtained, the corresponding 2- (ß-aminoethyl) derivatives (IV) are obtained. The latter can in turn by methylation the amino function can be converted into the corresponding 2- (ß-dimethylaminoethyl) derivatives (V) of the formula (I). This methylation can easily be achieved by catalytic hydrogenation of a mixture of the compounds (IV) with formalin in the presence of sodium acetate and ethanol. The 2- (ß-aminoethyl) derivatives (IV) can also be obtained directly from the nitriles (II) by catalytic reduction, for example by treating the nitriles (II) with hydrogen and Raney nickel as a catalyst in a lower alkanol, preferably absolute alcohol, be prepared in the presence of ammonia. By using a lower alkylamine or a di-lower alkylamine in place of ammonia, corresponding compounds of the formula (I) are obtained in which R, a
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niedere Alkylaminogruppe oder eine rait niederen Alkylresten disubstituierte Aminogruppe (V) ist. Die vorstehend genannten Reaktionen können durch die folgende schematische Reaktionsfolge dargestellt v/erden:lower alkylamino group or a higher alkyl group is disubstituted amino group (V). The above reactions can be carried out by the following schematic Reaction sequence shown v / earth:
• o** R1 • o ** R 1
Hg/NiHg / Ni
(II)
• H2/N1(II)
• H2 / N1
EtOHEtOH
/NH2R orHNRR/ NH2R orHNRR
EtOH/EtOH /
Ar-C ■Ar-C ■
R1 R 1
«N>-CH-CH2-NHR I (or -NRR) R« N > -CH-CH2-NHR I (or -NRR) R
(VI)(VI)
Ar-C-Ar-C-
■ J■ J
R1 R 1
CH-CH2-NHCOCH3CH-CH2-NHCOCH3
R ■ (in)R ■ (in)
HOH (NaOH or HCl)HOH (NaOH or HCl)
\l\ l
Ar-C-Ar-C-
• UJMJK-CH2-NH2• UJMJK-CH2-NH2
CH2OCH2O
''
il Ar-C-il Ar-C-
NaOAc/EtOHNaOAc / EtOH
RlRl
N'N '
CH-CH2-NCH-CH2-N
(V)(V)
CH3 CH 3
51/1^8951/1 ^ 89
~5- 2129233~ 5 - 2129233
Die gewünschten Verbindungen (I), in denen R, ein Hydroxylrest ist, werden aus den entsprechenden 5-Aroyl-a—R,,-4— R2-1-iiiederalkyl-pyrrol~2-essigsäuren (VII) oder ihren Alkalisalzen (VIII), vorzugsweise aus dem Natriumsalz, erhalten. Die Säuren (VII) lassen sich durch übliche Behandlung mit einer geeigneten Base, z.B. einem Alkalihydroxyd, z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, leicht in die Salzform (VIII) umwandeln.The desired compounds (I), in which R 1 is a hydroxyl radical, are prepared from the corresponding 5-aroyl-a — R 1 —4 — R 2 -1-lower alkyl-pyrrole-2-acetic acids (VII) or their alkali salts ( VIII), preferably obtained from the sodium salt. The acids (VII) can easily be converted into the salt form (VIII) by conventional treatment with a suitable base, for example an alkali hydroxide, for example sodium hydroxide and potassium hydroxide.
|E2| E 2
o| [Uo | [U
Ar-G-il iLoAr-G-il iLo
iE2i E 2
mohmoh
Ci·Ci
\ j| \ j |
oH-GOOH * Ar-Ci· Jl-CH-COOMoH-GOOH * Ar-Ci • Jl-CH-COOM
N N''N N ''
R RR R
(M«Alkalimetall)
(VII) (VIII)(M «alkali metal)
(VII) (VIII)
Die Säuren (VII) oder Alkalisalze (VIII) werden zuerst in die entsprechende Säurehalogenidform (IX), vorzugsweise das Chlorid, umgewandelt, das dann mit Alkaliborhydrid, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem ätherischen Lösungsmittel wie Diglyme, Dioxan, Tetrahydrofuran u.dergle behandelt wird, wobei die entsprechenden 5-Aroyl-2-(oc-R^-ß-hydroxyäthyl) -^-R^I-niederalkyl-pyrrole der Formel (I), in der R, eine Hydroxylgruppe ist, erhalten werden. Die Umwandlung der Säure (VII) oder des Alkalisalzes (VIII) in ein Säurehalogenid (IX) läßt sich leicht nach üblichen Verfahren, z.B. durch Behandlung mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid, erreichen. Hierbei können Lösungsmittel, Z0B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, Äther wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und Methylenchlorid und andere aprotonische Lösungsmittel verwendet werden· Das vorstehend genannte Reaktionsschema läßt sich wie folgt darstellen (hierin haben R, R^, R^ und Ar die oben genannten Bedeutungen):The acids (VII) or alkali salts (VIII) are first converted into the corresponding acid halide form (IX), preferably the chloride, which is then treated with alkali borohydride, preferably sodium borohydride, in an ethereal solvent such as diglyme, dioxane, tetrahydrofuran and the like, the corresponding 5-aroyl-2- (oc-R ^ -ß-hydroxyethyl) - ^ - R ^ I-lower alkyl-pyrroles of the formula (I), in which R 1 is a hydroxyl group, are obtained. The conversion of the acid (VII) or the alkali metal salt (VIII) into an acid halide (IX) can easily be achieved by conventional methods, for example by treatment with oxalyl chloride or thionyl chloride. In this case, solvents, Z will be 0 for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride, and other aprotic solvents are used · The reaction scheme above can be represented as follows (herein have R, R ^, R ^ and Ar have the meanings given above):
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(VII) oder (VIII)'(VII) or (VIII) '
O OO O
Il ItIl It
Gl-G-C-GlGl-G-C-Gl
^ Ar^ Ar
-co-t-co-t
R,R,
Ar-OOAr-OO
-GH-CH2OH (D -GH-CH 2 OH (D.
Nach einem anderen Verfahren können die gewünschten Verbindungen (I), in denen R, eine Hydroxylgruppe ist, durch katalytische Reduktion des Säurehalogenids (IX) über einem Edelmetallkatalysator wie Palladium und Platin hergestellt werden·According to another method, the desired compounds (I) in which R 1 is a hydroxyl group can be obtained through catalytic reduction of the acid halide (IX) over a noble metal catalyst such as palladium and platinum getting produced·
Die erfindungs gemäßen Verb indungen (I) haben bei Dosen, die im allgemeinen etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht betragen« entzündungshemmende Eigenschaften· Dies wurdeThe compounds according to the invention (I) have doses which are generally about 5 to 100 mg / kg of body weight be «anti-inflammatory properties · This was
erzeugten nachgewiesen in Standardtests an dem mit Kaolin-e-sfeigfceH ödem in der Ratteapfote und an dem mit einem Baumwollkügelchen (cotton pellet) erzeugten Granulom» Beispielsweise wird Esit 2-(ß-Acetamidoäthyl)-5-(p-chlorbenzoyl)-1 -methylpysrol, 2-Aminoäthyl-5-(p-toluoyl) -1 -methylpyrrolhydrochlorid und 2-(ß-Dimethylaminoäthyl)-5-P-toluoyl-1-methylpyrrolhydrochlorid eine Hemmung von 22%, 75% bzw· 32% bei dem mit Kaolin erzeugten ödem an der Rattenpfote bei Dosierungen von 50, 25 bzw· 25 mg/kg Körpergewicht erzielt. Mit 5-(2-Hydroxyäthyl)-1-methylpyrrol-2-yl-ptolylketon, einer bevorzugten Verbindung gemäß der Erfindung, wird eine 56%ige Hemmung bei dem oben genannten Kaolintest bei einer Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht ersielt·Produced proven in standard tests on the kaolin hemp edema in the rat paw and on the granuloma produced with a cotton pellet »For example Esit is 2- (ß-acetamidoethyl) -5- (p-chlorobenzoyl) -1 methylpyrrole, 2-aminoethyl-5- (p-toluoyl) -1 -methylpyrrole hydrochloride and 2- (β-dimethylaminoethyl) -5-P-toluoyl-1-methylpyrrole hydrochloride an inhibition of 22%, 75% or · 32% of the kaolin-induced edema on the rat paw at doses of 50, 25 or 25 mg / kg body weight achieved. With 5- (2-hydroxyethyl) -1-methylpyrrol-2-yl-ptolyl ketone, a preferred compound according to the invention, will have 56% inhibition of the above Kaolin test at a dose of 25 mg / kg body weight received
Auf Grund des in den Verbindungen (I) vorhandenen verfügbaren α-Kohlenstoff atoms (wenn R^ ein niederer Alkylrest ist), können diese Verbindungen natürlich in Form von stereo chemischen Isomeren (enantiomorphe Formen) vorliegen· Die Trennung der entsprechenden (-)- oder (+)-Due to the available α-carbon atom present in the compounds (I) (if R ^ is a lower alkyl radical is), these compounds can of course exist in the form of stereochemical isomers (enantiomorphic forms) The separation of the corresponding (-) - or (+) -
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Formen der gewünschten Verbindungen ist somit nach Standardverfahren möglich. Diese enantiomorphen Formen fallen natürlich in den Rahmen der Erfindung.Forming the desired compounds is thus possible according to standard methods. These enantiomorphic forms naturally fall within the scope of the invention.
Die therapeutisch aktiven ungiftigen Säureadditionssalze der basischen Stickstoff enthaltenden Verbindungen der Formel (I) werden durch Behandlung mit einer entsprechenden Säure, z.B. einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure oder mit organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Methansulfonsäure und Salicylsäure hergestellt, The therapeutically active non-toxic acid addition salts of the basic nitrogen-containing compounds of the Formula (I) are obtained by treatment with an appropriate acid, e.g. an inorganic acid such as hydrochloric acid, Hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid and nitric acid or with organic acids such as acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, Malonic acid, maleic acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, Produced cinnamic acid, methanesulfonic acid and salicylic acid,
ClCl
2-(ß-Acetamidoäthyl)-5~(p-chlorbenzoyl)-1-methyl-pyrrol Eine Lösung von 5,5 g (0,02 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril und 75 nil Essigsäureanhydrid wird in einer Parr-Schüttelvorrichtung über Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Die Reaktion wird unter einem Anfangswasserstoff druck von 2,1 kg/cm durchgeführt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei etwa 5,8 g der gewünschten Verbindung als gelber Feststoff erhalten werden· Das Produkt wird durch zweimalige TJmkrist alii sation aus Äthylacetat gereinigt. Schmelzpunkt 166-1680C. 2- (ß-Acetamidoethyl) -5 ~ (p-chlorobenzoyl) -1-methyl-pyrrole A solution of 5.5 g (0.02 mol) 5- (p-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetonitrile and 75 nil acetic anhydride is hydrogenated in a Parr shaker over Raney nickel as a catalyst. The reaction is carried out under an initial hydrogen pressure of 2.1 kg / cm. The catalyst is filtered off and the solvent is evaporated, whereby about 5.8 g of the desired compound are obtained as a yellow solid. The product is purified by double crystallization from ethyl acetate. Melting point 166-168 0 C.
Elementaranalyse: Berechnet fürElemental analysis: Calculated for
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2-(ß-Acetamidoäthyl)-5-(p-toluoyl)-1-methylpyrrol) Eine Lösung von 8,4 g (0,035 Mol) 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetonitril in etwa 100 ml Essigsäureanhydrid 2- (ß-Acetamidoethyl) -5- (p-toluoyl) -1-methylpyrrole) A solution of 8.4 g (0.035 mol) of 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetonitrile in about 100 ml of acetic anhydride
ο wird unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm in einer Parr-Schüttelvorrichtung 18 Stunden über Raney-Nickel als Katalysator hydriert· Der Katalysator wird dann abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und das als weißer Feststoff erhaltene gewünschte Produkt durch Umkristallisation aus Äthylacetat gereinigt· Schmelzpunktο is under a hydrogen pressure of 2.8 kg / cm in a Parr shaker 18 hours over Raney nickel Hydrogenated as a catalyst · The catalyst is then filtered off. The filtrate is evaporated and that as desired product obtained white solid purified by recrystallization from ethyl acetate · melting point
Die 2-(a-R/j-ß-Acetamido-äthyl)-derivate der Formel (I) können auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise unter Verwendung der entsprechenden Nitrilvorstufen (II) hergestellt werden. Beispielsweise werden durch Verwendung einer äquivalenten Menge der folgenden Nitrile:The 2- (aR / j-ß-acetamido-ethyl) derivatives of the formula (I) can be prepared in the manner described in Example 2 using the corresponding nitrile precursors (II). For example, by using an equivalent amount of the following nitriles:
5-Benzoyl-1-methylpyrro1-2-acetonitri1, 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1-methylpyrro1-2-acetonitril, 5-(3'-0hlor-p-toluoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril, 5-(p-Trifluormethylbenzoyl)-1-methyopyrrol-2-acetoni tril, 5-(p-Methoxybenzoyl)-1-äthylpyrrol-2-acetonitril, 5-Benzoyl-1-äthyl-a-methylpyrrol-2-acetonitril, 5-(p-Toluoyl)-a-äthyl-1-methylpyrrol-2-ac etonitri15-benzoyl-1-methylpyrro1-2-acetonitrile, 5- (2 ', 4'-dichlorobenzoyl) -1-methylpyrro1-2-acetonitrile, 5- (3'-chloro-p-toluoyl) -1-methylpyrrole-2-acetonitrile, 5- (p-Trifluoromethylbenzoyl) -1-methyopyrrole-2-acetonitrile, 5- (p-Methoxybenzoyl) -1-ethylpyrrole-2-acetonitrile, 5-benzoyl-1-ethyl-a-methylpyrrole-2-acetonitrile, 5- (p-Toluoyl) -a-ethyl-1-methylpyrrole-2-ac etonitri1
an Stelle der in Beispiel 2 verwendeten Nitrilvorstufe die folgenden Pyrrole der Formel (I) als Produkte erhalten: obtained in place of the nitrile precursor used in B 2, the following e ispiel pyrroles of formula (I) as products:
2-(ß-Acetoamidoäthyl)-5-benzoyl-1-methylpyrro1, 2-(ß-Acetamidoäthyl)-5-(2l,4'-dichlorbenzoyl)-1-methylpyrrol, 2- (ß-Acetoamidoethyl) -5-benzoyl-1-methylpyrrole, 2- (ß-Acetamidoethyl) -5- (2 l , 4'-dichlorobenzoyl) -1-methylpyrrole,
2-(ß-Acetamidoäthyl)-5-(3'-chlor-p-toluoyl)-1-methylpyrrol, 2-( ß-Acet amido äthyl) -5-(p-tri fluorine thy lbenzoyl)-1 -methylpyrrol, 2- (ß-acetamidoethyl) -5- (3'-chloro-p-toluoyl) -1-methylpyrrole, 2- (ß-Acet amido ethyl) -5- (p-tri fluorine thy lbenzoyl) -1 -methylpyrrole,
2-( ß-Acet amidoäthyl(-5--(p-Jßie thoxybenzoyl)-1-äthy !pyrrol, 2-( ß-Acetamidoäthyl)-5-benzoyl-1-äthyl-a-methylpyrrol, 2-(ß-Acetamido äthyl )-5™(p-to luoyl)-a-äthyl-1 -methylpyrrol.2- (ß-acetamidoethyl (-5 - (p-jßie thoxybenzoyl) -1-ethy! Pyrrole, 2- (ß-acetamidoethyl) -5-benzoyl-1-ethyl-a-methylpyrrole, 2- (ß-Acetamido ethyl) -5 ™ (p-to luoyl) -a-ethyl-1-methylpyrrole.
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2-Andnoäthyl-5-(p-toluoyl)-1-methylpyrrol und sein Hydro chlorid 2-Andnoäthyl-5- (p-toluoyl) -1-methylpyrrole and its hydrochloride
Eine Aufschlämmung von 11,9 S (0,05 Mol) 1-Methyl-5-(ptoluoyl)-pyrrol-2-acetonitril in 400 ml absolutem Äthanol wird mit einem Eisbad auf O0C gekühlt. Dann wird Ammoniakgas 15 Minuten kräftig durch die Aufschlämmung geblasen. Ein Raney-Nicke!katalysator "Raney Active Nickel Catalyst No.28" (W0R.Grace & Co.) wird dreimal mit Äthanol gewaschen und in die Suspension eingeführt. Das Gemisch wird unter einem Wasserstoffdruck von 2,7 kg/cm gebracht und 18 Stunden in einer Parr-Schüttelvorrichtung hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung als weißlicher Feststoff vom Schmelzpunkt 57»5 bis 60,5°C erhalten wird.A slurry of 11.9 S (0.05 mol) 1-methyl-5- (ptoluoyl) -pyrrole-2-acetonitrile in 400 ml of absolute ethanol is cooled to 0 ° C. with an ice bath. Ammonia gas is then bubbled vigorously through the slurry for 15 minutes. A Raney-Nicke! Catalyst "Raney Active Nickel Catalyst No. 28" (W 0 R. Grace & Co.) is washed three times with ethanol and introduced into the suspension. The mixture is placed under a hydrogen pressure of 2.7 kg / cm and hydrogenated in a Parr shaker for 18 hours. The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated, the desired compound being obtained as a whitish solid with a melting point of 57-5 to 60.5 ° C.
Das Hydrochlorid wird durch Auflösen der Aminbase in Isopropanol und Behandlung der Lösung mit ätherischer Salzsäure hergestellt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert. Schmelzpunkt 217 bis 2180C0 The hydrochloride is made by dissolving the amine base in isopropanol and treating the solution with ethereal hydrochloric acid. The precipitate formed is filtered off. Melting point 217 to 218 0 C 0
Das Hydrochlorid wird auch durch Behandlung einer wässrigen Lösung der Aminbase mit konzentrierter Salzsäure hergestellt. Es wird abfiltriert und durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt. Schmelzpunkt 218 bis 2200C.The hydrochloride is also made by treating an aqueous solution of the amine base with concentrated hydrochloric acid. It is filtered off and purified by recrystallization from isopropanol. Melting point 218 to 220 0 C.
Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise können die 2-(a-R/j-ß-Aminoäthyl)-derivate der Formel (I), durch Verwendung der entsprechenden Nitrilvorstufe (II) hergestellt werden. Beispielsweise werden durch Verwendung einer äquivalenten Menge der folgenden Nitrile:In the manner described in Example 4, the 2- (aR / j-ß-aminoethyl) derivatives of the formula (I) can be prepared by using the corresponding nitrile precursor (II). For example, by using an equivalent amount of the following nitriles:
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5- (p-Fluorbenzoyl) -1 -methylpyrrol-2-ae e toni tri 1, 5-(p-lth.ylbejQ.zo;yl)-1 -methylpyrro1-2-acetonitril f 5-( 3' »4' -Diiaethylbenzoyl) -1 ~metliylpyrrol-2-acetonitril, fKp-(Chlorbenzoyl)-1,α-dime thy lpyrrol~2-acetonitril, 5-(p-Methylben25oyl)-α"äthyl-1-methylpyrrol·2-acetonitril, 5-Benzoyl-1 -äthylpyrro l~2-acetonitril, 5- ( p-Me thoxybenzoyl) -1 -äthylpyrro 1-2-ac et oni tri 1, 5- (p-Fluorbenzoyl) -a-äthyl-Ί -me thylpyrro 1-2-acetoiii tril, 5-(p-Trif luoriaethylbenzoyl) -1 -methylpyrrol-2-acetonitril und 5>i 2 ·, 4' -Dichlorb ens oyl) Ά -n-butyΙ-α-iae thylpyrro 1-2-acetonitril an Stelle der in Beispiel 1 verwendeten "Vorstufe die folgenden pyrrole der Formel (I) und ihre Hydrochloride als Produkte erhalten:5- (p-Fluorobenzoyl) -1 -methylpyrrole-2-ae e toni tri 1, 5- (p-lth.ylbejQ.zo; yl) -1 -methylpyrro1-2-acetonitrile f 5- (3 '»4' -Diiaethylbenzoyl) -1 ~ methylpyrrole-2-acetonitrile, fKp- (chlorobenzoyl) -1, α-dimethy lpyrrole ~ 2-acetonitrile, 5- (p-methylben25oyl) -α "ethyl-1-methylpyrrole 2-acetonitrile, 5-benzoyl-1-ethylpyrro l ~ 2-acetonitrile, 5- (p-methoxybenzoyl) -1-ethylpyrro 1-2-ac et oni tri 1,5 (p-fluorobenzoyl) -a-ethyl-Ί -me thylpyrro 1-2-acetoiii tril, 5- (p-Trif luoriaethylbenzoyl) -1 -methylpyrrole-2-acetonitrile and 5> i 2 ·, 4'-dichlorobenzoyl) Ά -n-butyΙ-α-iae thylpyrro 1- 2-acetonitrile obtained the following pyrroles of the formula (I) and their hydrochlorides as products in place of the "precursor used in Example 1:
2-Aminoäthyl-5-(p-f luorbenzoyl) -1 -me thylpyrro 1, 2-Aminoäthyl-5-(p-äthylbenzoyl) -1 -methylpyrrol, 2-Aminoäthyl-5-(3'»^' -dimethyIbenzoyl) -1 -methylpyrro 1, 2-Aminoäthyl-5-(PrachloAenzo7l)-1 ,α-dime thylpyrro 1, 2-Aminoäthyl-5--(P~'aiethylbenzoyl)--a-äthyl-1-methylpyrrol, 2-Aminoäthyl-5"i5 sasoyl-1 -äthylpyrro 1, 2-Aminoäthyl-5-"Cp"°Bi9thoxybenzoyl)-1-äthy !pyrrol, 2-AminoäthyI-5-(p-f luorbenzoyl) -a-äthyl-1 -methylpyrrol, 2-Amino ätljy?,«=5~ (p-trif luorme thylb enaoyl) -1 -me thylpyrro 1, 2-Aminoätliyl-5~(2! ,4s -dichlorbenzoyl) -1 -n-butyl-ame thy!pyrrol·2-Aminoethyl-5- (pf luorbenzoyl) -1-methylpyrro 1,2-aminoethyl-5- (p-ethylbenzoyl) -1-methylpyrrole, 2-aminoethyl-5- (3 '»^' -dimethylbenzoyl) -1 -methylpyrro 1,2-aminoethyl-5- (P ra chloAenzo7l) -1, α-dimethylpyrro 1,2-aminoethyl-5 - (P ~ 'aiethylbenzoyl) -α-ethyl-1-methylpyrrole, 2-aminoethyl -5 "i5 sasoyl-1-ethylpyrro 1,2-aminoethyl-5-" Cp "° bi9thoxybenzoyl) -1-ethy! Pyrrole, 2-aminoethyl-5- (pfluorbenzoyl) -a-ethyl-1-methylpyrrole, 2 -Amino ätljy?, "= 5 ~ (p-trifluorme thylb enaoyl) -1-methylpyrro 1,2-Aminoätliyl-5 ~ (2 !, 4 s -dichlorobenzoyl) -1 -n-butyl-ame thy! Pyrrole ·
5-( 2-Dimethylaminoäthyl) -1 -me thylpyrro 1-2-yl-p-tolyl- - keton und sein Hydrochlorid 5- (2-Dimethylaminoethyl) -1-methylpyrro 1-2-yl-p-tolyl- - ketone and its hydrochloride
Eine Lösung von 4,0 g (0,0165 Mol) 5«.(2-Aminoäthyl)-1-methyipyrrol-2-yl-p-tolyl]k:eton in 20 ml 95%igem Äthanol wird mit 2,7 ml (0,033 Mol) 37^igem Formalin behandelt. Nacli Zusatz von 0,165 g Natriumacetat und Raney-Nickel als Katalysator wird das Gemisch in einer Parr-Schüttelvorrichtung 18 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm2 hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat eingedampft· Das als Rückstand verbleibende 5-( 2-Dimethy!aminoäthyl) -1 -me thylpyrro l-2~yl-ptolylketon wird in Ithanol gelöst und durch BehandlungA solution of 4.0 g (0.0165 mol) of 5 (2-aminoethyl) -1-methyipyrrol-2-yl-p-tolyl] k: eton in 20 ml of 95% ethanol is mixed with 2.7 ml (0.033 mol) 37% formalin. After adding 0.165 g of sodium acetate and Raney nickel as a catalyst, the mixture is hydrogenated in a Parr shaker for 18 hours under a hydrogen pressure of 2.8 kg / cm 2 . The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated. The 5- (2-dimethylaminoethyl) -1-methylpyrro l-2-yl-ptolyl ketone which remains as residue is dissolved in ethanol and treated
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mit ätherischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid umgewandelt. Das als weiße .^Fällung gebildete 5-(2~Dimethylaminoäthyl)-1-methylpyrrol-2-yl-p-tolylketonhydrochlorid wird abfiltriert und durch Umkristaliisation aus 2-Propanol gereinigt. Schmelzpunkt 225 bis 2270Cconverted into the hydrochloride with ethereal hydrogen chloride. The 5- (2-dimethylaminoethyl) -1-methylpyrrol-2-yl-p-tolyl ketone hydrochloride formed as a white precipitate is filtered off and purified by recrystallization from 2-propanol. Melting point 225 to 227 ° C
Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise können die 2-(a-R/.-ß-dimethylaminoäthyl)-derivate der Formel (I) durch Verwendung der entsprechenden 2-(a-Hj-ß-Aminoäthyl)-Vorstufe hergestellt werden. Beispielsweise werden durch Verwendung einer äquivalenten Menge der gemäß Beispiel 5 erhaltenen Produkte an Stelle des gemäß Beispiel 4· verwendeten 5-(2-Aminoäthyl)-1-methylpyrrol-2-yl-p-tolylketon die folgenden Pyrrole der Formel (I) und ihre Hydrochloride als Produkte erhalten:2- (aR /.-.Beta.-dimethylaminoethyl) can in the manner described in Example 6. derivatives of formula (I) by use of the corresponding 2- (a-Hj-ß-aminoethyl) precursor can be produced. For example, by using an equivalent amount of the products obtained according to Example 5 instead of the 5- (2-aminoethyl) -1-methylpyrrol-2-yl-p-tolyl ketone used according to Example 4, the following pyrroles of the formula (I) and their Hydrochloride obtained as products:
2-Dimethylaminoäthyl-5-(p-fluorbenzoyl)-1-methylpyrrol, 2-Dimethylamino äthyl-5-(p-äthylbenzoyl)-1-methylpyrrol, 2-Dimethylaminoäthyl-5-(3' »4-1 -dimethylbenzoyl)-1-methylpyrrol, 2-dimethylaminoethyl-5- (p-fluorobenzoyl) -1-methylpyrrole, 2-dimethylaminoethyl-5- (p-ethylbenzoyl) -1-methylpyrrole, 2-dimethylaminoethyl-5- (3 '»4- 1 -dimethylbenzoyl) - 1-methylpyrrole,
2-Dimethylamino äthyl-5-( p-chlorb enzoyl) -1, α-dimethylpyrrol, 2-dimethylamino ethyl-5- (p-chlorobenzoyl) -1, α-dimethylpyrrole,
2-Dimethylaminoäthyl-5-(p-iaethylbenzoyl) -a-äthyl-1 -methylpyrrol, 2-dimethylaminoethyl-5- (p-iaethylbenzoyl) -a-ethyl-1-methylpyrrole,
2-Dimethylaminoäthyl-5-benzoyl-1-äthylpyrrol, 2-Dimethylaminoäthyl-5-(p-methoxybenzoyl)-1-äthylpyrrol, 2-Dimethylaminoäthyl-5-(p-f luorbenzoyl) -a-äthyl-1 -methylpyrrol, 2-dimethylaminoethyl-5-benzoyl-1-ethylpyrrole, 2-dimethylaminoethyl-5- (p-methoxybenzoyl) -1-ethylpyrrole, 2-dimethylaminoethyl-5- (p-f luorbenzoyl) -a-ethyl-1-methylpyrrole,
2-Dimethylaminoäthyl-5-(p-trifluormethylbenzoyl)-1-methylpyrrol,
2-Dimethylaminoäthyl-5-(21 ,A-1 -dichlorb enzoyl )-1-n-butyla-methylpyrrol.
2-dimethylaminoethyl-5- (p-trifluoromethylbenzoyl) -1-methylpyrrole,
2-dimethylaminoethyl-5- (2 1 , A- 1 -dichlorobenzoyl) -1-n-butyla-methylpyrrole.
^-(p-Ohlorbenzoyl) ^\ ,4—dimethyl·pyrΓol·-2-acetonitril 2,09 g (0,011 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid werden zu einer Suspension von 2,90 g (0,01 Mol) 5~(p-Chlorbenzoyl)-1 ^-dimethylpyrrol^-acetamid in 10 ml Pyridin gegeben. ^ - (p-Chlorobenzoyl) ^ \ , 4-dimethyl · pyrΓol · -2-acetonitrile 2.09 g (0.011 mol) of p-toluenesulphonyl chloride are added to a suspension of 2.90 g (0.01 mol) of 5 (p -Chlorobenzoyl) -1 ^ -dimethylpyrrole ^ -acetamide in 10 ml of pyridine.
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Das Gemisch, wird 2 Stunden gerührt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit verdünnter HCl und Sole gewaschen und getrocknet. (MGSCL). Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft und der Rückstand aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei die gewünschte "Verbindung als kristalliner Feststoff erhalten wird.The mixture is stirred for 2 hours and poured into water. The mixture is extracted with ether. The ether extract is washed with dilute HCl and brine and dried. (MGSCL). The solvent is evaporated off in vacuo and the residue is recrystallized from 2-propanol, wherein the desired "compound is obtained as a crystalline solid.
A. Auf die in den Beispielen 2 und 4 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 5-(p~ Ghlorbenzoyl)-1,^-dimethylpyrrol-^-acetonitril als Ausgangsnitril werden 2-(ß-Acetamidoäthyl)-5-(p-chlorbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol und 2-Aminoäthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol sowie das Hydrochlorid der letztgenannten Verbindung als Produkte erhalten.A. In the manner described in Examples 2 and 4, but using an equivalent amount of 5- (p ~ Chlorobenzoyl) -1, ^ - dimethylpyrrole - ^ - acetonitrile as starting nitrile 2- (ß-acetamidoethyl) -5- (p-chlorobenzoyl) -1,4-dimethylpyrrole and 2-aminoethyl-5- (p-chlorobenzoyl) -1,4-dimethylpyrrole as well as the hydrochloride of the last-mentioned compound obtained as products.
B. Durch Verwendung einer äquivalenten Menge 2-Aminoäthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol bei dem in Beispiel 6 beschriebenen Methylierungsversuch werden das entsprechende 2-(ß-Dimethylaminoäthyl)-5-(p-chlorbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol und sein Hydrochlorid erhalten. B. By using an equivalent amount of 2-aminoethyl-5- (p-chlorobenzoyl) -1,4-dimethylpyrrole in the methylation experiment described in Example 6 the corresponding 2- (ß-dimethylaminoethyl) -5- (p-chlorobenzoyl) -1,4-dimethylpyrrole and get its hydrochloride.
Auf die in Beispiel 8 beschriebene Weise kann die Acetamidofunktion der Verbindungen der Formel (II-a) in die Nitrilfunktion der entsprechenden Verbindungen der Formel (II) überführt werden. Beispielsweise werden die folgenden Nitrile der Formel (II) erhalten, wenn eine äquivalente Menge des entsprechenden 5-Aroyl-a-Ryj-1,4-di-niederalkyl-pyrrol-2-acetamid als Ausgangsmaterial bei dem in Beispiel 8 beschriebenen Versuch verwendet wird:In the manner described in Example 8, the acetamido function of the compounds of the formula (II-a) into the nitrile function of the corresponding compounds of the formula (II) to be transferred. For example, the following nitriles of formula (II) are obtained when an equivalent Amount of the corresponding 5-aroyl-a-Ryj-1,4-di-lower-alkyl-pyrrole-2-acetamide is used as the starting material in the experiment described in Example 8:
5-(p-Toluoyl)-1 ^-dimethylpyrrol^-acetonitril, 5-(3',4'-Dimethoxybenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetonitril, 5-(p-Trifluormethylbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetonitril, 5- (p-Toluoyl) -1 ^ -dimethylpyrrole ^ -acetonitrile, 5- (3 ', 4'-dimethoxybenzoyl) -1,4-dimethylpyrrole-2-acetonitrile, 5- (p-trifluoromethylbenzoyl) -1,4-dimethylpyrrole-2-acetonitrile,
5-(p-Chlorbenzoyl)-4-äthyl-1-methylpyrrol-2-acetonitril, 5-(p-Chlorbenzoyl)-1,4,a-trimethylpyrrol-2-acetonitril,5- (p-chlorobenzoyl) -4-ethyl-1-methylpyrrole-2-acetonitrile, 5- (p-chlorobenzoyl) -1,4, a-trimethylpyrrole-2-acetonitrile,
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5-Benzoyl-1, 4-, α-trime thylpyrro 1-2-ac etonitri 1, 5-(p-JLthoxyb enzoyl)-1,4,a-trimethylpyrro1-2-aeetonitri1, 5-(2· t4'-Dimethoxybenzoyl)-1 ,4a-trimethylpyrrol-2-acetonitril, 5-Benzoyl-1,4, α-trimethylpyrro 1-2-ac etonitri 1, 5- (p-JLthoxybenzoyl) -1,4, a-trimethylpyrro1-2-aeetonitri1, 5- (2 · t 4 ' -Dimethoxybenzoyl) -1, 4a-trimethylpyrrole-2-acetonitrile,
5-(p-Chlorb enzoyl)-4-athyl-i, α-dime thylpyrro1-2-ac e t ο nitril, 5- (p-chlorobenzoyl) -4-ethyl-i, α-dimethylpyrro1-2-ac e t ο nitrile,
5-(p-Ohlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-a-n-propylpyrrol-2-acetonitril. 5- (p-chlorobenzoyl) -1,4-dimethyl-α-n-propylpyrrole-2-acetonitrile.
A. Auf die in Beispiel 2 und 4 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge der gemäß Beispiel 10 erhaltenen Nitrile der Formel (II) als Ausgangsnitrile werden als Produkte die entsprechenden 2-(ß-Acetamidoäthyl)- und 2-Aminoäthylderivate der Formel (I) ä einschließlich der !Hydrochloride dieser 2-Aminoäthylderivate erhalten.A. In the manner described in Examples 2 and 4, but using an equivalent amount of the nitriles of the formula (II) obtained according to Example 10 as starting nitriles, the corresponding 2- (β-acetamidoethyl) and 2-aminoethyl derivatives of the formula (I) ä including! hydrochloride get this 2-Aminoäthylderivate.
B. Durch Verwendung einer äquivalenten Menge der gemäß Beispiel 11-A erhaltenen 2-Aminoäthylderivate bei dem in Beispiel 6 beschriebenen Methylierungsverfahren werden die entsprechenden 2-(ß-Dimethylaminoäthyl)-derivate der Formel (I) und ihre Hydrochloride erhalten.B. By using an equivalent amount of the 2-aminoethyl derivatives obtained according to Example 11-A in the The methylation processes described in Example 6 are the corresponding 2- (ß-dimethylaminoethyl) derivatives of formula (I) and its hydrochloride obtained.
Beispiel 12 3-(2-Bydroxyäthyl)-1-methylpyrro1-2-yl-p-tolylketonExample 12 3- (2-hydroxyethyl) -1-methylpyrro1-2-yl-p-tolyl ketone
OH,OH,
Zu einer Suspension von 20,9 S (O»O75 Mol) trockenem Natrium-5-(p-toluoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat vom Schmelzpunkt 3OO-3O3°C (Zers.) in 200 ml trockenem Benzol werden 8,9 g (0,07 Mol) Oxalylchlorid in 20 ml trockenem Benzol innerhalb von 30 Minuten gegeben. Nach 3 Stunden hat sich der Feststoff aufgelöst. Die schwarze Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, wobei etwa 17»8 g eines das Acylchlorid 5-(p-G?oluoyl) -1 -methylpyrro 1-2-acetylchlorid enthaltenden schwarzen Öls erhalten wird, das ohne weitere EeinigungTo a suspension of 20.9 S (0.075 mol) dry Sodium 5- (p-toluoyl) -1-methylpyrrole-2-acetate from Melting point 300-3O3 ° C (decomp.) In 200 ml of dry benzene 8.9 g (0.07 mol) of oxalyl chloride in 20 ml of dry benzene are added over the course of 30 minutes. After 3 hours the solid has dissolved. The black solution is filtered and the solvent is reduced under reduced pressure Pressure evaporated, about 17 »8 g of one of the acyl chloride 5- (p-G? Oluoyl) -1 -methylpyrro 1-2-acetyl chloride containing black oil is obtained without further agreement
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-14-- 21/9238-14- 21/9238
in der nächsten Stufe verwendet werden kann»can be used in the next stage »
Das öl (etwa 0,065 Mol) wird in 1.50 Ml Diglyme gelöst. Zur Lösung wird innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 2,46 g (0,065 Mol) Natriumborhydrid in 60 ml Diglyme gegeben. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zusatz von verdünnten* Salzsäure in einer zur Zersetzung eines etwaigen Bo^hyaridübersehusses genügenden Menge wird das Gemisch in Wasser gegossen und dann mit Methylenchlorid extrahiert* Der Methylenchloridextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei etwa 14-,Q g eines dunklen Öls erhalten werden, das der Säulenchromatographie an säuregewaschenem Aluminiumoxyd unterworfen wird. Die Säule wird nacheinander mit Benzol, Äther, Chloroform und Qhloroform-Äthylacetat (1:1) eluierto Das mit Ghloroform-Äthylacetat erhaltene Eluat, das das gewünscht© Produkt enthält, zeigt eine UV-Absorption bei etwa 250 mn. Das als Lösungsmittel verwendete Chloroform-Äthylacetat-Gemisch wird unter Vakuum verdampft, wobei etwa 7*0 g des gewünschten Produkts als gelber Fast stoff erhalten werden, der nach Umkristallisation aus Benzol und Methanol einen Schmelzpunkt von 122-The oil (about 0.065 mol) is dissolved in 1.50 ml diglyme. A solution becomes a solution within 15 minutes of 2.46 g (0.065 mol) of sodium borohydride in 60 ml of diglyme given. The mixture is left to stand at room temperature for about 1 hour. After adding dilute * hydrochloric acid in one for decomposing any excess bohyaride sufficient amount, the mixture is poured into water and then extracted with methylene chloride * The methylene chloride extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure, with about 14-, Q g of a dark oil are obtained by column chromatography is subjected to acid-washed aluminum oxide. The column is successively filled with benzene, Ether, chloroform and chloroform-ethyl acetate (1: 1) eluted o The eluate obtained with chloroform-ethyl acetate, that contains the desired © product shows a UV absorption at about 250 mn. That used as a solvent Chloroform-ethyl acetate mixture is evaporated in vacuo, yielding about 7 * 0 g of the desired product as yellow fast substance obtained after recrystallization from benzene and methanol a melting point of 122-
max ' UV \ 3 255, 315 mu
max '
, 1600 cm . -1
, 1600 cm.
Das in Beispiel 12 genannte Produkt wird auch erhalten, wenn bei dem in Beispiel 12 beschriebenen Versuch eine äquivalente Menge des Kaliumsalzes (Monohydrat, SchmelzThe product named in Example 12 is also obtained if in the experiment described in Example 12 an equivalent amount of the potassium salt (monohydrate, enamel
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punkt 225 bis 224°C) von 5-(p-Toluoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure an Stelle des Natriumsalzee verwendet wird.point 225 to 224 ° C) of 5- (p-toluoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid is used in place of the sodium salt.
A. Die folgenden Natriumsalze werden durch übliche Behandlung der entsprechenden Säure mit Natriumhydroxyd erhalten: A. The following sodium salts are made by usual treatment of the corresponding acid with sodium hydroxide:
Natrium-5-benzoyl-1-methylpyrrol-2-acetat, Natrium-5-benzoyl-1-äthylpyrrol-2-acetat, Natrium-5-(p-brombenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetat , Natrkum-5-(2',4'-dichlorbenzoy1)-1-methylpyrrol-2-acetat, Natrium-5-( 3' -brom-4' -chlorbenzoyl) -1 -methylpyrrol-2-aeetat, Sodium 5-benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetate, Sodium 5-benzoyl-1-ethylpyrrole-2-acetate, Sodium 5- (p-bromobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetate, sodium 5- (2 ', 4'-dichlorobenzoy1) -1-methylpyrrole-2-acetate, Sodium 5- (3'-bromo-4'-chlorobenzoyl) -1 -methylpyrrole-2-acetate,
Natrium-5-(2',3'»5'-tribrombenzoyl)-1-methylpyrrol-2-Sodium 5- (2 ', 3' »5'-tribromobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-
acetat, λ acetate, λ
Natrium-5-(p-anisoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat, Natrium-5-(p-anisoyl)-1-äthylpyrrol-2-acetat, Natrium-5-(3'»41,5'-trimethoxybenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat, Sodium 5- (p-anisoyl) -1-methylpyrrole-2-acetate, sodium 5- (p-anisoyl) -1-ethylpyrrole-2-acetate, sodium 5- (3 '»4 1 , 5'- trimethoxybenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetate,
Natrium-5-(3'-chlor-p-toluoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat, Natrium-5-(p-trifluormethyl-benzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat, Sodium 5- (3'-chloro-p-toluoyl) -1-methylpyrrole-2-acetate, Sodium 5- (p-trifluoromethyl-benzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetate,
Natrium-5-(p-iaethylthiobenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat, Natri\Ä-5-(p-isopropylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat.Sodium 5- (p-iaethylthiobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetate, Sodium 5- (p-isopropylbenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetate.
B. Auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge jedes der genannten Natriumsalze an Stelle des in Beispiel 12 verwendeten Natriumsalzes und analoger chromatographischer i Trennung und Reinigung werden als Produkte die entsprechenden 5-Aroyl-2-(ß-hydroxyäthyl)-1-niederalkyl-pyrrole der Formel (I) erhalten·B. In the manner described in Example 12, but using an equivalent amount of each of said sodium salts in place of the Example 12 the sodium salt and used analogous chromatographic i separation and purification as products the corresponding 5-aroyl-2- (beta-hydroxyethyl ) -1-lower-alkyl-pyrroles of the formula (I) obtained
1-Methyl-5-(p-trifluormethyl-benzoyl)-pyrrol-2-acetonitril Eine Lösung von 14,4 g (0,12 Mol) 1 -Me thy lpyrr ol-2-acetonitril und 25 g (0,12 Mol) p-Trifluormethylbenzoylchlorid in 120 ml Methylenchlorid wird auf -25°0 gekühlt (äußeres Bad). Dann werden 14 ml (0,12 Mol) Zinn(IV)-Chlorid 1-methyl-5- (p-trifluoromethyl-benzoyl) -pyrrole-2-acetonitrile A solution of 14.4 g (0.12 mol) 1-methyl-pyrrol-2-acetonitrile and 25 g (0.12 mol ) p-Trifluoromethylbenzoyl chloride in 120 ml of methylene chloride is cooled to -25 ° 0 (external bath). Then 14 ml (0.12 mol) of tin (IV) chloride are added
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innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Die gebildete Suspension wird" der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen und dann in ein Gemisch von Eis und verdünnter Salzsäure gegossen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und nacheinander mit N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin, 3n-Salzsäure und einer gesättigten NatriumhydroChloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das Produkt aus dem restlichen Öl durch Säulenchromatographie unter Verwendung von säuregewaschenem Aluminiumoxyd isoliert. Die Lösungsmittel Hexan, Benzol und Äther werden als Elutionsmittel verwendet. Die erste Fraktion, die eine Verbindung enthält und beim Ehrlich-Test (in Benzol) nicht positiv reagiert, wird aufgefangen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das erhaltene feste gewünschte Produkt durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt. Schmelzpunkt 95 bis 97,5°O.added dropwise within 30 minutes. The suspension formed is "left to warm to room temperature and then in a mixture of ice and dilute hydrochloric acid poured. The aqueous phase is separated off and successively with N, N-dimethyl-1,3-propanediamine, 3N hydrochloric acid and a saturated sodium hydrochloride solution. The solvent is evaporated and the product is removed from the residual oil by using column chromatography isolated from acid washed alumina. The solvents hexane, benzene and ether are called Eluent used. The first fraction to contain a compound and in the Ehrlich test (in benzene) does not react positively, is caught. The solvent is evaporated and the solid obtained is desired Purified product by recrystallization from isopropanol. Melting point 95 to 97.5 ° O.
1-Methyl-5-(p-trilfuormethyl-benzoyl)-pyrrol-2-essiKsäure Eine Lösung von 2,2 g (0,0075 Mol) 1-Methyl-5-(p-trifluormethylbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril, 15 ml 95%igem Äthanol und 15 ml 1n-Natriumhydroxyd wird 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Äthanols wird der erhaltene gelbe Feststoff in Wasser gelöst und in verdünnte Salzsäure gegossen. Die abgeschiedene weiße Fällung, 1-Methyl-5-(p-trifluormethylbenzyol)-pyrrol-2-essigsäure, wird abfiltriert und durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt. Schmelzpunkt 152-154- C0 1-methyl-5- (p-trifluoromethyl-benzoyl) -pyrrole-2-acetonitrile A solution of 2.2 g (0.0075 mol) 1-methyl-5- (p-trifluoromethylbenzoyl) -pyrrole-2-acetonitrile, 15 ml of 95% ethanol and 15 ml of 1N sodium hydroxide are refluxed for 18 hours. After the ethanol has evaporated, the yellow solid obtained is dissolved in water and poured into dilute hydrochloric acid. The deposited white precipitate, 1-methyl-5- (p-trifluoromethylbenzene) -pyrrole-2-acetic acid, is filtered off and purified by recrystallization from isopropanol. Melting point 152-154- C 0
Eine äquivalente Menge Natrium-1-methyl-5-(p-trifluormethyl-benzoyl)-pyrrol-2-acetat (hergestellt durch Behandlung des Säureprodukts von Beispiel 16 mit Natrium-An equivalent amount of sodium 1-methyl-5- (p-trifluoromethyl-benzoyl) -pyrrole-2-acetate (prepared by treating the acid product of Example 16 with sodium
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hydroxyd) wird an Stelle der gemäß Beispiel 12 verwendeten Natriumsalzvorstufe verwendet, wobei als Produkt 2-(ß-Hydroxyäthyl)-1-methyl-5-(p-trifluormethyl-benzoyl)-pyrrol erhalten wird.hydroxyd) is used in place of the sodium salt precursor used in Example 12, the product being 2- (β-hydroxyethyl) -1-methyl-5- (p-trifluoromethyl-benzoyl) -pyrrole is obtained.
Die folgenden Natriumsalze werden durch übliche Behandlung der entsprechenden Säure mit Natriumhydroxyd erhalten:The following sodium salts are obtained by conventional treatment of the corresponding acid with sodium hydroxide:
Natrium-5-(p-chlorbenzoyl)-a-methyl-1-methylpyrrol-2-acetat, Natrium-5-benzoyl-<x-(n-butyl) -1-methylpyrrol-2-acetat, Natrium-5-(p-niethoxybenzoyl)-a-methyl-1-methylpyrrol-2-acetat, Sodium 5- (p-chlorobenzoyl) -a-methyl-1-methylpyrrole-2-acetate, Sodium 5-benzoyl- <x- (n-butyl) -1-methylpyrrole-2-acetate, Sodium 5- (p-niethoxybenzoyl) -a-methyl-1-methylpyrrole-2-acetate,
Natrium-5-(p-methylbenzoyl)-a-äthyl-1-methylpyrrol-2-acetat, Natrium-5-(2· ,4*-dichlorbenzoyl)-a-methyl-1-methylpyrrol-2-acetat, Sodium 5- (p-methylbenzoyl) -a-ethyl-1-methylpyrrole-2-acetate, Sodium 5- (2 ·, 4 * -dichlorobenzoyl) -a-methyl-1-methylpyrrole-2-acetate,
Natrium-5-(3'-chlor-4·-methyIb enzoyl)-a-äthyl-2-methylpyrrol-2-acetat, Sodium 5- (3'-chloro-4-methyl enzoyl) -a-ethyl-2-methylpyrrole-2-acetate,
Natrium-5-(p-chlorbenzoyl-a-methyl-1 -äthylpyrrol-2-acetg.t, Watrium-5-benzoyl-a-methyl-1-äthylpyrrol-2-acetat, Natrium-5-(p-methylbenzoyl)-a-äthyl-1-(n-propyl)pyrrol-2-acetat, Sodium 5- (p-chlorobenzoyl-a-methyl-1-ethylpyrrole-2-acetg.t, Sodium 5-benzoyl-a-methyl-1-ethylpyrrole-2-acetate, Sodium 5- (p-methylbenzoyl) -a-ethyl-1- (n-propyl) pyrrole-2-acetate,
Natrium-5-(2' ,4· -dichlorbenzoyl)-a-methyl-1 -(n-butyl)-pyrro1-2-ac etat,Sodium 5- (2 ', 4-dichlorobenzoyl) -a-methyl-1 - (n-butyl) -pyrro1-2-ac budget,
Natrium-5-(p-chlorbenzoyl)-1ί4-dimethylpyrrol-2-acetat, Natrium-5-(p-1οluoyl)-1,4-dime thylpyrrο1-2-ac etat, Natrium-5-benzoyl-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat, Natrium-5-(2',3'|5'-tribrombenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat, Sodium 5- (p-chlorobenzoyl) -1 ί 4-dimethylpyrrole-2-acetate, sodium 5- (p-1οluoyl) -1,4-dimethylpyrrο1-2-acetate, sodium 5-benzoyl-1, 4-dimethylpyrrole-2-acetate, sodium 5- (2 ', 3' | 5'-tribromobenzoyl) -1,4-dimethylpyrrole-2-acetate,
Natrium-5-(p-methylthiobenzoyl)-1)4-dimethylpyrrol-2-acetat, Natrium-5-(p-trifluormethylbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat, Sodium 5- (p-methylthiobenzoyl) -1 ) 4-dimethylpyrrole-2-acetate, sodium 5- (p-trifluoromethylbenzoyl) -1,4-dimethylpyrrole-2-acetate,
Natrium-5-(3l ,A-l-dimethoxybenzoyl)-'1,4—dime thy lpyr ro 1-2-ac et at,Sodium 5- (3 l , A- l -dimethoxybenzoyl) - '1,4-dime thy lpyr ro 1-2-ac et at,
Natrium-5-(p-chlorbenzoyl)-4—äthyl-1-methylpyrro1-2-acetat, Natrium-5-benzoyl-4-äthyl-1-methylpyrrol-2-acetat, Natrium-5-(p-chlorbenzoyl)-1,4-diäthylpyrrol-2-acetat, Natrium-5-(p-methylthiobenzoyl)-1-buty1-4-äthylpyrro1-2-ac et at,Sodium 5- (p-chlorobenzoyl) -4-ethyl-1-methylpyrro1-2-acetate, Sodium 5-benzoyl-4-ethyl-1-methylpyrrole-2-acetate, Sodium 5- (p-chlorobenzoyl) -1,4-diethylpyrrole-2-acetate, Sodium 5- (p-methylthiobenzoyl) -1-buty1-4-ethylpyrro1-2-ac et at,
Natrium^5-(3' ,4'-dimethoxybenzoyl)-4-butyl-1-methylpyrrol-2-acetat, Sodium ^ 5- (3 ', 4'-dimethoxybenzoyl) -4-butyl-1-methylpyrrole-2-acetate,
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Natrium-5-(p-chlorbenzoyl) -1,4,a-trimethylpyrrol-2-acetat, Natrium-5-(p-toluoyl)-1^,a-trimethylpyrrol^-acetat, Natrium-5-benzoyl-1^,a-trimethylpyrrol^-acetat, Natrium-5-(p-äthoxybenzoyl)-1^,oc-trimethylpyrrol^-acetat, Natrium-5-(2',4'-dimetlioxybenzoyl)-1^,oc-trimethylpyrrol-2-aoetat, Sodium 5- (p-chlorobenzoyl) -1,4, a-trimethylpyrrole-2-acetate, Sodium 5- (p-toluoyl) -1 ^, a-trimethylpyrrole ^ -acetate, Sodium-5-benzoyl-1 ^, a-trimethylpyrrole ^ -acetate, Sodium 5- (p-ethoxybenzoyl) -1 ^, oc-trimethylpyrrole ^ -acetate, Sodium 5- (2 ', 4'-dimetlioxybenzoyl) -1 ^, oc-trimethylpyrrole-2-aoetate,
Natrium-5~(2' ,3' ,5'-tri'bromberLzoyl)-1 ,4,a-trimethylpyrrol-2-acetat, Sodium 5 ~ (2 ', 3', 5'-tri'bromberLzoyl) -1, 4, a-trimethylpyrrole-2-acetate,
Natrium-5- ( p-Chlorb enzoyl) -4-äthyl-1, α-dime thy lpyrr ο 1-2-acetato Sodium 5- (p-chlorobenzoyl) -4-ethyl-1, α-dime thy lpyrr ο 1-2-acetato
Der in Beispiel 12 beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei jedoch eine äquivalente Menge jedes der gemäß Beispiel 18 hergestellten Natriumsalze an Stelle der in Beispiel 12 verwendeten Natriumsalzvorstufe verwendet wird und analoge chromatographische Trenn- und Reinigungsverfahren angewandt werden. Hierbei werden die entsprechenden 5-Aroyl-2- (cx-E^ -ß-hydroxyäthyl) -4—R2-I -ni ederalkyl-pyrrole der Formel (I) als Produkte erhalten.The experiment described in Example 12 is repeated, however, an equivalent amount of each of the examples 18 used instead of the sodium salt precursor used in Example 12 and analogous chromatographic separation and purification processes are used. The corresponding 5-Aroyl-2- (cx-E ^ -ß-hydroxyethyl) -4-R2-I -ni ederalkyl-pyrroles of formula (I) obtained as products.
Äthyl-5-(p-chlorbenzQyl)-1-methylpyrrol-2-acetat Zu einer Lösung von 22,0g (0,131 Mol) lthyl-N-methylpyrrol-2-acetat und 24,5 S (0,14 Mol) p-Ohlorbenzoylchlorid in 120 ml Schwefelkohlenstoff werden innerhalb von 20 Minuten 35|O S (0,262 Mol) wasserfreies Aluminium-Chlorid gegeben, wobei zwischenzeitlich gekühlt wird, um die Temperatur bei 25°G zu halten. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten gerührt. Der als Lösungsmittel verwendete Schwefelkohlenstoff wird dann dekantiert und verworfen. Der rote gummiartige Rückstand wird mit Hexan und verdünnter Salzsäure gewaschen. Zum Gemisch wird Eis gegeben. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit einer wässrigen Lösung von Dimethylaminopropylamin geschüttelt und mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit Sole gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Holzkohle behandelt. Ethyl 5- (p-chlorobenzyl) -1-methylpyrrole-2-acetate To a solution of 22.0g (0.131 mol) ethyl-N-methylpyrrole-2-acetate and 24.5 S (0.14 mol) p- Chlorobenzoyl chloride in 120 ml of carbon disulfide is added within 20 minutes of 35 IOS (0.262 mol) of anhydrous aluminum chloride, with cooling in the meantime in order to keep the temperature at 25 ° G. The mixture is stirred for an additional 20 minutes. The carbon disulfide used as the solvent is then decanted and discarded. The red gummy residue is washed with hexane and dilute hydrochloric acid. Ice is added to the mixture. The mixture is extracted with ether. The ether solution is shaken with an aqueous solution of dimethylaminopropylamine and washed with dilute hydrochloric acid and then with brine. The solution is dried over magnesium sulfate and treated with charcoal.
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Nach Entfernung der Kohle wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, wobei ein teilweise kristallines rotes öl als Rückstand verbleibt. Dieses Material wird 3mal mit je 500 ml siedendem Pentan extrahiert. Die vereinigten Pentanextrakte werden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus 60 ml kaltem Methanol kristallisiert. Der erhaltene Feststoff wird isoliert und kaltem Methanol gewaschen. Hierbei werden etwa 6,3 g des gewünschten Produkts als weißer kristalliner Feststoff vom Schmelzpunkt 74—76 C erhalten. Durch ITmkristallisation aus Methylcyclohexan steigt der Schmelzpunkt auf 78 bis 800C.After removing the charcoal, the solvent is evaporated off in vacuo, a partially crystalline red oil remaining as a residue. This material is extracted 3 times with 500 ml of boiling pentane each time. The combined pentane extracts are evaporated in vacuo and the residue is crystallized from 60 ml of cold methanol. The solid obtained is isolated and washed with cold methanol. About 6.3 g of the desired product are obtained as a white crystalline solid with a melting point of 74-76 ° C. By ITmkristallisation from methylcyclohexane the melting point rises to 78 to 80 0 C.
Beispiel 21 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essiKsäure und ihrExample 21 5- (p-Chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid and its
Eine Suspension von 3,06 g (0,01 Mol) Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat in 25 ml 0,5n-Natriumhydroxyd wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Etwa zwei Drittel dieser Lösung werden gekühlt, mit Äther gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die abgeschiedene feste Fällung wird abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert, wobei als Produkt 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure vom Schmelzpunkt 189-191°C erhalten wird. Nach Umkristallisation aus Äthanol-Wasser beträgt der Schmelzpunkt 188-190°C. Das restliche Drittel der Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, wobei das gelbe Natriumsalz der Säure ausgefällt wird. Dieses Salz wird abfiltriert.A suspension of 3.06 g (0.01 mol) of ethyl 5- (p-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetate in 25 ml of 0.5N sodium hydroxide is refluxed for 30 minutes. About two One third of this solution is cooled, washed with ether and then acidified with dilute hydrochloric acid. The secluded solid precipitate is filtered off, dried and recrystallized from ethanol-water, the product being 5- (p-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid from Melting point 189-191 ° C is obtained. After recrystallization from ethanol-water the melting point is 188-190 ° C. The remaining third of the solution is cooled in an ice bath, whereby the yellow sodium salt of the acid is precipitated. This salt is filtered off.
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Berechnet für C^H^CINO,: 60,54 4,36 5$O5Calculated for C ^ H ^ CINO,: 60.54 4.36 5 $ O5
Gefunden:Found:
Der in Beispiel 12 beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei jedoch eine äquivalente Menge Natrium-5-(p-chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat an Stelle der in Beispiel 12 verwendeten Natriumsalzvorstufe verwendet wird undThe experiment described in Example 12 is repeated, but using an equivalent amount of sodium 5- (p-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetate is used in place of the sodium salt precursor used in Example 12 and
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analoge Chromatograph!sehe Trenn- und Reinigungsverfahren angewandt werden. Hierbei wird 5--(p-Clilorbenzoyl)-2-(ß-hydroxyäthyl)-i-methylpyrrol als Produkt erhalten.analog chromatograph! see separation and purification processes can be applied. Here, 5 - (p-Clilorbenzoyl) -2- (ß-hydroxyethyl) -i-methylpyrrole received as a product.
Äthyl-1,4—dimethyl-5~(p-i'luorbenzoyl)-pyrrol-2-acetat Eine Lösung von 3,95 g (0,025 Mol) p-Fluorbenzoylchlorid und 3,32 g (0,025 Mol) Aluminiumchlorid in 20 ml 1,2-Dichloräthan wird tropfenweise zu einer Lösung von 4,52 g (0,025 Mol) Äthyl-1,^-dimethylpyrrol-^-acetat in 20 ml 1,2-Dichloräthan bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt und dann gekühlt und in ein Gemisch von Eis und verdünnter HOl gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin, verdünnter Salzsäure und einer gesättigten Natriumhydrochloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird mit heißem Hexan verrieben. Bei Abkühlung bilden sich Kristalle. Hierbei werden etwa 1,9 g (Ausbeute 25%) der gewünschten Verbindung als weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 84—86°0 erhalten. Nach Umkristallisation aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt 87~89°C. Ethyl 1,4-dimethyl-5- (p-i'luorobenzoyl) -pyrrole-2-acetate A solution of 3.95 g (0.025 mol) p-fluorobenzoyl chloride and 3.32 g (0.025 mol) aluminum chloride in 20 ml 1,2-dichloroethane is added dropwise to a solution of 4.52 g (0.025 mol) of ethyl 1, ^ - dimethylpyrrole - ^ - acetate in 20 ml of 1,2-dichloroethane at room temperature. The reaction mixture is stirred for 2 hours and then cooled and poured into a mixture of ice and dilute HCl. The organic phase is separated off and washed successively with N, N-dimethyl-1,3-propanediamine, dilute hydrochloric acid and a saturated sodium hydrochloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is evaporated. The residue is triturated with hot hexane. Crystals form on cooling. About 1.9 g (yield 25%) of the desired compound are obtained as a white solid with a melting point of 84-86 ° 0. After recrystallization from methanol, the melting point is 87 ~ 89 ° C.
1,4-Dimethyl-5-(p-fluorbenzoyl)-pyrrol-2-essip;säure Eine Suspension von 3,03 g (0,01 Mol) Äthyl-1,4-dimethyl-5-(p-fluorbenzoyl)-pyrrol-2-acetat in 11 ml 1n-Natriumhydroxydlösung wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird heiß filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Fällung wird abgetrennt, an der Luft getrocknet und aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei etwa 2,5 g (Ausbeute 91%) der gewünschten Verbindung als weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 176-178°G erhalten werden. 1,4-Dimethyl-5- (p-fluorobenzoyl) -pyrrole-2-essip; acid A suspension of 3.03 g (0.01 mol) of ethyl-1,4-dimethyl-5- (p-fluorobenzoyl) - pyrrole-2-acetate in 11 ml of 1N sodium hydroxide solution is refluxed for 30 minutes. The solution is filtered hot and acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitate is separated off, air-dried and recrystallized from 2-propanol, about 2.5 g (yield 91%) of the desired compound being obtained as a white solid with a melting point of 176-178 ° G.
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Der in Beispiel 12 beschriebene Versuch wird wiederholt,
wobei jedoch eine äquivalente Menge Natrium-1,4—dimethyl-5-(p-fluorbenzoyl)-pyrrol-2-acetat
(hergestellt durch
Behandlung des Säureprodukts von Beispiel 27 mit Natriumhydroxyd) an Stelle der in Beispiel 12 verwendeten
Natriumsalzvorstufe verwendet wird und analoge chromatographische Trenn- und Reinigungsverfahren angewandt
werden. Als Produkt wird hierbei 5-(p-Fluorbenzoyl)-2-(ß-hydroxyäthyl)-i,4—dimethy!pyrrol
erhalten.The experiment described in Example 12 is repeated, but using an equivalent amount of sodium 1,4-dimethyl-5- (p-fluorobenzoyl) -pyrrole-2-acetate (manufactured by
Treatment of the acid product of Example 27 with sodium hydroxide instead of that used in Example 12
Sodium salt precursor is used and analogous chromatographic separation and purification processes are used
will. The product obtained here is 5- (p-fluorobenzoyl) -2- (β-hydroxyethyl) -i, 4-dimethy! Pyrrole.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| OI | Miscellaneous see part 1 | ||
| 8130 | Withdrawal |