DE2127286A1 - Phosphorhaltige Carbinolalkylmercapto verbindungen - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)

Case 7065/1-4

Deutschland

Phosphorhaitige Carbinolalkylmercapto-verbindungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind phosphqrhaltige Carbinolalkylmercapto-verbindungenj insbesondere 4ß-(2-Hydroxy-äthyl-mercapto)-l-(a-phosphoranyliden-veresterte

Ab carboxymethyl)~3ß-N-R₁-N-R^^-amino-azetidin-2-on-verbindungen der Formel

N · S—G—Cd—OH

•1 CH CH R,

II⁴ (D

O=C N

R ι a

^C=JP-R,

0=0—0—Eg

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A b

worin R-. eine Aminoscluitzgruppe und R-, Wasserstoff oder eine Aeylgruppe Ac darstellen, oder zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bedeuten, jeder der Reste R ₃ R und R einen ge-

et O C

gebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R^ für einen, zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest steht, und jeder der Reste R^. und R₂, Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R^ in erster Linie Viasserstoff, ferner einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrst darstellt.

Eine Aminoschutzgruppe R ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Aeylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl—, insbesondere die Trity!gruppe, sowie eine organische SiIy1-, sowie eine organische Stanny!gruppe. Eine Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure, (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.

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BAD ORIG/NAL

A b Eine durch die Reste R₁ und R- zusammen gebildete

bivalente /iininoschutzgruppo ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in α-Stellung vorzugsweise substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigsäure, worin die Äminogruppe - über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden, Methylenrest mit dem

A b

Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste R. und R- können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest darstellen.

Ein organischer Rest R_& R_b oder R_Q ist insbesondere ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffreste in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter aliphatischen cycloaliphatischer, aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoff rest .

Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)~ 0-R_? ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe darstellen.

Die Gruppe R kann einen organischen Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet; solche Reste sind z.B. aliphatische, cycloaliphatische, cyclo-

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BAD ORIGINAL

aliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatisch^ Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische odor heterocyclisch-aliphatische Reste.

Die Gruppe R kann auch für einen organischen Silylrest, sowie einen organoraetallischen Rest, wie einen entsprechenden organischen Stannylrest, insbesondere einen durch 1 bis 3, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, substituierten Si-IyI- oder Stannylrest stehen.

Ein mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise gemischte Anhydridgruppe bildender Rest R₂ ist vorzugsweise der Acylrest einer organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters.

Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest R~, R₄ und R ist in erster Linie ein Niederalkylrest, im Falle von R_ und R insbesondere Methyl, während ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest insbesondere eine Phenylniederalkylgruppe bedeutet.

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Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen:

Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbon- oder Sulfonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Nieder alkinyl!, ferner Niederalkyliden, das z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktioneile Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder Phenylniederalkylthio, Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B. Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenaraino oder Azanxederalkylenamino, ferner Acylamino, wie Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbarnoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie

BAD ORIGINAL

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Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, v/ie N-Niederalkyl- oder N, N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidino— carbonyl, oder Cyano,gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes SuIfο, mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Der bivalente aliphatische Rest einer aliphatischen Carbonsäure ist z.B. Niederalkylen oder Niederalkenyleri, das gegebenenfalls, z.B. wie ein oben' angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbon- oder Sulfonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl oder Cycloalkenyi-niederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoff atome enthält, während Cycloalkenyl z.B. bis zu 12, v/ie 3-8, z.B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlen-

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BAD ORlGiNAL

stoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatisch«.:: Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu A- Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht/ z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische. Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalky!gruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Der aromatische Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbon- oder Sulfonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Der divalente aromatische Rest einer aromatischen Carbonsäure ist in erster Linie ein 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasser- ■ Stoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

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Der araliphatische Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbon- oder.SuIfonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z.B. ein gecjebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi~ oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederaikenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbon- oder Sulfonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetraza-· cyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste, v/obei diese heterocyclischen Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten

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cycloaliphatifichen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphaitische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.

Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest dei" Estergruppe einen gegebenen-. falls substituierten aliphatischen, cycloaiiphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Acylrest eines gegebenenfalls, z.B. in α- oder ß-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls iin organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil feine heterocyclische Gruppe, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe, sein.

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- IO -

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethy1, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-IIeptyl, während Niederalkenyl z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Nieder&lkinyl z.B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z.B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.

Niederalkylen ist z.B. 1,2-Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen, v.'ährend Kiederalkenylen z.B. 1,2-Aethenylen ist.

Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sov/ie Adamantyl, Cycloalkenyl z.B. 2-Cyclopentyl, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder —niederalkenyl ist z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-,

2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenyl

methyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl-niederalkyliden ist z.B. Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl-niederalky1-iden z.B. 3-Cyclohexenylniethylen.

ι 109850/1969 I

Kaphthyl ist 1- oder 2-Kaphthyl, während Biphenylyl z.B. 4-Biphenylyl darstellt.

Phenyl-niederalkyl oder Phenyl- niederalkenyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, I- oder 2-Kaphthylmethyl, Styryl oder Cinnamyl, Pher.ylniedcraikyliden z.B. Benzyliden.

Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z.B. entsprechende monocyclische, monoaza-, raonothia- oder monooxacyclxsche Reste, wie Pyrryl, z.B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3-.oder 4-?yriäyl ferner Pyridinium, Thionyl, z.B. 2~Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Furyl, bicyclisohe monoaza-, monooxa- oder nionothlacyclische Reste, wie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2- oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, Benzofurany1, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl_# oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thiadiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z.B. 2-ImidazoIyI, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. l,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-0xazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3-Isothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiaäiazolyl, z.B. 1,2,4-Thiadiazol-·

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3-yl oder l,3,4~Thiadiazol-2~yl, oder bicyclische diaza--/ thiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, Bensoxazolyl, z.B. 27Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z.B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z.B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenännten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenännten Heterocyclylreste können ε.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niedcralkyl, v/ie Methyl, oder, z.B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktioneile Gruppen substituiert sein.

Niederalkoxy ist z.B. Kethoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sok.-Butyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z.B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Broin- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z.B. Vinyloxy oder Allyloxy, Nxederalkylendioxy, z.B. Methylendioxy, Ae-thylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy, z.B. Cycl'opentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederalkoxy, z.B. Benzyloxy oder 1- oder 2-■ Phenyläthoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclylnie-

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.deralkoxy, z.B. Pyridylniederalkoxy, wie ^-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy. oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.

Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Aethylthio oder n-Butylthio, Kiederalkenylthio z.B. Allylthio. und Phenyl-niederalkylthio z.B. Benzylthio, während durch Heterocyclyreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Imidazo.lylthio, z.B. 2-Inüdazolylthio, Thiazolylthio, z.B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, z.B. 1,2,4-Thiadiazol~3~ylthio oder l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z.B. 1-KethyI-5-tetrazolylthio sind.

Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Propionyloxy.

Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Kethoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl/ Isopropyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.

N-Niederalkyl- oder N^N-Diniederalkyl-carbamoyl ist z.B. N-Methylcarbampyl, N-Aethylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl z.B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt. .

Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder SuIfο ist z.B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder SuIfο. 109850/1969

BAD ORIGINAL

Niederalkylainino- oder Diniederalkylamino ist z.B. Methy!amino, Aethylamino, Dimethylamine oder Diathy1-amino, Niederalkylenamino z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z.B. Morpholino, und Azaniedoralkylenamino z.B. Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamirio, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Amrr.oniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino.

Niederalkanöyl ist z.B. Acetyl oder Propionyl.

Niederalkenyloxycarbonyl ist z.B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl z.B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder α-4-Biphenylyl-a-methyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z.B. eine monocyclische, raonoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z.B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, z.B. Thenyloxycarbonyl.

Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem biö—, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat der 6-Amino-penicil-

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BADORtGlNAL

lansäure oder 7-Amino--cephalospor.ansaureverbindup.gen enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats pder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere-eines Kohlensäurehalbderivats.

Ein in pharmakolcgisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporan-

säure enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie, eine Gruppe der Formel

R^11
R

Η¹¹¹

worin η für O steht und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten het'erocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-ali-

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phatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acy!gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R~^x Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R ' einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1·

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BAD ORIGINAL

steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphate sehen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischtn, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest oder'einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstof frest bedeuten.

In den obgenannten Acylgruppen der Formel Ia

steht z.B. η für 0 und R für Wasserstofff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch Amino oder

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eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalinietallsalzfcrm vorliegende Sulfoaniinogruppe, substituierte Cycloalky!gruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthy!gruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl" und/oder Pheny!gruppen, die ihrerseits Substituenten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolyl-, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, Amino und/oder Carboxy, substituierte Nxederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy enthaltende Pheny!gruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Amino oder Aminomethyl, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, 1-Imidazolyl- oder 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxygruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio- oder Niederalkenylthiogruppe, eine gege-

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BAD OBIGINAL

benenfalls, z.B. durch Kieöeralkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, 2-Imiäazolylthio- l,2,4~TJ--iazol-3~ylthio-,

, wie

io-, l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie 5-Methyl-l, 3,4-thiadiai'.ol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie •l-Me.thyl-5-tetrazolylthicgruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie eine Nieder alkoxycarbonyl-, Cyan- oder gegebenenfalls, z.B. durch Phenyl, N-substituierto Carbamoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl- oder Benzoy!gruppe, oder eine Azidogruppe, und R und R für Wasserstoff, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl- oder Thienylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadieny!gruppe, R für eine gegebenenfalls substituierte Amino-, z.B. gegebenenfalls substituierte Carbamoylamino.- oder in SaIzz.B. Alkalimetallsalzforin vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzforin oder in veresterter Form vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy- oder Phenyloxygruppe oder ein Halogenatom, und R für Wasserstoff, oder η für 1, R und R je für Halogen, z.B. Brom, oder Nieder-

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alkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, und R für Wasserstoff, oder η für 1, und jode der Gruppen R¹, R¹¹ und R¹¹¹ für Niederalkyl, z.B. Methyl stehen.

Solche Acylreste Kc sind z.B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl, a-Aminocyclopenty]carbonyl oder a-Amino-cyclohexylcarbonyl (mit vorzugsweise substituierter Aminogruppen z.B. gegebenenfalls in fJalzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Kittel/ wie TrifluoressigsLiu.ro, oder mit einem cheinischen Reduktionsmittel, .wie Zink in Ge-. genv/art von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbarer. Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbony 1, 2-Jodäthoxy~ carbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl- oder N-Kethylcar~ bamoyl, substituierten Tuninogruppe) 2,6-Dimetho^benzoyl, Tetrahydronaphth'oyl, 2-Methoxy-naphthoyl, 2-Aethoxy-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-I'iethyl-^-phero'-l—^-isoxazolylcarcOr.yl, 3-(2-Chlorphenyl} -5-methy1-4-isoxazolylcarbonyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methy1-4-isoxazolylcarbonyl, 2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyly Butyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Methylthioacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl,

109850/1969 " _{BAD 0R|Q|NAL}

Dibroraacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl, Aminoacetyl oder 5~Araino~5-carboxyl-valeryl (mit vorzugsweise, z.B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe und/odar ..vorzugsweise funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriums a Iz-, oder in Ester-, v.'ie Nieder alkyl-, z.B. Methyl- oder Aethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidocicetyl, Carboxyacctyl, Methoxycarbonylacetyl, Aethoxycarbonylacetyl, Bisnethoxycarbonylacetyl, IT-Phenylcarbarnoylacetyl, Cyanacetyl, a-Cyanpropionyl, 2-Cyan~^_fJ>~aiii\e.lhyl~ acrylyl, Phenylacetyl, α-Bromphenylacetyl, a-Azido-phenylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl, 4-Aminorr.ethy] phor.yl-aco¹:;/!, (mit vorzugsweise z.B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacy!carbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethyl-phenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl_/ Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl, a-Methoxy-pheny!acetyl, σ-Aethoxy-phenylacetyl, a-Methoxy-S^-dichlor-phenylacetyl, σ-Cyan-phenylacetyl, Phenylglycyl, 4~Hydroxyphenylglycyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenylglycyl odar 3,5~Dichlor-4-hydroxy~phenylglycyl (mit vorzugsweise z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, a-Carboxyp?ienylacetyl (mit vorzugsweise, z.B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3-(3~Cyanphenyl)-propionyl, 4-(3-Methoxyphenyl)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4~Amino-pyridiniumace-

109850/1969 BADORlGiNAL

tyl (Vorzugspreise mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 2-Tetrahydrothienylacetyl, a~Carboxy-2-thienylacetyl oder a-Carboxy-3-thic-nylacetyl (vorzugsweise mit funktionell, z.B. wie oben angegeben, abgewandelter CarboxyIgrimpe), a-Cyan-2-thienylacetyl, a~Ainino~2-thienylacetyl odc:r a-.Amino-3-thienylacetyl (vorzugsweise, mit "z.ff.-Wie: oben, angegeben, substituierter Aminogruppe) , a-Sulfo-phenylacetyl (vorzugsweise mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter SuIf ogruppe), 3-Thienylacetyl, 2-Furylacetyl, 1-ImidazoIyI-acetyl, 1-Tetrazolylacetyl, 3-Methyl-2-imidazoly1-thioacetyl, l^^-Triazol-S-yltliioacetyl, 1,3,4-Triazol-2-ylthioacetyl, 5-Methyl-l,2,4-thiadiazol-3-ylthioaeety], 5-Methyl-l,3,4-thiadia2:ol--2-ylthioacetyl oder 1-Methy 1-5-tetrazolylthioacetyl.

Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion,· z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie ein, vorzugsweise in α-Stellung mehrfach verzweigter oder durch Acylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste, oder in /3-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl,

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?. ,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polyeyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, κ. B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die α-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl oder α-4-Piphenylyl-- a-rcethyl-äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Furylniederalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl.

Eine durch die beiden Reste R. und R gebildete bivalente Acylgruppe ist z.B. der Acylrest einer Kiederalkan- oder Niederalkendicarbonsaure, wie Succir.yl, oder einer o-Aryldicarbonsäure, wie Phthaloyl.

Ein weiterer, durch die Gruppen R^ und R gebildeter bivalenter Rest ist z.B. ein,insbesondere in 3-Stel-

lung, z.B. ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltender 1,l-Diniederalkyl-4-oxo~2-aza-l,4-butylen-, z.B. 1,1-Dimethy1-3-phenyl~4-oxo-2-aza-l,4-butylenrest*

Die Gruppe Rp ist vorzugsweise ein zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppe eine leicht, unter neutralen oder sauren , sowie sehwach basischen Bedingungen beim Behandeln mit einem, chemischen Reduktionsmittel, beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Lieht, beim Behandeln mit einem sauren oder, sehwach basischen Mittel leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest.

.109850/1969 BAD OMQ.NAL

Die Gruppe Rp bedeutet z.B. einen geeigneten 2-Haloger· niederalkylrest in welchem Halogen vorzugsweise ein, Atomgewicht von über I9 hat; ein solcher Rost bildet., zusammen mit der Carbony!gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren B&dingunpx·.

z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure., leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine., in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe. Der

Rest R^c~ kann ein., zwei oder mehrere Halogen-, z.B. Chlor--., 2

Brom- oder Jodatome, enthalten, wobei insbesondere 2--Chlor--, aber auch 2-Broni-niederalkylreste mehrere,, vorzugsweise drei Chlor- bzw. Broraatonie enthalten, während ein 2-Jodniederalkylrest in erster Linie nur ein Jodatom aufweist^ wobei sich 2-Chlornieöerallcyl~ und 2-Bromniederaikyireste in einfacher Weise in diesen überführen lassen. Der Rest R stellt insbesondere einen 2-Polychlor-nieäerallcyl-, wie 2-Polychloräthylrest, in erster Linie den 2,2,2-Trichlor~ äthylrest, sowie den 2,2,2-Trichlor-l-inethyl-äthylrest dar, kann aber auch z.B. einen 2-Brora-niederalkyl-, wie 2-Poly— brom-niederalkyl-, z.B. den 2,2,2-Trit>romäthyl-, ferner den 2-Bromäthylrest, oder einen 2-Jod-niederalkyl-, insbesonere den 2-Jodäthylrest, bedeuten.

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Eine weitere Gruppe R₀, die zusammen mit der Carboxylgrapple-rung eine beim .Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach--r.au.ren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethylgruppe R_. In dieser steht der Arylrest für einen bi- oder polycyclischen, insbesondere aber einen monocyclischen, gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest, z.B. eine gegebenenfalls substituierte Naphthyl- und in erster Linie eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe. Subs-tituenten solcher Gruppen sind z.B. gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl-, A ethyl-- oder Isopropyl-, ferner Tri· fluorniethyl-, Phenyl-, oder Phenyl-niederalkyl-, z.B. Benzyl- oder Phenyläthylreste, oder funktioneile Gruppen, wie freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, z.B. Carboxy-, Niedoralkoxycarbonyl-, wie Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl-, ferner Carbamoyl- oder Cyangruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte, wie veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z.B. Halogenatome, oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-" Butyloxy- oder tert.-Butyloxygruppen, und/oder gegebenenfalls substituierte Amino-, wie Dlniederalkyl-, z.B. Di-

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methylamino- odor Diäthylarrano-, oder¹ Niederalkanoyl-aini.-no-, z.B. Acetylan'.inogruppen.

Der Methylteil eines Arylcai'bonylmcthylrcstes R^ ist vorzugsweise unsubstituiert, kann aLer auch einen organischen Rest, z.B. einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder tert.-Butylgruppe, oder einen cycloaliphatische^ aromatischen oder araliphatischen Rest, wie eine Aryl-, z.B. gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, sowie eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, z.B. Cyclohexylgruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkyl-, z.B. Benzylgruppe, als Substituenten aufv;eisen.

Ein Arylcarbonylrnethylrest R₂ ist vorzugsweise der unsubstituierte Phenacylrest, kann aber auch ein im aromatischen Teil substituierter, wie durch Kiederalkyl-, z.B. Methylgruppen, Niederalkoxy-, z.B. Methoxygruppen, oder Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor- oder Brornatome, substituierter Phenacylrest darstellen.

A ' c

Die Gruppe Rp kann auch eine ArylmethyIgruppe Rp

bedeuten, worin Aryl einen bi- oder polyeyclischen, insbesondere aber einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der Carboxylgruppierung eine beim Bestrahlen,

109850/1969 bad OR.e,_NAL

vorisu&ir.-.-oJ r:.o mit ultraviolettem Licht, unter neu-x-c.lori oder .sauren Bedingunci-n leicht r.;pa]tbare.< veresterte Carboxylgruppe. J^ ii Arylrest ist in erster LirjJe cine gegebericnfn] 3 rj EubstJtvierte Phcnylgrunpe, kann aber auch eine Naphthyl--, v;ie 1- oder 2-Uaphthy!gruppe, sein. Substituenten solcher Gruppen sind z.B. gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste,, v.'ie Nicderalkyl-, Phenyl-- oder Phenyl-niederalky.l reste, die gecebenenfalls funktionelle Gruppen, v.'ie die untenstehenden, eis Substituenten enthal- ' ten können, oder in erster Linie funktionelle Gruppen, v;ie freie oder funktionell abgehandelte Carboxylgruppen, z.B. Carboxy-, Kiederalkoxycarbonyl-, wie Methoxycarbonyl- oder Aethylearbonyl-, Carbar.oyl- oder Cyangruppen, gegebenenfalls substituierte Amino-, wie Diniederalkylarr.inogruppen, oder Acyl-, v,^Tie lliederalkanoyl-, z.B. Acetylgruppen, insbesondere veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, v/ie Acyloxy-, z.B. Niederalkanoyloxy-, wie Acetyloxygruppen, oder Halogen-, z.B.-Fluor-, Chlor- oder Bromatoine, in erster Linie verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, v/ie Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder tert.-Butyloxy-, ferner Niederalkylmercapto-, z.B. Methy!mercapto- oder Aethylmercapto-■ gruppen (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, H- und/oder 5-Stellung stehen) und/oder vor allem Nitrogruppen (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Steilung).

:■:,:·: . 109850/1969 . BAD

Der Methyl teil eines Arylmethylrestes R kann gegebenenfalls, z.B. wie der Methylteil in einem Arylcarbonyl·- niethylrest R^, vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten Kohlenv:asserstoffrest, als Substituenten aufweisen.

Ein Rest R ist vorzugweise ein gegebenenfalls substituierter a-Phenyl-nieäeralkyl-- oder Benzhydrylrest, wie ein gegebenenfalls durch Niederalkoxy-, wie Methoxygruppen, Vorzugsvreise in 3-, 4- und/oder ^-Stellung, und/ oder durch Nitrogruppen, vorzugsweise in 2-Stellung, substituierter l-Phenyläthyl» oder Benzhydryl-, in erster Li- · nie Benzylrest, insbesondere der 3- oder ^-Methoxyberizyl-, 3,5-Dimethoxy-benzyl-, 2-Nitrobenzyl- oder 4,5-Dimsthoxy-2-nitro-behzylrest.

Eine Gruppe R„ kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der Carboxylgruppierung eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte.Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest R₂ ist in erster Linie eine Methy1-grupps, Vielehe durch gegebenenfalls substituierte Koblemvasserstoffreste polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringgliedern aufv/eisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monocuLstituiert ist, oder dann in einem polycyeloaliphatischen Kohlenwasserstoff rest ein ■

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Rinrjglied oder In einem o>:a- oder thiaeycloaliphafcischen Rest das die α-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.

Subßtltuenteii von polysubstitulorten, „z.B. di- oder trisufcstituierten Methy 1gruppen R sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste,, wie Niederalkyl-, z.B. ,Methyl- oder Z₁ ethyl gruppen, sowie Phenyl- oder Biphenyiyl-, z.B, 4-Biphenylylgruppen. Polysubstituierte Methylgruppen R sind z.B. tert.-Butj^l- oder tert.-Pentyl-, sowie Benzhydryl- oder 2--(4--Biphenylyl)-2-propylreste,-

Eine in· Arylrest Elektronen-abgebende Substituenten enthaltende carbocyclische Arylgruppe ist ein bi- oder polycyclischer^ insbesondere üionocyclischer Aryl-, z.B. Kaphthyl- und in erster Linie Phenylrest. Elektronen-abgeber.de Substituenten, die sich vorzugsweise in p- und/oder ο-Stellung des Arylrestes befinden, sind z.B. freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte, wie veresterte und in erster Linie verätherte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, fer-· nov Aethoxy- oder Isopropyloxygruppen, sov/ie entsprechende freie oder funktionell abgewandelte Mercaptogruppen, ferner aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatischen gegebenenfalls geeignet substituierte Kohlen- ■ wasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder tert.-Butylgruppen,oder Aryl-, z.B. Phcnylgruppen.

109850/1969 BAD ORIGINAL,

Eine Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringgliedern enthaltende j heterocyclische Gruppe aromatischen Char·?.]: tors kann bi- oder polycyclisch sein., ist aber in erster Linie monocyclisch und stellt vor allem einen Furyl-, z.B. 2-Fur^rlrest, oder einen Thionyl--,, z.B. 2-Thienylrest, dar.

Poly C3'cloaliphri ti sehe Kohlenwasserstoffreste., in welchen die Methylgruppe P^ ein, vorzugsweise dreifach verzweigtes Ringglied darstellt, sind z.B. l-Adaiaantylreste. . " -

Ein in α-Steilung verknüpfter oxa- und thiacycloaliphatischer Rest ist in erster Linie eine 2-0xa~ oder 2-Thiacycloalkyl-, sowie 2-Oxa- oder 2-Thiacycloalker.ylgruppe, in welcher die Methylgruppe R das dem Ringsauerstoff- oder Ringschwefelatom benachbarte, mit dem Sauerstoffatom der Gruppe der Formel -0-R verknüpfte Ringglied darstellt, und welche vorzugsweise 4-6 Ringkohlenstoffatome enthält. Solche Reste sind z.B. 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranyl- oder 2,3-Dihydro~2-pyrariylreste oder entsprechende Sehwefelanaloge.

Bevorzugte Reste R sind tert.-Butyl-, tert.-Pen-

tyl-, 4-Methoxybenzyl- und 3^^~Di^rnGthoxybenzylreste, sowie 1-Adamantyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyrknyi- oder 2,3-Dihydro-2-pyranylEruppen.

Kine Gruppe Rp kann auch Kusamnieii mit dei- Carboxylgruppierung eine .._. .

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hydrolytisch, gegebenenfalls unter schwach-cauren oder schwach --basischen Bedingungen, z.B. bei pH 7-9/ spaltbare veresterte Carboxylgruppe bilden. Ein solcher Rest H® ist vorzugsv.-eise ein mit der -C (^ 0)-O-Gruppicrurg einen aktivierten Ester bildender Rest, insbesondere ein durch Elektronen- anziehende Gruppen substituierter Kohlenwa'sserstoff-j insbesondere aliphatischen aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest. Elektronen-anziehende Gruppen sind in erster Linie Nitrogruppen, sowie gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder SuI- ' fogruppen, wie Cyan- oder Sulfamoylgruppen, ferner Halogen-, z.B. Chloratorne oder Äeylaminogruppen; die substituieren vorzugsweise die α-Stellung des Kohlenwasscrstoffrests oder sind mit dieser über, vorzugsweise aromatische, Doppelbindungen in unmittelbarer Konjugarion oder verbunden. Bevor-

et

zugte Reste R sind 'Nitrophenyl-, z.B. 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitropheiiyl-, Ni-trophenylniederalkyl-, z.B. 4-Hitrobenzyl-, Cyanmethyl-, Polyhalogenphenyl-, z.B. 2,^,6-TrI-chlorphenyl- oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl-, ferner Acylaminomethyl-, z.B. Phthaliminomethyl- oder Succinyliminomethylreste.

Eine Gruppe R^ kann auch zusammen mit der Carboxylgruppierung eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellen. Solche — — —-

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Reste R sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte c-Aryl-niederalky!gruppen, welche einen, zv;ai oder mehrorc: Aryl-, insbesondere gegebenenfalls substituierte Phony1-reste enthalten. Solche Gruppen R sind insbesondere gegebenenfalls substituierte Benzyl- odor Banzylhydrylreste, wie Benzyl, 4-Mcthoxybenzy.l , 4-17itrobcnzyl, Benzhydryl odor 4,4'-Bimethoxy-ben ahydry1.

Die Gruppe T\_r kann auch einen, zusammen mit der Carboxylgruppierung -C(^O)-O- eine, unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest r|, in erster Linie Niederalkanoyloxymethyl, z.B. Acetyloxyrnethyl, darstellen.

Ein Silyl- oder Stannylrest R_p enthält vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatischen cycloaliphatische, aromatische oder araliphatisch^; ?xohlenvasscrsto£ί-reste, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalky!gruppen, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl, oder Triniederalkyistanr.yl, z.B. Tri-n-butylstannyl dar.

Ein zusammen mit der -C(-O)~O-Gruppierung eine, vorzugsv/ei se hydrolytisch, spaltbare gemiijchte Anhydridgruppe bildender Acylrest ist z.B. der /icylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlen.^äurehr.jbderivate, wie Kiederalkanoyl, z.B. AethyI, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Aothoxycarbonyl.

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Eine Gruppe 1\_r, R, oder R 1st in erster Linie ein

el D Q

gegebenenfalls substituierter aliphaticeher oder aromatischer Kohlor^asserstofrrest, in erster Linie Niederalkyl,, z.B. n-Butyl, oder Phenyl.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung ϊ-Ληύ. v;orlvol3e Zwischenprodukte, die sich .insV-jooridere zur I-lerstcllunc von phiirsj&kolo&isch verwendbaren, z.B. gegen Mikroorganismen, wie gram-positive und grr.ianogative -Bakterien, verwenden lassen. Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel

A
I, _i worm R.. eine Acy !gruppe Λα bedeutet, welche für einen in einem, vorzugsv;eise phariiiakologisch wirksamen, n:\turlich vorkommenden odor Mo-, halb oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat der 6~Aridno--penicillan- oder 7-Aminocephalosporansäure enthc-J.tenon Acylrest oder einer· leicht abspaltbarcn Acylrest, z.B. einen der obgenannten bevorzugten Acylreste stellt, und R ' Wasserstoff bedeutet, und jeder der Reste R₀ und R V7asserstoff oder Niederalkyl, insbesöndere Methyl, und R_t. in erster Linie Wasserstoff, sov.-ie ge-- gcbanenfal]α durch Halogen substituiertes Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder phenyl-niederalkyl, in erster Linie Benzyl bedeuten, jede des Gruppen R , R, und R^ für einen

falle ,'substituierten aliphatischen oder aromatischen •ost steht, und R^ einen organischen

j/'.Vti ■*'■' ·

9 8 5 0/1969 _BAD original

Rest IC oder R" darstellt j dor zusammen rait del· Carboxylgruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel untei- neutralen oder schwach sauren Bedingungen spaltbare., veresterte Carboxylgruppe oder leicht in diese übex^jf uhr bare veresterte Carboxylgruppe bildet, oder einen organischen Rest Rp darstellt, der zusammen mit der Carboxylgruppe eine, beim Be mit einem sauren Mittel spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bil det.

In erster Linie steht in einer Verbindung der Formel I R₁ für einen, in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6--Anino-penara-3--carbonsäure~ oder 7-\Amino-ceph-3~ em~4~carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder NiederalkenoyJrest, z.B. 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl, 3-Hexenoyl, S-Amino-S-carboxy-valeryl, n-Butylrnercaptoacetyl oder Allylnercaptoacetyl, und insbesondere PhenyiaceLyl oder

Phenyloxyacetyl , einen in hochv/irksamtin H-Acyliierive ten von G-Zimino-pcnain-S-carbonsäure- oder 7-?jnino-ccph-3-em-4-carbonsäur cvei-bindungen vorkoüiTiGnden Acyl rest, wie Pormyl, 2-Chioräthylcarbainoyl, Cyanacetyl oder 2~ThJenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegobenenfalls durch Hydroxy und/oder Halogen, z.B. ChIOr₇ substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- oder 4-nydroxy- oder 3-, 5-]")ichlor-4-hydroxy-phenyl darstellt, und worin

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die Aininograppo vorrajgsweioc substituiert ist und z.B.

eine gegebenenfalls in Saλ;:form vorliegende, Sulfoa;nino~ ' gruppe oder eine /vrainonruppe darstellt, die durch eine, gegebenenfalls substituierte Caxban;oyl~_# wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidoceirbonylgruppe, ζ . B. Urcido-

3
carbonyl oder N --Trichlorraethylureidocarbonyl, oder.

eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbony]gruppe, z.B. Guanidinocarbony1, oder durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem· chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl, oder eines KohJen&äurehalbanidr, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, substituiert ist, ferner Thienylglycyl, wie 2-Thienylglycyl (vorsugsvieise mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder 1-Aminocyclohexy!carbonyl (vorzugsvieise mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), ferner a-Garboxy-phenylacetyl o.ler a-Carboxy-ü-tliieny!acetyl (vorzugsweise mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriums al Kforin, oder in Ester-', wie Niederalkylesterforin, vorliegender Carboxylgruppe) oder a-

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SuIfο-pheny!acetyl (vorzugsweise mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter SuIfogruppe), oder einen leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure, odür reduktiv, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht abspaltbaren Acylz'est eines Kohlensäurehalbesters, wie tert.-Butyloxycarbonyl, Phenäcylcarbony 1, 2,2, 2-Triehlorä thoxycaxbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, ferner in letzteres überführbares 2-Bror.iäthoxycarbonyl, und R, für Wasserstoff stehen, jeder der Reste R^,

χ a

R und R UiederalKyl oder Phenyl bedeutet - —- -

A
und Rg einen, zusammen mit der Carboxylgrupplerung -C(^O)-O-eine beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen spaltbare veresterte

a b Carboxygruppierung bildenden Rest R oder Rp, insbesondere 2,2,2-Trichloräthyl oder 2-Jodäthyl oder in dieses überführbares 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl, ferner Phenacyl oder einen, zusammen mit der Carboxy!gruppierung -C(=0)-0- eine beim Behandeln mit einem sauren Mittel spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest Rp, wie einen durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierten Methylrest, insbesondere tert. -Butyl, bedeutet, und jeder der Reste R_v, R₁, und R_r iri erster Linie für Wasserstoff steht und R₇ und R₁, auch Methyl bedeuten · können.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen

der Formel

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■^{ _x /S-O-CH₂-CH

/-1TT r\TS τ> ι

VJi V/ti Jl

O=C N R¹

^x Γ .'

O=C—0 R^

worin R' für eine Acylgruppe der Formel

• 0

Il
Ar CH C— (Ic)

steht, worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl oder 2-Thienyl darstellt, R für Wasserstoff oder,vorzugsweise geschütztes, Amino, Carboxy oder SuIfο, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Bronv- oder 2-Jodäthoxycarbonylamino, ferner Diphenylmethoxycarbonyl steht, und R' und R/. je Wasserstoff oder Methyl darstellen, und worin jeder

der Reste R^f, R' und R' für NiedoralSyl, z.B. η-Butyl, oder Phe· .au ^ .

nyl und R^ für terc·-Butyl, 2,2,2-Triohloräthyl oder 2-Jodäthyl oder in letzteres überführbares 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl, oder Phenacyl stehen.

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-ar« -

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung v/erden in überraschender Heise erhalten, wenn man in einem 4ß-(2-0~ veresterte Hydroxyäthyl-mereapto)-l-(a-phosphüranyliden-vcresterte carboxymethyl)~3ß-ll-ϊνΓ-ίί-Γί!?· amino-azetidin-2-on der Formel

O=C

S—0—CH 0—C—X

-CH

(ID

\ I

O=C-O-R

worin X für eins verätherte Hydroxy- ode|» Mereaptogruppe steht, die zusartaßen mit der Oarbonylgrüpjyiertjng eine milden und von den, die Spaltung einer vereiterten Carboxylgruppierung der Formel -C(=O)~Ö-B§ bewirJfendenj verschiedenen Bedingungen, spaltbare veresterte; Carboxyl- oder Thiocarboxylgruppe bildet, die Gruppierung der Formel -C(-Q)-X unter milden Bedingungen spaltet, und, wenn erwünscht,^ ein erhaltenes Isomeren· gemisoh in die einzelnen Isomeren auftrennt.

In einer verätherten Mercapto- und insbesondere verätherten Hydroxygruppe X bildet letztere zusammen mit der Car- bonylgruppe eine, vorzugsweise leicht spaltbare veresterte Car-

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ORIGINAL

boxylgruppe, worin der verecternde Rcet z.B. für einen 2-Halogen-niederalkylrest R^c , welcher z.B. dem obgerxannten Rest Rp entspricht, insbesondere für 2,2,2-Trichloräthyl oder 2-Jodäthyl oder die in letzteren leicht überführbaren 2-Chloräthyl und 2-Bromäthyl, für eine Arylcarbonylmethyl-

b b '

gruppe R , welche z.B. dem obgenannten Rest B.~ entspricht, vorzugsweise Phenacyl, für eine Arylmethylgruppe R , welche

G *

z.B. dem obgenannten Rest R_p entspricht,, insbesondere 3~ oder 4-Methoxybenzyl, 3j5-Dimethoxy-benzylj 2-Nitrobenzyl oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl, für· eine Methylgruppe R , welche durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende., carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters nionosübstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die α-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet, und z.B. dem obgenannten Rest R_p entspricht, insbesondere tert.-Butyl, Bcnzhydryl, 4,4'-Dimethoxy-benz-

hydryl oder 2-(4-Diphenylyl)-2-propyl, 4-Methoxybenzyl oder¹ 3*^~ Dimethoxy-benzyl, ferner 2-Puryl, sowie 1-Adarr.antyl, und 2-Tetra- ; hydrofuryl, 2-Tetrahydropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder j

j entsprechende Schliefelanaloge, für einen mit der Carbonyl-Grup- ·

pierung und dem Sauerstoff- oder Schwefelatom einen aktivierten ' Ester bildender Rest R_q , insbesondere 4-Nitrophenyl, 2,4-Di-

109850/196.9

nitrophenjl, 4-Nitrobenzyl, 2, 4, 6-Trichlorphenyl, Z₃J)₃ 4, 5.6-Penta chlorphenyl, Cyanine thyl, rhihalimlnomethyl oder Succinylirfiirioinobl Dabei ist z.B. eine: verätherte Hydroxygruppe X, die zu sammen mit der Carbonyl gruppe eine,, beim Behandeln mit einem 'che mischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen spaltbare, veresterte Carboxylgruppierung bildet, in
erster Linie die 2,2,2-Trlchloräthoxygruppe oder 2-Jodäthoxygruppe, ferner die Phenaeyloxygruppe; gleichzeitig kann in einer unter verschiedenen Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit einem. sauren Mittel, spaltbaren veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-0-Rg die Gruppe R^ einen Rest B*,. z.B. eine durch
gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierte Methyl-, insbesondere die tert.-Butylgruppe darstellen.
Eine verätherte Hydroxylgruppe X, die zusammen mit der Carbonylgruppe eine, beim Behandeln mit einem sauren Mittel spaltbare,
veresterte Carboxylgruppe bildet, ist z.B. eine durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierte Me-

thoxy-, in erster Linie die tert. -Butyloxygruppe; gleichzeitig kann in einer, unter verschiedenen, z.B. durch
Behandeln rait einem chemischen Reduktionsmittel unter
neutralen oder schv.'ach-sauren Bedingungen spaltbaren veresterten Carboxylgruppierung der Formel -C(=O)-O-Rp die
Gruppe R₃ einen Rest R* oder R^, insbesondere die 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyi- oder die leicht in diese überführbare 2-Bromäthyl-, ferner die Phenacylgruppe darstellen.

109850/1969 BADOBIGiNAU

ye -

Die Spaltung einer veresterten Carboxyltjruppe der Fon.iel ~C{=G)-X in einer Verbindung der Formel II, worin X

die Gruppe — Q--R oder --O-R darstellt., wird durch Behandeln ^ίΖ ο ο

mit einem chemischen Reduktionsmittel durchgeführt. Dabei arbeitet jaan unter milden Bedingungen, meist bei Zimmertemperatur oder sogar unter Kühlen.

Chornische Reduktionsmittel sind z.B. reduzierende Metalle j so;·; ie reduzierende Metallverbindungen, z.B. Metalllegierungen oder -amalgame, ferner stark reduzierende Metallsalze. Besonders geeignet sind Zink, Zinklegierungen., z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam, ferner Magnesium, die vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoffabgebenden Mitteln, die zusammen mit den Metallen,

Metalllegierungen und -arnalgamon naszierenden Wasserstoff zu erzeugen vermögen, angewendet v/erden, Zink, z.B. vorteilhafterweise in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbon-, z.B. Niederalkancarbonsäuren, in erster Linie Essigsäure, oder sauren Mitteln, wie Arainoniumchlorid oder Pyridin-hydrochlorid, vorzugsweise unter Zusatz von V/asser, sowie in Gegenwart von Alkoholen, insbesondere wässrigen Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B. Methanol, Aethanol odor Isopropanol,' die gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Carbonsäure verwen- · det werden können, und Alkalimetallainalgarne, wie Natri-

109850/196.9 BAD OBIQ₁NAU

um- oder Kaliumamalgam, odor Aluminiur/iarnalgarn in Gegenwart von feuchten Lösungsmitteln, wie Aethern oder Niederalkanolen.

Stark reduzierende Metallsalze sind in erster Linie Chrom-II- salze, z.B. Chrom-II-ehlorid oder Chrorn-II-acetat, die vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, wie IJiederalkanole, Carbonsäuren, v/ie Hiederalkancarbonsäure, oder Derivate, wie gegebenenfalls substituierte, z.B. niederalkylierte, Amide davon, oder Aether, z.B. Methanol, Aethanol, Essigsäure _Λ Dimethylformaniid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aethylenglykol-dimethyläther oder Diäthylenglykoi-dimethyläther, verviendet v/erden.

_:-■; _r1 09850/1969 _BAD ORIGINAL

In einer Verbindung dor Formel H₁ \;orin X einen

Rest der Formel -0-R° darstellt, kann die Gruppe der Formal

-C(-O)-X durch Bestrahlen mit Licht, vorzugsweise _rait ultraviolettem Licht, gespalten werden. Dabei verv.'endet man je nach Art des Subr;tituenten R° langer- oder kürzerwolliges Licht. So v/erden z.B. Gruppen der Formel -C(==O)-O~R , worin R einen durch eine Kitrogruppe in 2-Stellung des Arylrestes substituierten, gegebenenfalls weitere Substitucnten, wie Niederalkoxy-,* z.B. föethoxygruppen, aufweisenden Arylmethyl-, insbesondere Benzylrest, z.B. den ³r,5-DiiriCthoxy"2-nitro-benzylrest, darstellt, ·" durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht mit einem Vie11enlängenbereich von über 290 m\i_t diejenigen, in welchen R z.B. einen gegebenenfalls in 3~/ ^- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen, substituierten Arylmethyl-, · z.B. Bcnzylrest, darstellt, durch· Bestrahlen mit ultraviolet-•tem Licht mit einem Wellenlängenbereich von unter 290 ικμ gespal- ' ten. Dabei arbeitet man im ersten Fall mit einer Kochdruckquecksilberdampf lampe, wobei man vorzugsweise Pyrexglas als Filter " verwendet, z.B. bei einem Hauptwellenlängenbereich von etwa-315 ΐημ, in letzterem Fall mit einer Niederdruckquecksilberdampflampe, z.B." bei einem Hauptwellenlängenbereich von etwa 25K ΐημ.

109850/19 6.9 _BÄD ORIGINAL

Die Be-strahlungsreaktion wird in Gegenwart eines geeigneten polaren odor apolaren organischen Lösungsmittels oder eines Gemisches, vorgenommen; Lösungsmittel sind z.B. gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie gegebenenfalls chlorierte Miederalkane, z.B. Methylenchlorid, oder gegebenenfalls chlorierte Benzole, z.B. Benzol, ferner Alkohole, wie Niederalkanole, z.B. Methanol, oder Ketone, wie Riederalkanone, z.B. Aceton. Man führt die Reaktion vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder, wenn erwünscht, unter Kühlen, üblicherweise in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durch.

In einer Verbindung der Formel II, worin X eine Gruppe der Formel -0-R darstellt, kann die Gruppierung der Formel -C(=O)-O-R durch Behandeln mit einem sauren Mittel, insbesondere mit einer Säure, wie einer starken organischen Carbonsäure, z.B. einer üblicherweise, in erster Linie in a~ Stellung, substituierten, Vorzugsv/eise Halogenatome enthaltenden, Niederalkancarbonsäure, wie Trifluoressigsäure, ferner mit Ameisensäure oder einer starken organischen Sulfonsäxire, z.B. p-Toluolsulfonsäure, gespalten v/erden. Dabei verwendet man üblicherweise einen Ueberschuss eines unter den Reaktionsbedingungen flüssigen sauren Reagens als Verdünnungsmittel und arbeitet bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen, z.B. auf etwa -20°C bis etv/a +1O°C.

In einer Verbindung der Formel II, worin X eine Gruppe der Formel -0-R darstellt, kann die Gruppierung der

10 9 8 5 0/1969 SAO

Formol -C("O)-O-R hydrolytisch, je nach Art des Restes R_q auch unter schwach-sauren oder schwach-basischen Bedingungen, z.B. bei einem pH-VJort von etwa 7 bis etwa 9, wie durch Behandeln einer geeigneten Säure, einer geeigneten wässrigen Puffer-^ lösung, z.B. einem geeigneten Phosphatpuffer, oder mit einem Alkalimetallhydrogencarbonat, z.B. Natrium- oder Kalirnnhydrogencarbonat, in Gegenwart von Wasser und vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol oder Aceton, gespalten werden.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchroraatographie) oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt v/erden. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach temporärem Einführen von salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Ueberführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als /ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf

....... %09850/1969 BAD ORIGINAL

ii~gendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Aufgangs stoffe in Form von Derivaten verwendet oder während de:-: Reaktion gebildet worden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass laan zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Ueberraschend am vorliegenden Verfahren ist die Tatsache, dass die Spaltung der Gruppierung der Formel -C(-O)-X in Gegenwart der Phosphoranylidengruppierung durchgeführt werden kann; es war nicht vorauszusehen, dass diese Gruppierung unter den Bedingungen der erfindungsgemässen Spaltungsreaktion erhalten bleibt.

Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangestoffe

der Formel II können z.B. hergestellt werden, indem man.in einer Verbindung der Formel

N S—C—CH—-OH

\ / 1 (HD

CtF CH I?

I ! ⁴

0=ö MH

die Hydroxygruppe in eine durch den Acylrest der Formel -C(=0)-X veresterte Hydroxygruppe überführt, worin X für eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe steht, die zusanimen mit der Carbo-. ny!gruppierung eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte Carboxyl- oder Thiocarboxylgruppe bildet.

109850/1969 _{BAD 0RIG|NAL}

Die so erhältliche Verbindung der Formel

^R3 ^Rr °

I P H

S—G—CH 0—C- -X

^X ^CH CH R₁

I I ⁴

O=C HH

wird mit einer Verbindung der Formel

oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt und in der Additionsverbindung der Formel

_KA R, R_r 0

V-- ι³1* «

χ s—c—cif—o— c—χ

1 p— f ^R4 (VI)

O=C IT

CHOH
0=0—0—-Rg · -

wird die sekundäre Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe unigewandelt. Dan reaktionsfähigen Ester der Formel

109850/1969

Ho

ρ A R R 0

X ι³ \^b .. υ .

N S—O GH— 0--C--X

E° CH- CH ^R4 (VII) ».

O=C N

CHZ

O=C-O-Rg

worin Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen in erster Linie ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Brornatorn, sowie eine organische Su.lfonyloxy-, z.B. 4-Methylphenylsulfonyloxy- oder Mcthylsulfonyloxygruppej darstellt, setzt man mit einer Phosphinverbindung der Formel

R₁ -

^Ra~"^p~"^Rc

worin jeder der Reste R _Λ R, und R die oben gegebenen Bedeutungen hat und für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff rest steht, um und erhält so, wenn notwendig, nach Abspalten der Elemente einer Säure der Formel H-Z (IXa) aus einer als Zwischenprodukt erhältlichen Phosphoniumsalzverbindung der Formel

109850/1969 _BAD ORIGINAL

if S-C—CH O—C-X

1 CH CH R.

j { ⁴ (IX)

0--C N R

CH- P-—R Z°

R 0— C- O—-⁽

die gewünschte Phosphorsnylidenverbindüng /der Formel I.

In einer Verbindung der Formel III wird die

Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise durch Acylieren in die Acyloxygruppe der Formel -O-C(=0)-X, insbesondere in eine der Gruppen der Formeln -0-C(=0)-0-R^a, -0-C(=0)-O-R, -0-C(=0)-0-R°, -0-C(=0)-0-R^ und -O"C(=O)-O-R^ übergeführt, worin R^a, ^Ro' ^Ro' ^Ro ^{unci R}o ^a*~^G °^^en 9'egebenen Bedeutungen haben und in erster Linie für 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Bromäthyl-₇ 2-Jodäthyl-, Phenacyl-, A₁ S-Dirnethoxy-^-nitro-benzyl- oder tert.-Butylreste stehen. Dabei kann man die üblichen Acylierungsmittel, wie Säuren und insbesondere geeignete, reaktionsfähige Derivate von Säuren, wenn notwendig, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, eine Säure z.B. in Gegenwart eines Carbodiimide und ein Säurederivat eines basischen Mittels, wie einer organischen tertiären Base, z.B. Triethylamin oder Pyridin, einsetzen. Reaktionsfähige Derivate von Säuren sind z.B. Anhydride, inkl. innere Anhydride, wie Ketene, oder Isocyamite, oder gemischte, insbesondere mit Halogenarneisensäiireiastern, z.B. Ch lor ame i s en säur eä thy !ester, odor ITMlogenr^sigsäurehnlocjeniden, z.B. Tr ichlor essigsäurechlor id,

w'-^-109 8 50/19 69

BAD ORIGINAL

- Jte -

herstellbare Anhydride, ferner Halogenide, in erster Linie Chloride, oder reaktionsfähige Ester, wie Ester von Säuren mit, elektronenanziehenden Gruppierungen enthaltenden Alkoholen oder Phenolen, sowie mit N-Hydroxyverbindungen, z.B. Cyanmethanol, 4-Liitrophenol oder N-Hydroxysucciniraid. Dabei kann die Acy!gruppe auch stufenweise eingeführt werden; so kann man z.B. eine Verbindung der Formel III mit einem Kohlensäuredihalogenid, z.B. Phosgen, behandeln und die so erhältliche Verbindung der Formel XV, worin X für ein Halogen-, z.B. Chloratom, steht, durch Umsetzen mit einem geeigneten Alkohol, z.B. 2,2,2-Trichloräthanol, tert,-Butanol oder Phenacylalkohol, in die gewünschte Verbindung der Formel IV umwandeln. Die Acylierungsreaktion kann in Anoder Abwesenheit von Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgeraischen, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, gegebenenfalls stufenweise durchgeführt werden.

Die Anlagerung der Glyoxylsäureesterverbindung der Formel V an das Stickstoffatom des Lactamrings einer Verbindung der Formel IV findet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, in erster Linie bei etwa 50 C bis etwa 150°C, und zwar in Abwesenheit eines Kondensationsmittels und/oder ohne Bildung eines Salzes statt. Dabei kann anstelle der freien Glyoxylsäureesterverbindung auch ein reaktionsfähiges Oxoderivat

davon., in erster Linie ein Hydrat, verwendet werden, wobei man box Verwendung des Hydrats entstehendes Wasser, wenn notwendig, durch Destillation, z.B. azeotrop, entfernen kann.

Ueblicherweise arbeitet man in Gegenw£\rt eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan oder Toluol, oder Löaungfiinittelgernisches, wenn erwünscht oder notwendig, in einem geschlossenen Gefass unter Druck und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.

In einer Verbindung der Formel VI kann die sekundäre Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine reaktionsfähige, durch eine starke Säure veresterte Hydroxygruppen insbesondere in ein Halogenatom oder in eine organische Sulfonyl oxy gruppe, umgewandelt werden. Dabei verwendet man z.B. geeignete Halogenierungsmittel, wie ein Thionylhalogenid, z.B. -Chlorid, ein Phcsphoroxyhalocenid, besonders -Chlorid, oder ein Halogenphosphoniuinhalogenid, wie Triphenylphosphoniuradibromid oder -dijodid, sowie ein geeignetes organisches Sulfonsäurehalogenid, wie -Chlorid, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines .basischen, in erster Linie eines organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins, z.B. Triäthylamin oder Diisopropyläthylainin, oder einer heterocyclischen Base vom Pyridintyp, z.B. Pyridin oder Collidin, durchgeführt wird. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Lösungsmittelgemisches, wenn not-

109850/1969 _{ΛΙΛ1ΜΑΙ}"

BAD ORIGINAL

' wendig, unter Kühlen und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel VII kann., eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen Z in an sich . bekannter V/eise in eine andere reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe urngev/andelt werden. So kann man z.B. ein Chloratom durch Behandeln der entsprechenden Chlorverbindung mit einem geeigneten Brom- oder Jodreagens, insbesondere mit einem anorganischen Bromid- oder Jcdidsalz, wie Lithiurnbromid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aether, durch ein Brom- bzw. Jodatorn, oder eine geeignete organische Sulfonyloxy-, wie die Methylsulfonyloxy— gruppe, in'Gegenwart von Halogen-, wie Chlorionen, durch ein Halogen-, z.B. Chloratoin, austauschen.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel.VII mit der

Phosphinverbindung der Formel VIII, worin jede der Gruppen R ,

R und R in erster Linie für Phenyl-, sov;ie einen lliederal-

-j insbesondere den 'n-Butylrest steht, wird vorzugsweise in Gegenwart"eines geeigneten inorten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cyeloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, oder eines Aethers, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder " Diäthylenglykol-.diniethyläther, oder eines Lösungsmittelgernisches vorgenommen. V/enn notwendig, arbeitet man unter Küh-

109850/1969

BAD ORIGINAL

le-n oder bei erhöhter Temperatur und/oder in dor Atmosphäre eines inei'ten Gases, wie Stickstoff.

Eine intermediär gebildete Phosphoniutnsalzverbindung der Formel IX verliert üblicherweise spontan die Elemente der Säure der Formel H-Z (IXa) ; wenn notwendig, kann die Phosphoniuinsalzverbindung durch Behandeln mit einer schwachen Base, wie einer organischen Base, z.B. Diisopropyläthylarain oder Pyridine zersetzt und in die Phosphoranylidenverbindung der For-

' mel I übergeführt werden.

Die Zwischenprodukte der Formel III können z.B. je

nach Art der Reste R_, R_A und R₁- in verschiedenartiger Weise

3 4 D

hergestellt werden.

Verbindungen der Formel III, worin die Reste R und R. für Methyl und R_ für Wasserstoff stehen, erhält man z.B., indem man eine Penam-3-carbonsäureverbindung Xa mit der Formel

/^CH3 c ·· (X) ■ .

O=C M / \

■■ ' "\ch/ ^oii3

y/orin R. in erster Linie für eine Acylgruppe Ac steht, wobei freie funktioneile Gruppen, wie Hydroxy-, Mercapto- und insbesondere Amino- und Carboxylgruppen, im Acylrest Ac gegebenenfalls, z.B. durch Acylgruppen bzw. in Form von Estergruppen, geschützt sind, und R für eine Carboxylgruppe -C(=O)-OH steht (Verbindung Xa), oder ein Salz davon .in die entsprechende Säure- '

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.'At^'isc ^_; . _BAD ORIGINAL

azidverbindung mit.der Formel χ, worin R don Azido-" carbonylrest -C(=0)-N, darstellt (Verbindung Xb) , übsrführtj diese unter Eliminieren von Stickstoff zur entsprechenden Isocyanatverbindung mit der Formel X, worin R_q die Isocyanatogruppe -N-C=O bedeutet (Verbindung Xc), umwandelt und gleichzeitig oder nachträglich mit einer Verbindung der Formel K-X_Q (XI) /v/orin X für eine verätherte Hydroxy- oder I-lereaptogruppe steht, die zusammen mit einer Carbonylgruppierung eine unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen spaltbare veresterte Carboxyl- odor Thiocarboxylgruppe der Formel -C(=0)~X darstellt, behandelt.

Man erhält so eine Penarnverbindung der Formel

^RiX

O=Cf N A <^XII> '

MIf-O-X^ if °

die, gegebenenfalls nach Abspalten 0:mex* A;r.liioßeliutzgruppe Rn und Wie4ereinführen einer Aminoschutzgruppe, z.B. durch Reacy lieren der Aminogruppe, beim Spalten der veresterten Carboxyl gruppe der Formel -C(=O>-X_q in Gegenwart von Wasser in eine Penamverbindung der Formel

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BAD ORIGINAL

oi 1 A ^(XIII)

Oil

übergeführt v/ird. Behandelt man eine Verbindung dar Formel XIII mit einem gegenüber Amidgruppierungen inerten Hydridreduktionsmittel, so erhält man die gewünschte Verbindung der Formel III, worin R_ und R. für Methylgruppen und R₅ für Wasserstoff stehen.

Die Umwandlung einer Säureverbindung Xa

oder eines geeigneten Salzes, insbesondere eines Animo-." niurnsalses, in das entsprechende Säureazid Xb kannz.B. durch UeberfUhren in ein gemischtes Anhydrid (z.B. durch Behandeln mit einem Halogenameisensäure-niederalkylester, wie Chlorameisensäureäthylester^ oder mit Trichloressigsäurechlorid in Gegenwart eines basischen · Mittels, wie Triäthylamin oder Pyridin) und Behandeln eines solchen Anhydrids mit einem Alkalirr.etallazid,, wie Natriuisazid, oder einem Ammoniumazid,, z.B. Benzyl trine thylair.r-ioniumazid; erfolgen. Die so erhältliche Säureazidverbindung Xb kann in Ab- oder Anwesenheit einer Verbindung der Formel XI unter den Reaktionsbedingungen, z.B. beim Erwärmen, in die gewünschte Isocyanatverbindung

BAD ORIGINAL 109850/1969

Xc umgewandelt werden, die üblicherweise nicht isoliert · zu werden braucht und sich in Gegenwart einer Verbindung der Formel χι direkt in die gewünschte Verbindung der Formel _XII überführen lässt..

In einer Verbindung der Formel Xl ist die Gruppe

X vorzugsweise eine zusammen mit einer Carbonylgruppe eine, .unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel oder beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe. Sie stellt in erster Linie eine der Gruppen der Formeln -0-R*, -°-^Ro oder -0-R° dar, worin R^, R^ und R° die oben gegebenen Bedeutungen haben, in erster Linie die 2,2,2-Trichloräthoxygruppe, die 2-Jodäthoxygruppe oder die leicht in diese überführbare 2-Bromäthoxygruppe R , die Phenacyloxygruppe R oder die 4,5-Dimethoxy-2-nitro~benzyloxygruppe R .

Die Reaktion mit einer Verbindung der Formel Xl/ insbesondere mit einem Alkohol der Formel R^a-OH, R-OH bzw. R°-OH,

OO O

wie mit einem 2-Halogen-äthanol R^a-OH, z.B. mit 2,2,2-Trichlor- oder 2-Bromäthanol, einem Arylcarbonylmethanol R-OII, z.B. Phenacylalkohol, oder einem Arylinethanol R^C~OH, z.B. 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzylalkoholy wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem gegebenenfalls halcgenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, oder in einem gege-

109850/1969 _{BAD 0RlQlNAL}

benonfei.lls halogenierten- aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Chlorber.zol, vorzugsweise unter Erwärmen, vorge nornmen.

Die Spaltung einer veresterten Carboxylgruppe der Formel -C (---O)-X in einer Verbindung der Formel XII wird z.B.

nach den oben beschriebenen, für die Spaltung einer Gruppe der Formel -C(-O)-X anwendbaren Verfahren vorgenommen, deren Wahl von der Art der Gruppe X abhängt, wobei man in Gegenwart von mindestens einem Mol, üblicherweise von einem Ueberschuss Wasser, arbeitet oder aufarbeitet; d.h. eine Gruppe der Formel -C(=O)-O-R oder -C(-O)-O-R kann durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässri-

ger Essigsäure, und eine Gruppe der Formel -C(=O)-O-R durch Bestrahlen, z.B. mit ultx"aviolettem Licht, gespalten werden.

Eine Amidgruppierung nicht reduzierende Hydrid-Reduktionsmittel sind in erster Linie borhaltige Hydride, wie z.B. Diboran und insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalirnetallborhydride, vor allem Natriumborhydrid·.. Komplexe organische Aluminiumhydride, wie Alkalimetalltri-niederalkoxy-alun-iniumhydride, z.B. Lithium-tri-tert.-butyloxy~alu:niniu;:üiydrid, können ebenfalls verwendet werden. ' ·

Diese Reduktionsmittel v/erden vorzugsweise in Gegenwart von geeigneten Lösungsmitteln oder Gemischen davon verwendet, Alkaliiiietallborhydride z.B. in Gegen-

c ; v. 10 9 8 5 0/1969 BAD ORIGINAL

wart von Hydroxy- odor Aethorcruppiei'unsen-suf weisenden Lösungsmitteln, wie Nicderalkanolen,, z.B. Methanol oder Aethanol, sowie Isopropanol, ferner Tetrahydrofuran odor Diäthylcnglykol-dirnethyläther, wenn notwendig, unter

Kühlen oder Erwärmen.

Zwischenprodukte der Formel III, In welchen

die Reste R-,, R^, und R die oben gegebenen Bedeutungen haben, wobei R., und Tt₁. in erster Linie für Wasserstoff und R_r für Viasserstoff oder einen der angegebenen organischen Reste
stehen,können ebenfalls ausgehend von Verbindungen der Formel XII erhalten werden. So kann man in einer Verbindung der Formel

\ /\ CH

CH-CH \ /^CK3

j I C (XIIa)

O=C Ή /^ ην

Μ— 0-5

Il

worin R, Wasserstoff oder eine unter den Reaktionsbodingungen abspaltbare Acylgruppe Ac darstellt, und welche man z.B. herstellen kann, indem man in einer Verbindung der Formel XII, worin R-, einen Aeylrest Ac darstellt, und Ti Wasserstoff bedeutet, die Acylaminogruppe der Formel Ac-HlT- in die freie Aminogruppe und diese gegebenenfalls in eine unter den nachfolgenden Reaktionsbedingungen abspaltbaren Acylrest Ac überführt, untrer gleichzeitiger oder nachträglicher Behandlung

mit Wasser die substi- -- — .........

109850/1969 b*u ORIGINAL

tuierto, unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen spaltbare Kydroxycarbonyl- oder Mercaptocarbonylgruppe der Formel -C (---O)-X spalten und das gegebenenfalls erhaltene 4_/4-Dimotliyl-G-thia-2_/7-diazabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-on abtrennen oder in diesem ede Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung reduzieren. Man erhält so das 3-Isopropyl-4-th.ia-2,6-diazabicycloi3.2.0]heptan-7-on der Formel

CH

.CH

HN S (XIV)

CH CH

KH

Durch Oxydation der Verbindung der Formel XIV oder des,z.B. nach dem im österreichischen Patent Nr. 263.763 oder dom in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 1.935.637 beschriebenen Verfahren herstellbaren 3,3-Dimethyl~4-thia-2,6-diazabicyclo [3.2.0]heptan-7-ons der Formel

H,C CH-3 \ / 3

HN S (XV)

CH CH

II·

O=Ci KH

BAD 109850/1969

fcO

ια:.η, yeg::;;-j;io:-;i:ai] r- nach B-;.;hr-.-.do.j i? r.:i t »?.^;.rir;r-r , zn. λ - 3ß~ivainG--?~o:.:c-.~sp. -;i?.ei;idi:';yl) -dißulilid dor Fa^w :1

H¹'

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^tv c< _ ο TT

ο ^X0H CTI CH θα °

i I ■ '

O=C JvIT HL OO

a b

j π vrelcliern R und H ' für War;.sei',it off oder 7.ur:;Uf:^r..n für dio Ir-.oo ο

propylidcu- odor i-Isol.'utylidengruppo r.tGlion, odor· c-:ia^r:ri oalz, ir-jbecondore einon Gauroaddj Lionswalz davon* Jn die Arnir-orrunpe r solchen Vcrbiii^ui'^ worden Ari:irj.c;i,ohutK~

gruppen eingeführt, Acyl gruppe-: ι Ac z.B. durcl·. /."^ylico ·;;:-:·;.. V-^¹VJi eine durch R^a und R ^bjldotc Isopropy] idon- odor l-l^oi^iylido: gruppe unter don IiaaiitionnbDdin^un^on^ r;e^:eb':r,-:::-if al Ic i:, raooifiziortor Form, abgespalten v.'ird. Ι·ίαη zotzk dai:P aie r;o erhältIi iohc· Ver'oindunr der Porr;:·;] XVTa. worin Ii⁰' eine Schut^gruppj ic·.:"; 3Γ V/asserstoff oder eine Acyl^ruppe bedeuten^ lnit ejnor O.r.! -°-;nverbindung der Formel

C —GH—E,- (XYIb)

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BAD ORIGINAL

unter gleichzeitiger Behandlung mit einem Reduktionsmittel um, und erhält so das Zwischenprodukt der Formel III, worin R.., R- und R₁. für V'cisserstof f oder einen über ein Kohlenstoffatom qe~ bundor.en organischen Rest stehen.

E in ο in Verbindungen do.r Formel XII vorkommend?. Acylgruppe R* kann irgendeinen Acy !rest Ac einer organischen Car^-. bonsäure mit gegebenenfalls geschützten funktionellen Gruppen darstellen, in erster Linie einen in natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder total synthetisch herstellbaren N-Acylderivaten der o-Anrinopenam-jJ-carbonsäure- oder 7~Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure oder dann einen, vorzugsweise unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Acylrest., Viie einen der obgenannt-en, Acylreste von Halbestern der Kohlensäure.

Eine Acyl ami nogruppe der Formel Ac-IIN- in einem Zwischeirprodukt der Formel XII, in welcher Ac für eine in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von G-Araino-penam-S-carbonsäureverbindungen enthaltene Acylgruppe Ac steht, kann in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, nach Schützen von funktioneilen Gruppen in einem Acylrest (z.B. durch Acylierung, Veresterung oder Silylierung) oder nach Freisetzen von geschützten funktionellen Gruppen in einem solchen Rest (z.B. durch Hydrolyse, Reduktion oder ■ Behandeln mit einer Säure),. wie durch Behandeln mit einem ge-

109850/1969 BAD

eigneten anorganischen S^riuron;ilogenLd₇ wie Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, Umsetzen des 'Imidchloride mit einem Alkohol, v/io Nioderalkanol, z.B. Methanol, und Spalten dos Iminoäthsrs in einem wässrigen Medium, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, gespalten v.'erden. Der Acylrest eines geeigneten Halbes ters' der Kohlensäure, v/ie eines unter sauren Bedingungen spaltbaren Carbo-niederalkoxy-, z.B. dar Carbo-tert.-butyloxy-, sowie Carbo-tert.-pentyloxy-, Carboadamantyloxy- oder Carbo-diphenylmethoxyrestes, kann z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure abgespalten werden.

In einem Zwischenprodukt der Formel XIIa, worin R-für VJasserstoff steht, kann dieser durch eine geeignete, unter den nachfolgenden Reaktionsbedingungen leicht abspaltbare Acylgruppe ersetzt v/erden; eine solche ist z.B. die 7\cyl~ gruppe der Formel -C(=O)-X , insbesondere der Formeln -C(=0)-0-R , -C(=O)-O-R oder -C(=O)-O-R . Die Acylierung kann gegebenenfalls stufenweise, z.B. nach dem unten beschriebenen Verfahren, durchgeführt werden.

Die Spaltung der substituierten Hydroxycarbonyl-

oder Mercaptocarbonylgruppierung der Formel -C(=O)-X in einer Verbindung der Formel XIIa kann nach dem oben beschriebenen Verfahren, das je nach Art des Restes X entsprechend

modifiziert wird, durchgeführt v.'erden, d.h. eine Gruppe der

^G ... 1 09850/1969

BAD ORIGINAL

Fow-^ -■(:{- O) -O-n^a oder -C (--0) -0-R'\ worin l^yA in or.,! or Linxo

O O O

für die 2,2_/2--T::iohlori:i:hyl- oder ciio 2-<>θ'λ^Ί chy!gruppe und R^ 5 n.-.]>..;i;.:.-nrlox-o iür ein Phenacylcrupp:; Gl.chi:, durch J;^ha:iUoln

rait chü^isclion R^d-ktionsni. ttoln unter r.onl-.ralcn odor nchwach-

f;;-:ur· . B^din^iir:;;^!!, wobei i;ian in C^(j'":n'.v^ri· von iaindootciiii oirr.'r:?. ϊ·Ίο1, üb.Tichorv.'c-ise einem Uobojrt.f'hxjiP:· von Viasi.'or tirh

".B. mit Zink in Gegenwart yon S0;'Uj-cr v.Sr;i--ric;er l:]:";r>igsäure, und oino Gruppo der Fcriaül -Ci-O)-O-R⁰, v;orin R^C in earcter Linie für die Λ, ΰ-Di ir.ctiiOxy~2-nitro-banzylgru]>pe steht:, clux'c'a Destriihlnn mit Licht, vnr/-;ugsv;eisa mit ultraviolcttcv:.! Licht, v.O]->oi Ku:η in Gegcnv:art von V7asr,er cirbeitet od-.jr aufarbeitGt, .. Das gcaobononfalls als Zv.'iüchcnp?:cdukt gebildete

Λ, 4-Di ir.otliyl- 5- tlvik-2,7~d!azabicyclo [4 . 2 .θ] cc t-2-cn-O-on, v.'olclion insborxmderei bei der nicht-roduktivan Spaltung einer Gruppe der For;;\el -C (-O)-X im Zwischenprodukt der Foriaol XIla, worin X die Gruppe der Formel -0-R darstellt, ferner auch'bei der Spaltung einer Gruppe der Formel -C (-O)-X , v.-orin X die Gruppe der Formel -0-R^a darstellt, mit Hilfe eines star3c-reduzierenden Metallsalzes, auftritt, kann durch erschöpfende Reduktion in das gewünschte 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hei3tan-7-on übergeführt oder dann cius einem Gemisch mit letzterem abgetrennt v/erden. Man verwendet zur Reduktion der Kchlenstoff-Stickstof£-Doppel

10 9850/1969 _BAD

bindung im 4 , ^-Dimethyl-5-thi>v-2, 7-d:Uv,:abioyo.lo[·'*-. 7 .0 J o?i:--2- ο,?- 8-on, dia unter gleichzeitiger U:a luge rung aura 3--in';-]::j:cpyl'-'l·--

thia~2, 6-diazo.bicyclo[ 3. 2 .C]hcp^J;an~-7--on vorläuft, vov-ugn^i-· se chemische P.eduktic]i:-;."ai ttel, in orster Linie reduzierend···- Metall- oder Metallverbindungen, wie die olvjc-nannten, vorzugsweise in Gcgenv/art von wasser.utoffabgebenden Mitteln, incbo.'son-. dere Zink in Gegenv/art einer ScIure, wie Essigsäure, odor οίη^·.;} Alkohols. Ein Gemisch des 3-Tsopropyl~4-thic-i--2,6-d.j az,il\icyclo [3.2.0]heptan-7-on3 und des 4,4-Diraei;hyl-5-Üü a--2, 7-diiizabi-· eyeIo[ 4 . 2 .0] oct--2-en-8-ons , wie es in erster Linie bei einer reduktiven Spaltung der Gruppe der Formel -Cf-O)-X in einem. Zwischenprodukt dor Formel XIIa, worxn X eine Gruppe der Tor-mel "0--R bedeutet, entstehen kann, wird nach an sich bekannten Trennir.ethoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, /idsorptionschrorr.atographie (Kolonnen- oder Dünns;chichlvchromatograxDhi-G) oder anderen geeigneten Trennverfahren in die Einzelverbindungen aufgetrennt.

Die Oxydation von Verbindungen der Formeln XIV und XV kann mit Hilfe von zur Herstellung von Disulfidverbindungen üblicherweise verwendeten Oxydationsmitteln, wie Sauerstoff oder Wasserstoffperoxyd (vorzugsweise in Gegenwart von Schwermetallsalzen, wie Kupfer-II- oder Eisen-III-salzen, z.B. -halogeniden oder -sulfaten, als Katalysatoren), Halogen, insbesondere Jod, Hypohalogeniten, wie 7\lkaliiaetallhypohr logen!ten, Eisen-III-chlorid, oder Schwermetall-, wie Bleiacylöten, κ.Ε. Bleitetraacetat, üblicherweise in Gegenwart eines gecigneisen Verdünnungsmittels, wie Benzol, Aethanol, Aceton oder Essig-

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säure, und gegebenenfalls von V>⁷a:-;sor vorgenommen v/erdon,

Uebliohorweise führt nu;n die Aninoschutzgruppon nach an sich behannton Methoden in das erhaltene rohe Disulfiä ein, eine 7i.cylgruppe Ac z.B. durch Behandeln mit Carbonsäuren oder Säurederivate;! davon, wie. Halogeniden, z.B. Chloriden, odor Anhydriden (worunter auch die inneren 7i.nhyd.ride von Carbonsäuren, d.h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d.h. Isocyanaten oder Isothiocyanaten, zu verstehen sind) oder aktivierten Estern, wobei man, wenn notwendig, geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, z.B. Dicyclohexy!carbodiimide oder basische Mittel, wie Triäthyl&rnin oder Pyridin, verwendet. Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt oder aufgebaut werden.; z.B. kann man eine Verbindung mit einer freien

Aminosi-uppe mit Phosgen behandeln und eine erhältliche Verbindung mit einer resultierenden Chlorcarbonylarninogruppo mit einem Alkohol, z.B. tert.-Butanol, umsetzen und so eine Verbindung mit einer veräthertan Hydroxycar-v bonylamino-, z.B. die tert. -Butylozycarbonylarninogruppe bilden. Ferner kann man z.B. in eine freie Aninogruppe eine Ilalogennioderalkanoyl-, z.B. die Brorcacetylgruppe einführen und eine so erhältliche N-Ealögenniederalka-

BAD ORIGINAL

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noyl-aminoverbindung mit geeigneten Reagentien, wie basischen Verbindungen oder Metallaziden, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl-aminoverbindungen gelangen. In beiden Reaktionsteilnehmern können freie funktioneile Gruppen vorübergehend während der Acylierungsreaktion in an sich bekannter Weise geschützt und nach erfolgter Acylierung in an sich bekannter Weise freigesetzt werden. Eine Triarylmethyl-, wie Tritylgruppe, kann z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie einem Tritylhalogenid, z.B. -chlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels_/ z.B. Pyridin, eingeführt werden.

Als Reduktionsmittel, die man gleichzeitig bei der

Behandlung einer Verbindung der Formel XVTa, worin R eine Ami-

A b

noschutzgruppe R, und R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeuten, mit der Oxiranverbindung der Formel XVTb einsetzt, kommen z.B. die obgenannten chemischen Reduktionsmittel in Frage, wobei man die Reaktion in neutralem oder schwach-saurem Medium durchführt. Besonders geeignet als Reduktionsmittel ist Zink, das man in Gegenwart von wässriger Essigsäure einsetzt.

Auf irgendeiner geeigneten Stufe in der Herstellung der Ausgangsstoffe können an Zwischenprodukten Zusatzmassnahmen durchgeführt werden, mittels welchen sie in andere Zwischenprodukte des gleichen Typs umgewandelt v/erden können; in einem Ausgangsmaterial der Formel II kann man z.B. in

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einem 2-Bromäthylrest R , z.B. durch Behandeln mit einem Alkalimetalljodid, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, das Brom- durch ein Jodatom austauschen.

Bei der Herstellung der Ausgangsstoffe können., wenn

notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen in den Reaktionsteilnehmern, z.B. freie Hydroxy-, Mercapto- und Aminogruppen z.B. durch Acylieren, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise freigesetzt v/erden.

Wie erwähnt, stellen die Verbindungen der Formel I wertvolle Zwischenprodukte dar, die sich insbesondere zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Verbindungen, z.B. von Typ der 7-Amino-ceph(3)em-4-carbonsäure und N-Acylderivaten davon, letztere insbesondere, mit Wirkungen gegen Mikroorganismen, wie gram-positive und gram-negative Bakterien eignen, überführen lassen.

So kann man in einer Verbindung der Formel I, worin R-. und R₂, für Wasserstoff oder Methyl stehen und Rp. Wasserstoff bedeutet die Carbinolgruppe zu einer Garbonylgruppe oxydieren, wobei gleichzeitig ein Ringschluss unter Bildung einer Ceph-3-em-verbindung der Formel

. 10985 0/1969

die Garbinolgruppe zur Garbonylgruppe oxydieren, wobei gleichzeitig ein Ringschluss unter Bildung einer Ceph-3-em-verbindung der Formel

-cn σ

I IN

O=C N CH ⁴

stattfindet. In dieser Verbindung kann in an sich bekannter Weise ein leicht durch Wasserstoff ersetzbarer organischer

Rest Rp und/oder, wenn erwünscht, eine Aminoschutzgruppe R und/oder R₁ durch Wasserstoff ersetzt werden; die freie Aminogruppe kann dann in gewünschter Weise geschützt, z.B. acyliert werden.

^₁

Verbindungen der Formel XVII, worin R-, den Acyl-

rest einer organischen Carbonsäure, insbesondere einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder Y-Amino-ceph-S-em-^carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest bedeutet, und R für einen unter physiologischen Bedingungen durch Wasserstoff ersetzbaren organischen Rest eines Alkohols steht oder durch Wasserstoff ersetzt ist, zeigen hervorragende antibakterielle Wirkungen, insbesondere gegen gram-positive

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Bakterien, wie Staphylococcus aureus, inklusive Penicillinresistente Stämme, sowie gegen gram-negative Bakterien,

i z.B. Escherichia coli. ί

. I

Die Oxydation der Carbinolgruppe in ;

einer Verbindung der Formel I, die unter gleichzeitigem Ringschluss zu einer Verbindung der Formel XVII erfolgt, kann in überraschenderweise durch Behandeln mit einer oxydierenden Sulfoxydverbindung, wie einem Diniederalkyl-'sulfoxyd, insbesondere Dimethylsulfoxyd, in Gegenwart eines wasserentziehenden oder -aufnehmenden Mittels, wie eines Säureanhydrids, insbesondere Essigsäureanhydrid, eines Carbodiimids oder Ketenimins oder von Schwefeltrioxyd, durchgeführt v/erden. Dabei verwendet man vorzugsweise einen Ueberschuss des Oxydationsmittels, das, falls unter den Reaktionsbedingungen flüssig, auch als Verdünnungsmittel verwendet werden kann. Vorzugsweise wird die Reaktion in' einem etwa l:l-Gemisch von Dimethylsulfoxyd und Essigsäureanhydrid vorgenommen, wobei man, wenn erwünscht, unter Kühlen, meist aber bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur arbeitet.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel XVII kann die veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-

Aa

0-R₂, worin R_g einen leicht abspaltbaren organischen

Rest darstellt, in übliche. Weise in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden, z.B. durch Behandeln mit einem chemischen He-

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to

duktionsmittels, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, einer Verbindung der Formel XVII mit einer veresterten Carboxylgruppe der obigen Formel, worin

R₂ für einen, zusammen mit der Carboxylgruppierung eine reduktiv abspaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest, z.B. den Phenacyl-, 2,2,2-Trichloräthyl- oder 2-Jodäthylrest (wobei letzterer vor der Spaltung der veresterten Carboxylgruppe z.B. aus dem entsprechenden 2-Bromäthylrest, z.B. durch Behandeln mit einem Alkalimetalljodid, wie Natriumiodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, gebildet werden kann) steht, durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, einer Verbindung der Formel XVII mit einer veresterten Carboxylgruppe der obigen Formel, worin R für einen, zusammen mit der Carboxylgruppierung eine beim Bestrahlen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest, z.B. die 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzylgruppe, oder durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsaure, einer Verbindung der Formel XVII mit einer veresterten Carboxylgruppe der obigen Formel, worin Rp für einen, zusammen mit der Carboxylgruppierung eine in Gegenwart eines geeigneten sauren Mittels spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest, z.B. die terfc.-Buthyloxygruppe steht.

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ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel XVII eine Aminoschutzgruppe R^ und/oder R, in üblicher V/eise, eine Aeylgruppe z.B. nach dem oben beschriebenen Imidhalo-cenid-Iniinoäther-Veri'ahr-,ii_J wobei freie funktioneile Gruppen, eine

Carboxylgruppe, z.B. durch Silylierung mit einer geeigneten organischen Halogens! liciurnverbindune., wie Trxmethylchlor-

A silan, vorzugsweise Geschützt sind, oder, falls R, einen,

vorzugsweise unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Trifluoressigsäure, leicht abspaltbaren Acylrest, wie den tert.-Butyloxycarbonylrest, darstellt, durch Behandeln mit einer geeigneten Säure/ wie der Trifluoressigsäure, abgespalten v/erden. Eine Triarylmethyl-, z.B. Tritylgruppe, kann durch Behandeln mit einer Säure, wie einer Mineral-, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden. Die so freigesetzte Aminogruppe kann, z.B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren, in die gewünsch te geschützte Aminogruppe übergeführt werden.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1:

Eine auf etwa 15° gekühlte Lösung von 0,6.1'l· g des a-(2-0xo-3ß-(N-phenylacetylamino)-ⁱiß-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxymethyl)-2-propylrnercapto]-1-azetidinylr-a-triphenyl« phosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylesters in 30 ml Eisessig -wird mit 6,0 g Zinkstaub und ^₁O ml Viasser versetzt und

ν

während 30 Minuten bei etwa 15° gerührt. Der Zinkstaub wird abfiltriert und das Piltrat im Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Benzol aufgenommen und mit 75 ml destilliertem Viasser, 75 ml einer gesättigten wässrigen Natriurnhydrogencarbonatlösung und 75 ^l destilliertem Wasser gewaschen. Die wässrigen Phasen-werden mit 100 ml· Benzol nachextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über .Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält als Rückstand den a-(2-Hydroxyrnethyl-2-propylmercapto)-2-oxo~3ß-(H~phenylacetylamino)-l-azetidinyl]-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäuretert.-butylester der Formel

CH₂-OH

BAD OFUGINAL

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Dünns chichtchrornatogranirn: Rf = 0,145 (Essigsäureäthylcster); Infrarotabsorptionsspektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.»00μ, 3->^7μ, 5*68μ, β,ΟΟμ, 6,10μ und 6,β1μ; der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

BeisDiel 2:

Eine Lösung von 0,127 g a-f2-0xo-3ß-(N-phenyloxyace~ tyl-amino)-4ß~[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxyniethyl)~2-propylrnercapto]-1-azetidinylj-a-triphenylphosphoranylidenessigsäure-tert.-butylester in 10 ml 90^iger wässriger Essigsäure wird mit 1,0 g Zinkstaub versetzt und bei 0 während 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wird filtriert, das Piltrat mit 100 ml Benzol verdünnt, mit Wasser, einer verdünnten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und V/asser gewaschen und die wässrigen Lösungen mit Benzol nachextrahiert. Die ver- . einigten organischen Lösungen v/erden unter vermindertem Druck eingedampft und ergeben den amorphen a-[4ß-(2-Hydroxymethyl-2-propylmercapto)-2-oxo-3ß-(N-phenyloxyacetylamino)-l-azetidinyl]· a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester der Formel

0 CH,

H I ³

0-CH₀-O-HN S-C CH₀-OH

² · \ / I ²

CH CH CH

I I

O=C N

O=C—0-C(CH,)

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als farblose, gummiartige Substanz; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96μ, 5,

und 9,μ

In analoger V/eise kann man den a-[^Jtß-(2-Hydroxyrnethyl-2-propylmercapto)-2-OXO-OP-(N-tert. -butyloxycarbonyl-amino)- · l-azetidinyl]-a~triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester erhalten.

Beispiel 3:

Ein Gemisch von O_f225 g α-^2-0x0-3^-(N-phenylacetylamino)-4ß-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-l-azetidinylf-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butyl-

ester in 10 ml eines 9:!-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird mit' 3,0 g Zinkstaub versetzt und während 45 Minuten bei 15 gerührt. Man filtriert und dampft das Filtrat ein; der Rückstand wird in 50 ml 'Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlorxdlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so den a-[4j3-(2-Hydroxyäthylmercapto) -2-oxo~3ß- (N-phenylacetyl-amino) -1-azetidinyl]-a-triphenylphosphoranylxden-essigsäure-tert.-butylester der Formel

109850/1969 ^ORIGINAL

IS

' S-CH₀-CH-OH \ /22

CH CH

I . .1

O=C N

O=C-O-C(CH )

dor im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel, System: Toluol/ Aceton 1:1; Entwicklung mit Jod) einen Rf-V7ert von 0,24 zeigt*

Beispiel 4:

Eine Lösung von 1,74 g-a-^33-(K-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl) -amino-4/3- [ 2- (2, 2, 2-trichlorä thoxycarbonyloxy) äthylthioJ-2-oxo-l-azetidinylj-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester in 65 ml eines 9:1-Gernisches von Essigsäure und Wasser wird mit 12 g Zinkstaub versetzt und während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert durch ein Diatomeenerdepräparat, dampft das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in 500 ml Essigsäureäthylester auf. Man wäscht zweimal mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Katriumhydrogencarbonatlösung und mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriurachloridlösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhalt so den α-ί3α-{N-tert.-Butylcxycai"bonyl-D-a-phenylglycyl)-"aniino-4a-(2-

109850/1369

hydroxyäthylthio)-2-oxo-l-azetidinyl]-α-(triphenylphosphor-. anyliden)-essigsäure-tert.-buty!ester der Formel

S-CH₂-CH₂OH

(CH-),C-O-C-HH

O=C-O-C(CH

Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Joddampf): Rf ^0,29 (System: Toluol/Aceton 3:2); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.00μ, 3,42μ, 5.68μ, 5.86μ, 5.93μ, 6.16μ, 6.75μ und 8.75μ.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 0,562 g a-£2-0xo~3/3-phenylacetylamino-4^-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-propylthio]-1-azetidinyl]-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tort.-butylester in 20 ml eines 9:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser v/ird mit 4 g Zinkstaub versetzt und während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Man filtriert vom Zink ab, ' wäscht mit Aceton nach und dampft unter vermindertem Druck

109850/1969

zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 300 ml Essigsäureäthylester aufgenommen, die organische Lösung zweimal mit je 50 ml einer wässrigen· ITatriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält so den a--[4ß-(2-Hydroxypropylthio)~2-oxo-3ß-phenylacetylamino-l-azetidinyl]-ct-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester der Formel

O=C-O-C(CH-)-

Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):

Rf = 0,38 (System: Toluol/Aceton 1:1); Infrarotabsorptions-Spektrum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei

und β

109850/1969 _BAD ORIGINAL

Beispiel 6

Ein Gemisch von O,105 g a~{4ß-[3-Fluor-2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) -propylthio]—2-oxo-· 3#-pheny lace thiamine-l~azetiäiny I^-a-tr iphenylphosphor any liden-ess ig säuretert.-butylester in 10 ra3_ eines 9:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird mit 1 g Zinkstaub behandelt, während 45 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten und durch ein Diatoroeenerdepräparat filtriert. Man wäscht mit Aceton nach, dampft das Filtrat ein und nimmt in Essigsäureäthylester auf. Die organische Lösung wird mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Natrium— chloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt (Silikagel; System: Toluol/Aceton 1:1). Die unter dem Ultraviolettlicht kenntlich gemachte Bande mit Rf = 0,5 wird ausgekratzt und mit einem 9:1-Gemisch von Aceton und Methanol, extrahiert. Man filtriert, dampft ein und erhält so den a-[4ß-(3-Fluor-2-hydroxy~propylthio)-2-oxo-3^-phenylacetylamino-l-azetidinylI-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert. butylester der Formel

CUj-G-HN S-CH--GH—OH

CH—GH

ι ι

O=C N

O=C-0--C(CE,),.

109 8 5 0/1969 5J Bad ori_Gi_Nal

- ,75 -

der im Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Mcthylenchlorid) folgende charakteristischen Banden zeigt: ^>₃00\i, ~5,^\i, 5,ο7μ.» 5,8ϋμ (breit), 6,21μ, 6,71μ und 7,3Ομ.

Die in den vorangegangenen Υ>^ηΛ spielen verwendeten 7vusgangsstoffe können wie folgt hergestellt v/erden:

A: Man führt 15 ml eines Sulfonr.üiure typ-Ionenaus tausellers (H -Form) durch Behandeln mit einer Lösung von 5 Ki 1 Triethylamin in 100 ml Wasser in die TriäthylarnmoiiiurnHalz-Form über, wäscht die Kolonne mit JOO ml V/asser neutral und behandelt mit einer Lösung von 2 g des Katriumsalzes von Penicillin-G in 10 ml -Wasser und eluiert darauf mit V/asser. Ein Volumen von 45 ml wird entnommen ur.d bei einem Druck von 0,01 nun Hg lyophilisiert. Das so erhaltene rohe Triäthylammoniumsalz von ?enicillin-G vrird in Methylonchlorid gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Eine Lösung des so erhältlichen Penicillin-G-triäthylammoniumsalses in einem Gemisch von 40 ml Methylenchlorid und 40 ml Tetrahydrofuran wird auf -10 gekühlt und langsam unter Rühren mit 2,9 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt während 90 Hinuten bei -5 bis 0 , versetzt dann mit einer Lösung von 0,395 E Natriurnazid in 4 ml V/asser und rührt das

109850/1969. _{BAD 0R1GINA1}.

Gemisch während 30 Minuten bei -5 bis O . Man verdünnt mit 100 ml Eisv/asser und extrahiert'dreimal mit je 75 ml Methylen-Chlorid; die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen,

getrocknet und bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedampft, Man erhält so das amorphe Penicillin~G~azid, Infrarctabsorptionsüpoktruir. (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο5μ, 4,71μ, 5,62μ, 5,8θμ, 5,9Vj 6,69μ und 8,50.

Eine Lösung von 1,72 E des Penicillin-G-azids in 50 ml Benzol wird mit 1,5 ml 2,2,2-Trichloräthanol versetzt und während 25 Stunden bei 70 gerührt."Während den ersten 15 Minuten wird eine rcgelnräcsige Entwicklung von Stickstoff festgestellt und nach einigen Stunden scheidet sich das Produkt aus der Lösung ab. Man verdünnt unter Rühren mit 60 ml Hexan, kühlt und filtriert nach 15 Minuten. Der Piiterrüekstand wird mit einem 2:!-Gemisch von Benzol und Hexan und mit kaltem Aether gewaschen. Man erhält so das reine 2,2-Diinothyl-6-(N-phenylace tyl-amino)-3-(^-2,2,2-tri chloräthoxycarbony1-amino)-penam, das bei 223-223,5° schmilzt;,[a]^⁰ = +172° (c = 1/Ol8 in Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3*0V.> 5,6111, 5,77μ, β,97μ, 6,7Ομ, δ,30μ, 9*17μ* 9,62μ und 11,85μ.

Man kann das Produkt auch erhalten, indem man 0,03"g des Penicillin-G-azids in 2 ml Benzol v/ährend 20 Minuten auf 70 erwärmt, durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck das 3-I^socy^anat°-².>2~dimethyl-6~(N-phenyl acetyl-amino)-penam; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methy-

lenchlorid): charakteristische Banden bei 3>°6μ, 4,^8μ, q" 5,62μ, 5,9βμ und 6,70μ; erhält und dieses durch Umsetzen mit I

BAÖ ORIGINAL

2,2, 2-Trichloräthanol in das gev;ünschte 2 , 2-Dimethyl-6- (N-phenylacetyl--arrd.no) -3-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-penara überführt.

Eine Lösung von 2,^9 g 2,2-Dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-3-(N--2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-penam in 50 ml Dimethylformamid, 25 ml Essigsäure und 5 ml V/asser wird bei Zimmertemperatur zubereitet, dann auf 0 abgekühlt und unter Rühren innerhalb von 10 Minuten in Portionen mit total 25 g Zinkstaub versetzt. Es wird während 20 Minuten bei 0 gerührt, dann das Gemisch in eine Vorlage von 500 ml einer gesättigten wässrigen Natrium-Chloridlösung filtriert und der Filterrückstand mit 25 ml Essigsäure ausgev/asehen. Das Filtrat wird dreimal mit je 300 ml Benzol extrahiert; die organischen Extrakte werden mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbo— natlösung und Wasser gewaschen, vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 45 g säuregewaschenern Silikagel chromatographiert. Fraktionen von je 100 ml werden entnommen, wobei man mit 300 ml Benzol, 300 ml eines 9:1-, 500 ml eines 4:1-, 600 ml eines 2:1- und 200 ml eines l:l~Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und 100 ml Essigsaureäthylester auswäscht· Fraktionen 8 und 9 enthalten kristallines Ausgangsmaterial, während man das 3~Hydroxy-2,2-dimethyl--6-(N.-phenylacetyl-amino) -penam aus den Fraktionen 11-15 als farbloses OeI erhält; Infrarot-

BAD ORIGINAL .· 109850/1969.

fa"'

absorptionsspektrum (in Γ-iethyienchlorid): charakteristische · Banden bei 2,90μ, 3,Ο5μ, 5,6V* 5*99ί«-* 6//Όμ und 9,28μ.

Eine Lösung von 0,3 6 3-iiydrOxy~2,2-dirnethyl--6~ (H-phenylacetyl-amino) -penem in 8 rnl Tetrahydrofuran wird bei 0 mit 0,5 ml einer Lösung von 0,38 S Hatriurnborhydrid in 5 wl V/asser behandelt. Das Reaktionsgcmisch wird während 20 Minuten bei 0 gerührt, dann mit 20 Tropfen Essigsäure angesäuert und rn.it 50 ml Methylenchlorid verdünnt. Die organische Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Νει-triumchloridlösung "gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Kristallisieren aus Benzol das 4ß-(2~Hydroxyrr;ethyl-2-propyl-mercapto) -3ß~(->-phenylacetyl~ amino) -azetldin-2-on_,das bei 129-129,5° schmilzt; [ct]^ = 1° +1° (c = 0,984· in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):} - 252 m|.i (C = l?0), 258 τημ (£ = 200) und 265 ιτιμ (£ = 150); Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden in Methylenchlorid bei 2,75μ* 2,92μ, 5,6ΐμ, 5,97μ, β,23μ, 6,62μ, 6,68μ (Schulter) und 9* und in Mineralöl bei 3,12μ, 3,ΐ8μ (Schulter), 3,23μ, 5,62μ, 5*75μ* β,Οδμ, 6,23μ, β,42μ, 8,02μ und 9*^5μ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,10 (Chloroform/Aceton 4:1 Rf = 0,33 (Chloroform/Methanol 19:1) und Rf = 0,63 (Chloroform/Methanol 9:1). ■

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Eine Lösung von 1,55 B ^ß-(2-Hydroxyjnethyl~2~ propy liner copto) -3ß-{]T-phonyl"acoVylaiiiino) --a^etidin-2-on und l,^Jt2 c Chlorameißensäure-2,2.,2-trichloräthylestcr in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran wird auf 0° abgekühlt und unter Rühren innerhalb von 3 Minuten mit einer Lösung von 0,8l ml absolutem Pyr:ldin (0^79 £) i^ri 10 ³^-¹-¹ absolutem Tetrahydroruran versetzt« Man lässt nach beendeter Zugabe die Temperatur auf etwa 20 ansteigen und rührt während 2 Stunden -weiter* Das Reaktionsgemisch wird rait 1^3 ml Methylenchlorid und Hö ml Wasser verdünnt,, geschüttelt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase v.'ird .zw-eiml κ it je 50 ml Kethyien-chlorid gsv/as.chen und die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 30 ^ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.« Der Rückstand wird an einer Säule von I65 g Silikagel chrojnatographiert, Hit einem 19:!-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäuremethylester wird Bis-(2j2j2-trichloräthyl)-carbonat und etwas 2,2,2-Trichloräthanol ausgewaschen; das 3ß-(N-Phenylacetylamino)-ⁱtß-[2-(2_i2_J2-tri-" chloräth yloxy-carbonyloxymethyl) -2-propylmercapto ] azetidin-2-on viird als amorphes und dunnschichtchromatographisch reines Produkt mit einem 9^:l~G^eI^i^sc^ ^von Methylenchlorid und Essigsäuremethylester eluiert und aus

RAD

109850/1969 . ^BAD ,

Benzol lyophilisiert. Das Lyophilir;o.t wird im Kochvakuum während 20 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet;. [a]^°- -3° + 1° (c =.- 1,097"in Chloroform); Dünnnchichtchromatogranrn (Silikagel): Rf - 0,24- (Toluol/linsigsäurcäthylcster 1:1) und Rf = O/fS (Chloroforrn/Aceton 2:1); InfrarotabEorptionsspoktrutn (in Methylonchlorid): charak-teristiöche Banden bei 2,91μ, 5,Gl]L₃ 5₃6>-\μ (Schulter), j 6,62μ, 7,22μ, δ,οΕμ, ΙΟ,ΟΟμ und 12,25μ. .

Eine Lösung von 3^2 g Glyoxylsäure-tert.-butylester-hydrat in So ml Toluol wird zur Entfernung von V/asser auf die Hälfte des Volumens eingeengt und nach dem Abkühlen mit 0,880 g 3ß-(N-Phenylacetylamino)-4ß-(2-[2, 2j2-trichloräthoxy-carbonyloxymethyl)-2-propylmercapto]-azetidin-2-on versetzt. Man erv/ärmt dann während 4-1/2 Stunden bei 90 und zieht das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen auf eine Säule von 120 g Silikagel auf. Mit einem 3:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluicrt. man den a-Hydroxy-a-{2-oxo-3ß-(N-phenylacetylamino)- 4ß-[2-(2_J2,2-trichloräthcxy-carbonyloxyriiethyl)-2-propylmercapto]-l-azetidinyl}-a-hydroxy-essigsäure-tert.-butylester der im Dünnschichtehromatogramm (Silikagel) einen Rf-Wert von O₃ 36 (System: Bensol/Essigsaureäthylester 1:1) zeigt

und ein einheitliches Produkt darstellt, das ohne weitere Reinigung-..verarbeitet wird. .·

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Eine auf -10° gekühlte Lösung von 0,932 g α-Hydroxya-{_2-oxo-3ß-(N-phc-nylacetylamino) -4ß-[2--(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxyrnethyl) -2-propylmorcapto]-l--azetidinylJ -essigsäuretert.-butylester in ΐδ ml eines 1:!-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran wird mit 0,366 ml Pyridin und dann mit einer Lösung von 0,3²S ml Thionylchlorid in 10 rnl eines 1:!-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei 0 und während einer weiteren S-tunde bei Zimmertemperatur gerührt; der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Rotationsverdampfer eingedampft. Der ölige Rückstand, v/elcher den «-Chloral 2-oxo-3ß~ (N -phenylacetylamino) -4ß-[ 2- (2,2, 2-trichloräthoxy~ carbonyloxymethyl)-2-propylmercapto]-l-azetidinylJ-essigsäure tert.-butylester enthält, wird noch zweimal mit je 50 rnl Benzol zur Trockne eingedampft, dann in 20 ml Dioxan aufgenommen und mit 0,769 g Triphenylphosphin und 0,122 ml Pyridin während 17 Stunden auf 55 erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch durch ein Diatomeenerdepräparat filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält einen dunkelbraunen öligen Rückstand, der an der 25-fachen Menge SiIikagel chromatographiert wird. Man eluiert mit Essigsäure •äthylester den dünnschichtchromatographisch einheitlichen a-{2-0xo-3ß-(N-phenylacetylamino)-4ß-[2-(2,2,2-trichlor-• äthoxy-carbonyloxyroethyl) -2-propylmer.capto]-l-azetidinyl} a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester,

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Dünnschichtchroraatosraias (Sililcagel) : Rf = 0,16 (Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarorabsorptionaspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,θ4μ, 3^5μ, 5*68μ, 5,96μ, 6,1V und 6,63μ; Ultraviblettabsorptionsspelctrum (in A ethanol: Endabsorption bei 220 π?μ.

^B* Eine Lösung von 2,625 g Penicillin-V in 30 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Kühlen auf -10 mit 5,31 ml einer 10 ml-Losung von 2 ml Triäthylanin in Tetrahydrofuran versetzt. Dann werden langsam '$,6 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Chloranieisensäureäthylester in Tetrahydrofuran bei -10 zugegeben und nach vollendeter Zugabe während 90 Minuten bei -10° bis -5° gerührt.

Das Reaktionsgemische wird mit einer Lösung von 0^51 S Natriumazid in 5>1 «1 V/asser behandelt, während 3° Minuten bei 0° bis -5° gerührt und mit 150 ml Eiswasser verdünnt. Man extrahiert dreimal mit Methylenchloridj die organischen Extrakte werden mit V/asser gewaschen, getrocknet

rad 109850/1969

und bei 25 und unter verbinder tern Druck eingedampft. Man erhält-so das.amorphe Penicillin-V-azid als leicht gelbliche« OeI; Infrarctabncrptionaspektrurn (in Kethylcnchlorid): charak teristische Banden bei 3,0'ίμ, ^l\,70\ij 5j61\l, 5,82μ (Schulter), 5,93μ, 6,26μ, 6,71μ, 8,5Ομ, und 9,^J»0|i.

Eine Lösung von 2j^68 g des Fenioillin-V-azids in 30 ml Benzol wird während 30 Hinten auf 70 erhitzt. Durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck kann man das reine 3-I^socy^nnat°-2j2-diiriethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-arnino) penarn erhalten; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei ~5,0J>)l, K₃ ¹IS]Ij 535Sl¹ j 5,93μ, 6,26μ, 6j62-Lj 6,70μ, 7,53μ, δ,28μ, 8,53μ, 9,2V und 9,

Die obige Lösung des 3-Isoc5'anato-2_J2-dir.ethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino) -penam wird mit ~$,K ml einer 10 ml Lösung von 2 ml 2j2,2-Trichlcräthanol in Benzol versetzt und das Reaktionsgemisch während 95 Minuten bei 70 gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an 40 ml säurege/;aschenem Silikagel (Kolonne) gereinigt. Man wäscht mit 300 ml Benzol und 300 ml eines 19:l-Geraisehes von Benzol und Essigsäureäthylester Nebenprodukte aus und eluiert das reine 2., 2-DimethyI-6-(N-phenyloxyaeetyl-a;nino) -3-(K-2,2_J2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-penam mit 9°0 ¹^l eines 9:1-Gemisches von Benzol und EssigBäur-eäthylester. Das Produkt schmilzt bei 169-I71⁰

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(Zersetzen); Ui]^ = +83 (c = 1,015 in Chloroform); Dünnschichtehropatosrarr.nl (Silikagel): Rf « 0,5 im 1:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο5μ, 5
9,23μ und 9>

Eine Lösung von 3 S kristallinem 2,2-Dimethyl-6~ (N-phenyloxyacetyl -amino) -3-(H-2_, 2,2 -trichloräthoxycarbonyl amino)-penam in 65 ml 9^-iger wässriger .Essigsäure und 30 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 20 Minuten unter Kühlen in Eis mit 32.,6 g Zinkstaub versetzt und während 20 Minuten gerührt. Der Ueberschuss an Zink wird abfiltriert und der Filterrückstand mit Benzol gewaschen; das FiItrat wird mit ^50 ml Benzol verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlö'sung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kolonne, von 45 g säuregewaschenem Silicagel gereinigt. Man eiuiert mit 100 ml Benzol und 400 ml eines 9^:1-Gernisches von Benzol und Essigsäureäthylester und erhält apolare Produkte. Mit 100 ml eines 4:!-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester wird Aiisgangsmaterial aus- · gewaschen und mit weiteren! 500 ml des *:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester, und mit 200 ml eines 2:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man'das

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3-Hydroxy-2j 2-dimethy 1 -6- (N -phenyloxyacety 1 -anilno) -penarn _, das als Hydrat spontan kristallisiert und nach Trituriercn mit wassergesattigtem Aether unscharf im Bereich von 62-85 schmilzt.

Verwendet man chromatographiertes, aber nichtkristallines 2,2_rI)imethyl-6-(H-phenyloxyacetyl-ainino) -3~ (N-2,2j2~trichloräthoxycarboriyl-amino)-penam und reduziert in verdünnter Essigsäure ohne Zugabe von Dimethylformamid, erhält man das reine Produkt, das bei 62-70
schmilzt; Dünnschichtchroniatogramm (Silikagel): Rf = 0,35 im l:l-Geraisch von Benzol und Essigsäureäthylester; InfrarotabsorptionsspektruKi (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,93μ, 3^Ο9μ, 5,65μ, 5^9δμ, 6,29μ, 6,65μ, 6,?5μ, 8,57μ, 9,27μ, ΙΟ,ΟΟμ und 11,95μ·

Eine Lösung von Ο,ΐδ g 3-Hydroxy-2,2-dimethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)-penam-hydrat in 5 κιΐ Tetrahydrofuran wird bei 0 mit 0,3 ^ml einer Lösung von
Natriumborhydrid in 5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird während 20 Minuten bei 0° gerührt, dann durch Zugabe von 12 Tropfen Essigsäure auf pH ^''} gestellt und mit 50 ml Methylen Chlorid verdünnt. Die organische Lösung wird zweimal mit gesättigter wässriger Natriu.r.chloridlösung gewaschen, die wäss-.rigen Waschflüssigkeiten mit Kethyler.chlorid zuriickgowasehen und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und _vunter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Kethylenchlorid und Aether

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urnkristallisiert, wobei man das ^ß-(2-Hy«rO:iyßiothyl-2-propyl-mercapto) -3ß-(N-phenyIcxyacetyl-amino) -azotidin-2-on erhält., das nach wiederholtem Umkristallisieren In Nadeln erhalten wird, F. 156-157°; Ea]^⁰ = -I-I3O⁰ + 1° (c = 0,?08 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrurn (in Kethylenchlorid): (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο3μ,

9^V und 9^ί

Eine Lösung von 0,4 g 4ß-(2-Hydroxyinethyl-2-propyliner-

eapto)-3ß-(xi-pnenyIoxyacetyl-an-:ino)-azetiain-2-on und 0,52 g 2,2_J2-Trichloräthoxy-earconylchlorid in 6 ml trockenem Tetrahydro furan v.'ird unter Rühren und bei 0 langsam mit einer Lösung von 0,6 ml Pyridin in ²I ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird während 3 Stunden gerührt, dann mit 100 ml Methyienchlorid verdünnt; die organische Lösung wird mit V/asser gewaschen., getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an *ίθ g säuregeviaschenern Silicagel chromatographiert» Mit Benzol, sowie 9^1- und ^:1-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester werden Nebenprodukte, zur Hauptsache das Bis-2,2,2-trichloräthyl-carbop.at, ausgewaschen. Das 3ß-(N-Phenyloxyacetyl-amino) -irß~[2-(2_J2,2-trichloräthoxy-carbonyloxyrnethyl)-2-propylmercapto]~azetidin-2-on wird mit einem l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und aus einem Gemisch von Aether und Pentan umkristallisiert, F·93-95 ;

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h]^° ■--- -6° -ι- 1° (c - ΐ,ΐγ in Chloroform); Infrai'otabsorptionsnpcktruin (in Hcthylunchlorid): chv.rakteristirjche Danden bei 3,Ο3μ, 5,63μ, 5,6£μ, 5,92μ, 6,2ομ, 6,6%ι, 6//Όμ, 1,2¹J]L und 8,θ8μ.

Kino LÖßuns von Ο,-¹: ζ ßlyoxyl^äure-tcrt.-butylcstor-hydrat in 5 nil Toluol vrird durch ALclcötillicron unter "ormaldruck von 2 ial Toluol a.icotropisch getrocknet. Man kühlt auf oq° _un<j gibt 0,121 s 3p-(II-Phenylo::yacetylaniin^-ⁱ{i5-[2-(2,2_J2-trichloräthoxy-carV.onylozynisthyl) -2-propylniarcapto]-azctidin-2-on in 2 ml V7a3cc-rfreiem Toluol zu. Das Gemisch v.-ird v;ährc-nd co Minuten bei £0 erviärmt 5 man destilliert die flüchtigen Bestandteile unter einem Druck von 0,01 nun Hg ab. Der ölige Rückstand v;ird in einem Gemisch von Benzol und Pentan aufgenorr.:.ien und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase v;ird getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestillicrt. Der Rückstand wird an 3j5 g säuresewaschenein Silikagel chromatographiert, und man erhält das amorphe Gemisch der Isomeren des a-Hydroxy-a-\2-oxo-3ß-(N-phenyloxylacetyl-amino)- ^ ß-[2-(2_J2,2-trichloräthoxy- carconylpxymethyl) -2-propylir.ercäpto3-l-azetidinyl\ -essigsäure-tert. -butylesters durch Eluieren mit einem ^:1-Geraisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 3,Ο5μ, 5_Λ64μ, 5,Βθμ,·

und 8,6$3μ.

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Eine Lösung von 0,25¹I- g a-Hydroxy-a-J 2-oxo~3ß--(N-phenyloxyacetyl-amino)-^Jlß-[2-(2,2,2-trichloräthoxy~carbonylcxy~ ms thyl) -2-propylrnercapto]-l-azGtidinyl} -essigsaure-tert. butylester in 5 ml Dioxan (getrocknet mittels Filtrieren durch Aluminiumoxyd, Aktivität I) wird auf 0° gekühlt und mit 0,320 g polymerer Hünig-Base (diisopropylarninomethylen-. polystyrol ; hergestellt durch Erv„^rärmen eines Gemisches von 100 g Chlorrnethylpolystyrol [J .Am.Chem.Soc. 85, 21¹I-Q (1903)h 500 ml Benzol, 200 ml Methanol und 100 ml Diisopropylamin auf 150⁰ unter Schütteln, Filtrieren, Waschen mit 1000 ml Methanol, 1000 ml eines 3^:1-Gemisches von Dioxan und Triethylamin, 1000 ml Methanol, 1000 ml Methanol und Trocknen während 16 Stunden bei 100 /10 mm Hg; das Produkt neutralisiert 1,55 Milliäquivalente Salzsäure pro Gramm in einem 2:1-Gemisch von Dioxan und V/asser ) und mit 0,6 ml einer Lösung von Thionylchlorid in trockenem Dioxan (l ml Thionylchlorid pro 10 ml Lösung) versetzt. Nach 2 Stunden wird das Gemisch filtriert, der Filterrückstand mit trockenem Dioxan gewaschen und das Filtrat unter Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, enthaltend den a-Chlor-a-{2-oxo- 3ß~ (N-phenyloxyacetyl-amino)-¹fß-[2-(2,2,2-trichloräthoxy-earbonyloxymethyl)-2-propylmercapto]-l-azetidinyl) -essigsäure-tert.- " butylester, vard in 5 ml Dioxan gelöst, man gibt 0,2 g Triphenylphosphin und C,2 g der polymeren Hünig-Base zu und rührt das Gemisch bei 55 während l6 Stunden. Man filtriert, wäscht d'efe'F'i^tl^'ückstand mit Benzol und dampft das Filtrat

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unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 15 g säuregewaschenern Silikagel chromatcgraphiert. Die mit einem hi1-Gemisch und die ersten, mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester ausgev;aschenen Fraktionen enthalten nicht umgesetztes Ausgangsmaterial, während die v/ei-

teren, mit dem 2:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester und die mit einem 1:1-Gemisch der gleichen Lösungsmittel eluierten Fraktionen den amorphen a-(2~0xo-3ß~(N-phenyloxyacetyl-amino)-4ß-[2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy-methyl)-2-propylmercapto]-1-azetidinylj-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester,

Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο3μ, 5,6θμ, 5,9V, 6,2μ und 8,9μ, enthalten und die weiteren Fraktionen etwas Triphenylphosphinoxyd aufweisen.

Eine Suspension von 0^g roher 6-A.T.ino-penieillansäure in h ml Chloroform (frisch über Phcsphorpentoxyd destilliert) v/ird mit 1 ml Kexamethyldisilazan der Formel C(CH-,)-Si]₂M und 1 ml über Phosphorpentoxyd getrocknetem Chloroform behandelt; das Reaktionsgemisch wird, während Stunden unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit am Ptückfluss

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gekocht j dann auf 0° abgekühlt und nach Zugabe von 1,7 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Triäthylamin in Chloroform mit 0^385 s destillierten Fluorameisensäure-tert.-butylester behandelt. Das Gemisch viird während 30 Minuten bei 0 ₃ dann während 90 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten und mit kaltem Methylenchlorid verdünnt. Die organische Lösung wird mit kalter 'wässriger !Obiger Zitronensäure und Wasser gewaschen, wobei die v.^?ässrigen Waschflüssigkeiten mit kaltem Hethylenchlorid zurückgewaschen werden. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit einer verdünnten. v;äss-■ rigen Katriumhydrogencarbonatiösung extrahiert und sofort nach dem Abtrennen in Gegenwart von Methylenchlorid und bei 0°

mit Zitronensäure angesäuert .^1%.organische Phase wird abgetrennt j getrocknet und eingedampft; man erhält so die reine amorphe 6-(N-tert.-Butyloxyearbonyl-amino)-penicillansäure; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,0%i, 5*63μ;*5,ο2μ, 6,6γμ, 7^32μ und $;6θμ, die ohne Reinigung sofort weiterverarbeitet wird.

Die erhaltene 6-(N-tert.-Butyloxy-carbonyl-amino)-

penicillansäure wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,^3 ml einer 10. ml -Lösung von 2 ml Triethylamin in Kethylenchlorid behandelt. Beim Eindampfen erhält man als amorphen Rückstand das 6-(N-Carbo-tert.-butyloxy-amino)-penicillansäure-triäthylamnioniuinsalz; Infrarotspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο5μ, 5*

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und 8

Kino Lösung von 0,226 g des 6-(li-tert. -Dutyloxy-carbonyl-amino)-penicillansäure-triäthylamrnoniurnsalzes in 5 ml Tetra hydrofuran wird bei -10° mit 0,26 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Chlorateisensüureäthylester in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 90-minütigem Rühren bei -5° bis -10 wird mit einer. Lösung von"0,0¹I S Hatriumazid in 0,H ml Viasser behandelt. Man rührt das Gemisch während weiteren 30 Minuten bei «5 bis 0^Oj dann verdünnt man mit 20 ml Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der organische Extrakt wird getrocknet und bei einer Temperatur unter 25 unter vermindertem Druck eingedampft; r.ian erhält εο als Rückstand das rohe 6-(lI- tert,-Butyloxycarbonyl-D.rr.ino) -penicillansäure-azid; Infrarotabsorptionsspektrum (in Kethylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,QJ]L, ^ι\,70\.ι, 5,62μ, 5,83μ, 6,ΐ6μ, 7,32μ, 8,6θμ und 9,²10}i.

Man löst das oben erhaltene Rohprodukt in 5 ml Benzol, rührt während 5 Minuten bei 70 und verdampft eine kleine Menge des Lösungsmittels; It. Infrarotspektrum (in Methylenchlorid: charakteristische Banden bei 3,Ο3μ, 4,Ί8μ, 5,6ΐμ, 5,δ3μ, 6,67μ, 7,31μ, 7*55μ und 8,62μ.) ist die Umlagerung in das 3-Isocyanato-2_J2-dimethyl-6-(N-tert.-Butyloxycarbony1-amino)-penam vollständig. Die warme Benzollösung wird mit 0,2 ml 2,2,2-Triehloräthanol versetzt; man rührt das Reaktionsgemisch während weiteren 90 Minuten bei 70° und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Man erhält

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so als kristallines Produkt das 2.,2-Di;nethyl~6-(N-tert. butyloxycarbonyl-amino)-3-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-penam, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aether und Pentan bei 166-167⁰ schmilzt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,0V, 5,63μ, 5,8ΐμ, 5,8V, 6,69μ, 7,3V, 8,65μ, 9,ΐ6μ und 9,59μ.

Eine Lösung von 0,5 g 2,2-Dim.Gthyl-6- (IT-tert.-butylcxyaarbonyl-anu.no)-3-(N-2, 2, 2-trichloräthoxycarbonyl-araino)-penam in 5 v\1. tert.-Butanol wird mit 4 ml Essigsäure und 1 ml Wasser verdünnt. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad werden unter Rühren innerhalb 15 Minuten 5 g Zinkstaub in kleinen Portionen zugegeben. Man rührt während weiteren 3° Minuten bei O und filtriert dann in eine Vorlage von 70 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid nachgewaschen und die wässrige" Phase des Piltrats mit dem gleichen Lösungsmittel extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt kann durch Chromatographieren an 10 g säuregewaschenem Silikagel gereinigt v/erden, wobei man zuerst mit einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester vorwäscht und dann mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch und einem h:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester das 3-Hydroxy-2,2-dimethyl-6-(N-tert.-butyloxycarbonyl-amino)-penam ■

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als farbloses OeI cluiert. Dieses kristallisiert aus einem Gemisch von Aether und Pentan, P. 106-110° (Sintern ab 100°);

[α]!;⁰ - -!· 115° -I- 1° (c - 0,858 in Chloroform); Dünnschicht-D —

chrematosramm (Silicagel): Rf-O,.53 ^im l:l-Gemisch von Benzol ' und Kssigsäureäthylester; Infrarotabsorptiensspektrurn (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,91μ, 3..O²H¹, 5,6>ΐμ, 5,8V, 6,63μ, 7,33μ und 8,βθμ.

Eine Lösung von Ο,θ8 g 3-Hydroxy-2.,2-diraethyl~6~ (N-tert.-butyloxycarbonyl-amino)--penam in 5 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 mit 0,13 ml einer Lösung von 0.,38 g Natriumborhydrid in 5 ml V/asser versetzt. Das Reaktionsgemiseh wird während 20 -Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 5 Tropfen Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 0^5 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei man mit je 5 ml Benzol, sowie 9:1- und ^i: 1-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester apolare Hebenprodukte auswäscht und mit 10 rnl eines 1:1-Gemisehes von Benzol und Essigsäureäthylester und 5 ml Essigsäureäthylester das amorphe 4f3-(2-Hydroxymethyl-2-propylmercapto)-3ß-(N~tert.-butyloxycarbonyl-amino)-azetidin-2-on eluiert; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο3μ, 5,β3μ, 5,83μ, 6,β3μ, 7,3ΐμ* 8,60μ und 9*^3μ·

Durch Behandeln des 4ß-(2-Hydroxymethyl-2-propyl-109850/1969

mercapto)-3ß-(N-tert.-butyloxyearbonyl-amino) -azetidin-2-ons mit 2_J2_J2-Triehloräthoxycarbonylchlorid in Gegenwart von Pyridin erhält man das 3ß-(lJ-tert. -Butyloxyearbonylamino) -^ß-[2-(2,2_J 2-trichloräthoxy-carbonyl oxyiae thyl) -2-propylmercapto]-azetidin-2-on, das man durch Behandeln mit Glyoxylsäure-tert.-butylester-hydrat in den a-Hydroxy-a-(2-ox-4ß-[2-(2j 2₃ 2-triehloräthoxy-earbonyloxymethyl) -2-propylmercapto]-3ß-(2I-tert. -butyloxy-carbonyl-amino) -1-azetidinyl¹-essigsäure-tert.-fcutylester überführen k-.nn; durch Umsetzen mit Thionylchlorid in Gegenv.'art von polymerer Hünig-Dasej vrobei man intermediär den a-Chlor-α—'2-oxo-3ß-(N-tert. -butyloxyearbonyl-amino)-Ηβ~[2-(2₃ 2,2-trichloräthoxycarbonyloxyrr.ethyl) -2-propylr.iercapto ] -1 -azatiulnylj -essigsäure -tert.-fcutylester erhält, gefolgt von Triphenylphosphin erhält man den α-(2-0χο—^Ije-[2-(2_J,2_J2-trichlorät;--Oxy-carbonyloxyrnethyl) -2-propylriOrcapto ] -3f3- (II -tert. -butylc::yearbonyl amino) -l-azetinylj -a-triphenylphosphoran^^liden-essigsäuretert.-butylester. Die obi~en Reaktionen v;erde-ri nach dem im Beispiel L gezeigten Verfahren durchgeführt.

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^: BAD ORKaJNAL

D: Eine Lösung von 11,0 g 2,2~Dimethyl~6-(!i-phcnylacetyl. amino)-3- (N-2,2,2-trichloräthoxy-:arl>onyl-amino)-penara in einem Gemisch von 2^0 ral wasserfreiem Methylenchlorid und 25,6 ml Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei -10 . mit l66 ml einer 1Obigen Lösung von Phosphorpentaehlorid in Methylenchlorid versetzt und ansehliessend während 3° Minuten bei· 0 gerührt. Dann gibt man unter starkem Kühlen (-10 ) 120 ml absolutes Methanol zu und rührt während 2 Stunden weiter. Man versetzt mit 80 ml Wasser, stellt den pH-V/ert (in mit Wasser verdünnten Proben gemessen) mit etwa 9 nil einer 2-n, wässrigen Katriumhydroxydlösung auf 3j3 und lässt während einer Stunde bei 0 und während einer weiteren Stunde bei 20 reagieren. Man giesst dann unter Rühren auf 500 ml einer 1-m. wässrigen Dikaliumhydrogenphosphat-Pufferlösung aus und stellt den pH-Viert durch Zugabe von 50>5iger wässriger Trikaliumphosphat-. lösung von 6,5 auf 7,0 ein. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 200 ml Methylenchlorid gewaschen; die drei organischen Lösungen werden je zweimal mit Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in HO ml eines l:l-Gemisches von Benzol und Hexan aufgenommen; das Gemisch wird während 15 Minuten bei 0° gekühlt und der ■ Niederschlag abfiltriert. Man erhält so das 6-Amino-2,2-di-

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400

methyl-3-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbcnyl-amino)-penam, das bei 179-3.80° (korr.) schmilzt; Xnfrarotabsorptionsspcktrurn: charakteristische Banden (in Methylenchlorid) bei 2,90μ, 5,58μ, 6,β2μ, 7Α7μ, 7,27μ, 8,32μ, 8,Ί6μ, 8,82μ, 9,25μ und 9^2μ; (in Nuööl) bei 2,95μ, 3,01μ, 3Α1μ, 5Mv-, 5,8θμ, β,35μ, 7,6θμ, 7,87μ, 8,00μ, 8,27μ, 8,β5μ, 8,7Ομ, 9,ΐ6μ und 9,57μ; Dünn-^ schichtchromatogramin (Silikagel): Rf = 0,17 (im System Toluol/. Aceton 8:2) und Rf = 0,^3 (im System Toluol/Aceton 6:H); charakteristische.Gelbfärbung mit llinhydrin-Collidin"(freie" Aminogruppe).

Ein Gemisch von Oj05 g 6-Amino-2,2-dirnethyl»3~(N~ 2j2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)~penam und 0,1 g Zinkstaub j.n 2 ml eines 1:!-Gemisches von Aceton und V/asser wird nach Zugabe von 0,2 ml Essigsäure bei 20° während einer Stunde mit h$ kHz (Ultraschall) fibriert, dann mit 50 rnl Viasscr verdünnt. Man extrahiert mit 50 ml Essigsäureäthylester, trocknet den organischen Extrakt über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan uinkristallisiert und man erhält so das 3-Isopropyl-¹!-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-on, F. 151-155 j Dünnschichtchromatogramrn: Rf = 0,17 (System: Toluol/Aceton 8:2) und Rf = 0,38 (System: Toluol/Aceton 6:^).

Im obigen Verfahren kann anstelle der Essigsäure 0,2 g Arr.:r:oniumchlorid oder 0,2 g Pyridinhydrochlorid verwendet v/erden.

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BAD

Eine Lösung von 1,64 g 3-Isopropyl-4~thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-on in 33 ml eines l;l-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird innerhalb von 10 Minuten mit 71,7 ml einer 0,5-n. Lösung von Jod in Aethanol versetzt, während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der unter Hochvakuum getrocknete Rückstand wird in 90 ml Acetonitril suspendiert und bei 0 mit 4,5 ml Pyridin und 4,5 ml Phenylessigsäurechlorxd versetzt. Man lässt während 15 Minuten bei 0 und während einer Stunde

bei Raumtemperatur stehen und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Man trituriert während 30 Minuten mit 10 ml eines l:l-Gemisches von Dioxan und Wasser und nimmt den Rückstand in Essigsäureäthylester auf; die Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und · eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 100 g reinem Silikagel chromatographiert; das ölige Bis-[2-oxo-3ß-(N-phenylacetyl-amino) azetidin-4/3-yl]-disulfid wird mit einem 19:l-Gemisch von Essigsäureäthylester und Aceton eluiert und durch Lyophilisieren in eine feinpulvrige amorphe Form umgewandelt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf^r»'O,36 (System: Essigsäureäthylester/ Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 3,Ο8μ> 5,62μ, 5,97μ und 6,51μ«

Die obige Disulfidverbindung kann ebenfalls wie folgt erhalten werden:

' ,. , 1098 5 0/ 1969

Eine Lösung von 0,317 g 3,3~Dimethyl-4~thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptun-7~on in 3,0 ml Methylenchlorid wird mit 0,254 g Jod in 12,0 ml Benzol versetzt; dabei entsteht sofort ein voluminöser brauner Niederschlag. Das Gemisch v/ird während 10 Minuten bei Zimmertemperatur ab und zu geschüttelt, dann filtriert und der FiIterrückstand mit Benzol und Pentan gewaschen und in 8,0 ml Acetonitril suspendiert. Die Suspension wird mit 2,0 ml Pyridin versetzt, wobei man eine klare gelbe Lösung erhält, die man auf +10° abkühlt und tropfenweise unter-Rühren mit 0,4 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 2O Minuten bei Zimmertemperatur ste- ' hen gelassen, dann unter vermindertem Druck auf ein Gewicht von 1,9 g konzentriert. Der gelbe syrupartige Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 50 ml Wasser gewaschen, dann eingedampft. Der Rückstand v/ird aus einem Gemisch von Methanol, Methylenchlorid und Hexan kristallisiert. Das Bis-[2-oxo~3£-(N-phenylacetyl-amino)-4i3-azetidinylj-disulfid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton und Methylenchlorid bei 152-155° (Analysenpräparat: 156,5-158,5?).

Eine Lösung von O,35 g Bis-[2-oxo-3ß-(N-phenylacetyl-

amino)-4£-azetidinylJ-disulfid in 16 ml 9:1-Gemisch Essigsäure und Wasser wird bei etwa 5 mit etwa 3,2 g Aethylenoxyd, dann mit 3,5 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Minuten bei etwa 5 und während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Man wäscht den Filterrückstand mit Aceton nach "und dampft das Filtrat ein. Der Rück-

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stand wird in etwa 150 ral Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 50 »1-einer gesättigten wässrigen Natriurahydrogencarbonatlösung und mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zusammen mit einem in analoger Weise aus 0,58 g des Bis-1 2-oxo-3/3- (N~phenylacetyl~amino)-4£-azeti- <3inyl]-disulfid erhaltenen Rohprodukt an 50 g Silikagel chrcmatographiert. Man eluiert mit einem 19:1-Gemisch von Essigsäureäthylester und Aceton das.4ß-(2-Hydroxyäthylmereapto)-3ß-(N-phenyl acetyl-amino)-azetidin-2-on als einheitliches Produkt,, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther bei l4l-l42° schmilzt; [«]^° « +44° ± (c = 0,571 in Aethanol)* Dünnschichtchromatogiaphie (Silikagelj Entwickeln mit Jod): Rf 0,^5 (System: Essigsäureäthylester/Aceton 1:1)j Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristiselia ^anden bei 3,01μ, 5ί68μ

6,01p, 6,43μ und 6,52μ.

Eine Lösung von 0,61 g 4/3- (2-Hydroxyäthylraercapto)-3ß-{N-phenylacetyl-amino)-azetidin-2-on in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 tropfenweise mit 1,38 g Chlcraineisensäure-2,2,2-trichloräthylester in 5 ml Tetrahydrofuran, dann mit 1,06 g Pyridin in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 15 Minuten bei 0 und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann in 150 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet und dampft

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- 100 -

ein. Der Rückstand wird an der 50-fachen Menge Silikagel chroma tog raphi ort; man eluierl: das 3ß~ (N-Phenyl acetyl-ami no) -4/3~[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-azetidin-2-on. mit einem l:l-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester. Das produkt wird nach Kristallisieren und einmaligem Umkristallisieren aus Diäthyläther in Form von farblosen !Tadeln erhalten, F. 99-101 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf^0,46 (System: Essigsäureäthylester; Entwicklung mit Jod); [α] = +3 ± 2 (c =-0,518 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,8Sp, 5,58μ, 5,64μ, 5,92μ und 6,62P.

Ein Gemisch von 1,0 g 3/3- (K-Phenylacetyl-amino) -Λβ~ [2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-azetidin-2-on und 3,0 g Glyoxylsäure-tert.-butylester-hydrat in 50 ml Benzol wird unter Abscheiden von Wasser während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und zweimal mit je 25 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so den a-Hydroxy-a-J2-oxo- 3ß- (N-phenylace ty I- amino) -4/3- [ 2- (2,2, 2- trichloräthoxycarbonyloxy) -äthylmercapto]-l-azetidinyl^-essigsäure-tert.-butylester, der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

Der nach dem vorstehenden Verfahren erhältliche rohe a-Hydroxy-a-£2-0x0-3£~(N-phenylacetyl-amino)-Aß-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylraercaptoj-l-azetidinylt-essigsäure-' tert.-butylester wird in 20 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan

und Tetrahydrofuran gelöst und bei -10 tropfenweise mit 0,54 ml ' . 109850/1969

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Pyridin in 2 ml Dioxan und 0,48 ml Thionylchlorid in 10 nil eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran versetzt.. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10 bis -5 und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit dem o- -a-^ 2~oxo~3j3- (N-phenylacetyl-cimino) -4/3- [ 2-(2 , 2 , 2-trichloräthoxycarbonyloxy) -äthylmercapto]-l-azetidinylj-essigsäuretert.-buty!ester eingedampft; das Produkt wird im Rohzustand weiterverarbeitet.

Eine Lösung des nach dem obigen Verfahren erhältlichen rohen cc-Chlor-cc-h.-oxo~3ß- (N-phenylacety 1-amino) -4ß-[2- (2,2,2- . trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-1-azetidinyl^-essigsäuretert.-butylesters in 30 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran wird mit 1,15 g Triphenylphosphin und O,35 ml Pyridin versetzt und während 2 Stunden bei 50 erwärmt, dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an 3 0 g reinem Silikagel Chromatographiert, wobei man mit einem 1:!-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester den a-f 2-Oxo-3j3- (N-phenylacety 1-amino)-Aß-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercaptoj-l-azetidinyl^-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäuretert.-butylester eluiert, welcher mit etwas Triphenylphosphinoxyd verunreinigt ist und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwicklung mit Jod) gereinigt werden kann, Rf¹O,57 (System: Toluol/Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00μ, 3,42μ, 5,68μ, 5,97μ, 6,1Ομ und 6,65μ.

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AOl

E: Eine Lösung von ΪΟ,0 g 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,03heptan-7-on in 200 ml eines 1:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 436 ml einer 0,2-molaren Lösung von Jod in Aethanol versetzt und nach einer Stunde Stehenlassen bei Zimmertempe- ' ratur unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das Bis-(cis-3j3-amino-2-oxo-4ß-azetidinyl)-disulfide ■ wird unter Hochvakuum getrocknet und ohne Reinigung weiterverarbeitet. ' ·

Das nach dem obigen Verfahren erhältliche Rohprodukt wird in 200 ml eines lrl-Gemisches Tetrahydrofuran und Wasser gelöst, mit 8,4 ml Triethylamin versetzt und langsam zu einem auf -10 gekühlten Gemisch N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phefty!glycin, 8,95 ml Triethylamin und 8,40 g Chloraraeisensäureisobutylester in 17O ml Tetrahydrofuran getropft. Nach einer Stunde bei 0 und einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zur Hälfte eingeengt und in 800 mX Essigsäure!thy!ester aufgenommen. Man wäscht zweimal ' mit ^e 200 ml eitler gesättigten wässrigen NatriumhydrogencarböhatlSsung unfl zweimal mit je 200 einer gesättigten wässrigen Hatriurachloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird an 500 g Silikagel chromato-

graphiert. Das Bis-[cis-3/3- (N-tert.-butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino-2-oxo-4/3~azetidinyl]-disulfid· wird mit Essigsäureäthylester eluiert. Das amorphe Produkt schmilzt bei 163-166° mit Zersetzen; [α]'° = +145° ± 1° (c = 0,930 in Chloroform) ; Dünnschichtchromatogramin (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf ^- 0,33 (System: Essigsäureäthylester); Ultraviolettabsorptionsspektrura (in Aethanol) : Λ =2 57 mji

max

(£ = 2200); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.90μ, 2.98μ, 3,34μ, 5.63μ, 5.9Ομ, 6.68μ, 7.29μ, 8.11μ, 8.58μυηα 9.53μ.

Eine Lösung von 5,63 g Bis-[cis-3/3- (K-tert.~butyloxycarbonyl~D-a-phenylglycyl)-amirio-2-oxo-4ß-azetidinyl3-disulfidin 190 ml eines 9:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird mit etwa 60 g Äethylenoxyd und 56 g Zinkstaub versetzt, und während einer Stunde bei Raumtemperatur stark gerührt. Man filtriert und engt das Filtrat ein, nimmt in Essigsäureäthylester auf, wäscht mit einer gesättigten wässrigen Eatriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird an 150 g Silikagel -chromatographiert; man eluiert mit Essigsäureäthylester und erhält so das SiS-tN-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycylJ-amino-4£- (2-hydroxyäthyithio)- &zetidin-2-on, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther bei

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130-131° schmilzt; [α]^° = -64° + 2° (c = 0,622 in Aethanol);

D —

Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf) ; Rf'v 0,47 (System: Essigsäureäthylester/Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.90μ, 3.00μ, 3.25μ, 3,34μ, 5.61μ, 5.83μ, 5.91μ, 6.68μ, 7.29μ, 8-58μ und 9.02μ.

Man versetzt eine auf 0 gekühlte Lösung von 4,80 g

3a-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino-^ß-(2-hydroxyäthylthio) - azetidin-2-on und 7,74 g Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester in 100 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 5,9 g Pyridin in 50 ml Tetrahydrofuran, rührt während 15 Minuten bei 0 und während 30 Minuten bei Raumtemperatur und engt ein. Man nimmt in 500 ml Methylenchlorid auf, wäscht zweimal mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und dampft ein. Der Rückstand wird an 300 ml Silikagel chromatographiert; man eluiert mit einem 4:1-Gemisch von Methylenchlorid und Es-■ sigsäureäthylester das nicht-kristalline 3ß-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl) -amino-4j8- [ 2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylthio]-azetidin-2-on, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf)i Rf *v 0,55 (System: Essigsäureäthylester) und Rf-^-0,19 (System: Toluol/ Essigsäureäthylester 1:1) : Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.00μ, 3.35μ,

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ΛΑ9

3.42μ, 5,61μ, 5.66μ, 5.85μ,.5.92μ, 6.75μ, 7.06μ, 8-14μ und 8.61μ. .

Man dehydratisiert ein Gemisch von 13,5 g Glyoxysäure-tert.-butylester-hydrat in 160 ml Toluol durch Abdestillieren von etwa 80 ml Toluol, gibt zu 5,29 g 3£-(N~tert.~ Butyloxycarbonyl-D-a-phenyIglycy 1) -amino-4/3- [ 2~ (2, 2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylthio]-azetidin-2-on und erwärmt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 90 . Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Toluol auf ein Volumen von 150 ml, wäscht fünfmal mit je 100 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand enthält den a-i35-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino-40-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylthio¹-2-oxo-l-azetidinyll -a-hydroxy-essigsäure-tert·.-butylester und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Man löst das ölige Produkt in 100 ml eines ΙϊΙ-Gemisches von Tetrahydrofuran und Dioxan und versetzt bei etwa -5 mit 2,24 ml Pyridin und innerhalb von 10 Minuten mit 2,00 ml Thionylchlorid in einem l;l-Geraisch von Tetrahydrofuran und Dioxan. Nach 30-minütigem Stehen bei -5 wird das Kühlbad entfernt; man rührt während einer Stunde bei Raumtemperatur weiter, filtriert durch ein Diatomeenerdepräparat und dampft ein. Der Rückstand enthält den a-Chlor-a-{33-(N-tert.-3utyloxycarbonyl-p-a-phenylglycyl}-amino-4ß-[2-(2,2,2-

109&50/19S9

ΑΛΛ

trichlor.'Ithcxycarbonyloxy) -a thy Ithic-·-2-0x0--1-aze tiny sigsMure-tert.-l"Jtylester und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Man löst das obige Rohprodukt in 100 ir.l eines 1:1-Geiaischos von Tetrahydrofuran und Dioxin, versetzt mit 4,86 g Tripheny!phosphin und 0,7 5 ml Pyridin und erwärmt unter einer SticTcstoffatmosphäre während 10 Stunden bei 50 . Die dunkelrote Lösung wird eingeengt, der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und das Gemisch zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, dann eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g Silikagel chromatographiert, wobei man den α-ί3ß-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl) -aruino-'iiB- [ 2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) -äthylthiol^-oxo- 1-azetidinyll -atriphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester mit einem l:l-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert? Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf'N- O_#25 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1). ϊ Infrarotabsorptionsspektrvun X in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3-ΟΟμ, 3.44μ, 5.67μ, 5.86μ, 5.92μ, 6.14μ und 6.76μ.

BAD

109850/1969

P: Ein Geraisch von 1 g Bis-[cis-3ß--phenylacetylamino~ 2--oxo~4$-a:?etidinyl]~disulfid in SO ml Essigsäure und 5 ml V7asser wird mit IO g 1,2-Propylenoxyd und 10 g Zink versetzt ■ und während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Man filtriert durch ein Diatomeenerdepräparat, wäscht mit Aceton nach und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen, die organische Lösung wird mit Wasser und einer wässrigen Natriu'nhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird fii 45 g Silikagel chroma tog r eijjhiert; mit Essigsäureäthylester wird das 4jS- (2-Kydroxypropylthio) -3/3~pheny3 acetylaraino-azetiäin-2-on eluiert, Dünnschiehtchromatogram*n (Silikagel): Rf - 0,47 (System: Essigsäureäthylester/7iceton 1;1) ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylcnchlorid) : charakteristische Banden bei 2, 90;'., 3,33μ, 5,62μ, 5,83μ, 5,9Ομ, 6,70μ und 7,29μ.

Ein Gemisch von 0,71 g 43-(2-Hydroxypropylthio)-33-phsnyl-acetylamino-azetidin-2-on. in 25 rnl Tetrahydrofuran wird bei 0° mit 0,72 ml Chlorämeisensäv.re-2_/2,2-trichloräthylester und 0,83 ml Pyridin in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt während 30 Minuten bai 0° und während 45 Minuten bei Zimmertemperatur, engt unter vermindertem Druck auf etwa ein Viertel des Volumens ein, verdünnt mit Methylenchlorid und wäscht mit eiper gesättigten wässrigen Uatriumchloridlösung. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter

109850/1969 ' BAD OBlßlMAL

vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird an 90 g Silikagel chromatographiert, wobei man das 3ß-Phenylacetyl~ amino-43-[2-(2,2,2-trxchloräthoxycarbonyloxy)-propylthio]— azetidin-2~on mit Methylenchlorid und Methylenchlorid, enthaltend 10% bis 20% Essigsäureäthylester eluiert, Dünnschichtchroinatograirjn (Silikagel): Rf =-0,53 (System: Essigsäure-

äthylester) ; infrarotcibsorptionsspektrum (in Methylenchlo-.rid): charakteristische Banden bei 3,Ο3μ, 3,46μ, 5,62μ, 5,67μ, 5,81μ, 5,92μ und 6,70μ.

Ein Gemisch von 0,706 g 3ß-Phenylacetylamino~4/3-[ 2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-propylthio3-azetidin-2-on und 2,7 g v/asser freier Glyoxylsäure-tert.-butylester in 50 ml Toluol wird während 16 Stunden unter Stickstoff bei 90 erwärmt und dann bis auf ein Volumen von 300 ml mit Toluol verdünnt. Man wäscht fünfmal mit je 50 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der rohe a~£2-Oxo-3ß--phenylacetylamino-4/3~[ 2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) -propylthio'] -l-azetidinylj -a-hydroxy-essigsäuretert.-butylester wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.'

Eine Lösung von 1,73 des rohen a-^2-Oxo-3j3-phenylacetylamino-4£~[2-(2,2,2rtrichloräthoxy-carbonyloxy)-propylthio]-l-azetidinyl>-a-hydroxy~essigsäure-tert.-butylesters

BAD

~· -Ί09850/1969

in 25 ml eines 1:1-Gemisches von Tetrahydrofuran und Dioxan wird bei -5 und in einer Stickstoffatmosphäre mit 0,37 ml Pyridin und 0,33 ml Thionylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt und während 30 Minuten bei ~5 und während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Man filtriert das Pyridinhydrochlorid ab und wäscht, den Filterrückstand mit Diäthyläther nach. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne genommen und unter Hochvakuum getrocknet. Der a-Chlor-a-{2-oxo-3/3-phenylacetylamino-4£- [ 2- (2 , 2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-propylthio]-l-a2etidinyll-essigsäure- tert.-butylester wird als dunkles Oei erhalten und ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Der nach dem obigen Verfahren als Rohprodukt erhältliche a-Chlor-a- £2-oxo-3ß-phenylacetylamino-4ß-[2-(2,2.,2-trichloräthoxycarbonyloxy) -propylthio] -1-azetidinylJ -essigsäure-tert.-butylester in 25 ml eines 1:!-Gemisches von Tetrahydrofuran und Dioxan wird mit 0,812 g Triphenylphosphin und 0,12 ml Pyridin versetzt und während 10 Stunden auf 50 gehalten. Man verdünnt mit 300 ml Methylenchlorid, wäscht die organische Lösung zweimal mit je 100 ml V7asser trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Das Rohprodukt wird an 7.0 g SiIikagel chromatographiert mit einem l;l-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester wird der a-^2-0xo-3ß-ph.enylacetylamino-4ß-[2-(2_J2_J2-trichloräthoxycarbonyloxyl)-propyltliio]-l-azetidinyl a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester eluiert,

BAD ORIGINAL ¹V;^, 109850/1969

- lefl -"

AIS

Dünnschichtchromatogranim (Silikagel) : Rf - 0,22 (System: Toluol/ EssigsäureüthyJester 1:1)? Infrarotcibsorptionsspektruiri in

Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 3,Ο2μ, 3,45μ, 5,67μ, Ε>,85μ, 5,91μ, 6,15μ und 6,75;!.

G: Bin Geraisch von 1 g Bis-{cis-3/if-phnnylacetylamino-2-oxo-4ß-azeticiinyl]-äisulf id in 50 ml Essigsäure und 5 ml IJasEor wird mit 1,1 g 3-F2uor-l,2-propy3cnoxyd und 10 g Zinkstaub versetzt. Man rührt während 1 Stunde bsi Raumtert\pcratvir, filtriert, engt das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in Essigsäureäthylester auf; Die organische Lösung wird mit einer wässrigen Katriuiiihydrogonccirbonatlösung und einer gesättigten v/ässrigen Natriumchlorißlösung gev/aschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt v;ird an 40 g Silikagel chromatographiert und das 4ß- (3-Pluor--2-hydroxy-propylthio)-33-phenylacetylamino-azetiäin-2-on mit Essigsäureäthylester eluiert_r Dünnschichtchromatogramrn (Silikagel): Rf = 0,31 (System: Essigsäureäthylester) ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 3,02μ, 3,43μ, 5,63μ, 5,90μ (breit), 6,70μ und 7,16μ.

Ein Gemisch von 0,330 g 4ß-(3-Pluor-2-hydro:iy-propylthio)-3j5-phenylacetylamino-azetidin-2-on in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei 0° mit 0,495 g Chlorair.eisensäure-2,2,2- ■ trichloräthylester und dann tropfenweise mit einer Lösung von 0,370 g Pyridin in 10 nil Tetrahydrofuran versetzt. Man

' ^ 10 9 8 5 0/1969 _{BAD 0Ri}G!NAL

lb

rührt während 30 Minuten hai 0 und während 4 5 HTmctcn bei Raumtemperatur, filtriert durch ein DiatomseneräejirSparat · und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 300 ml Essigsäureäthylester aufgenommen, die organische Lösung mit wässriger Natriumhydrogencarboriatlösung und wässriger Katriurnchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an 30 g Silikagel chromatographiert und das 4-ß- [ 3~Fluor-2- (2,2, 2-trichloräthoxycarbonyloxy) propylthio]-3ß-phenylacetylamino-azetidin-2-on mit einem 1:!-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester eluiert, Dünnschichtchroiuatogramm (Silikagel): Rf = 0,52 (System: Essigsäureäthylester) ; Infrarotabsorptionsspaktrura (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο2μ, 3,45μ, 5,60μ, 5,78μ, 5,92μ, 6,74μ und 7,Ο8μ.

Ein Gemisch von 0,203 g 4/3-[ 3-Fluor-2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) -propylthio] - 3,8-phenylacctylami-no-azetidin-2-on in 20 ml Toluol wird mit 0,730 g wasserfreiem Glyoxylsäure-tort.-Butylester versetzt und v;ährend 15.Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei 90 erwärmt, dann mit 150 ml Toluol verdünnt. Man wäscht fünfmal mit je 30 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der rohe a-(4ß-[3-Fluor~2-(2,2^-trichloräthoxycarbonyloxy) -propylthiol-2-oxo-3ß~phenylacetylamino-l-a2etidinyIj-a-hydroxy-essigsäure-tert.-buty!ester wird ohne Rei-•nigung weiterverarbeitet.

. BAD ORIGINAL

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ytf ?

' Ein Gemisch von 0,36 g a-[43-l3~Fluor-2~(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)~propylthio]~2-oxo~-3/3-phenyl~ acetylanino-l-azetidinyll-a-hydroxy-essigsäure-tert.-butylester in 10 ml eines 1:1-Gemisches von Tetrahydrofuran und Dioxan wird bei -5° mit 0,08 ml Pyridin und 0,07 ml Thionylchlorid versetzt und v/ährend 30 Minuten bei -5 und während 1 Stunde bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Man filtriert von Pyridinhydrochlorid ab, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ztir Trockne ein und trocknet den Rückstand unter Hochvakuum. Der rohe a~Chlor-a-[4£~[3-fluor-2-(2,2,2~ trichloräthoxycarbonyloxy)-propionylthio]-2-oxo~3£-phenylacetylamino-l~azetidinyl] -essigsäure-tert.-butylester wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Der nach dem obigen Verfahren erhältliche rohe a-Chlor-a-{4ß-C3-fluor-2-(2_i2_i2-trichloräthoxycarbonyloxy)-propylthio]-2-oxo-3ß-phenylacetylamino-l-azetidinyl/ -essigsäure-tert.-butylester wird in 15 ml eines Gemisches von Tetrahydrofuran und Dioxan aufgenommen und mit 0,170 g

Tripheny!phosphin und 0,03 ml Pyridin versetzt und während 10 Stunden auf 50° erwärmt. Man engt ein, verdünnt mit Methylenchlorid und wäscht zweimal mit je 50 ml Wasser. Die . organische Phase wird übar Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand an 15 g Silikagel chromatographiert^ Mit einem l:l-Gemisch von Toluol und Essigsäure-

1098 50/1969 . _BAD OBlGlNAL

-WA-

449

äthylester wird der a-{4ß~[3-Fluor~2- (2,2,2-triehloräthoxycarbonyloxy)-propylthioJ~2-oxo-33-phenylacetylamino-l-azetidiny3.}-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester eluiert, Dünnschichtchroraatogramm (Silikagel) :

Rf = 0,25 (System: Toluol/Essigsäurenthylester 1:1).

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können z.B. wie folgt als Ausgangsstoffe verwendet werden:

I: Eine Lösung von O,5205 g a-[4ß- (2-Kydro?iymethyl--2-pröpylmercapto)~2~oxo~3ß-(N~phenylacetylaniino)~l~azetidinyl]-a-triphenylphosphora-nyliden-essigsaure-tert. -butylester in 10 ml absolutem Dirnethylsulfoxyd v/ird rnit 10 ml Essigsäureanhydrid versetzt und während 16 Stunden unter einer Stickstoff atmosphäre bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann während 2 Stunden bei 50 erwärmt und zur Trockne eingedampft. Der 'Rückstand v/ird mittels präparativer Dünnschichtchroniatographie (Silikagel; Platten 100 cm χ 10 era χ 1,5 mm) gereinigt. Man entwickelt mit einem 2:1-Gerflisch von Toluol und Essigsäureäthylester und erhält den erwünschten 2,2~Dimcthyl-7-(N-phenylacetyl-amino)-; ceph(3) em-^r-carbonsäure-tert. -butylester _/ R *-ν 0,55-0, 58, der beim Bespritzen mit Aethanol kristallisiert. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 86-90° ₃ verfestigen sich wieder und schmelzen endgültig bei 159-162°; Ia]?.⁰ = +95° +

^: 8-50/1969 -'

-1*5-

10° (c - 0,1 in Chloroform); Dünnschiehtehrornatograrnni (Silika gel): Rf ~ Oj38 (System: Hexan/Es s j gsäiireäthylester 3"·2);

Ultravlo3.ettab.sor:;t2cnsspektrurn (in Aethanol)C\ _ov 258 ιπμ

niax

( £ - - 7IOO); Infrarüta.bsorpt:*.onsspoktrurn (in Kethylenohlorid): charakteristische Banden bei. 3,00μ, 3,^;JV, 5.,62μ, 5.>Β2μ, 5

II. Eine T.ösvjig von 0,0530 g c-[^ß-(ß-HydroxyiriOthyl-2-propyl!nercapto)-2-oxo-3ß-(H-phenyloxyacetylamino)-l~azctidinyl3-a-triphenylphosphoranyliden-essigEäure-tert.-butylestGr in 1 ml absolutem -Diir.ethylsulf oxyd und 1 ml Essigsäureanhydrid v;ird
während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann viälirend 90 Minuten böi 50 erviärint und unter Hochvakuum einge-r dampft. Den Rückstand reinigt man mittels präparativer Dünn~ schichtchromatographie (SiliV:agelplatten 20 cm χ 20 cm χ 1,5 nun; System Toluol/Essigsäureäthylester 9:1)· Elution des unter Ultraviolettlicht aktiven Streifens mit Methanol ergibt den dünnsehichtchrornatographisch (Rf = 0,¹Ih; Silikagel; System Hexan/ Essigsäureäthylester 3:2) reinen 2,2-Dimethyl-7-(N-phenyloxy~. aeetyr-araino)-ceph (3) em-4-carbonsäure-t er t. -butylester

Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Ae'thanol):A = 263 ηψ.;

max

Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteri-

μ,
85

• stisehe Eanden bei 3_#(3Ομ, 5>6ll±, 5,83μ, 5,91μ, 6>11μ und 6,26μ.

BAD

In analoger Vicise erhält man über den a-[^J{ß-(2-Forr;]yl.. 2-prcpylmercaptc·) -2-oxo -3ß - (N-tert. --butyloxy carbonyl -amino )-1-azetidinyl]-a-triphonylphosphoranylidcn-essigsäure-tert* - · butylester als nicht isoliertes Zwischenprodukt, den 2,2-Di!?.cthyl-7-(N-terfc . -butyloxycarbonyl -amino ) -- ceph (3) em-^;l »carbonsäure-tert.-butylester.

III. Ein Gemisch von 0,221 g des rohen el-[ 4ß-(2-Hydroxyäthylmercapto) -2-OXO-3/3- (N-phenylacetylamino) -1-azetidinyl]-a-tr iphenylphosphorar.yliden-essig säure-tert.-butylesters in 5 ml Dimethylsulfoxyd und 5 ml Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Toluol aufgenommen; die organische Lösung wird dreimal mit je 5O ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 10 g Silikagel chromatographiert; der gewünschte 7- (N-Phenylacetylaraino)-ceph-S-em-^-carbonsäure-tert.-butylester, wird rait einem 4:1 Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert und schmilzt nach Kristallisieren aus Diäthyläther bei 149-151°; ία]^° = +87° + 2° (c = O,45 in Chloroform); Dünnschichtchroiaatogramm (Silikagel): Rf <x, 0,48 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptions-

, BAD ORIGINAL 109850/1969 j

Spektrum {in reinem Aethanol): λ 258 ΐημ; Infrarotabsorptions-Spektrum {in Methylenchlorid) _: charakteristische Banden bei 3,00μ, 3,48μ, 5,62μ, 5,81μ, 5,93μ, 6,1Ομ, 6,67μ, 7,15μ, 7,31μ, 7.,70μ, 8,65μ und 9,03μ.

Eine Lösung von 0,58 g .2,2-Dimethyl-7-(H-Phenylacetyl· -amino)-ceph(3)ein-4-carbonsäure»terfc.-butylester in 10 ml absoluter Trifluoressigsäurö wird während einer Stunde bei Raum-' • temperatur stehen gelassen. Die schwach-gelbe Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zweimal mit einer kleinen Menge absolutem Toluol zur Trockne genoronen. Der Rückstand wird an 30 g Silikagel (5/S Wasser; Säule) chromatographiert. Mit Methylenchlorid, enthaltend' 2~^}\$ Aceton,, v/erden Verunreinigungen ausgewaschen; mit 19:1^s- und 9:l~G^eKliscb.en ^von Methylenchlorid und Aceton wird die chromatographisch reine

und mit ^;1« und 1:!-Gemischen des gleichen yl

■■ ■ ' .j·

misches leicht verunreinigtes Produkt eluitjrt. Die reine Säure wird als farbloses^glasartiges Material erhalten; Ultraviolett äbsorptionsspektrum .(in Aethanol); Λ = 257 »ημ (£ - 6^30) ** ^s^2 ΐκμ (£. =. MOQ); Infrarotabsorptionsßpektrum (in

BAD ORiQINAL

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Methylenehlorid): charakteristische Banden bei 2,90Ji_x 5,57μ, 5,72μ, 5,83μ, 5,9Ομ, 6,11μ, 6*6Ημ_Λ 7Μμ, 7,3*μ, 3,20μ und 9>θ8μ; Dünnschicht ehr oimitoßrarnm (Silikagsl): Rf » 0,41 (System .n-Butanol/Aethanol/V/asser tlQilQiSö), Rf *» 0^68 (System n-Butanol/ Bssigsäure/Vfassei* 4^:X2;4^}* Rf =.0,53 (System Essigsäureäthylester/Pyridin^Sssigsäure/Viasser 62:21ί6:ϊ1)^ Rf t» 0,62 (System n-Butanol/Pyr.tdin/Kssigsäure/Wasser 38:2^:3;3θ} und Rf -= 0,61 (System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7^5:21); und Rf - 0,53 (System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6;30).

Versetzt man die 2_jr2-Direethyl-7-(H-phenylacetyl- . amino)- cc-ph(3)em-ⁱi-carl2onsäure mit einem leichten Ueberschuss einer 3-molaren Losung-des Hatriumsalzss der a-Aethyl-eapron_r säure in Methanol, so eitialt man beim Verdünnen mit Aceton das

' / ■ ■ ■ ' -' ■-■'"■

Natriuinsalz der 2_i2-Dii4etiiyl-7-(N-phonylacetyl-amino)-ceph(3)em~ ^-carbonsäure^ das si^h bei 218° (ünkorr.) versetzt; Ultraviolett absorptionsspektrum_; (in Viasser):A _mav 252 ωμ' (£ - 7300) vsiä ■ λ . - 232 ΐημ (£, - 5500)j Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineral öl); charakteristische Banden bei 2,99μ> 5*β5μ* 5ί9δμ, β

T. Eine Lösung von OjOlM g ßja
acetyl-amino }--ceph( 3) OK-H-carbonsäure-tert.-btttylester toi ml TrifluorossignäUre wird eine Stunde bei 23° stehen gelasss«, dann wntet* .:yerrn.indertem Dx'uck eingedampft. Der Ölige

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ORIGINAL

wird zweimal mit einem Gemisch von Toluol und Chloroform zur Trockne genommen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so die 2,2-Dimethyl~7~ (R-phenyloxyacetyl-amino)-ceplv-(3)em-.4-carl>3nsäure, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylen chlorid) : charakteristische Banden bei 3,00μ, 3,34μ, 3,49μ, 5,62μ, 5,74μ, 5,92μ, 6,12[, 6,27μ, 6,61μυηα 6,72μ.

VI, Ein Gemisch von 0,03 g 7- (N-Phenylacetyl-araino)-eeph-3~cm-4-cärbonsäure-tert.-butylester und 0,5 ml Trifluoressigsäure wird während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Trifluoressigsäure wird dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zweimal mit je 5 ml eines Gemisches von Benzol und Chloroform zur Trockne genommen. Der Rückstand wird an 5 g Silikagel chromatographiert und die 7-{N-ruenylacetyl-amino}-ceph-3-em-4-carbonsäure mit Methylenchlorid, enthaltend 5% Aceton, eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel.: Entwicklung mit Jod) : Rf = 0,4? (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30).

BAD 109850/1869

Eine Lösung von 0,3^7 6 2,2-Dimethyl~7~(li-phenylaec-* : tyl-amino)-eeph(3)cm-H-carbonsäure (aus Dioxan lyophilisiert· und unter Hochvakuum bei 30° getrocknet) in 20 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,239 ß Trimethylchlorsilan und 0,153 g absolutem Pyridin versetzt und während 6ö Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die beinahe farblose Lösung wird auf unter k -20° abgekühlt, worauf man nacheinander eine Lösung von 1,07 g absolutem Pyridin in 9*9 nil absolutem Methylenchlorid und 7.»8 ml einer ewigen Lösung von Phoßphorpentachlorid in absolutem Methylenchlcrid zugibt. Man rührt während βθ Minuten bei -10° bis -12°, wobei sich die Lösung schwach gelb verfärbt. Nach erneutem Abkühlen auf etwa -20 lässt man 5 RiI absolutes ■ Methanol zufliessen und rührt während 25 Minuten bei -10 _t dann während 35 Minuten bei Raumtemperatur. Man versetzt mit 5 ml Wasser, erhöht den pH-Wert des Reaktionsgemisches durch tropfenweise Zugabe von Diäthylamin von 1,8 auf 2,2 und rührt viährend 20 Minuten bei Raumtemperatur..Der pH-Wert wird durch erneute Zugabe von Triäthylamin auf 3,¹I erhöht, das trübe, zvröi~ phasige Gemisch wird während 90 Minuten unter Kühlen im Eisbad gerührt und dann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Methanol, Methylenchlorid und Diäthyläther gewaschen und im Vakuum exsikkator getrocknet. Man erhält so die 7~Aiiino-2,2-dimethyl- "'

_A. _A ■ · BAD ORIGINAL

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eeph(3)em-~4~carbQncäure, ültraviolettabsorptionsspelitrum (in O_#l-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung)

λ =254 ΐημ (£ = 6350) und >- . =» 234 κιμ (£ = 425α); max ν mm ^

Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 3,1Ομ, 3,75μ, 5,51μ, 6,17μ, 6,52μ, 7,Ο3μ, 7,3Ομ,υηα 7,4θμ (in Mineralöl) und bei 2,88μ, 3,,1Ομ, 3,82μ, 5,52μ, 6_/ΐ7μ_/ 6,50μ, 6,82μ, 7,04μ, 8,13μ, 9,57μ, 12_/10μ und 12,67μ (in Kaliumbromid) ; Papierchroiuatogramra (Laufstrecke 24 cm, System n-Propanol/Wasser 7:3; Nachweis mit Ni nhy drin''Cellulose; Laufstrecke 15,5 cm; System n-Butanol/Wasser/Aethanol 4:5:1; Nachweis mit Reindel-Hoppe Reagens); Rf = 0,37.

VIII. Eine Aufschlämmung von Ο,ΟδΟ g 7~Amino~2,2-diinethyl~ ceph(3)em-^-carbonsäure in 2 ml absolutem Methylenchlorid wird mit O,O35^j* g Triäthylamin in 0,36 ml Methylenchlorid versetzt. Die Suspension wird mit 5 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und v/ährend 30 Hinuten gerührt, zeitweise im Ultraschallbad.

Man löst 0,113 g tert.-Butyloxycai'bonyl-D-a-phenylglycin in 5 ml absolutem Methylenchlorid, versetzt mit 0,0^55 g

ι, verdünnt mit 10 ml Acetonitril und kühlt auf

-20 ab. Unter Rühren v/ird Ο,θ6θ5 S Chlorarneisensäureisobutylester zugegeben, worauf man v/ährend 30 Minuten bei -15° reagieren lässt. Nach erneutem Abkühlen auf unter -20° wird dann die milchige Suspension des Triäthylamn-.oniuir.salxes dor 7-

1 09850/19B9 _BAD ORIGINAL

- 2127288 42C

Amino-2,2-dirnsthyl~ ceph(3}em-^-carbonsäure zubegeben und man - rührt das. Reaktiorisgersisch i-iährend 30 Minuten bei -15 j weitere 3ö Minuten bei 0 und schliesslieh wähiOnd 2 Stunden bei Raumtemperatur. Unröfegiertes Äu^sgangsciaterial wird abfiltriert und mit Acetonitril,- Mothylenehlorid und Diäthyläthor gewaschen und getrocknet, Das FiI trat -.wird zux^T Trockne eingedampft und der Rückstand in Essigsäureäthyiester und Wasser aufgenommen. Unter gütern Rühren und Kühlen mit Bis wird durch Zugabe von 5-inolarer wässriger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und viermal mit einer kleinen Menge einer gesättigten wässrigen Hatriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Auszüge werden init 2 Portionen Essigsäureäthylester nachextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. - .

Der als Rückstand erhaltene gelbliehe Schaum wird an 10 g Silikagel (Säule; Zusatz von *%' V/asser) Chromatographiert. Mit neun ^O nil-Portionen Methylenchlorid, enthaltend l-h& Aceton, wird ein zur Hauptsache aus unreagiertera tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglyein bestehendes Material eluiert, mit drei hO ml-Portionen von Methylenchlorid,, enthaltend 5$ Aceton, wird ein Gemisch des tert .-Butylöxy carbonyl -D-α -phenylglyc ins und der 2,2-Dime,thyl-7-[H-(iI-tert. -butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl) -amino ] -eeuh(3.) ern-^-carbansäure erhalten.

^δί·: ■ BAD ORIGINAL

109850/1969 ■; ^:■ ;_;

Das reine Produkt wird mit Hethylenehlorid, etithal-" tend 7-5OJy Aceton, erhalten, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenehlorid): charakteristische Banden bei 2,,9%i, 3,32μ, 5,6θμ, 5,86μ, 5,92μ, 6,12μ, 6,62μ (Schulter), 6,69μ, 7,1δμ.» 7*31μ* 7,8θμ, 8,21μ, 8,6θμ, .9,10μ und 9>52μ; Dünnschichtehromatogramnj (Silikagel mit Calciunisulfatzusatz; llachv;eis mit Joddampf oder durch Besprühen mit Trifluoressigsäure, gefolgt von liinhydrin/Collidin-Reagens): Rf = 0,6γ (System n-Butanol/ Essigsäure/\/asser 7$:7,5ί21), Rf - 0,71 (System n-Butanol/ Essissäure/Was»ser ^i²UlO:Vt), Rf- 0,58 (System EssigsäureKthylester/Pyridin/Essigsäurc/Viasser 62:21:6:11) und Rf *= 0,68 (System Essicsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/ Wasser ^2:21:21:6:10); Ultraviolettabsorptionsspektrutn (in Aethanol):A 256

Eine Lösung von 0,0237 S 2,2-Dii?3thyl-7-{N-(N-tert.-tÄityloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl )-amino] - ceph(3) em-^-carbonsäure (dünnschichtchroKiatographisch einlieitlich und aus Ben-20I lyophilisiert) in 5 ral reiner Araeisensäure wird bei Raum-. temperatur während 2 Stunden stehen gelassen. Die klare, färb-•lose Lösung wird im Kochvakuum gefriergetrocknet und das Lyöphllisat fcur vollständigen Entfernung der Ameisensäure während j. 16 Stunden bei 0,001 mm Hg und bei 35° eetrocknet. Die 2,2-

in der zwitterionischen Form der Formel

V \n -cH-σ-Ηχί . S _nu

J¹JL. o:^T CiI C

i 1 I r.ir

0---C -N .CH3

N/

v/ird in Form eines feinen v/eissen Pulvorrj erhalten j Dünnriohioht Chromatographie (oiliki.gel ir.it Crilciu;n3uiratzu3atz; liachv/ein mittolo Ultraviclottlicht odor iiinhydrin/Coll:.clin--Roageru;): Rf ---- 0,29 (System n-Butanol/EnnisGUurc/Viasser 67:10:?.^)^ Rf = 0,3^;ί (System n-Butanol/Pyridin/Essissäurc/ViriGC-cr ^J!2:2'k ^;!-:30) , und Rf = Ojl6 (System Essjg:iüuro-athylester/n-3utano3/pyridin/ Essigcäure/.-iaSoor ^jr2: 21: 21: 6:10); Inf rGrot&bsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei ?._} S-O]Ij,

,52μ, 6,05μ, 7,10μ, 7,3^μ, εθ 1364μ und 1

XII. Ein Gemisch von 1,53 g roher α~ [ 3α- (Ιϊ-tert.-Butyloxycarbonyl D-a-phenylglycyl) -aiuino-4a~ (P.-hyäroxyäthylthio) -2-oxo-l-azetidinyl]-α-(tripheny!phosphoranyliden)-essigsäure-tert.-bu~ tylester in 60 ml eines l:l-Gemisches von Dimethylsulfoxyd

109850/1969

und Essigsäureanhydrid v;ird während 16 Stunden bei Raur.\tem~ peratur unter einer Stickstoffatmosphäre stehen gelassen, dann noch 2 Stunden bei 50 gehalten, ^m engt ein, nimmt in 500 ml Toluol auf und Wclscht dreimal mit je 100 ml Wasser. Die organische Phase v.'ird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 120 g Silikagel chromatographiert und der 7 -(N--tert.-Butyloxycarbonyl-D~a~phenylglycyl)-ciiaino-ceph-3-eiu~-l-carbon£::iure~tert.-butylestej: mit einem 8:2~Gemisch von Toluol und Essigsäureäthyloster eluiert. Das Produkt kristallisiert eus einem Gemisch von DiS thy lather und. Pentan, F. 159-161°; [a] ^⁰ = +29° ± 2⁹ (c = 0,521 in Chloroform); Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entv.dcklung mit Joddampf): Rf ~0,67 (Systern.: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol): λ = 255 ηψ (£ = 5400);'Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.68μ, 2.89μ, 3.33μ, 5.57μ, 5.79μ, 5.80μ₇ 6.08μ, 6.22μ, 6.70μ, 7.15μ, 7.28μ, 7.68μ, 8.04μ, 8.64μ, 9.05μ, 9.79μ.

XIII. Ein Gemisch von 0,6367 g 7-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester in 30 ml Trifluoressigsäiire wird während 15 Minu-

■ ten bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit 100 ml Toluol

BAD ORIGINAL . 109850/1989

versetzt und eirir/ediirnpft. Dar Rückstand \.'ird nochmals', in 100 ml eines 3:1-Gemisches von Toluol und Methanol aufr/cnoiumen, untcj: vermindertem Druck eingecjetrnpft und unter Hochvakuum getrocknet. Dor weisso pulvsrförmige Rückstand wird, in 5 ml Methanol gelöst und mit 13 ml einer1%~j gen Löiuij.g von Triethylamin in Diäthyläthor versetzt, v.'oboi sich ein voluminöser neuer Kiederschlacj bildet. Das Lösung5;rr,itte.l wird unter verminderten! Druck abgedampft, der Ruckstcind in Methylenchlorid. ctufgcschlJir.^tit und abgerutscht. Man wo.seht mit etwa 150 ml Methylenchlorid nexch und trocknet unter Hochvakuum. Man erhKlt so die Ί- (D-a-Phcnyiglycyl) -aruinocev;h~3-eni~4-carbon.';Küre in eier zv.'ittorioni r.clien Forn als schwach-gelbliches, amorphes Pulver, Dünr.schichtchroriatogramni (Silikagel; Entwicklung mit Joddantpf) : Rf~O,29 (System: n-Butar.ol/Pyridin/Essigsäure/toasser 40:24:6:30} ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser) : ^_m._ax = ²⁵° ³¹¹ ( ^ = 4300) .

BAD 109350/1969

Claims (1)

1. Patentanprüche :

   Verfahren zur Herstellung von 4/3-(2-Hydroxyäthyl-

   mercapto) -1- (a-phosphoranyliden-veresterte carboxymethyl) -3/3-

   A b
   N-R,~N~R.-amino-azetidin-2-on-verbindungen der Formel

   N S—C— CH- OH R_{1 CH CH R}

   ¹¹ (I)

   O=C N R ^{v ;}

   R
   c

   O=CJ—0—R^

   A b

   worin R, eine Aminoschutzgruppe und R. Wasserstoff oder eine

   A b
   Acylgruppe Ac oder R und R zusammen eine bivalente Amino-

   r- J. JL

   schutzgruppe darstellen, jeder der Reste R , R- und R einen

   3. D C

   gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, R für einen, zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest steht und jeder der Reste R_ und R. Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und

   R_ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten ali-5

   phatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 4j3- (2-0-ver-

   109850/1969

   -m-

   esterte Hydroxyäthy1-mercapto)-1-(a-phosphoranyliden-verester-

   A b te carboxymethyl)-3£-N-R -N-R -amino-azetidin-2-on der Formel

   _Ä R, R_K

   < I³I⁵ Ii

   Χ, s—ο—CH-ο—e—χ

   ο=σ ν R

   \ l^a

   C=P-R,

   R c

   O=C—0—R^

   worin X für eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe steht, die zusammen mit der Carbonylgruppxerung eine unter milden und von den, die Spaltung einer veresterte CarboxyI-gruppierung der Formel -C(=O)-0-R bewirkenden, verschiedenen ψ . Bedingungen spaltbare veresterte Carboxyl- oder Thiocarboxylgruppe bildet, die Gruppierung der Formel -C(=0)-X unter milden Bedingungen spaltet, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

   .2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R₁, R , R^, R , R , R und R₁. die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen

   C «3 ~r 3

   b A

   haben, R. für Wasserstoff steht und R für einen, zusammen

   109850/1969

   mit der -C(^O)-O-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest steht, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II gemäss Anspruch

   1, worin R_n , R , R, , R , R_, R., R₁. und X die im Anspruch 1 1 a b c 3 4 D

   b A

   und R und R die oben gegebenen Bedeutungen haben, die Gruppierung der Formel -C(=O)-X unter milden Bedingungen spaltet, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R , R^ und R die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, R für einen, zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest eines Alkohols

   A b

   oder Phenols steht, R₁ eine Acylgruppe Ac bedeutet, R-. Wasserstoff darstellt, R_ und R für Methyl stehen und R ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II gemäss Anspruch 1 verwendet, wo-

   AbA

   rin R , R, , R und X die im Anspruch 1 und R₁ , R₁ , R , R , a JD c j. _L ^ ο

   R. und Rj. die oben gegebenen Bedeutungen haben.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass X eine Gruppe der Formel -0-R darstellt, worin R einen

   ^ oo

   2-Halogen-niederalkylrest bedeutet, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat.

   109850/1969

   5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X die im Anspruch 4 gegebene Bedeutung hat.

   6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass X die im Anspruch 4 gegebene Bedeutung hat.

   7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R die 2,2,2-Trichloräthyl- oder 2-Jodäthylgruppe darstellt.

   8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R die im Anspruch 5 gegebene Bedeutung hat.

   9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R die im Anspruch 5 gegebene Bedeutung hat.

   10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass X eine Gruppe der Formel -0-R darstellt, worin R eine

   ο ο

   Arylcarbonylmethylgruppe darstellt.

   11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X die im Anspruch 10 gegebene Bedeutung hat.

   109850/1969

   12. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass X die im Anspruch IO gegebene Bedeutung hat.

   13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R den Phenacylrest darstellt.

   14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,' dass R die im Anspruch 13 gegebene Bedeutung hat.

   15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R die im Anspruch 13 gegebene Bedeutung hat.

   16. Verfahren nach einem der Ansprüche 4, 7, 10 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe -C(=0)-X durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel in Gegenwart von Wasser spaltet.

   17. Verfahren nach einem der Ansprüche 5, 8, 11 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe -C(=O)-X durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel in Gegenwart von Wasser spaltet.

   18. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 9, 12 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe -C(=O)-X durch Be-

   109850/1969

   handeln mit einem chemischen Reduktionsmittel in Gegenwart von Wasser spaltet.

   19. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man reduzierende Metalle oder Metallverbindungen als chemische Reduktionsmittel verwendet.

   20. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man reduzierende Metalle oder Metallverbindungen als chemische Reduktionsmittel verwendet.

   21. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man reduzierende Metalle oder Metallverbindungen als chemische Reduktionsmittel verwendet.

   22. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, * dass man Zink, Zinklegierungen oder Zinkamalgam in Gegenwart von wasserstoffabgebenden Mitteln als chemische Reduktionsmittel verwendet.

   23. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Zink, Zinklegierungen oder Zinkamalgam in Gegenwart von wasserstoffabgebenden Mitteln als chemische Reduktionsmittel verwendet.

   109850/1969

   AVt-

   24. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man Zink, Zinklegierungen oder Zinkamalgam in Gegenwart von Wasserstoffabgebenden'Mitteln als chemische Reduktionsmittel verwendet.

   25. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, .dass man Zink in Gegenwart von Säuren, insbesondere Essigsäure, oder sauren Mitteln, oder von Alkoholen als chemisches Reduktionsmittel verwendet.

   26. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man Zink in Gegenwart von Säuren, insbesondere Essigsäure, oder sauren Mitteln, oder von Alkoholen als chemisches Reduktionsmittel verwendet.

   27. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man Zink in Gegenwart von Säuren, insbesondere Essigsäure, oder sauren Mitteln, oder von Alkoholen als chemisches Reduktionsmittel verwendet.

   28. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man stark reduzierende Metallsalze, wie Chrom-II-salze, als chemische Reduktionsmittel verwendet.

   109850/1969

   Al*

   29. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man stark reduzierende Metallsalze, wie Chrom-II-salze, als chemische Reduktionsmittel verwendet.

   30. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man stark reduzierende Metallsalze, wie Chrom-II-salze, als chemische Reduktionsmittel verwendet.

   31. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   c c

   dass X eine Gruppe der Formel -0-R darstellt, worin R für

   ο ο

   einen Arylmethylrest steht.

   32. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X die im Anspruch 31 gegebene Bedeutung hat.

   33. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass X die im Anspruch 31 gegebene Bedeutung hat.

   34. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass R einen gegebenenfalls durch Niederalkoxy— oder Nitrogruppen substituierten Benzyirest darstellt.

   35. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R die im Anspruch 34 gegebene Bedeutung hat.

   109850/1989

   36. Vex'fahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R die im Anspruch 34 gegebene Bedeutung hat.

   37. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass R den 4,5-Dimethoxy~2-nitro-ben2y]rest darstellt.

   38. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass R die im Anspruch 37 gegebene Bedeutung hat.

   39. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet,

   ς;

   dass R die im Anspruch 37 gegebene Bedeutung hat.

   40. Verfahren nach einem der Ansprüche 31, 34 und 37, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe der Formel -C(=0)-X durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht spaltet.

   41. Verfahren nach einem der Ansprüche 32, 35 und 38, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe der Formel -C(=O)-X durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht spaltet.

   42. Verfahren nach einem der Ansprüche 33, 36 und 39, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe der Formel -C(=0)-X durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht spaltet.

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   43. Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet,

   dass X eine Gruppe der Formel -O-R darstellt, worin R eine ^zc oo

   Methylgruppe bedeutet, welche durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thxacycloaliphatxschen Rest das die α-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.

   44. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X die im Anspruch 42 gegebene Bedeutung hat.

   45. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass X die im Anspruch 42 gegebene Bedeutung hat.

   46. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R die tert.-Butyl-, tert.-^pentyl-, 4-Methoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 1-Adamantyl- , 2-Tetrahydrofu~ ryl-, 2-Tetrahydropyranyl- oder 2,3-Dihydro-2-pyranylgruppe bedeutet.

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   47. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass R die irn Anspruch 46 gegebene Bedeutung hat.

   48. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass R die im Anspruch 46 gegebene Bedeutung hat.

   49. Verfahren nach Anspruch 43 oder 46, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe der Formel -C(=O)~X durch
   Behandeln mit einem sauren Mittel spaltet.

   50. Verfahren nach Anspruch 44 oder 47, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe der Formel -C(=O)-X durch Behandeln mit einem sauren Mittel spaltet.

   51. Verfahren nach Anspruch 45 oder 48, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe der Formel -C(=O)-X durch Behandeln mit einem sauren Mittel spaltet.

   52. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogenatome substituierte Niederalkancarbonsäure als saures Mittel verwendet.

   53. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogenatome substituierte Niederalkancarbonsäure als saures Mittel verwendet,

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   - Γ38" -

   54. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogenatome substituierte Niederalkancarbonsäure als saures Mittel verwendet.

   55. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass man Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure verwendet.

   56. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass man Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure verwendet.

   57. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, dass man Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure verwendet .

   58. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   e e

   dass X eine Gruppe der Formel -0-R darstellt, worin R einen ^^ - ο ο

   durch Elektronen-anziehende Gruppen substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt.

   59. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X die im Anspruch 58 gegebene Bedeutung hat.

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   60. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass X die im Anspruch 58 gegebene Bedeutung hat.

   61. Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R einen 4—Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, 4-Nitrobenzyl-, Cyanmethyl-, Polyhalogenphenyl-, Phthaliminomethyl- oder Succinylaminomethylrest darstellt.

   62. Verfahren nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R einen 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, 4-Nitrobenzyl-, Cyanmethyl-, Polyhalogenphenyl-, Phthaliminomethyl- oder Succinylaminomethylrest darstellt.

   63. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R einen 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Cyanmethyl- oder Polyhalogenphenylrest darstellt.

   64. Verfahren nach Anspruch 58 oder 61, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe der Formel -C(=0)-X hydrolytisch spaltet.

   65. Verfahren nach Anspruch 59 oder 62, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Gruppe der Formel -C(=0)-X hydrolytisch spaltet.

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   66. Verfahren nach Anspruch 60 und 63, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe der Formel -C(=0)-X unter schwach basischen Bedingungen, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 7 bis etwa 9, spaltet.

   67. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 7, 10, 13,

   16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52, 55, 58, ) und 64, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

   68. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 5, 8, 11, 14,

   17, 20, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 53, 56, 59,

   62 und 65, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die ' restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

   69. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 12, 15,

   18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 54, 57, 60,

   63.und 66, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

   109850/1969

   70. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 7, 10, 13,

   16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52, 55, 53,

   61, 64 und 67, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.

   71. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 5, 8, 11, 14,

   17, 20, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 53, 56, 59,

   62, 65 und 68, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.

   72. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 12, 15,

   18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 54, 57, 60,

   63, 66 und 69, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.

   73. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52, 55, 58, 61,

   64, 67 und 70, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 herstellt, worin die Gruppe R₁ für

   . einen in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat der 6-Amino-penicillan- oder einen 7-Amino-cephalosporansäure enthaltenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest steht,

   109850/1969

   jeder der Reste R , R, und R für einen gegebenenfalls substi-

   ei XD O

   tuierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest steht, R_ einen organischen Rest darstellt, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem sauren Mittel leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, oder einen organischen Rest darstellt, der zusammen mit der ~C(=0)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen spaltbare, veresterte Carboxylgruppe oder leicht in diese überführbare veresterte Carboxylgruppe bildet, jeder der Reste R und R. Wasserstoff oder Niederalkyl, und R Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Niederalkyl oder Phenyl bedeuten und R für Wasserstoff steht.

   74. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 53, 56, 59, 62, 65, 68 und 71, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbin-

   A b düngen der Formel I gemäss Anspruch 1 herstellt, worin R₁, R₁,

   A
   R , R, , R und R₀ die im Anspruch 73 gegebenen Bedeutungen

   el JD C JL

   haben, und jeder der Reste R , R und R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet.

   75. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 54, 57, 60, 63, 66, 69 und 72, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbin-

   109850/1969

   düngen der Formel I gemäss Anspruch 1 herstellt, worin R , R, , R , R₁, R, und R die im Anspruch 73 gegebenen Bedeutungen haben, R und R für Methyl stehen und R Wasserstoff bedeutet.

   76. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 53, 56, 59, 62, 65, 68 und 71, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 herstellt, worin R für einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivi\ten von 6-Amino-penam~3-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen t ithaltener Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivatcn von ö-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-c3ph-3~em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest oder einen unter sauren Bedingungen oder reduktiv leicht abspaltbaren Acylrest darstellt, R für Wasserstoff steht, jeder der Reste R ,

   JL a

   R, und R für einen Niederalkyl- oder Phenylrest steht, R„ einen durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierten Methylrest oder den 2,2,2-Trichloräthylrest, den Jodäthylrest oder den leicht in diesen überführbaren 2-Chloräthyl- oder 2-Bromäthylrest oder den Phenacylrest bedeutet, und jeder der Reste R₃ und R₄ für Wasserstoff oder Methyl und R für Wasserstoff steht.

   109850/1969

   77. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30,. 33, 36, 39, 42, 48, 51, 54, 57, 60, 63, 66, 69 und 72, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 herstellt, worin R,¹, R , R. ,

   K. und R die irr, Anspruch 76 und R , R und R₁.. die im Anspruch

   7 5 gegebenen Bedeutungen haben, und R einen durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierten Methylrest oder den 2 , 2 , 2-Trichlorelthylrest, den Jodäthylrest oder den leicht in diesen überführbaren 2-Chloräthylrest oder den Phenacylrest bedeutet.

   78. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52, 55, 58, 61, 64, 67 und 70, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

   R¹
   R-I-HIT S—C-CH —OH

   ¹X / I ²

   CH CH R¹

   I i ⁴ —Vv ±\ Xi.

   R¹

   O=C—0—R^¹
   herstellt, worin R¹ für eine Acy!gruppe der Formel

   Ii 109850/1969

   Ar—CH-C—

   ' BAD ORIGINAL

   steht, worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl oder 2-Thienyl darstellt, R für Wasserstoff oder, vorzugsweise geschütztes Amino, Carboxy oder SuIfο steht, und R' und R' je Wasserstoff oder Methyl darstellen, und worin jeder der Reste R^, R^ und R^ für Niederalkyl oder Phenyl steht und R tert.-Butyl, 2,2,2-Trichloräthyl oder 2-Jodäthyl oder in letzteres übsrführbares 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl, oder Phenacyl bedeutet.

   79. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 53, 56, 59, 62, 65, 68 und 71, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 herstellt, worin jeder der Reste R , R^,R R r und R_ die im Anspruch

   a D C 3 4 5

   gegebenen Bedeutungen haben, R einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyl-, Phenyloxyacetyl-, Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest und R Wasserstoff darstellen, und

   A
   R die tert.-Butylgruppe, den 2,2,2-Trichloräthylrest, den Jodäthylrest oder den leicht in diesen überführbaren 2-Bromäthylrest oder den Phenacylrest bedeutet. .

   9850/1969

   80. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 3O, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 54, 57, 60, 63, 66, 69 und 72, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 herstellt, worin

   A b

   jeder der Reste R , R^ und R die im Anspruch 76, R , R und R die im Anspruch 7 9 und R , R und R die im Anspruch 7 5 gegebenen Bedeutungen haben.

   81. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 54, 57, 60, 63, 66, 69 und 72, dadurch gekennzeichnet, dass man den a-[4/3-(2-Hydroxy-raethyl-2-propylmercapto)-2-0X0-3)3-(N-phenylacetyl-amino)-1-azetidinyl]-a-triphenylphosphoranylidenessigsäure-tert.-butylester herstellt.

   82. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 54, 57, 60, 63, 66, 69 und 72, dadurch gekennzeichnet, dass man den a-[4/3-(2-Hydroxy-methyl-2-propylmercapto) -2-oxo-3/3- (N-phenyloxyacetyl-amino) -1-azetidinyl]-a-triphenylphosphoranyIidenes sigsäure-tert.-butylester herstellt.

   83. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, 5O, 53, 56, 59, 62, 65, 68 und 71, dadurch gekennzeichnet, dass man den a-

   109850/1969

   ASA

   [4ß- (2-Hydroxy-ä thy liner cap to) -2-OXO-3/3-- (N-pheny] acetylamino) -1-azetidinyl]— α-triphcnylphosphoröinyliden-essigsäure—tert .-Butylester herstellt.

   84. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 5, 8, 11, 14, 17, 2O, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 53, 56, 59, 62, 65, 68 und 71, dadurch gekennzeichnet, dass man den a-[3a-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino-4/J-(2-hydroxyäthylthio) -2-oxo-l-azetidinyl]-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester herste]It.

   85. Das in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Verfahren.

   Das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren.

   Das im Beispiel 4 beschriebene Verfahren.

   88. Das in den Beispielen 5 und 6 beschriebene Verfahren .

   BAD ORIGINAL

   109850/1969

   - I<«f8 -

   452

   89. Die nach dem Verfahren der Ansprache 1, 4, 7, 10,

   13, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52, 55,

   58, 61, 64, 67, 70, 7 3 und 78 erhältlichen Verbindungen.

   90. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 2, 5, 8, 11,

   14, 17, 20, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 53, 56,

   59, 62, 65, 68, 71, 74, 76, 83 und 84 erhältlichen Verbindungen.

   91. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 54, 57, 60, 63, 66, 69, 72, 7 5, 77 und 80-82 erhältlichen Verbindungen.

   92. Die nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 herstellbaren Verbindungen.

   93. Die nach dem Verfahren des Beispiels 3 herstellbaren Verbindungen.

   94. Die nach dem Verfahren des Beispiels 4 herstellbaren Verbindungen.

   95. Die nach dem Verfahren der Beispiele 5 und 6 herstellbaren Verbindungen.

   109850/ 1 969

   96. 4j3- (2-Ilydroxy-ät.hyl-mercapto)-l- (α-phosphoranyliden veresterte carboxy methyl) -3JS-N-R₁ -N-R ~amino-azetidin-2-on~verbindungen der Formel

   V P I⁵

   N S—Ch-CH—OH

   O=C N R

   \ l^a

   R c

   O=C—0—R^

   A b

   worin R₁ eine Aminoschutzgruppe und R Wasserstoff oder eine

   A b
   Acylgruppe Ac oder R und R₁ zusammen eine bivalente Arainoschutzgruppe darstellen, jeder der Reste R , IL und R einen

   ab c

   gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt,

   R für einen, zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest steht und jeder der Reste R und R. Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffi-est bedeuten .

   109850/ 1969

   ASH

   97. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 96, worin R eine Aminoschutzgruppe darstellt, und R für Wasserstoff steht, jeder der Reste R , R^ und R einen gegebenenfalls sub-

   a b c

   stituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, R für einen, zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest steht und jeder der Reste R , R und R die im Anspruch 96 gegebenen Bedeutungen hat.

   98. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 96, worin

   R , 1L· und R die im Anspruch 96 gegebenen Bedeutungen haben, a Jd c

   R„ für einen, zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest einer Al-

   kohol- oder Phenolverbindung steht, R₁ für eine Acylgruppe Ac steht, R, Wasserstoff bedeutet und R und R für Methyl und R_ für Wasserstoff stehen.

   99. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 96, worin R für einen in einem pharmakologxsch -wirksamen N-Acylderivat der 6-Amino-penicillan- oder 7-Amino-cephalosporansäure enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest steht,

   10 9 8 5 0/1969

   jeder der Reste R , YL und R_< für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwaaserstoffrest steht, R„ einen organischen Rest darstellt, der zusammen nut der -C(=ö)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem sauren Mittel leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, oder einen organischen Rest darstellt, der zusäumen mit der -C (~0)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen spaltbare, veresterte Carboxy!gruppe oder leicht in diese überführbare veresterte Carboxy]gruppe bildet, jeder der Reste R und R Wasserstoff oder Niederalkyl, und R Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Niederalkyl oder ,v. rnyl bedeuten und R für Wasserstoff steht.

   100. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 96, worin

   Ab A

   R , R , R , R^ , R und R die im Anspruch 99 gegebenen Bedeu-

   JL _L ei 13 C A

   tungen haben, und jeder der Reste R , R und R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet.

   101. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 96, worin

   Ab A

   R , VL₁ R, R , R und R die im Anspruch 99 gegebenen Bedeutungen haben, R und R. für Methyl stehen und R Wasserstoff bedeutet.

   BAD 10985 0/1969

   ASb

   102. Verbindungen der Formel 1 gemäss Anspruch 96, worin R für einen in natürlich vorkommenden oder'biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6~Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-ern-4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivatcn von G-Amino-penam-S-carbons^iure- oder 7-Amino~ccph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest oder einen unter sauren Bedingungen oder reduktiv leicht abspaltbaren Acylrest darstellt, R_n für Wasserstoff steht, jeder der Roste R ,

   i a.

   P^ IL und R für einen Niederalkyl- oder Phenylrest steht, R einen durch gegebenenfalls substituierte Kohlcnwasscrstoffreste polysubstituierten Methylrest oder den 2,2,2-Trichloräthylrest, den Jodäthylrest oder den leicht in diesen überführbaren 2-Chloräthyl- oder 2~Bromäthylrest oder den Phen~ acylrest bedeutet, und jeder der Reste R und R für Wasserstoff oder Methyl und R für Viasserstoff steht.

   103. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 96, worin

   Ab

   R , R , R , R und R die im Anspruch 102 und R₀, R. und R

   XXcI₁D*- „345

   die im Anspruch 101 gegebenen Bedeutungen haben und R^A einen durch gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffreste polysubstituierten Methylrest oder den 2,2,2-Trichloräthylrest, den Jodäthylrest oder den leicht in diesen überführbaren 2-Chloräthylrest oder den Phenacylrest bedeutet.

   BAD 109850/1969 ^BAU

   104. Verbindungen der Formel

   R¹

   13

   R '-HN S—C-CtI₀—OH

   ¹X /' I

   CH- CH R¹

   I I ⁴

   O=C N R¹

   \ ι a

   R' c

   O=C-O-R^¹ herstellt, worin R¹ für eine Acylgruppe der Formel

   Ii Ar—CH—C—

   I R

   steht, worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 3,5-Dichlor~4-hydroxy-phenyl oder 2-Thienyl darstellt, R für Wasserstoff oder, vorzugsweise geschütztes Amino, Carboxy oder Sulfo steht, und R' und R' je Wasserstoff oder Methyl

   darstellen, und worin jeder der Reste R', RJ und R¹ für

   aü c

   A Niederalkyl oder Phenyl steht und R tert.-Butyl, 2,2,2-

   Trichloräthyl oder 2-Jodäthyl oder in letzteres überführbares 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl, oder Phenacyl bedeutet.

   105. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 96, worin jeder der Reste R , R, , R , R , R. und R die im Anspruch gegebenen .Bedeutungen haben, R_n einen gegebenenfalls sub-

   109850/1969

   stituierten Phenylacetyl-, Phenyloxyacetyl-, Niederallianoyl- oder Niederalkenoylrest und R₁ Wasserstoff darstallen, und R₅ die tert.-Butylgruppe, den 2,2,2-Trichloräthylrest, den Jodäthylrest oder den leicht in diesen überführbaren 2-Broinäthylrest oder den Phenacylrest bedeutet.

   106. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 96, worin

   " jeder der Reste R , R^.und R die im Anspruch 1O2, R , R

   a Jo c -Xx

   und R die im Anspruch 105 und R , R und R die im Anspruch 101 gegebenen Bedeutungen haben.

   107 . α-[4ß-(2-Hydroxymethyl-2-propylmercapto)-2-oxo-3ß-(N-phenylacetyl-amino)-1-azetidinyl]-a-tripheny!phosphoranylidenessigsäure-tert.-butylester.

   108. α- [ 4ß-(2-Hydroxymethyl-2-propylmercapto)-2-oxo-3ß-(N-phenyloxyacetyl-amino)-1-azetidinyl]-α-triphenylphosphoranylidenessigsäure-tert.-butylester.

   109. _a-[4ß- (2-Hydroxyäthylthio)-2-oxo-3i3-phenylacetylamino-l-azetidinyl]-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure- tert.-butylester.

   109850/19 69

   110. α-[3α- (N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-c-phenylglycyl)-amino-4a-(2-hydroxyäthylthio) -2-oxo~l-azetidinyl]-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tcrt.-butylester.

   111 . a-[4)3- (2-Hydroxypropylthio) ^-

   amino-l-azetidinyl]-a-triphenylphosphoranyli den-essig.^cJäuretcrt.-butylester.

   112 . α- [4/3- (2-Fluor~2-hydroxy-propylthio) -2-οχο-3β-phenylacetyl-amiiio-1-azetidinyl ]-α-triphenylphosphor anyliden-essigsäure-tert.-butylester.

   113. 4^-(2-O-veresterte Ilydroxyäthyl-mcrcapto) -1- (α-phosphoranyliden-veresterte carboxymethyl) -3ß~:i-R -K-R amino-azetidin-2-an-verbindungen der Formel

   R, R_n

   X s—ο— gh— ο—σ—χ

   ^Rl CH GH ^K4 (II)

   O=CJ N R

   \ l^a

   G=P-R,

   R c

   O=C—0—R^

   109850/ 1969

   worin R, eine Aminoschutzgruppe darste3.lt, R₁ für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, X eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe bedeutet, die zusammen mit der Carbony!gruppe eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte Carboxyl- oder Thiocarboxy3.gruppe bildet, jeder der Reste R , R, und R einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, R für einen, zusammen mit der -C(^O)-O-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest steht, und jeder der Reste R und R. Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt.

   114. Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 113, worin

   A b

   R₁ eine Aminoschutzgruppe und R Wasserstoff bedeuten, X, R ,

   " R, , R , R_, R. und R die im Anspruch 113 gegebenen Bedeutun-

   JJ *-· J ^x O.

   A
   gen haben, und R„ für einen, zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest steht.

   115. Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 113,

   worin X, R , R, und R die im Anspruch 113 gegebenen Bedeua D c

   tungen haben, R_? für einen, zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen

   109850/1969

   A Rest einer Alkohol- oder Phenolverbindung steht, R.. eine Acylgruppe Ac darstellt, R für Wasserstoff steht, und R und R für Methyl und R für Wasserstoff stehen.

   116. Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 113, worin R, für einen in einem pharmakologisch v/irksamen N-Acyldurivat der 6-Amino-penicillan- oder 7-Amino-cephalosporansäure enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest steht, und worin X eine verätherte Hydroxygruppe darstellt, die zusammen mit der Carbonylgruppe eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen spaltbare, veresterte Carboxylgruppe oder leicht in diese überführbare veresterte Carboxylgruppe bildet, jeder der

   Reste R , R, und R für einen gegebenenfalls substituierten alia α c

   phatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest steht, R_ einen organischen Rest darstellt, der zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem sauren Mittel spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, jeder der Reste R^.. und R. Wasserstoff oder Niederalkyl, R Wasserstoff oder gegebenenfalls durch ^Halogen substituiertes Niederalkyl oder •Phenyl bedeutet und R für Wasserstoff steht.

   109850/1969

   117. Verbindungen dor Formel II geraäss Anspruch 113,

   Ab A

   worin R₁ , R₁ , R , R, , R , R_ und X die im Anspruch 116

   -L J_ a D C 2.

   gegebenen Verbindungen haben, und jeder der Reste R,, R. und R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht.

   118. Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 113,

   Ab A worin X, R , R, R , R , R und R die im Anspruch 116

   ei JO C J. X ^

   und R und R für Methyl und R für Wasserstoff stehen.

   119. Verbindungen der Formal II gemäss Anspruch 113,

   b Ä

   worin R_n, R_n, R , R_n, R , R . R. und R_ die im Anspruch 1 1 a d c 3 4 5

   116 gegebenen Bedeutungen haben und worin X eine verätherte Hydroxygruppe darstellt, die zusammen mit der Carbonylgruppe eine, beim Behandeln mit einem sauren Mittel spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, und R einen organischen Rest darstellt, der zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen spaltbare, veresterte Carboxylgruppe oder leicht in diese überführbare veresterte Carboxylgruppe bildet.

   120. Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 113, wo-

   A b

   rin R₁, R_n, R , R, und R die im Anspruch 116, R_, R. und 1 - 1 a ο c 34

   R_ die im Anspruch 117 und X und R_? die im Anspruch 119 gegebenen Bedeutungen haben.

   109850/1969

   121. Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 113,

   b A

   worin R.., R_n, R , R, und R die im Anspruch 116, L₁ R. 1 1 a b c 3 4

   und R die im Anspruch 318 und X und R die im Anspruch 119 gegebenen Bedeutungen haben.

   122. Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 113, worin R für einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6-Amino~penam--3-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6-Aminopenam-3-carbansäure- oder 7-Amino-ceph-3-om-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest oder einen unter sauren Bedingungen oder reduktiv leicht abspaltbaren Acylrest darstellt, R Wasserstoff bedeutet, jeder der Reste R , R. und R für einen Niederalkyl- oder Phenylrest steht, X die 2,2,2-Trichloräthoxygruppe, die 2-Jodäthoxygruppe oder die leicht in diese überführbare 2-Chloräthoxy- oder 2-Bromäthoxygruppe oder die Phenacyloxygruppe bedeutet, R für einen durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierten Methylrest steht und jeder der Reste R_ und R. für Wasserstoff

   3 4

   oder Methyl und R für Wasserstoff steht,

   123. Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 113,

   Ab A

   worin R₁, R₁, R , R, , R , R-, R_, R. und R₁. die im Anspruch Ilar>c234 5

   109850/1969 OWCHNAt *NSf»BOTr>

   122 gegebenen Bedeutungen haben und X die 2,2,2-Trichloräthoxygruppe, die 2-Jodäthoxygruppe oder die leicht in diese überführbare 2-Bromäthoxygruppe, oder die Phenacyloxy-"*gruppe bedeutet.

   124. Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 113,

   Ab A

   worin R₁, R₁, R , R, , R und R^ die im Anspruch 122, X die 1 1 a D c 2

   im Anspruch 123 und R , R und R die im Anspruch 118 gege-3 4 5

   benen Bedeutungen haben.

   125. Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 113,

   Ä b

   worin R₁, R,, R „ K. , R , R_, R. und R_ die im Anspruch 1 " 1 a Jb c 3 4 5

   122 gegebenen Bedeutungen haben, X eine durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituicrte Methoxygruppe darstellt und R den 2,2,2-Trichloräthylrest, den 2-Jodäthylrest oder den leicht in diesen über- ^ führbaren 2-Chloräthyl- oder 2-Bromäthylrest oder den Phenacylrest bedeutet.

   126. Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 113, worin R₁, R,, R , R,, R₁, R₂, R , R und R die im Anspruch 122 und X die im Anspruch 125 gegebenen Bedeutungen haben,

   a
   und R den 2,2,2-Trichloräthylrest, den 2~Jodäthylrest oder den leicht in diesen überführbaren 2-Bromäthylrest oder den Phenacylrest bedeutet.

   109 850/1969

   AkS

   127. Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 113,

   worin R_n, R₁, R , R, und R die im Anspruch 122, X die im 1 1 a D c

   Anspruch 125, R die im Anspruch 126 und R , R und R die im Anspruch 118 gegebenen Bedeutungen haben.

   128. α- ^2-Oxo-3£- (N-phenylacetyl-amino) -4/3- [ 2- (2 , 2,2-trichloräthoxycarbonyloxy-methyl)-2-propylmercaptoJ-l-azetidinylr -ct-triphenylphosphoranlyiden-essigsäure-tert .-bu~ tylester.

   129. a-[2-Oxo-3ß~(N-phenyloxyacetyl-amino)-40-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy-methyl)-2-propylmercapto]-l-azetidinylv-a-triphenylphosphoranlyiden-essigsäure-tert.-butylester.

   130. a-[2-Oxo-3£-(N-phenylacetyl-amino)-40-12-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylraercaptoj-1-azetidinylJ-atriphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester.

   131. a-$3ß-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino-4^-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylthio]-2-oxo-1-azetidinylj -a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester.

   1C8850/1969