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DE2101415A1 - alpha (Aminoalkyl) benzylalkohol ihre Saureaddirionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraparate - Google Patents

alpha (Aminoalkyl) benzylalkohol ihre Saureaddirionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraparate

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Publication number
DE2101415A1
DE2101415A1 DE19712101415 DE2101415A DE2101415A1 DE 2101415 A1 DE2101415 A1 DE 2101415A1 DE 19712101415 DE19712101415 DE 19712101415 DE 2101415 A DE2101415 A DE 2101415A DE 2101415 A1 DE2101415 A1 DE 2101415A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
chloro
group
alcohol
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19712101415
Other languages
English (en)
Inventor
Carl Haddon Heights N J Ross Stephen Torey Berwyn Pa Kaiser, (V St A)
Original Assignee
Smith Kline and French Laborato nes, Philadelphia, Pa (V St A )
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline and French Laborato nes, Philadelphia, Pa (V St A ) filed Critical Smith Kline and French Laborato nes, Philadelphia, Pa (V St A )
Publication of DE2101415A1 publication Critical patent/DE2101415A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

SMIOiH KLINE & FREITCH LABORATORIES,
Philadelphia, Pennsylvenia, V.St.A.
" ^-(Aminoalkyl)-benzylalkohole, ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate "
Priorität: 13. Januar 1970, Y.St.A., Hr. 2 660
Die Erfindung betrifft neue cV-(Aminoalkyl)-lDenzylalkohole der allgemeinen Formel I
R0_, HO
OHR, ' t ι -
CH-CH-NHR,
(I)
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.,. R-, ein Pluor-, Chlor- oder Bromatom, Rg ein verzweigter Alkylrest mit 3 bie 5 C-Atomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylgruppt ait 3 toie 6 Ö-Atomen im Cycloalkylrest oder die Gruppe
gemeinen formel
109830/2127
INSPECTED
B~ ein Wasserstoffatom, die I-Iethyl- oder Äthylgruppe und R, und Br V/asserst off atome, Hydroxyl- oder I-Iethoxygruppen bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung ist 2-Chlor-3,4-cLihydroxy-/ O^-(isopropylaminomethyl)-benzylalkohol. Die Verbindungen der
Erfindung können als Diastereoisomere vorliegen und v/erden als Erythro- und Threo-Isomere bezeichnet, die in die d, 1-Isomeren gespalten werden können. Die Erfindung umfasst sämtliche Isomeren und deren Gemische.
Die Salze der Verbindungen der Erfindung leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoinsäure, Bernsteinsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Glucansäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneimittel, inset Emulatoren besondere sind sie ß-Rezeptor / <ait verhältnismässig gröfcserer Aktivität auf die glatte Muakul&tur des Atmungstraktes i als auf den Herzmuskel. Die Verbindungen haben daher eine ) bronohioiytiaohe Wirkung mit minimaler Wirkung auf den Herzmuskel, waa durch übliche pharmaicalogieoh« Prüfmethoden nfch wurde·
ORIGINAL INSPECTED
- , ^AtiZ «·:
stimulierenden Wirkung
Zur Prüfung der / auf die ß-Eezeptoren wurden zwei Methoden
angewandt:
(1) In-vitro-Prüfung an der isolierten Tracheaischraube von Meerschweinchen;
(2) In-vitro-Prüfung am isolierten rechten Vorhof von Meerschweinchen.
Man registriert die Kontraktionskraft; vergl. Ehrhardt-Ruschik, Arzneimittel, Verlag Chemie, 1968, S. 148 bis 149.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen selektive bronchiolytische M Wirkungen, da sie in der Methode (1) bei einer Dosis aktiv sind, die niedriger ist, als die für die Methode (2) erforderliche Dosis. Dies hat ein positives Trennungsverhältnis zur Folge,
der
Die bevorzugte Verbindung der Erfindung ist /2-Chlor-3,4-dihydroxy- <Y-(isopropylaminomethyl)-benzylalkohol, der den spontanen Tonus der Meerschweinchen-Tracheaischraube bei einer ED1-Q von 0,00023 /YmI erschlafft, während er die Kontraktionskraft des rechten Vorhofes bei einer ED9C von 0*0016 /7ml erhöht. Diese Aktivitäten geben ein absolutes Trennungsverhältnis von 7» d.h. eine 14-fache Verbesserung im Vergleich zur entsprechenden Aktivität von d, 1-Isoproterenol (Aludrin), bei dem das absolute Trennungsverhältnis unter den gleichen Versuchsbedingungen den Wert von 0,5 hat.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der o(-(Aminoalkyl)-benzylalkohole der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
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(a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, ein Y/asserstoffatom ist, einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel II
R1
ro—j^CTr- cho
(II)
in der R und R-, die obige Bedeutung haben, mit Benzylchlorid kondensiert, den erhaltenen Benzyläther der allgemeinen Formel III
C6H5-CH2-O
GHO
(III)
in der R^ die obige Bedeutung hat und R^ eine Methyl- oder Benzylgruppe ist, mit Trimethylsulfoniumjodid oder Trimethylsulfoxoniumjodid in Gegenwart von Natriumhydrid umsetzt, das erhaltene Epoxid der allgemeinen Formel IV
C6H5-CH2-Q
CH- CH,
(IV)
in der R1 und R6 die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel V
R2 - NH2
(V)
in der R2 die obige Bedeutung hat, kondensiert, aus dem erhaltenen Of-(Aminoalkyl)-benzylalkohol der allgemeinen Formel VI
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210U15
C6H5-CH2-O
OH
CH-CH2-ITHR2
(VI)
in der R^, R2 und R6 die obige Bedeutung haben, durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart von Palladium-auf-Holzkohle, die Benzylgruppe(n) abspaltet, oder (b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R* eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, den Benzyläther der allgemeinen Formel III. mit einer Grignardverbindung der allgemeinen Formel VII
R7 - CH2 - MgX (VII)
in der R7 eine Methyl- oder Äthylgruppe und X ein Halogenatom ist, kondensiert, den erhaltenen Alkohol der allgemeinen Formel VIII
ώ OH
CH-CH2-R7
(VIII)
mit einem Oxydationsmittel, vorzugsweise Mangandioxid, oxydiert, das erhaltene Alkylphenylketon der allgemeinen Formel IX
C-CH2-R7
bromiert, das erhaltene Bromketon der allgemeinen Formel X
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R1 O
Br . (χ)
mit einen N-Benzylanin der allgemeinen Formel XI
mi - CH2 - C6H5 (χι)
kondensiert, und das erhaltene Q^(lI-Benzylaniino)-alkylphenylketon der allgemeinen Formel XII
C-CH-N-R2 5 2^-^s/ CH2-C6H5 (XII)
entweder katalytisch hydriert oder zunächst mit einem komplexen Metallhydrid und anschliessend katalytisch hydriert und gegebenenfalls den nach (a) oder (b) erhaltenen «-(Aminoalkyl)-benzylalkohol mit einer Säure in das Salz überführt.
Bei der Reduktion des 0(-(N-Benzylamino)-alkylphenylketons der allgemeinen Formel XIl durch katalytisch^ Hydrierung erhält man den Qf-(Aminoalkyl)-benzylalkohol in der Erythro-Form. Bei der Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einem komplexen Metallhydrid und anschliessende katalytische Hydrierung erhält man die entsprechende Threo-Form,
Die verfahrensgemäss eingesetzten Benzaldehyde der allgemeinen Formel II sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise werden Mono- oder Dimethoxyderivate von 3,4-Dihydroxybenzaldehyd, wie Vanillin,
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Isovanillin oder Veratrumaldehyd, zu den entsprechenden Chlorverbindungen chloriert. Bei Verwendung der chlorierten Dihydroxybenzaldehyde werden die Monomethylather, z.B. durch Behandlung mit Bortribromid, gespalten.
Die Verbindungen der Erfindung können als Arzneistoffe oral oder parenteral in üblichen Dosierungseinheiten, z.B. als Tabletten, Kapseln oder Injektionspräparate, zusammen mit üblichen pharraakologisch verträglichen Trägerstoffen, verabfolgt v/erden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 25 g (0,134 Mol) 2-Chlorisovanillin in 80 ml Methylenchlorid wird bei O0C tropfenweise mit 19 ml (0,2 Mol) Bortribromid versetzt und 3 Stunden bei 250G gerührt. Sodann werden 100 ml Methanol zugegeben, und die Lösung wird eingedampft. Es hinterbleibt 2-Chlor-3,4-dioxybenzaldehyd vom F. 193 bis 1950C
15,2 g des erhaltenen Aldehyds, 24 g Kaliumcarbonat und 1,0 g Natriumiodid in 300 ml Äthanol werden tropfenweise mit einer Lö-.sung von 22 g Benzylchlorid in 70 ml Äthanol versetzt. Das Ge-
misch wird gerührt und 17 Stunden unter Rückfluss gekocht, sodann eingedampft und mit V/asser verdünnt. Hierbei fällt der 2-Chlor-3,4-dibenzyloxybenzaldehyd aus.
Ein Gemisch von 4,7 ^(0,U Mol) einer 57prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und 70 ml Dinethylsulfoxid wird unter Rühren auf 70 bis 75°C erwärmt, bis die V/asser st off entwicklung beendet ist. Dies dauert etwa 30 bis 43 Minuten. Sodann
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v/erden 70 ml !Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch wird auf O bis 5°C abgekühlt. Das Gemisch wird hierauf unter Rühren mit 22,6 g (0,11 Mol) Trimethylsulfoniumjodid anteilsweise innerhalb mehrerer Minuten versetzt. Anschliessend wird rasch eine Lösung von 12,8 g (0,056 Mol) 2-Chlor~3,4-dibenzyloxybenzaldehyd in 40 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 25 C gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Ss hinterbleiben 13,35 g des halbfesten Epoxids, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.
Eine Lösung von 7 g (0,02 Mol) des Epoxids in 100 ml Methanol und 30 ml Isopropylamin wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst und mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetzt. Hierbei fällt das Hydrochlorid aus. Nach Umkristallisation aus Acetonitril werden 3,2 g farblose Kristalle vom F. 171 bis 1720C erhalten.
Eine wässrige Lösung des Hydrochlorids v/ird mit wässriger Ammoniaklösung behandelt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt getrocknet und eingedampft. Es werden 2,8 g Kristalle vom P. 134 bis 135°C erhalten.
Ein Gemisch aus 2,8 g des erhaltenen 2-Chlor-3,4-dibenzyloxy-0( -
. . prozentigem -
(isopropylaminoäthyl)-benzylalkohols, 0,7 g 10/ Palladium-auf-Holzkohle und 100 ml Meitfianol wird in einer Hydrierapparatur bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 4,2 kg/cm bei 250C hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 15 Minuten beendet. Danach wird das Gemisch filtriert und das Piltrat eingedampft.
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Es hinterbleiben 1,6 g 2-Chlor~3,4-dihydroxy- a-(isopropylaminomethyl)-benzylalkohol als hellgelber amorpher feststoff.
Unter Verwendung von 2-Bromisavanillin erhält man nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren die entsprechenden Bromderivate und sehliesslich als Produkt den 2-3rom-3,4-dihydroxy- tf-(isopropylaminomethyl)-benzylalkohol.
Beispiel 2
Gemäss Beispiel 1 wird 2-Chlor-3,4~dibenzyloxystyroloxid nit Cyclopentylaniin zum 2-Chlor-c/-(cyclopentylaminomethyl)-3,4~dibenzyloxybenaylalkohol umgesetzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 181 bis 182 C. Durch Hydrierung an Palladium-auf-Holzkohle wird der 2-Chlor- Cr -(cyclopentylaminomethyl)-3,4-dihydroxybenzylalkohol als amorpher Peststoff erhalten.
Durch Umsetzung von 2-Chlor-3,4~dibenzyloxystyroloxid mit tert,-Butylamin und anschliessende Hydrierung erhält man den 2-Chlortf-(tert,-butylaminomethyl)-3,4-dihydroxybenzylalkohol.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 60 g (0,32 Mol) 5-Chlorvanillin, 46,8 g (0,34 Mol) Kaliumcarbonat, 1,9 g natriumiodid in 1,4 Iitem Äthanol und 46,8 g (0,37 Mol) Benzylchlorid in 200 ml Äthanol wird zum 4-Benzyloxy~5-chlor-3-methoxybenzaldehyd umgesetzt. Die orangefarbene Flüssigkeit wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt,
34,7 β (0,125 Hol) den .Aldehyds, 16,0 g (0,376:io"L) 57prozenbige NatrlumhydriddiopurGion in IUneralÜl und 7b,H g (0,37G iial) Tri-· methyl.!ulfonLumjüULd v/erden ;:ur Umaotzung /,-oiicnohb, Hm v/ird das
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Epoxid als hellgelbe Flüssigkeit erhalten, die ohne v/eitere Rev.· nigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.
Eine Lösung von 8,0 g (0,0275 Hol) des Epoxide, 2,58 g (0,03 i'Iol) Cyclopentylamin und 50 ml Methanol wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend aufgearbeitet. Hs v/erden 5,2 g 4-Benzyloxy-5-chlor- a(-(cyclopentylaminonethyl)-3-methoxybenzylalkohol erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 181 bis
Durch katalytische Hydrierung von 4,4 g des erhaltenen Benzyläthers in Gegenwart von 1,0 g lOprοzentigern Palladium-auf-Holzkohle und 100 ml Methanol wird das Produkt als amorpher Feststoff erhalten. Das Hydrochlorid in Wasser gelöst, v/ird mit gesättigter IJatriur.bicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Ss werden 1,6 g 5-Chlor-oi -(cyclopentylaminomethyl)— 4—hydroxy—3-aethoxybenzi'lalkohol in v/eissen Kristallen vom F. 164°C (Zersetzung) erhalten.
In ähnlicher V/eise werden aus Isopropylamin folgende Verbindungen hergestellt:
4-Benzyloxy~5-chlor-tf -(isopropylaninomethyl)-3-aethoxybenzylalkohol-hydrochlorid, F, 179 bis 180°C; 5-Chlor- 0(-( isopropylaninome thyl )-4-hydroxy-3-n€-thoxyben£.ylalkohol-hydrochloricl, P. 171 bis 173°C,
Aus 3,4-lJimethoxyphenylL3opropylaiain werden erhalten: 4~Beri£5yloxy-5-chlor- <% -/?-('">,4-dimethoxyphenyl )-l-ne thyl-äthylariLnornc: Lh/Ly-3-ni~:thoXTbtuu-.y'lalkohol;
1I-CJhLJr-j\ ~{2-( : }i-(lia'.L!iJ-v.,'rion>/ 1 )-.l-aethyl;iMivl iLtun- r i.y L/-4- ϊιγύϋ ι "ν~"'··ΐη«'.·' thu.t vj ■ . " ]'■::■■ -! -!^ lro;%h! »rl t, .···. ^v. bis '..->') G.
ο ι ' :i ü / 2 I 17
BAD ORIGINAL
Bei Verwendung von 5-Sromvanillin anstelle von 5-Chlorvanillin und Umsetzung des erhaltenen Epoxids mit Cyelopentylamin erhält man die entsprechenden 5-3romderivate und schliesslich den 5-Brom- ιγ-(cyclopentylaninonethyl)-4-hydroxy-3-niethoxybenzylalkohol.
„BeiSDiel 4
Eine Lösung von 12,0 g (0,064 Mol) 5-Chlorvanillin in 40 ml Iiethylenchlorid wird "bei 0°C tropfenweise und unter Rühren mit 25 g (0,1 Mol) Bortribromid versetzt. Danach wird das Gemisch 3 Stunden bei 25°G ge^üli^i;, mit 100 ml Methanol versetzt und.. eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 10,3 g 5-Chlor-3,4--dioxybenzaldehyd vom F. 231°C (Zersetzung) erhalten.
Ein Gemisch aus 33,S g (0,2 Hol) des erhaltenen Aldehyds, 59 g (0,43 Hol) Kaliumcarbonat, 1,2 g Natriumiodid in 1 Liter Äthanol und 56,5 g (0,45 Hol) Benzylchlorid wird 17 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt, sodann eingedampft und mit V/asser verdünnt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und Hexan umkristallisiert. Es werdeii 25 g 5-Chlor-3,4-dibenEyloxybenzaldehyd vom F. 92 bis 94°C erhalten.
38,2 g(b,108 Hol) des erhaltenen Aldehyds werden mit 66,5 g (0,32 Hol) Trimethylsulfoniumoodid und 13,7 g (0,32 Mol) 57prozentigerliatriunhydriddispersion in Mineralöl in üblicher V/eise umgesetzt. Das erhaltene 5-Chlor-3,4-dibenzyloxystyroloxid wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
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7,0 g (0,019 Mol) des Epoxids werden 4 Stunden mit einer Lösung von 1,62 g (0,019 Hol) Cyclopentylamin in 50 ml Methanol unter Rückfluss gekocht. Bach dem Aufarbeiten werden 4,5 g 5-Chlor^O('-(cyclopentylaminomethyl)-3,4-dibenzyloxybenzylalkohol-hydrochlorid vom F. 154 bis 159°C erhalten.
Durch Hydrierung des Alkohols mit Palladium-auf--Holzkohle in Methanol wird ein amorpher Peststoff als Produkt erhalten. Das Hydrochlorid wird in Wasser gelöst und mit wässriger Ilatriumbicar-
kristalline bonatlösung versetzt. Hierbei fällt der/5-Chlor- tf-(cyclopentylaminomethylj^^-flihyr'rcxvbenzylalkohol aus, P. 150 C (Zersetzung ).
Durch Umsetzung von 5-Chlor-3,4-dibenzyloxystyroloxid mit Cyclopropylmethylamin und anschliessende Hydrierung wird der 5-Chlor-Oi-(cyclopropylraethylaminomethyl)-3,4-dihydroxybenzylalkohol erhalten.
Unter Verwendung von 6-Bromvanillin anstelle von 5-Chlorvanillin erhält man nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren die entsprechenden 6-Bromderivate und als Produkt den 6-Brom- OC-(cyclopentylaminomethyl)-3,4-dihydroxybenzylalkohol.
Beispiel 5
Gemäss Beispiel 4 wird 5-Chlor-3,4-dibenzyloxystyroloxid mit 3,4-Dimethoxyphenylisopropylamin unter Rückfluss gekocht.. Man erhält das 5-Chlor-o( -/2-(3,4-dimethoxyphenyl)-l-methyläthylaminomethyl7-3»4-dibenzyloxybenzylalkohol-hydrochlorid vom P. 152 "bis 1600C. Nach katalytischer Hydrierung erhält man 5-Chlor-W-/*2-( 314-dime th'oxyphenyl) -1-methyläthylaminomethyl7-3 % 4-dihydr oxy-
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benzylalkohol-hydrochlorid vom IT. 820C als Gemisch von Diastereoisomeren.
In ähnlicher Weise erhält man bei der Umsetzung des Styroloxids mit Phenylisopropylamin oder 3,4-Dibenzyloxyphenylisopropylamin den 5-Chlor- oe_(2-phenyl-l-me.thyläthylaminomethyl)-3,4-dihydroxybenzylalkohol bzw. den 5-Chlor-<*-/2-(3,4-dihydroxyphenyl)~lmethyläthylaminomethy17-3,4-dihydroxybenzylalkohol.
Beispiel 6
6-Chlorveratrumaldehyd wird gemäss Beispiel 4 mit Bortribromid umgesetzt. Es wird der 6-Chlor-3,4-dioxybenzaldehyd in weissen Kristallen vom F. 217 bis 2180C erhalten. Durch Umsetzung mit Benzylchlorid wird der 6-Chlor-3,4-dibenzyloxybenzaldehyd vom F. 100 bis 1020C erhalten.'
5,0g (0,014 Mol) des Aldehyds werden mit 0,72 g (0,017 Mol) einer 59prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und 3,8 g (0,017 Mol) Erimethylsulfonium^odid umgesetzt. Es werden 4,1 g rohes 6-Chlor-3,4-dibenzyloxystyroloxid erhalten.
5,0 g des Epoxide und 1,2 g Cyclopentylamin in 50 ml Methanol werden 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Ss werden 2,3 g 6~Chlor>- o( -(cyclopentylaminomethyl)-3,4-dibenzyloxybenzylalkoholhydrochlorid in Form von weissen Kristallen vom F. 150 bis 1510C erhalten. . *
Durch katalytische Hydrierung der erhaltenen Verbindung wird ein amorphes Produkt erhalten. Eine Lösung des Hydrachlorids in Wasser wird mi.t einer wässrigen Lösung von Natriumbiearbonat behandelt. Bs wira der 6-Chlor-oc-(cyclopentylaminomethyl)-3»4-di- ·
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hydroxybenzylalkohol in farblosen Kristallen vom F. 1560C (Zersetzung) erhalten.
Bei Verwendung von 5-Bromveratruraaldehyd erhält man nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren die entsprechenden 5-Broniderivate und schliesslich 5-Brom-<V -(cyclopentylaminomethyl)-3,4-dihydroxybenzylalkohol.
BeisTDJel 7
Gemäss Beispiel 6 wird 6-Ghlor-3,4-dibenzyloxystyroloxid mit Isopropylamin unter Rückfluss gekocht. Man erhält das 6-Chlor- (X -(isopropylaminomethyl )-3,4-dibenzyloxybenzylalkohol-hydrochlorid vom F. 154 "bis 163°C. !lach katalytischer Hydrierung wird das 6-Chlor- (X.-(isopropylaminomethyl)~3,4-dihydroxybenzylalkohol-hydrochlorid vom P. 171 "bis 1720G erhalten.
In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung von 3,4-Dimethoxyphenylisopropylamin das 6-Chlor- c>(-/2-(3,4-dimethoxyphenyl)-i.-methyläthylaminomethylj'^^-dibenzyloxybenzylalkohol-hydrochlorid als Gemisch der Diastereoisoneren vom P. 170 bis 1850C. Nach katalytischer Hydrierung wird das 6-Chlor-0C-/2-(3,4-dimethoxyphenyl)-l-methyläthylaminomethyl/-3,4-dihydroxybenzyl~ alkohol-hydrochlorid vom F. 1960C (Zersetzung) erhalten.
Beispiel 8
Gemäss Beispiel 6 wird 2-Fluorveratrumaldehyd mit Bortribromid zum 2-Fluor-3,4-dioxybenzaldehyd umgesetzt, der mit Benzylchlorid in den 3,4-Dibenzyloxy-2-fluorbenzaldehyd verwandelt wird.
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Aus dem Aldehyd wird durch Umsetzung mit Trimethylsulfoniur.-jodid und 57prozentiger 17atriumhydriddispersion in Mineralöl das entsprechende 3,4-Dibenzyloxy-2-fiuorstyroloxid erhalten. Dieses Epoxid wird mit Cyclopentylarain unter Rückfluss gekocht. Es wird der <V - (Gycl opentylaminonie thyl) -3,4-dibenzy loxy-2-f Iu orb enzylalkohol erhalten. Durch katalytdsehe Hydrierung wird der iY-(Cyclopentylaminomethyl)-3,4-dihydroxy-2-fluorbenzylalkchol erhalten.
Durch Umsetzung des Spoxids mit Isopropylaniin und anschliessende Hydrierung wird als Piodulit der 3,4-Dihydroxy-2-fluor-0(-(isopropylaminomethyl)-benzylalkohol erhalten.
Der verfahrensgemäss eingesetzte 2-Pluorveratrumaldehyd wird folgendernassen hergestellt: 3-Fluorveratrol wird mit Monochlormethyläther in Eisessig- Affige set st. Das erhaltene 2-]?luor-3,4-di-
in behandelt methoxybenzylchlorid wird mit Hexamethylentetramin/Ghloroform /
durch
und anschliessend / Rückflusskochen in 50prozentiger Essigsäure in den 2-Fluorveratrunialdehyd überführt.
Beispiel 9
12,15 g (0,5 Grammatome) Magnesiumspäne werden unter Stickstoff
n-
mit 1 bis 2 g/Propylbromid in 20 ml Äther versetzt. Das Gemisch wird gerührt und nach Beginn der Umsetzung werden die restlichen
n-61,5 g (0,5 Mol)/?ropylbromid in 500 ml Äther tropfenweise in solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass das Gemisch unter Rückfluss siedet, !lach 1-stündigem Kochen und' Rühren wird das Gemisch auf O C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 176,4 g (0,5 Mol) 2-Chlor-3,4-dibenzyloxybenzaldehyd in 250 ml 2etraiiydrofuran versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei 25°C wird
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das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss gekocht und anschliessend
in eine Lösung von 30 g (0,6 Mol) Ammoniumchlorid in 500 ml Eiswasser eingegossen. Die organische Lösung wird abgetrennt un'd die wässrige Lösung mit Äther extrahiert. Die vereinigten Itherextrakte werden getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das 1-(2-Chlor-3,4-dibenzyloxyphenyl)-butanol.
Ein Gemisch aus 43,5 g (0,5 Mol) aktiviertem Mangandioxid und 500 ml wasserfreiem Benzol werden 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Gleichzeitig wird ein azeotrop siedendes Gemisch von Wasser und Benzol abclsL jllliert. Eine Lösung von 39,6 g (0,1 Mol) des erhaltenen l-(2-Chlor-3,4-dibenzyloxyphenyl)-butanols in 100 ml Benzol wird zugegeben und das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt 2-Chlor-3,4-dibenzyloxybutyrophenon.
Eine gerührte Lösung von 39,5 g (0,1 Mol) 2-Chlor-3,4-dibenzyloxybutyrophenon und 0,2 g Dibenzoylperoxid In 650 ml Chloroform wird tropfenweise mit 16,0 g (0,1 Mol) Brom in 100 ml Chloroform versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei 25°C wird das Reaktionsgemisch mit Wasser, wässriger gesättigter Natriumbicai'bonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Danach wird die Chloroformlösung getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hint&rbleibt das Oi-Brom-2-chlor-3,4-dibenzyloxybutyrophenon·
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Eine Lösung von 9,5 g (0,02 Mol) des erhaltenen Of-Brombutyrophenons und 6,0 g (0,04 Mol) N-Benzylisopropylamin in 60 ml Ace-
tonitril wird 1 Stunde bei 25 C gerührt. Danach wird das Gemisch mit Äther verdünnt und vom ausgeschiedenen N-Benzylisopropylamin-hydrobromid abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetzt. Hierbei fällt das tx-(N-Benzylisopropylamino)-2-chlor-3,4-dibenzyloxybutyrophenonhydrochlorid aus.
Eine gerührte Suspension von 0,38 g (0,01 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Äther wird mit 5,4 g (0,01 Mol) A-(N-Benzylisopropylamino)-2-chlor-3,4-dibenzyloxybutyrophenon (hergestellt , aus dem Hydrochlorid durch Behandlung mit wässriger Ammoniaklösung) in 100 ml Äther versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt, anschliessend mit 0,4 ml Wasser, 0,4 ml 2 η Natronlauge und schliesslich mit 1,2 ml Wasser vorsichtig versetzt. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff behandelt· Hierbei fällt das threo~2-Chlor-3,4-dibenzyloxy- Of-/l-(N-benzylisopropylamino)-propyl7~benzylalkohol-hydrochlorid aus.
Bin Gemisch von 5,8 g (0,01 Mol) des Hydrochlorids, 1,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Holzkohle und 100 ml Äthanol wird . bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 4,2 kg/cm bei 25°C hydriert. Nach Aufnahme von 0,03 Mol Wasserstoff wird das■Reaktionsgemisch filtriert, das Piltrat eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert. Es wird das threo-2~Chlor-3,4-dihydroxy-^-(l-isopropylaminopropyl)-benzylalkohol-hydrochlorid erhalten.
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Bei Verwendung von Äthylmagnesiumbromid zur Umsetzung mit 2-ChIOr^, 4-dibenzyloxybenzaldehyd erhält man auf die gleiche Weise das threo-2-Ghlor~3,4-dihydroxy-<V-(l-isopropylamino~ äthyl)-benzylalkohol-hydrochlorid.
Beispiel 10
Ein Gemisch von 5,8 g (0,01 Mol) <χ -(N-Benzylisopropylamino)-2-chlor-3,4-dibenzyloxybutyrophenon-hydrochlorid, 1,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Holzkohle und- 100 ml Äthanol wird bei einem anfänglichen Y/asserstoffdruck von 4,2 kg/cm bei 25 C hydriert. Nach Aufnahme von 0,04 Mol V/as&erstuxI wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert. Es wird das erythro-2-Chlor-3,4-dihydroxy- <Y-(l-isopropylaminopropyl)-benzylalkohol-hydrochlorid erhalten«
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Claims (21)

  1. Patentanspruch· e /IJ °f-(Aminoalkyl)-benzylalkohol der allgemeinen Formel I
    Rn OH R,
    1 I I J
    (I)
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R^ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R2 ein· verzweigter Alkylrest mit 3 bis 5 C-Atomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylgruppe M mit 3 bis 6 C-Ateinen iiü üycloalkylrest oder die Gruppe der allgemeinen Formel
    -CH-CH Jf ^S.
    CH, >—7^ R-3 4
    R-z ein WasserstoffatOiäi, die Methyl- oder Ä'thylgruppe und R. und Rt- Wasserstoffatome, Hydroxyl- oder Methoxygruppen bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ^ Rn ein Chloratom ist.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom ist.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass
    R ein Wasserstoffatom ist.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Isöpropylgruppe ist.
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  6. 6. 2-Chlor-3,4~dihydroxy- <Y-( isopropylaminomethyl ^benzylalkohol,
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Cyclopentylgruppe ist.
  8. 8. 6-Chlor- o^-(cyelopentylaminomethyl)-3,4-dihydroxybenzylalkohol.
  9. 9. 2-Chlor- c< -(cyclopentylaminomethyl)-3,4-dihydroxybenzylalkohol.
  10. 10. 5-Chlor- c( -(cyclopentylaminomethyl )-3,4-dihydroxybenzyl"-alkohol.
  11. 11. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rp die 3,4-Dimethoxyphenylisopropylgruppe ist.
  12. 12v 5-Chlor- of-/2-(3,4-dimethoxyphenyl)-l-nethyläthylamino-· me■thyl7-3,4-dihydroxybenzylalkohol.
  13. 13. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methylgruppe und R~ ein Wasserstoffatom. ist.
  14. 14. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Isopropylgruppe ist.
  15. 15. 5-Chlor- oi'-(isopropylaminomethyl)-4-hydroxy-3-niethoxybenzylalkohol.
  16. 16. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R^ eine Methyl- oder Äthylgruppe ist.
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    - 21 - 210 H15
  17. 17. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass Rp eine Isopropylgruppe ist.
  18. 18. 2-Chlor-3,4-dihydroxy-c<-(1-isopropylaminoäthyl^benzylalkohol .
  19. 19. 2-Chlor-3,4-dihydroxy- tf-(1-isopropylaminopropyl^benzylalkohol,
  20. 20. Verfahren zur Herstellung der ■ # -(Aminoalkyl)-benzylalkoho-Ie nach Anspruch 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man
    (a) zur Herstellung der Verbindungen der allgcnulaen Formel J, in der R5 ein Wasserstoffatom ist, einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel II
    GHO
    I!
    HO-
    (ID
    in der R und R-^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit BenzylChlorid kondensiert, den erhalten Benzyläther der allgemeinen Formel III
    ■ Ri . m
    CHO
    in der Rg eine Methyl- oder Benzylgruppe ist, mit Trimethylsulfoniumjodid oder Trimethylsulfoxonium;) odid in Gegenwart von Natriumhydrid umsetzt, das erhaltene Epoxid der allgemeinen Formel IV
    109830/2127
    -22- 2101A15
    C6H5-CH2-O- - 1J " (IY)
    in der R-^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Rg eine Methyl- oder Benzylgruppe ist, mit einen Amin der allgemeinen Formel V
    R2 - NH2 (V)
    in der R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert, aus dem erhaltenen <£-(Aminoalkyl)-benzylalkohol der allgemeinen Formel VI
    R1 OH
    R6 0H^Tp CH-CH2-IIHR2
    in der R-^, R2 und R6 die obige Bedeutung haben, durch kata-Iytische Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart von Palladium-auf-Holzkohle, die Benzylgruppe(n) abspaltet, oder (b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R-* eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, den Benzylather der allgemeinen Formel III mit einer Grignardverbindung der allgemeinen Formel VII
    R7-CH2- MgX (VII)
    in der R~ eine Methyl- oder Äthylgruppe und X ein Halogenatom ist, kondensiert, den erhaltenen Alkohol der allgemei- nen Formel VIII
    C6H5CH2-O
    (VIII)
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    mit einem Oxydationsmittel, vorzugsweise Hangandioxid, oxydiert, das erhaltene Alkylpheny line ton der allgemeinen Formel IX
    R1 O
    bromiert, das erhaltene Bromketon der allgemeinen Formel X
    R-, O
    1!
    R6O —JX j|— C-CH-R7
    Br
    (χ)
    mit einem ΪΓ-Benzylamin der allgemeinen Formel XI
    *2
    - CH2 - C6H5 (XI)
    kondensiert und das erhaltene C(-(IT-Benzylamino)~alkylphenylketon der allgemeinen Formel XII
    Ri O R7
    η t ι
    C-CH-K-R2
    ft TT ^*| TT
    entweder katalytisch hydriert oder zunächst mit einem komplexen Metallhydrid und anschliessend katalytisch hydriert und,gegebenenfalls den nach (a) oder (b) erhaltenen
    c(-(Aminoalkyl)-benzylalkohol mit einer Säure in das Salz überfuhrt ·= " "
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    - 24 - 210 H15
  21. 21. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und gegebenenfalls üblichen Trägerstoffen und Ver-
    bindungsmitteln.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4086272A (en) * 1970-07-18 1978-04-25 Pfizer Inc. Phenyl-alkanolamine, alkylamine and alpha-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
FR2215956A1 (en) * 1973-02-07 1974-08-30 Zambeletti Spa L 2-hydroxy-2-(4-hydroxy or alkoxyphenyl) ethyl amines - - vascular activity
JPS52113934A (en) * 1976-03-19 1977-09-24 Eisai Co Ltd Phenethylamine derivatives and bronchodilator containing the same
US4490392A (en) * 1977-08-11 1984-12-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Benzylalcohol derivative and process for preparing
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
US4845127A (en) * 1978-07-03 1989-07-04 Eli Lilly And Company Phenethanolamines, compositions containing the same and method for effecting weight control
CH676845A5 (de) * 1986-11-07 1991-03-15 Oreal
US5527830A (en) * 1993-09-13 1996-06-18 The Ohio State University Drugs for the treatment of cardiac arrest and other shock states

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1911239A1 (de) * 1968-03-08 1969-10-02 Boehringer Sohn Ingelheim Threo-Phenylalkanolamine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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