DE2062620A1

DE2062620A1 - Optische Isomeren und Verfahren zu ihrer Spaltung

Info

Publication number: DE2062620A1
Application number: DE19702062620
Authority: DE
Inventors: Thomas William Dewitt; Holmes Simon William Chittenango; Hooper Irving R. Fayetteville; N.Y. Hudyma (V. St. A)
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1969-12-19
Filing date: 1970-12-18
Publication date: 1971-07-15
Also published as: GB1330878A; FR2081388A1; NL7018334A; BE760492A; CH535201A; ES386601A1; JPS4948542B1; ZA708468B; FR2081388B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Spaltung von racemischem 2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon, das optische Isomere des 2-(o-0hlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanons, das in Äthanol linksdrehend ist, und die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird racemisches 2-(o-0hlorphenyl)-2-methylaminocyolohexanon (Ketamin) unter Verwendung von Weinsäure gespalten, wobei ein optisches Isomeres erzeugt wird, das als Base in Äthanol linksdrehend und als das Hydro-Ghloridsalz in Wasser rechtsdrehend ist. Es wurde gefunden, daß dieses Isomere bei verschiedenen Tierarten sowie beim

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ι Menschen verbesserte anästhetische und antikonvulsive Aktivitat,besitzt.

Bacemisches 2-(o-öhlorphenyl)~2-niethylaiQinocyclohexanon (Ketamin) und sein Hydrochloridsalz und verwandte Yerbindungen sind in der USA-Patentschrift 3 254 124 beschrieben.

ι Ketamin hat die folgende Strukturformel:

Cl

* das so bezeichnete Kohlenstoffatom ist asymmetrisch.

Die Aktivitäten von Ketaminhydrochlorid auf das Zentralnervensystem und insbesondere seine anästhetische Aktivität bei verschiedenen Tierarten wurde beschrieben von D₈A. McCarthy, Gr. Chen, JD₀H₉ Kaump und O. Ensor in J. Hew Drugs, 5,, 21 (1965). Die gute analgetische und anästhetische Aktivität ist bei anfänglichen klinischen Untersuchungen bestätigt worden (vgl, E₈S¹* Domino, P₉ Chodoff und G. Corssen, Clin. Pharmacol. Ther., 6,, 279 (1965)). Der Hauptnachteil von Ketaminhydrochlorid als ein injizierbares Anästhetikum ist seine gelegentliche ungünstige psychische Wirkung. Diese zeigt sich darin, daß der Patient während des Erwachens aus der Narkose ein© lebhafte Iraumphase mit oder ohne psychomotorisehe Aktivität durchläuft, die sich in Konfusion und unvernünftigem Verhalten zeigt.

Die Aufspaltung von Ketamin 1st bisher nicht beschrieben worden«, Während im allgemeinen optische Isomere die gleichen

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physikalisch-chemischen Eigenschaften (mit Ausnahme ihrer Dre· hung von planpolarisiertem licht) haben, könnte erwartet werden, daß ihre "biologischen Aktivitäten verschieden sind. Bei einem Racemat mit vielen Aktivitäten kann jedoch nicht die biologische Aktivität vorausgesagt werden, die den jeweiligen optischen Isomeren zukommt.

Erfindungsgemäß wird nunmehr ein Verfahren zur Spaltung von racemischem 2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon mit der Strukturformeli

worin * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeutet, geschaffen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine enantiomorphe Form der Weinsäure zu einer lösung des racemischen 2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminoeyclohexanons hinzufügt, um das Weinsäuresalz des 2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanons zu bilden, und anschließend ein Isomeres des 2-(o-Ohlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanons isoliert.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch das optische Isomere des 2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanons.

festes, Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind/ im wesentlichen reines 2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon mit einem negativen [a}jj größer als 50° bei einer Konzentration von 2,00 g/100 ml in Äthanol und festes, im wesentlichen reines 2-(o-Chlorphejiyl)-2-methylaminocyclohexanonhydrochlorid mit einem positiven [a]_D größer als 91° "bei

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einer Konzentration von 2,00 g/100 ml in Wasser.

Zu den pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Salzengehören die organischen und anorganischen Säureadditionssalze, "beispielsweise die aus Säuren wie Chlorwasser stoff säure, Schwefelsäure, SuIfaminsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bromwasserstoff säure, G-lykolsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Salpetersäure und dergleichen hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere das sehr wasserlösliche Hydrochlorid werden bei Tieren und insbesondere beim Menschen als wässerige lösungen angewendet, die beispielsweise das Äquivalent von 5, 10 oder 50 mg der freien Base pro ml enthalten. Derartige Lösungen kqnnen auch einen Konservierungsstof^ beispielsweise ΙϊΙΟ 000 Benzethoniumchlorid, enthalten, können mit Natriumchlorid isotonisch gemacht und, wenn notwendig, auf einen leicht sauren pH, beispielsweise 3,5 bis 5,5j eingestellt werden.

Zur Einleitung einer Operationsnarkose für eine kurze Zeitspanne wie 5 bis 25 Minuten wird eine intravenöse Dosis von etwa 1 bis 2 mg/kg oder eine intramuskuläre Dosis von etwa 5 bis 15 mg/kg verwendet. Wenn eine längere Wirkung erwünscht ist, einschließlich von Zeitspannen von 6 Stunden oder mehr, können zusätzliche Anteile verabreicht werden, um die Narkose aufrechtzuerhalten.

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Ketamin wird folgendermaßen gespaltfe-fio2 QI ü

H OH*

•(+)-Weinsäure + Mutterlauge

HaOH

! (3) ⁰¹

: linksdrehend in Äthanol

(+)* und 44 $> Racemat [-)-Weinsäure

H_n OH₃

W ■

• KOI

(-)-Weinsäure

(6)

BI-2706, rechtsdrehend in Was ser H_x JDH,

NaOH

rechtsdrehend in Äthanol 0

BL-2705, linksdrehend in Was Bar una AtKa

HOl

Hol

anol

109829/1324 ORIGINAL INSPECTED

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Die Behandlung von 'Ketamin (l) mit (*)-Weinsäure ergibt das (+)-¥einsäuresalz des (»)«-2--(o-Chlorphenyl)-2-nietliylaiDino~ cyclohexanons (2)_o Die Zersetzung dieses diastereoisomeren Salzes (2) mit Natriumhydroxyd ergibt die freie Base (3), die in ihr Hydrochloridsalz BL-27Q6 (5) für Tests umgewandelt wird.

In ähnlicher Weise wird Bl-2705 (8) aus Mutterlaugen durch , Bildung eines diastereoisomeren Salzes mit (-)-Weinsäure iso» > liert. Alternativ kann erwartet werden, daß die Behandlung vonj Ketamin mit (-)-Weinsäure zur bevorzugten Kristallisation des (-)-Weinsäure,salzes des (+)~2-(o-Chlorphenyl)-2~methylamino- ι cyclohexanone (β) führte

Bei der Umwandlung in ihre jeweiligen Hydrochloride ändert sich der Rolationssinn der freien Basen (3) und (7)» Deshalb sollen die Präfixe (+) und (-) nur mit dem vollen lamen verwendet werden, um Konfusion zu vermeiden«,

Vorläufige pharmakologische Ergebnisse zeigen, daß BL-2706 bei verschiedenen Tests unter Verwendung von verschiedenen Tierarten das stärker wirksame optisch Isomere ist«, Dies macht das Verfahren insofern besonders interessant als das stärker wirkende Isomere unter Verwendung eines leicht erhältlichen Spaltungsmittels (natürlicher Weinsäure) isoliert werden kann, das selbst ein nicht-toxischer, pharmazeutisch vertraglicher Stoff ist. Es kann somit in einem im wesentlichen einstufigen Verfahren das stärker wirksame Isomere im Ketamin in geeigneter Form isoliert werden»

Die Leichtigkeit, mit der die Spaltung von Ketamin erreicht werden kann, ist außerordentlich überraschend. Wenn man die bisherigen erfolglosen Versuche hinsichtlich dieser Spaltung

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Μ/11378 Τ

in Betracht zieht, bei denen die folgenden Spaltungsmittel verwendet worden sind:

(1) 1-a-Bromkampfer-V -sulfonsäure,

(2) d-Kampfersäure,

(3) d-10-Kampfersulfonsäure,

(4) (+)-5-Cyolohexyl-l-indancarbonsäure,

(5) !-Mandelsäure,

(6) 1-lpfelsäure,

(7) l^-Pyrrolidon-S-carbonsäure, (B) 1-Chininsäure,

(9) (2R:3R)-2'-Bromweinanilinsäure,

(10) (2R:3R)-4^t-Bromweinanilinsäure-monohydrat,

(11) (2R:3R)-2 *-Ohlorweinanilinsäure,

(12) (2R:3R)-2^t-Mtroweinanilinsäure,

(13) (2R:3R)-2*,4',6^f-iDribromweinanilinsäure und

(14) (2R:3R)-2^! ,4' ,ö'-IDrichlorweinanilinsäure.

Pharmakologische Ergebnisse;

Einige detaillierte pharmakologische Vergleiche der anästhetischen und antikonvulsiven Aktivitäten von (+)-2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon-hydrochlorid (Ketamin«HOl), (+)-2-(o-0hlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon-hydrochlorid (BL-2706) und (-)-2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanonhydrochlorid (BL-2705) bei mehreren iDierarten sind nachfolgend angegeben.

Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben. Die angegebenen Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die Semperaturen sind in ⁰O gemessen.

7 -

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Beispiel 1

(+)-Weinsäuresalz des (-)-2-(o-Glilorplienyl)-2-methylaminocyclOjhexanons (2) ' i

10,3 g (0,0686 Mol) (+)-Weinsäure werden zu einer lösung von 16,3 g (0,0686 Mol) racemischem 2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon in 200 ml Aceton gegeben«, Die Mischung wird zum Sieden erhitzt und dann "beim Siedepunkt durtfh Zugabe von 13 ml Wasser geklärt. Die heiße Lösung wird teilweise abgekühlt und dann mit dem (+)-Weinsäuresalz des (-)-2-(o-öhlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanons beimpft (die Keimkristalle werden aus einem kleinen Vorversuch erhalten). Die Mischung wird langsam abkühlen gelassen und dann bei 25 C 17,5 Stunden lang stehen gelassen. Die farblosen Nadeln werden gesammelt und mit kaltem Aceton gewaschen, wobei sich 19,68 g einer Mischung von Salzen mit einem T? = 89 bis 95⁰O ergeben. Zweimali-_: ges Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt 10,4 g des ■ (+)-Weinsäuresalzes des (-)-2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanons mit einem T? = 140 bis 142⁰C.

Das Aceton-Wasser und die ersten Acetonitrilmutterlaugen werden für die eventuelle Isolierung von (+)-2-(d-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon zurückbehalten.

Beispiel 2

(-)-2-Co-0hlorphen.vl,)-2-methylaminocyclohexanon (3)

4 g (+)-Weinsäuresalz des (-)-2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanons werden zwischen 150 ml Diäthyläther und 120 ml 0,5n Natriumhydroxyd verteilt. Die ätherische Schicht wird mit 60 ml Wasser und anschließend mit 60 ml mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die ätherische Lösung wird zur Trockne eingeengt,

- 8 109829/182 k

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wobei 6,15 g (-)-2-(o-Ghlorphenyl)-2-met]iylaminocyclohexanon mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 118,5⁰G mit vorherigem Schrumpfen und einem [α~\ψ= -50,30° (c = 2,00, Äthanol] erhalten werden. Umkristallisieren aus Cyclohexan ergibt 5,16 g lange farblose Nadeln mit einem F = 120 bis 122⁰G, . [a]|⁵= -56,35° (c = 2,00, Äthanol).

Beispiel 3

(+)-2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon-hydrochlorid BL-2705 (5)

21,0 ml l,0n Chlorwasserstoffsäure (0,021 Mol) werden zu einejr Mischung von 4,93 g (0,0208 Mol) (-)-2-(o-Chlorphenyl)-2-me- | thylaminocyclohexanon und 21 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird 2 Minuten lang auf einem Dampfbad bis zur nahezu vollständigen Auflösung erhitzt. Der warmen Mischung werden 40 ml Äthanol zugesetzt und die sich ergebende Lösung wird zur Trockne eingeengt, wobei (+)-2~(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle mit einem Έ = 265 bis 266,5⁰C (Zers.) und einem O]^⁵= +91,88° (c = 2,00, Wasser) zurückbleibt. Umkristallisieren aus Äthanol ergibt 4,15 g farblose Nadeln mit einem

^⁵

Ϊ¹ = 259 bis 261⁰C (Zers.) und einem Wasser).

= +92,48° (c = 2,00,

Analyse

berechnet: gefunden :

Cl

56,95 6,25 25,86
56,70 6,47 26,00

5,11 5,10

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Beispiel 4

(-)-Weinsäuresalz von (+)-2-(o-Chlorphenyl)-2™methylaminoc ycl ohexanon (6) ' l^^^^^-^-^^-^^^^---^_______

Das Aceton-Wasser und die ersten Acetonitrilmutterlaugen aus Beispiel 1 werden vereinigt und zur Trockne eingeengt, wobei 15,6 g eines farblosen Schaumes zurückbleiben. Der Schaum wird zwischen 250 ml Diäthyläther und 200 ml 0,5nN"atriunihydroxyd verteilt. Die ätherische Schicht wird mit 100 ml Wasser und dann mit 100 ml mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das FiItrat wird zur Trockne eingeengt, wobei 8,7 g einer teilweise gespaltenen Mischung von Basen mit einem F = 91 bis 17O⁰C zurückbleibt, worin [+)-2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyelohexanon, [α]-·³= +31,88° (c = 2,00, Äthanol) angereichert ist.

S? »5 g (0,0367 Mol) (-)-Weinsäure werden zu einer Lösung von 8,7 g (0,0367 Mol) dieser teilweise gespaltenen Mischung in 100 ml Aceton gegeben. Die Mischung wird zum Sieden erhitzt und dann beim Siedepunkt durch Zugabe von 65 ml Wasser geklärt. Die Lösung wird langsam abkühlen gelassen und dann bei 25⁰C 21 Stunden lang aufbewahrt» Die farblosen Kristalle werden gesammelt mit kaltem Aceton gewaschen und getrocknet, wobei sich 12,43 g des (-)-Weinsäuresalzes des (+)-2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanons mit einem F = 143 bis 148 C bei teilweisem Schmelzen bei 96⁰C ergeben. Umkristallisieren" aus Acetonitril ergibt 10,06 g farblose Kristalle mit einem F = 144 bis 148⁰C.

- 10 -

10 9 8 2 9/1824

Beispiel

(+)-2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon (7)

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 werden 10,06 g (-)-Weinsäuresalz des (+)-2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanons (E = 144 "bis 148⁰O) mit wässerigem ilatriumhydroxyd zersetzt und die freie Base wird in Äther extrahiert. Bei- Entfernung des Ithers ergeben sich 5,82 g (+)-2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon mit einem P= 119 Ms 122⁰C und einem [α],,·³= +56,5° (c = 2,00, Ithanol), Umkristallisieren aus Cyclohexan ergibt 5,42 g lange farblose Nadeln mit einem F = 120 bis 122⁰C und einem 0Ip⁵= +56,78° (c = 2,00, Ithanol)*

Beispiel 6

(-)-2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon-hydrochlorid 1 ΒΙ£7Ο5 (8) ; ___ i

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 werden 5,21 g (+)-2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon mit 1 Äquivalent wässeriger Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei sich (-)-2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon-hydrochlorid mit einem J = 265 bis 266⁰C (Zers.) und einem O]^⁵= -92,18°

(c = 2,00, WasserΧ Umkristallisieren aus ithanol ergibt 4,43 g farblose Nadeln mit einem i¹ = 259 bis 261 C (Zers.) und einem [α]².⁵= -91,88° (c = 2,00, Wasser). / ergeben

Analyse C-, JELgClNO	•HC1 :	56 56	C	να vo	H	Cl	VO O CO VD	5 5	H
berechnet: gefunden :		,95 ,80	,25 ,35	25, 25,		,11 ,17

- 11 -

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Pharmakologische Untersuchungen

Bei verschiedenen Tierarten werden einige Vergleiche zwischen dem Racemat des 2-(o-Chlorphenyl)-2-(methylamino ^cyclohexanon- j hydrochloride (Ketamin), seines rechtsdrehenden Isomeren (BL-2706) und seines linksdrehenden Isomeren (BL-2705) durchge-j führt. ι

Die Untersuchung hat hauptsächlich den Zweck, zu "bestimmen, ob zwischen den beiden optischen Isomeren eine Trennung der bei Ketamin beobachteten Aktivitäten auftritt.

Materialien

Alle angegebenen Dosen beziehen sich auf das Hydrochloridsalz und nicht auf die freie Base. Die Isomeren BL-2705 und BL-2706 j werden als das feste Hydrochlorid herangezogen und es werden unmittelbar vor der Anwendung Lösungen in Salzlösung herge-

.χ.

stellt/. Der Zweckmäßigkeit halber ist in den nachstehenden Tabellen das in Wasser rechtsdrehende Hydrochlorid als BL-2706 bezeichnet, während das weniger stark wirksame in Wasser linksdrehende Isomere des Ketamin-hydrochlorids als BL-27Ö5 bezeichnet wird.

Die akuten Toxizitäten der drei Verbindungen werden bei Mäusen \ unter Anwendung von verschiedenen Verabreichungswegen bestimmt.! Die Werte der LD^₀ werden unter Verwendung der Methode von Weil und von Gruppen von vier Tieren bestimmt. Die Ergebnisse

sind in Tabelle I zusammengestellt.

j /*

■ ' Alle drei Verbindungen waren in Wasser frei löslich.

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	T	a b e	lie I
			j, mg/kg
Weg	Zetamin	HCl	BI-2705
oral	539		625
intraperi- toneal	213		263
intravenös	68		68

BI-2706 559

236

54

Diese Toxizitäten werden wegen der Kleinen Zahl der verwendeten (Eiere nicht als deutlich verschieden "betrachtet.

Antikonvulsive Untersuchungen

Bei Mäusen werden zwei Untersuchungen durchgeführt. In der ersten Untersuchung wird die ED™ für jede Droge in Hinblick auf Schutz gegen tonische Streckmuskelkonvulf.ionen bestimmt, die durch maximalen Elektroschock induziert werden. Der Elektroschock wird mit 8 mA erzeugt und dauert 0,5 Sekunden und wird durch Kornea-Elektroden appliziert. Die Tiere werden 5 Minuten nach intravenöser Dosierung geschockt. Es werden 10 Tiere pro Gruppe verwendet und die Werte der EDt-Q werden durch ein log-probit-Diagramm bestimmt. Die Werte der ED™ für die drei Verbindungen mit ihren normalen Fehlern sind folgende:

Ketamin-Höl: 2,85 + 0,37 mg/kg; BI-2705: 4,6 + 0,74 mg/kgj BI-2706: 2,25 + 0,43 mg/kg.

Bei der zweiten Untersuchung wird der zur Erzeugung einer tonischen Streckung der hinteren Gliedmaßen von 50 % von Tieren, die mit verschiedenen intravenösen Dosen der drei Verbindungen vorbehandelt worden sind, erforderliche Strom bestimmt. Der Elektroschock hat eine Dauer von 0,5 Sekunden

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und wird in der oben beschriebenen Weise angewendet. Es werden Gruppen von 10 Mäusen verwendet und die Dosis wird intravenös 5 Minuten vor dem Schock zugeführt. Der Wert des "tonischen Stroms™" wird durch ein log-probit-Diagramm bestimmt. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in Tabelle II zusammengestellt. Bei dieser Untersuchung wird auch Natriumdiphenylhydant-oin mit eingeschlossen, um zu zeigen, daß die mit Ketamin erhaltenen Kurven für antikonvulsive Mittel typisch sind. Das Diphenylhydantoin wird intraperitoneal 30 Minuten vor dem Schock verabreicht. Es wird festgestellt, daß es bei Ketamin-HCl und BL-2706 eine kritische Dosis gibt, oberhalb der die antikonvulsiven Eigenschaften der Verbindungen ausgeprägt zunehmen. Das Gleiohe ist auch bei Diphenylhydantoin der Fall. Bei der Verbindung BL-2705 tritt jedoch diese ausgeprägte Zunahme nicht auf und Dosen höher als 20 mg/kg intravenös können in Hinblick auf die Toxizität nicht verwendet werden. Es wurde gefunden, daß die Vordosiszeit von 5 Minuten kritisch ist, da sich gezeigt hat, daß die antikonvulsive Aktivität abnimmt, wenn die Tiere länger belassen werden.

- 14

10982 9/1824

Tabelle

II

Der erforderliche Strom (mA) zur Erzeugung einer
50 #igen tonischen Streckung nach Verabreichung
verschiedener Drogen und Posierungen

Droge/Dosis mg/kg

7,5

10

15

20

! ι Ul

	Ketamin-HCl iv	6,4	+	0,29
	Bl-2705 iv	6,4	+	0,29
O ίο	BL-2706 iv	6,4	+	0,29
OO NJ CO	Diphenylhydan- toin ip_	6,4	+	0,29

9,3 + 0,72 - 34,4 + 4,8 106 + 14

8,0 + 0,52 - 12,6 + 1,4 - 19,4+4,7

10,8 ± 0,59 12,5+1,8 116+15

7,0 + 0,45 - 7,2 + 0,54 - 26,0 + 4,3 150+27

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Hypnotische Wirkung bei Ratten ■

Es wird bei allen drei Verbindungen die intfaperitoneale Do- ; sis bestimmt, die bei 50 fo der Ratten einen Verlust des Auf- \ richtungsreflexes hervorruft. Der Aufrichtungsreflex wird als
verloren betrachtet, wenn eine Ratte für mehr als 10 Sekunden j auf ihrem Rücken verbleibt. Die intraperitonealen HD,-₀-Werte
sind folgende:

Ketamin-HCl: 50,4 mg/kgj BI-2705: 76,1 mg/kgj
BI-2706: 4.40 mg/kg (unzulängliche Zuführung). Im Gegensatz
zu größeren Versuchstieren erzeugen alle drei Verbindungen
bei Ratten ein allgemeines Verhaltensprofil, das dem ähnlicher ist, welches sich mit klassischen Anästhetika ergibt,
insofern als die Tiere bei geringem Muskeltonus sehr entspannt sind.

Anästhetische Wirkung bei Katzen

Es werden drei Untersuchungen durchgeführt. In der ersten Un- ■ tersuchung wird mit drei Katzen ein Überkreuzversuch an aufeinanderfolgenden Tagen unter Verwendung einer Dosis von
10 mg/kg im von jeder Dosis durchgeführt. Es werden drei Zeiten aufgezeichnet: Die Zeit von der Injektion bis zum Verlust
des Aufrichtungsreflexes (induktion), die Zeit vom Verlust bis! zur Rückkehr des Aufrichtungsreflexes (Anästhesie) und die : Zeit von der Rückkehr des Aufrichtungsreflexes bis zu dem
Zeitpunkt, an dem das Tier auf allen vier Füßen steht (Erholung). Die Ergebnisse dieses Versuches sind in Tabelle III
zusammengestellt.

16 -

1 0 9 δ 2 9 / 1 8 2 A

Μ/11378

!EaI) el 1 e

III

Überkreuzversuch mit drei Katzen unter Verwendung einer Dosis von 10 mg/kg im. Die Zeitspannen der verschiedenen Stufen sind in Minuten angegeben

	Induktion	Ketamin-HOl	Erholung
Katze Nr.	3 9 2	Anästhesie	8 36 IO
472 476 481	50 24 32

Mittelwert

35

18

	Induktion	BL-2705	BL-27O6	Erholung
Katze Hr.	7	Anästhesie	Anästhesie	5
472	0*	10	37	0
476	0**	0	29	14
481	2	0	32	6 -
Mittelwert		3	33
	Induktion		Erholung
Katze Kr,	5	15
472	4	40
476	4	10
481	4	22
Mittelwert

* Wenn diese Katze das Produkt BL-2705 erhält, so zeigt sie 45 Minuten lang extreme Ataxie, bleibt jadoch stehen,

** Diese Katze konnte nach dem Empfang von. Bi>-2705 nicht stehen, war jedoch niemals anästhetisiert,

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BAD

In einer zweiten Untersuchung, "bei der es sich, nicht um eine Überkreuzuntersuchung handelt, wird jede Droge in einer Dosis von 10 mg/kg iv in die Kopfwehne von vier Katzen verabreicht. Bei diesem Experiment war die Induktion unmittelbar und es werden nur zwei Stufen aufgezeichnet: Die Zeit von der Injektion bis zur Rückkehr des Aufrichtungsreflexes (Anästhesie) und die Zeit von der Rückkehr des Aufrichtungsreflexes bis zu dem Zeitpunkt, an dem das Tier auf allen vier Füßen steht (Erholung). Die Ergebnisse dieses Versuches sind in Tabelle IV zusammengestellt.

	25	Erho lung	T a b e 1	le IV	Erholung	BI-27O6	15
	12	15	Ketamin und Zeitspannen		4		Γ4
	26	13	Isomeren bei Katzen mit sind in Minuten angege-	7		6
	6	21	BIi-2705	10		27
	Mittelwert 17	17	Anästh.	13	Anästh. Erholung	15
Untersuchung von IO mg/kg iv. Die ben	16	12	8	26
Ketamin-HCl	10	15
Experi- Anästh. ment	9	15
1	8	20
2	10	19
3
4

In einer dritten Untersuchung werden 6 Katzen (3 Männchen und Weibchen) in einem Überkreuzversuch verwendet und es v/erden zwischen den Dosen 4 Tage verstreichen gelassen. Es wird eine Dosis von 20 mg/kg Lv jeder Verbindung verwendeb, Es werden drei Stufen aufgezeichnete Zeit von der Injektion bis zu dem Zeitpunkt, an dem der Kopf vom Boden gehoben wird (Anästhesie 1), Zeit vom Heben des Kopfes bis au dem Zeitpunkt, an dem die Katae ihre Schultern hebt (Anästhesie 2) und Zeit vom Heben

- 18 -

98-29/1824 bad original

M/11378

/3

der Schulter bis zu dem Zeitpunkt, an dem die Katze auf allen ■vier Füßen steht (Erholung). Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in Tabelle Y zusammengestellt.

Tabelle V

	Überkreuzuntersuchung mit Ketamin und	Isomeren	*-J-9 -*	Erholung
	bei Katzen mit Σ	10 mg/kg iv. Die Zeitspannen	8 /11? :■ if	26
	sind in Minuten	angegeben		37
		Ketamin-HCl		20
Katze Nr.	Anästh. 1	Anästh. 2	36
- 471	20	26	6
472	30	42	16
476	14	14	23 I
481	26	50
479	37	69	Erholung i
482	32*	. 52	18
Mittelwert	26	42	23
		BL-2705	18
Katze Nr.	Anästh. 1	Anästh. 2	15
471	0	10	10
472	0	10	4
476	4 '	9	15
481	0	0
479	11	21	Erholung
482	15	18	25
Mittelwert	VJl	11	45
		BL-2706	55
Katze Nr.	Anästh. 1	Anästh. 2	.8
471	32	40	56
472	40	45	43 .
476	29	34	39 !
481	37	69
479	50	58	BAD ORIGINAL
482	32	45
Mittelwert	37	48

	1098y

Μ/11378 KV

* Katze Nr. 482 hat "bei der Verabreichung von Ketamin Atemhemmung und wird 2 Minuten lang künstlich "beatmet.

Bei allen Katzen wird Salivation "beobachtet, wobei das Ausmaß gut mit der Dauer der Anästhesie zu korrelationieren scheint. Es wird immer beträchtlicher Muskeltonus beobachtet, am meisten bei den Vorderbeinen. Die Katzen haben eine ähnliche Körperhaltung, wie sie nach G-ehirnexstLrpation beobachtet wird. Anaigesie wird nur beobachtet, wenn Anästhesie auftritt. Alle untersuchten Reflexe sind durchgehend vorhanden, mit Ausnahme der Pupillenkonstriktion bei starkem Licht. Es wird immer extreme Mydriasis beobachtet.

Anästhetische Wirkung bei Affen

Die Wirkung der drei Verbindungen wird bei lotenkopfäffchen (Saimiri sciureus) untersucht. Die Affen werden als anästhetisiert betrachtet, wenn sie auf ihre Seiten gelegt werden können. Die Erholungsstufe wird als der Zeitpunkt angenommen, von dem das Tier sich auf seine Brust herumwälzt, bis es entweder Bteht oder sich in niedergeduckter Stellung bewegt.

Bei einer Dosis von 10 mg/kg im erzeugt keine der Verbindungen Anästhesie (Verlust des Aufrichtungsreflexes). Die Affen, die Ketamin oder BL-2706 erhalten, haben, werden extrem ataktisch, während diejenigen Affen, die BL-2705 erhalten haben, etwas ataktisch werden.

Bei einer Dosis von 20 mg/kg im bei vier Affen erzeugt BL-2705 keine Anästhesie, jedoch wird in allen Fällen eine beträchtliche Ataxie beobachtet. Die Wirkungen von Ketamin und BL-2706 bei einer Dosis von 20 mg/kg im in einer ÜberkreuEuntersuchuig mit 8 Affen sind in !Tabelle VI angegeben.

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Tabelle VI

: Ketamin und BL-2706	, 20 mg/kg im	Induktion	Anästhesie	BL-2706	(intramus-	2,5
kulär) bei Affen		2,5	17,5		3,5
	Ketamin-HCl	3	14		2
Affe Ur.	2,5	27,5	Erholung	16,5
^; 25	2	6	7,5	2,5
! . 26	3,5	26	10,5	7
j 40	7,5	4	1,5	6,5
' 44	5,5	4,5	2	7,5
51	3	6,5	1	6
ι 39	3,5	13	4,5
45		11
48	Induktion	2,5
Mittelwert	4	5
	3,5
J Affe Hr.	2,5	Anas the sie Erholung
\ 23	1,5	28
: 26	2£	24,5
40	3	39,5
44	4,5	8,5
51	1,5	25,5
39	3	14
45	14
48	14
Mittelwert	21 ■

Der unterschied zwischen der mittleren Zeitdauer der Anästhesie mit BI-2706 und Ketamin ist bedeutend bei ρ = 0,1.

Bei manchen Affen, die Ketamin oder BL-2706 mit einer Dosis von 20 mg/kg im. erhalten, wird Salivation beobachtet.

Das anästhetische Potential von Ketamin ist bei Versuchstieren schwierig zu bewerten, da es nicht das klassische Bild er-

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MA₁₃₇S ■■ ²⁰⁶²⁶²°

zeugt, das bei üblichen Anästhetika beobachtet wird. Jedoch ist bei allen durchgeführten Versuchen BL-2705 weniger aktiv als Ketamin, während BL-2706 aktiver ist als das Raeemat.

Die Ergebnisse der Untersuchungen mit Katzen und Affen lassen ersichtlich werden, daß BL-2706 eine beständigere Reaktion hervorrufen kann als Ketamin. In keiner der durchgeführten Untersuchungen wird Analgesie ohne Anästhesie beobachtet. Alle drei Verbindungen ergeben nach intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung eine außerordentlich glatte Induktion der Anästhesie.

Eine Dosis von 10 mg/kg Ketamin oder BL-2706 bei Katzen scheint nach intramuskulärer Verabreichung aktiver zu sein als nach intravenöser Verabreichung. Zur Erklärung dieses Phänomens kann kein anderer G-rund angegeben werden als die Tatsache, daß die Droge nach intravenöser Verabreichung der Leber und der Niere für Stoffwechsel oder Ausscheidung schneller zugeführt wird.

Die Erholungsphase aus der Anästhesie ist bei allen Verbindungen ähnlich und in ihrer relativen Dauer gibt es keine bedeutenden Unterschiede.

Eines der »Hauptprobleme mit Ketamin beim Menschen ist ein Auftreten von Halluzinationen während der Erholung, wobei naturgemäß keine Möglichkeit besteht, dies bei Versuchstieren festzustellen. Man kann jedoch die Hypothese aufstellen, daß daran das weniger aktive Isomere des Ketamins (BL-2705) schuld ist, das nur unvollkommen auf Rezeptoren im GNS paßt, was zu Störungen der geistigen Funktion führen kann. Dies kann nur beim Menschen untersucht werden.

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K/1137S fc. ²⁰⁶²⁶²°

Es ergibt sich, der Schluß, daß hinsichtlich der qualitativen Aktivität zwischen den optischen Isomeren von Ketamin keine Trennung vorliegt, jedoch liegt eine Trennung bzw. ein Unterschied bei der Wirksamkeit vor. Bas rechtsdrehende Isomere (BL-27O6)'ist beträchtlich wirksamer als das linksdrehende Isomere (BL-2705) und etwas wirksamer als die racemische Mischung, wie bei Tieren in der oben beschriebenen Weise festgestellt wurde. Das rechtsdrehende Isomere BL27O6 kann beim Menschen eine klarere und vorhersagbarere Anästhesie als Ketamin erzeugen.

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Claims

-worin * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine enantiomorphe Form der "Weinsäure zu einer Lösung des racemischen 2-(o-Chlorphenyl)- , 2-methylaminocyclohexanons hinzufügt., wobei das ¥einsäuresalz . des 2-'(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanons gebildet I wird, und anschließend ein Isomeres des 2-(o-Chlorphenyl,)-2-methylaminocyclohexanons isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß | man (+)-¥einsäure zu einer Lösung des racemischen 2-{o-Chlor- ; phenyl)-2-methylaminocyclohexanons hinzufügt, wobei das | (+)-Weinsäuresalz des (-.)-2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanons gebildet wird,, und anschließend das optische Isomere des 2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanons iso-

nach

man a

wobei Smb vgMmsftm

BAD ORIGfNAL

2°⁶²⁶²°

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Zersetzung in Gegenwart eines stark alkalischen Materials durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeich- '■ net, daß man dem (-)-2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon Chlorwasserstoffsäure zusetzt, wobei das Hydrochloridsalz gebildet wird, das in Wasser rechtsdrehend ist.

6. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das anfänglich in Aceton-Wasser gebildete (+)- , Weinsäuresalz des (-)-2-(oChlorphenyl)-2-methylaminocyclohexa- ! nons in Aceton wäscht und dann vor der Isolierung des optischen Isomeren der Umkristallisation aus Acetonitril unterwirft.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die sich bei dem Waschvorgang mit Aceton und beim Umkristallisieren ergebenden Mutterlaugen mit einem stark alkali- :

sehen Material behandelt, wobei eine partiell gespaltene Mischung von Basen erhalten wird, worin (+)-2-(o-0hlorphenyl)-2- ; methylaminocyclohexanon angereichert ist.

8. Verfahren nach Anspruch 4 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß das stark alkalische Material Uatriumhydroxyd ist. ,

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man (-)-Weinsäure zu der partiell gespaltenen Mischung hinzufügt, wobei das (-)-Weinsäuresalz des (+)-2-(o-Ohlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanons gebildet wird, das nach Zersetzung (+)-2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon ergibt, welches in Äthanol rechtsdrehend ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9_r dadurch gekennzeichnet, daß man dem (+)-2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon Chlor-

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wasserstoffsäure zusetzt, wobei das Hydrochloridsalz gebildet wird, das in Wasser und Äthanol linksdrehend ist.

11. Optisches Isomeres des 2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanons.

12. Verbindung gemäß Anspruch 11 in Form der in Äthanol linksdrehenden freien Base.

13. Mcht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindung gemäß Anspruch 11, welche in Wasser: rechtsdrehend ist. '

14. Die Verbindung gemäß Anspruch 11 als festes, im wesentlichen reines 2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon mit einem negativen [a]-n größer als 50° bei einer Kon— zentration von 2,00 g/100 cnr in Äthanol. ■

15. Hydrochloridsalz der Verbindung gemäß Anspruch 14. i

16. Die Verbindung gemäß Anspruch 11 als festes, im wesentlichen reines 2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexa- i non-hydrochlorid mit einem positiven [⁰Gj) größer als 91° bei, einer Konzentration von 2,0 g/100 cm in Wasser. ,

17. Verbindung gemäß Anspruch 11 in Form der in Äthanol rechtsdrehenden freien Base.

18. Nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindung gemäß Anspruch 11, die in Wasser linksdrehend ist.

19. Optisch aktives Isomeres des 2--(o-Ghlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanons, isoliert mittels eines Verfahrens gemäß Anspruch 1 bis 10.

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