DE2031489A1

DE2031489A1 - 4 Pyrazohdinole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2031489A1
Application number: DE19702031489
Authority: DE
Inventors: Herndon Richmond CaIejun Albert Duncan Mechamcsville Va Jenkins (V St A)
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1969-06-25
Filing date: 1970-06-25
Publication date: 1971-01-07
Also published as: ES380355A1; ZA704377B; NO127300B; NL168222C; NL168222B; DK126504B; NL7009283A; DE2031489C2; US3660426A; BE751562A; OA03440A; GB1309018A; FR2053022A1; SE367627B; FR2053022B1; SE396599B; AT319908B; AT297696B; CH511854A

Description

fATENVANWKLTE

DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN ^ _v . _{fi Q}

DR. M. KOHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT /UO ΙΛ0

MDNCXEN HAMBURG

TEiEi=ON= 55 54 76 8000 MÖNCHEN.15, 25 . Juni 1970

TELEGRAMME=KARPATENt NUSSBAUMSTRASSEIO

¥14 834/70 7/Sch

A. H. Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia (V.St.A.)

4-Pyrazolidinole und Verfahren au ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf 4-Pyrazolidinole und betrifft insbesondere 1,2-disubstituierte 4-Pyrazolidinole sowie Verfahren z"u ihrer Herstellung.

Die 1, 2-disubstituierten 4-Pyrazolidinole gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel:

N_n ο <^I>- "

HO A_7

in der

R niederes Alkyl und '

R² niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl oder Phenylniederes Alkyl darstellen.

■'■'■" 009882/2252

Es ist bekannt, 1,2-disubstituierte 4-Pyrazolidino-Ie nach Verfahren herzustellen, die bestenfalls unsicher waren und außerdem auch sehr kostspielig und mit großem Zeitaufwand verbunden waren. Im Schrifttum beschriebene Verfahren erfordern die Durchführung von Umsetzungen von 1,2-disubstituierten Hydrazine η mit Epichlorhydrin unter absolut wasserfreien Bedingungen, wenn man 1,2-disubs-cituierte .4-Pyrazolidine erhalten wollte. Es wurde dabei angegeben, daß bei nicht absolut wasserfreien Bedingungen entweder nur niedrige-Ausbeuten von 1,2r-disubstituierten 4-Pyrazolidinolen erhalten wurden oder daß sogar in manchen Fällen die gevmnschten Verbindungen überhaupt nicht isoliert werden konnten. Im Gegensatz zu den früheren Erkenntnissen wurde nun gefunden, daß 1,2-disubstituierte 4-Pyrazolidinole leicht mit guten Ausbeuten hergestellt werden können, wenn 1,2-disubstituierte Hydrazine mit Epihalogenidhydrinen oder 1,3-Dihalogenid-2-propanolen in einer wäßrigen basischen Lösung umgesetzt werden, und daß maximale Ausbeuten in bedeutend kürzeren Reaktionszeiten erhalten werden können, als dies früher beschrieben wurde. Weiterhin waren die früher beschriebenen Reaktionen auf die Herstellung von 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinolen mit gleichen Substituenten in den Stellungen 1 und 2 des Pyrazolidinolringes beschränkt. Gemäß der Erfindung können allgemein gute Ausbeuten von 1,2-disubstituierten Hydrazinen mit verschiedenen Substituenten durch entsprechende pH-Kontrolle des Reaktionsmediums hergestellt werden. Diese Verbindungen werden dann ohne Schwierigkeiten in einer wäßrigen basischen Lösung mit einem Epihalogenidhydrin oder einem 1 _f 3-Dihalogenid-2-propanol zu neuen 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinolen mit verschiedenen Gruppen in den Stellungen 1 und 2 des Pyrazolidinolringes umgesetzt. Epichlorhydrin wird unter den hierfür geeigneten Epihalogenidhydrinen bevor-

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zugt. 1,3-Dichlor-2-propanol ist das bevorzugte 1,3-Dihalogenid-2-pr.opanol. ·

Die Erfindung schafft ein neues Herstellungsverfahren für 1,2-disubstituierte 4-Pyrazolidinole, die brauchbare Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinolbenzoatestern darstellen. Eine Anzahl 1,2-disubstituierter 4-Pyrazolidinolbenzoatester ist in der US-Patentanmeldung 728 o65 vom 9. Mai 1968 beschrieben,, in der gezeigt wird, daß solche Ver- · bindungen ausgezeichnete'lokalanästhetische Eigenschaften besitzen. '

Demnach ist es Aufgabe der Erfindung, ein neues Verfahren für die Herstellung von 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinolen sowie bestimmte neue 1,2-disubstituierte 4-Pyrazolidinole mit verschiedenen niederen Alleylgruppen als 1,2-Substituenten zu schaffen. Weiter bezweckt die Erfindung die Herstellung neuer 1,2-disubstituierter 4-Pyrazolidinole aus billigen, leicht zugänglichen Ausgangsstoffen sowie die Herstellung von neuen 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinolen mit gleichen oder verschiedenen Gruppen in den Stellungen 1 und 2 des Pyrazolidinolringes.

Bei der Definition der Symbole haben die verwendeten Begriffe die folgenden Bedeutungen:

"Niederes Alkyl" bezieht sich auf Gruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in geraden oder verzweigten Ketten', wie z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl.

"Phenyl-niederes Alkyl" umfaßt Gruppen Wie z.B. 009882/22 5 2

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Benzyl-, Phenäthyl- und Phenpropylgruppen.

"Niederes Cycloalkyl" bezieht sich auf Gruppen mit 5 "bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

Das Verfahren gemäß der Erfindung kann folgendermaßen schematisch dargestellt werden:

Folge A

.RCO(R₁)NN(R₁)COR (III)

RCONHNHCOR

(ID

1. pH 10-12 1. pH 9-10

2O₄ 2. (Rp₂SO₄

1. pH

2. Hitze

R₁NHNH R (IV)

1. pH 10-12

2. Epihalogenidhydrin oder l,3-Dihalogenid-2-propanol

(I-a)

Folge B

RCO(R₁)NNHCOR

(V)

1. pH 10-12

2. (R₂)₂SO₄ oder R₂X

RCO(R₁)NN(R₂)COR

(VI)

1. pH 1

2. Hitze

R₁NHNHR₂

(VII)

l.pH 10-12

2.Epihalogenidhydrin oder 1,3-Dihalogenid-2-propanol

(D

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In dem obigen Reaktionsschema "bedeutet R niederes . oder Phenyl, und
gegebenen Bedeutungen.

1 2
Alkyl oder Phenyl, und R und R haben die hierzuvor an-

Die verwendeten Ausgangsstoffe sind 1,2-Diacy!hydrazine (II)j welche bekannte Verbindungen darstellen und leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden können. '

Ein allgemeines Verfahren zur' Veranschaulichung * einer Ausführungsform des neuen Verfahrens, das 1,2-disubstituierte 4-Pyrazolidinole der allgemeinen Formel I liefert, die gleiche Substituenten in den Stellungen 1 und 2 des Pyrazolidinolrings haben, wird nach Reaktionsfolge A durchgeführt. Eine wäßrige basische Lösung eines 1,2-Diacylhydrazins (II) wird bei einer Temperatur von 9o bis 95°C mit einem großen Überschuß eines Dialkylsulfats behandelt. Ein pH-Wert von 1o bis 12, vorzugsweise jedoch von oder nahezu 11,5 wird in dieser Lösung durch gleichzeitige Zugabe .einer wäßrigen Lauge, wie z. B; 4o$iger Kaliumhydroxydlösung, gehalten, bis eine maximale Umwandlung in das tetrasubstituierte Hydrazin (III) erfolgt ist. Das tetrasubstituierte Hydrazin (III) " wird aus der abgekühlten Reaktionsmischung ausgezogen, die Auszüge werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird verdampft. Das zurückbleibende Material wird mit konzentrierter Salzsäure so lange unter Rückfluß gekocht, bis eine vollständige Hydrolyse der Acylgruppen stattgefunden hat. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wird auf Io bis 12 eingestellt, es wird eine äquivalente Menge eines Epihalogenidhydrins oder eines 1,3-Dihalogenid-2-propanols zu der Mischung zugegeben, und die Mischung wird so lange auf 4o bis 45⁰G erhitzt, bis eine Aliquotanalyse anzeigt, daß eine Cyclisierung zu dem 1,2-disubstituier' ten 4-Pyrazolidinol (I) stattgefunden hat. Während der

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Cyclisierungsvorgang im Gange ist, wird laufend eine 4o$ige wäßrige Kaliumhydroxydlösung zugegeben, um einen pH-Wert von 9 "bis 12, vorzugsweise jedoch von 1o,5 "bis 1o,8 beständig zu erhalten. Die Verbindung wird mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, ausgezogen, die Chloroformlösung wird eingedampft und das zurückbleibende Öl wird unter Vakuum zu 1,2-Dialkyl-4-pyrazolidinol (i) destilliert.

Allgemein werden erfindungsgemäß 1,2-disubstituierte 4-Pyrazolidinole nach der Reaktionsfolge B hergestellt, wobei Endprodukte mit verschiedenen Substituenten in den Stellungen 1 und 2 des Pyrazolidinolrings. erhalten werden. Bei der praktischen Durchführung dieser

Ausführungsform der Erfindung werden die Zwischenprodukte vorzugsweise gereinigt, wenn die Substituenten in den Stellungen 1 und 2 des Vorläuferhydrazins (III) verschiedene niedere Alkylgruppen sind, wie z.B. bei der Herstellung von i-Äthyl-2-methylhydrazin. 1-Dibenzoy !hydrazin ist das bevorzugte Ausgangsprodukt (1-2-Diacylhydrazin), um eine leichte Abtrennung des Zwischenprodukte zu gewährleisten. Man suspendiert 1,2-Dibenzoy!hydrazin in Wasser, stellt den pH-Wert auf 9 bis 12 durch Zugabe einer wäßrigen Lauge, wie z.B. einer 4o$igen wäßrigen Kaliumhydroxydlösung ein, und erhöht die Temperatur auf etwa 9o bis 95⁰C. Die basische Mischung wird unter Rühren mit dem großen Überschuß eines Dialkylsulfats behandelt, wobei gleichzeitig 4o$ige wäßrige Kaliumhydroxydlösung zugegeben wird, um den pH-Wert auf 9 bis To, vorzugsweise jedoch auf 9,5 bis 9,8 zu halten. Nach Zugabe des Dialkylsulfats wird die Reaktionsmischung gerührt, abgekühlt und mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Chloroform, ausgezogen. Die Chloroformauszüge

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werden vereinigt und dann eingedampft. Das zurückbleibende 1,1,2-trisubstituierte Hydrazin (V) wird durch Kristallisierung gereinigt. Das gereinigte Material wird in Wasser suspendiert, der pH-Wert der wäßrigen Mischung wird durch Zugabe von 4o$iger wäßriger Kaliumhydroxydlösung auf 1o bis 12 eingestellt, die Innentemperatur des Behälters wird auf 9o bis 95°C erhöht und ein großer Überschuß eines anderen Dialkylsulfats wird tropfenweise bei gleichzeitiger Zugabe' von 4o$iger wäßriger Kaliumhydroxydlösung, um den pH-Wert auf 1o bis 12, vorzugs\ireise jedoch 11,5, zu halten, zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung noch eine Zeitlang bei erhöhter Temperatur gerührt (9o bis 95⁰C), um eine maximale Substituierung zu erzielen. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformauszüge \tferden vereinigt und zu den tetrasubstituierten Hydrazinen (VI) eingeengt. Die Benzoylgruppen werden aus den tetrasubstituierten Hydrazinen entfernt, indem man die Verbindungen mit konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß kocht. Der pH-Wert des sauren Hydrolysate \irird auf 2,5 eingestellt, das benzoesäure Hebenprodukt wird durch Filtrieren entfernt, der pH-Wert des Filtrats wird durch Zugabe von 4o$oigem wäßrigen Kaliumhydroxyd auf To bis 12 erhöht, und die Innentemperatur des Behälters wird auf 4o bis 45⁰C gebracht. Dann wird eine äquivalente Menge eines Epihalogenidhydrins oder eines 1,3-Dihalogenid-2-propanols, je nach Menge des verwendeten Ausgangsstoffes tropfenweise unter Rühren zu der basischen Reaktionsmischung bei gleichzeitiger Zugabe von 4o$iger wäßriger Kaliumhydroxydlösung, um den pH-Wert auf 1o bis 12, vorzugsweise jedoch auf 1o,5 bis 1o,8 zu halten, zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wird die Reaktionsmischung noch einige Zeit auf einer Temperatur von 4o bis 55⁰C gerührt,

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abgekühlt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformauszüge werden vereinigt, eingeengt und das zurückbleibende Öl wird bei vermindertem Druck destilliert. Man erhält 1,2-Dialkyl-4-pyrazolidinol (I). mit verschiedenen Dialkylgruppen in den Stellungen 1 und 2.

Wenn die Substituenten in den Stellungen 1 und 2 der Vorlaufer-Hydrazine in Bezug auf ihre Größe hinreichend voneinander abweichen, um eine leichte Abtrennung der Verbindung von niehtumgesetztem Material und von Nebenprodukten zu gestatten, wie z.B. bei der Herstellung von 1-Benzyl-2-methylhydrazin , ist es ohne Belang, welches 1,2-Diacylhydrazin verwendet wird.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher beschrieben.

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Beispiel 1. . ·

1.2-Diacetvlhydrazin " . . ' ·

Zu 60 g (1,2 MoI)_-Hydraζinhydrat, suspendiert in 500 ml Chloroform, werden 360 g (3,5 Mol) EssigsHureanhydrid aus einem Tropftrichter so zugegebea, dass eine Innentemperatur von 20-30⁰C erhalten bleibt, wobei mit einem Eisbad gekühlt wird. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 30 Minuten bei 5O⁰C gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wird aus einer Mischung von Isopropylalkohol und Isopropylather zu 91,0 g Verbindung (Ausbeute 65%) umkristallisiert. Schmelzpunkt 137-140⁰C.

Beispiel 2 ·.'-."

l^-Diacetvl-l^-diHthvlhvdrazin ■ '■

Unter Kühlung mit einem Eisbad werden zu 59 g (1,0 Mol) 85%-igem Hydrazinhydrat 214 g Essigsäureanhydrid zugegeben, wobei eine Temperatur von 25-30⁰C unterhalten wird. Der pH-Wert der Lösung wird auf 7 eingestellt, und die Lösung Wird auf 50⁰C abgekühlt. Die Lösung wird auf 90⁰C erhitzt, und der pH-Wert wird auf 11,5 eingestellt. Innerhalb von 1,5 Stunden werden zu der basischen Lösung 700 ml Diathylsulfat zugegeben, während die Innentemperatur auf 90-95°C gehalten wird und der pH Wert 11,5-12 ist. Die Lösung wird 20 Stunden lang mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird über Na2SO^ getrocknet, eingeengt, und ™ der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 92 g.(53,5%). Siedepunkt 78-82°C/0,05 c

Beispiel 3

Zu einer wMssrigen Lösung von 88 g (1 Mol) 1,2-Diathylhydrazin in 300 ml Wasser werden tropfenweise so, dass eine beständige Innentemperatur von 40-50⁰C erhalten bleibt, 93 g (1 Mol) Epichlorhydrin bei gleichzeitiger Zugabe von 69 g (0,5 Mol)-Kaliumcarbonat so zugegeben, dass die Lösung einen alkalischen pH*Vert beibühUlt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 1 Stunde lang auf 40-50'C erhitzt, und es werden 100 g Kaliumcarbonat zugegeben. Die Mischung wird mit Chloroform ausgezogen,und die ChloroformLüsung wird Über Na^SO^ getrocknet und

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eingeengt. Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 97,5 g (68,5%). Siedepunkt 133-135°C/40 mm.

Beispiel 4 .

l.2-Dü(thvl-4-pvrazolidinol · ·■ .

Zu einer Lösung von 105 g (0,438 Mol) 1,2-Dibenzoylhydrazin , erhitzt auf 90⁰C in 900 ml Wasser, werden unter Rühren 450 ml Dii/thylsulfat innerhalb von 2,5 Stunden zugegeben unter gleichzeitiger Zugabe von 40%-iger NatriurohydroxydlBsung, soßass der pH Wert langsam von 10 auf 12 ansteigt. Diese Lösung vird noch weitere 1,5 Stunden erhitzt und dann abkUhlen gelassen. Die Mischung wird mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformphase wird ueber Na₉SO, getrocknet und dann eingeengt. Das zurückbleibende öl wird 2 Stunden lang bei Rückfluss in 250 ml konzentrierter Salzsäure gekocht und dann abgekühlt. Die Mischung wird mit einer Mischung von 50% Benzol und 50% Isop'ropylHther ausgezogen. Die saure Phase wird mit Natriumhydroxyd in fester Form leicht basisch gemacht. Zu der basischen LBsung werden unter Rühren 33 g (0,322 Mol) Epichlorhydrin bei 4O⁰C tropfenweise zugegeben unter gleichzeitiger Zugabe von 40 g Kaliumcarbonat. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktdonsmischung noch 45 Minuten auf 45⁰C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit Chloroform ausgezogen, der Chloroformauszug wird über Na SO, getrocknet, eingeengt, und das zurückbleibende 01 wird destilliert. Das so erhaltene l,2-Diathyl-4-pyrazolidinol wiegt 20 g (Ausbeute 32%) und destilliert bei 130-135°C/40 mm.

Beispiel 5-

1.2-Diathyl-4-pyrazolidinol

Zu 59 g (1 Mol) 85%-igem Hydrazinhydrat in 50 ml Wasser werden schnell 214 g (2,1 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben, wahrend die Mischung mit einem Eisbad auf 5O⁰C gekühlt wird. Die LBsung wird 30 Minuten gerührt und der pH-Wert wird mit 40%-iger Natriumhydroxydlüsung auf 12 eingestellt. Diese Lösung wird auf 90⁰C erhitz^ und 700 ml DiHthylsulfat werden innerhalb von 2,5 Stunden zugegeben, wobei ein bestündiger pH-Wert von 12 durch Zugabe von Kaliumhydre:·.;

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Unterhalten wird. Die Lösung wird abgekühlt und dreimal mit je 250 ml Chloroform ausgezogen. Die Chloroformausztige werden eingeengt und der Rückstand (125 g )wird mit 300 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Die saure Lösung wird 1,5 Stunden lang bei Rückfluss gekocht und dann abgekühlt. Der pH-Wert wird mit 40%-igem Kaliumhydroxyd auf 8,5 gebracht und auf diesem Wert gehalten, während 66 g Epichlorhydrin so zugegeben werden, dass eine beständige Temperatur von 50-55⁰C bestehen bleibt. Die LBsung wird noch weitere 30 Minuten bei 50⁰C gerührt, mit 200 g Kaliumcarbonat behandelt und dann mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformauszug wird über Na2SO, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 42,4 g (29,5%). Siedepunkt 132-134°C/30 mm. M

- ' . Beispiel 6 ■

l^-Diäthyl^-pyrazolidinoi

• Zu 20Θ ml konzentrierter Salzsäure werden 125·g (0,73 Mol) 1,2-Diacetyl- ' •1,2-diäthylhydrazin zugegeben und die Mischung wird 2 Stunden bei Rückfluss gekocht. Der pH-Wert wird auf 10,5 eingestellt, während die Mischung mit einem Eisbad auf 40⁰C gekühlt wird. Zu dieser Mischung werden tropfenweise 68 g (0,73 Mol) Epichlorhydrin so zugegeben, dass eine beständige Temperatur von 40-1-55⁰C erhalten bleibt unter gleichzeitiger Zugabe von 40%-igem Natriumhydroxyd^ um einen beständigen pH-Wert von 10,5 zu erhalten.Nach beendeter Zugabe von Epi- ^

■ . ■ * - i

chlorhydrin wird d=.r pH-Wert noch 30 Minuten auf 10,5 gehalten. Die Mischung wird dann mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Chloroform ausgezogen. Der ChIoroforroauszug wird über N32S04 getrocknet, eingeengt, und der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 70 g (66,5%).Siedepunkt 140-145°C/50 mm.

Beispiel 7

Zu 59 g (1,0 Mol) 85%-igem Hydrazinhydrat werden unter Kühlung mit einem Eisbad auf 20-25⁰C 214 g (2,1 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben. Die Lösung wird 10 Minuten gerührtj und der pH-Wert wird mit 407»-igem Kaliumhydroxyd unter Eisbadkühlung auf 20⁰C auf 7,5 eingestellt. Die Lösung wird dann auf 85°C erhitzt und es werden 800 ml Diäthylsulfat so zugegeben, dass eine beständige

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Temperatur von 90⁰C erhalten bleibt unter gleichzeitiger Zugabe von 40%-igem Kaliumhydroxyd in einer Weise, dass ein beständiger pH-Wert von 11,5-11,8 erhalten bleibt. Die Lösung wird dann fortlaufend 18 Stunden lang mit Chloroform· ausgezogen. Die Chloroformlösung wird über N^SO getrocknet und eingeengt. Als Rückstand werden 163,5 g eines Öls erhalten. Das Ol wird in 300 ml konzentrierter Salzsäure gelbst und 2 Stunden bei Rückfluss gekocht. Der pH-Wert .wird mit 40%-igem Kaliumhydroxyd unter Eisbädkühlung auf 40°C_:auf 10,5 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 88,5 g (0,95 Mol) Epichlorhydrin so zugegeben, dass eine beständige Temperatur von 40-55⁰C erhalten bleibt unter gleichzeitiger Zugabe von 40%-igem Kaliumhydroxyd, um einen beständigen pH-Wert von 10;4-10,8 zu unterhalten. Nach beendeter Zugabe von Epichlorhydrin wird der pH-Wert noch 30 Minuten auf dem gleichen Wert wie zuvor gehalten. Die Lösung wird dann mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformauszug wird Über Na^SO^ getrocknet, eingeengt, und der Blige Rückstand wird destilliert. Es werden 72,5 g (Ausbeute 50%) Verbindung erhalten. Siedepunkt 142-145°C/50 mm. ·

Beispiel 8 "

l_t2-Dibenzoyl-l-athy!hydrazin

Zu 400 ml Wasser werden 40 g (0,166 Mol) 1,2-dibenzoylhydrazin zugegeben. Die .Innentemperatur des Behälters wird auf 90⁰C erhöht; der pH Wert wird mit 40%-igem Natriumhydroxyd beständig auf 9-10 gehalten, während 250 ml Diäthylsulfat unter Rühren innerhalb von 2,5 Stunden zu der Aufschwemmung zugegeben werden und eine beständige Temperatur von 9O⁰C unterhalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 30 Minuten lang bei 90⁰C und einem pH-Wert von 9,5 gerührt, dann mit einem Eisbad abgekühlt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformschicht wird filtriert, das Filtrat wird getrocknet und eingeengt. Der feste Rückstand wird zweimal aus einer Mischung von Kthylaeetat und Isopropylüther umkristallisi.ert. Ausbeute 10 g, Schmelzpunkt 130-132⁰C.

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Analyse:	GI6H16N2O2	-13- C	H	N ■	2031489
	berechnet "gefunden	71,62 6, .71,35 6,	,01 ,01	10,44 10,50
		. Beispiel	9
' l,2-Dibenzoyl-l-äthYl-2-iiiethylhydrazin		■-■._'

• Zu 400 ml Wasser werden 74 g (0,276 Mol) 1,2-Dibenzoyl-l-athy!hydrazin zugegeben und die Aufschwemmung wird auf 9O⁰G erhitzt. Der pH-Wert wird auf 11,5 eingestellt und es werden 200 ml Dimethylsulfat innerhalb von 45 Minuten zugegeben während ein beständiger pH-Wert von 11,5 - 12 mit 40%-igem Kaliumhydroxyd, und eine beständige Temperatur von 90-05⁰C unterhalten werden. Die Mischung wird abgekühlt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird eingeengt, und der Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropylather und Athylacetat iimkristallisiert. Ausbeute 62 g. Schmelzpunkt 72-76°C. ·

■ Beispiel 10

l-A'thyl-2-methyl-4-pyrazolidinol

Zu 2OQ ml konzentrierter Salzsäure werden 60 g (0,212 Mol) 1,2-Dibenzoyll-Sthyl-2-methylhydrazin zugegeben, und die Mischung wird 2 Stunden bei Rückfluss gekocht. Der pH-Wert wird mit Kaliumhydroxyd auf 2,5 eingestellt, und die Mischung wird filtriert. Der pH-Wert des Filtrats wird mit 40%-igem Kaliumhydroxyc J auf 10,5 eingestellt, und die Mischung wird auf 40⁰C erwärmt. Dieser Lösung werden tropfenweise, so dass eine beständige Temperatur von 40-50⁰C erhalten bleibt, unter_t Rühren 2Q g (0,216 Mol) Eplchlorhydrin zugegeben mit gleichzeitiger Zugabe von von 15%-igem Kaliumhydroxyd, um einen beständigen pH-Wert von 10,5-10,8 zu unterhalten. Nach beendeter Zugabe von Epichlorhydrin wird die Zugabe von Kaliumhydroxyd noch 20 Minuten lang fortgesetzt, und der pH-Wert wird auf 10,5 gehalten. Zu diesem Zeitpükt wird der pH-Wert konstant, und die Lösung wird mit Kaliumcarbonat gesättigt,wobei sich ein öl abscheidet. Die Mischung wird fortlaufend 3 Stunden lang mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 9g (32%). Siedepunkt 132-134^eC/5Q mm. '

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-H- Beispiel 11

1.2-Diacoty!-l-benzyl-2-methy!hydrazin

Zu 59 g (1 Mol) 85%-igem Hydrazinhydrat werden innerhalb von 15 Minuten 214 g (2,1 Mol) Essigs'aureanhydrid zugegeben, wobei durch Eisbadkühlung eine beständige Maximaltemperatur von 5O⁰C unterhalten wird. Der pH-Wert wird mit 40%-igem Kaliumhydroxyd und Eisbadkühlung auf 50⁰C auf 7 eingestellt. Die Temperatur wird dann auf 90⁰C erhöht, und der pHHiert wird mit 40%-igem Kaliumhydroxyd auf 9 eingestellt. Zu dieser Losung werden insgesamt 400 ml Dimethylsulfat in= nerhalb von 2,5 Stunden zugegeben unter Beibehaltung einer Temperatur von 9O⁰C und einem pH-Wert von 8,8-9,2. Die Lösung .wird abgekühlt, und fünfmal mit je 200 ml Chloroform ausgezogen. Die" wässrige Phase wird wieder auf 90⁰C erhitzt, und der pH-Wert wird auf 11 eingestellt. Es werden dann innerhalb einer Stunde 200 ml Benzylbromid unter Beibehaltung eines pH-Wertes von 11 zugegeben. Die so erhaltene Mischung wird mit Chloroform ausgezogen und der Chloroformauszug wird über Na₂SO, getrocknet, eingeengt,und der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 96 g (43,5%). Siedepunkt 140-155°C/l mm. Zehn Gramm dieses Materials werden dreimal aus Isopropy l'ather umltristallisiert. Schmelzpunkt 46-48°C. AnJrLyJeJC₁₂H₁₆N₂O₂ C HN berechnet 65,43 7,32 12,72

gefunden 65,26 7,23 12,64 . -

1.2-Diacetyl-1.2-dibenzy!hydrazin '

■ Der im Behälter verbliebene Destillationsrückstand kristallisiert beim Ste- ■ hen und wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert.. Ausbeute 33,5 g. Schmelzpunkt 117-119°C.
Analyse:C₁₈H₂₀N₂O₂ CH N berechnet 72,95 6,80 .9,45 gefunden 72,47 6,70 ' 9,47

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'.'■■'■ Beispiel 12
l-Benzyl-2-niethvlhvdrazin

Zu 200 ml konzentrierter Salzsäure werden 86 g (0,39 Mol) 1,2-Diacetyl-lbenzyl-1-methylhydrazin zugegeben, und die Mischung wird 2 Stunden bei Rückfluss gekocht und dann mit 40%^igem Kaliurahydroxyd basisch gemacht. Die Mischung wird mit Chloroform ausgezogen, der Chloroformauszug wird über Na2SO,getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 32 g, Siedepunkt 122-126^oC/20ram. Das Fumaratsalz wird in Isopropylalkohol-hergestellt und auch aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Schmelzpunkt 132-133⁰C. Analyse: C₁₂ ^H16^N2°4 ^c H N . . -■

berechnet 57,13 6,39 11,11 gefunden 56,96 6,45 10,91

Beispiel 13

. l-Benzvl^-roethyl^-pyrazolidinolroaleat

Zu 300 ml Wasser werden 30 g (0,22 Mol) l-Benzyl-2-roethylhydrazin zugegeben, und die Aufschwemmung wird"auf 40⁰C erhitzt. Es werden 20,3 g (0,22 Mol) Epichlorhydrin tropfenweise unter gleichzeitiger Zugabe von verdünntem Kaliumhydrozyd , scfdass eine beständige Temperatur von 50⁰C und ein beständiger pH-Wert von 9-10 erhalten bleiben, zugegeben. Nach beendeter Zugabe von Epichlorhydrin Λ wird die langsame Zugabe von Kaliumhydroxyd 1 Stunde lang fortgesetzt, um einen beständigen pH-Wert von 9-10 zu unterhalten. Zu diesem Zeitpunkt wird äie llS"fcür-

des pH-Wertes
liehe Änderung V sehr langsam (es ist erforderlich, die Reaktionsmischung wenigstens 30 Minuten lang zu erwHrmen, um eine beständige Temperatur von 45-50⁰C zu unterhalten). Die LBsung wird mit Chlroform ausgezogen, der Chloroformauszug wird über.Na^SO, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 24 g ,Siedepunkt 115-118°C/0,05 mm. Das MaleatsaIz wird hergestellt. Nach Umkristallisierung aus Isopropanol schmilzt das Maleatsalz bei 130-133⁰C. Analyse: C15H20N2O5 C HN

berechnet 58,43 6,54 9.09 gefunden 58,31 6,50 8,98

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Beispiel 14

l^-Diacetyl-l-isopropyl^-methylhydrazin

Nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren wird 1,2-Diacetyl-l-isopropyl-2-methy!hydrazin aus 85%-igem Hydrazinhydrat, Dimethylsulfat und Isopropylbromid hergestellt.

·■/·■ Beispiel 15 . ·

1.2-Diacety1-1-eyelopentyl-2-methy!hydrazin ^v Nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren wird 1 ^-Diacetyl-1-cyclopentyl-2-methylhydrazin aus 85%-igem Hydrazinhydrat, Dimethylsulfat und Cyclopentylbromid hergestellt.

• Beispiel 16

• l-Isopropyl-2-rnethy !hydrazin·

Nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren wird l-Isopropyl-2-methylhydrazin durch Säurehydrolyse aus l₎2-Diacetyl-l-isopropyl-2-methylhydrazin hergestellt. ·

Beispiel 17

l-Cyclopentyl-2-methy!hydrazin

Nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren wird l-Cyclopentyl-2-methylhydrazin durch Säurehydrolyse aus l^-Diacetyl-l-cyclopentyl-^-methylhydrazin hergestellt.

Beispiel 18

l-Is'opropyl-2-niethvl-4-pvrazolidinol

Nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren wird l-Isopropyl-2-methyl-A-pyrazolidinol aus l-Isopropyl-2-methylhydraziu und Epichlorhydrin hergestellt.

Beispiel 19

l-'Cyclopen ty 1-2-methy 1-4-pyrazolidine!

Nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren wird l-Cyclopentyl-2-methyl-4-pyrazolidinol aus l-Cyclopentyl-2-methylhydrazin und Epichlorhydrin hergestellt. 009882/2252 BAD ORIGINAL

Claims

Patentansprüche

M/Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinolen der allgemeinen Formel

■■: ί

H¹

—— R^

HO

in der

E niederes Alkyl und

R niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl oder Phenyl-niederes Alkyl darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,j2-disubstituierte Hydrazine der allgemeinen Formel

R¹KHKHR²

1 2

in der R und R die zuvor angegebene Bedeutung haben, mit einem Bpihalogenidhydrin oder einem 1,5-Dih.alogenid 2-propanol in einer basischen wäßrigen Lösung umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der badschen wäßrigen'lösung ein pH-Wert von 9 bis 12 aufrechterhalten wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein pH-Wert von 9 bis 12 aufrechterhalten wird,

BAD

009882/2252

indem man während der Reaktion fortlaufend eine \räßrige Lauge zugibt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsmischung auf einer Temperatur von 4o bis 55⁰C gehalten· wird.
5. Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinolen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reaktionsteilnehmer 1,2-disubstituierte Hydrazine der allgemeinen Formel

R¹ KHMHR²

in der

R niederes Alkyl und

R niederes Alkyl, das das gleiche oder ein anderes niederes Alkyl wie R sein kann, Cycloalkyl oder Phenylniederes Alkyl darstellen, anwendet, die durch

(1) Umsetzung eines 1,2-Diacylhydrazins in einer basischen wäßrigen lösung mit einem niederen Alkylsulfat, wobei in besagter basischer wäßriger Lösung ein beständiger pH-V/ert von 8 bis 1o unterhalten wird, zu einem 1,1,2—tri-substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel

RCO(R¹)NNHCOR

in der

R niederes Alkyl oder Phenyl und

R niederes Alkyl darstellen,

(2) Umsetzung des erhaltenen 1,1,2-tri-substituier-

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ten Hydrazins mit einem niederen Alkylsulfat oder einem Phenyl-niederen Alky!halogenid in einer basischen wäßrigen Lösung, wobei in der "basischen wäßrigen Lösung ein pH-Wert von ίο-Ms' 12 aufrechterhalten wird, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

12
in der R, R und R die zuvor angegebene Bedeutung haben,

.'■ (3) Hydrolyse des erhaltenen 1,1.,2,2-tetra-substituierten Hydrazins in saurer Lösung zu einem 1,2-disubstituierten Hydrazin der allgemeinen Formel

12
in der R und R die zuvor angegebene Bedeutung haben, hergestellt worden sind, wobei insbesondere die Temperatur der Reaktionsmischung auf 9o bis 95⁰C gehalten und ein beständiger pH-Wert durch gleichzeitige Zugabe einer wäßrigen Lauge unterhalten wurde.
6. 1,2-disubstituiertes 4-Pyrazolidinol der allgemeinen Formel

E¹

HO

in der

R niederes Alkyl und

2 1

R ein niederes Alkyl, das ein anderes als R ist, niede-

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res Cycloalkyl oder Phenyl-niederes Alkyl darstellen.
7. 1-Äthyl-2-methyl--4-pyrazolIdinol.
8. i-Benzyl-^-methyl-^-pyrazolidinol.

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