DE2029658A1

DE2029658A1 - 2 (4 Oxo-4H 1 benzopyran 7 yl) oxy isobutter saure Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE2029658A1
Application number: DE19702029658
Authority: DE
Inventors: Ernst Christian Dr rer nat 6800 Mannheim Stach Kurt Dr Ing 6800 Mannheim Waldhof Schmidt Felix Helmut Dr rer nat 6800 Mannheim Seckenheim Stork Harald Dr med 6840 Lampertheim Witte
Original assignee: Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mann heim Waldhof
Priority date: 1970-06-16
Filing date: 1970-06-16
Publication date: 1971-12-23
Also published as: AT308111B; GB1291660A; AT308106B; FR2100766A1; FR2100766B1

Description

BOEHRINGER MANNFIEIM GMBH Ιβ99

2-(^-Oxo-^H-l-benz;opyran-7-yl)-oxy-isobutt ersäur e-Derivate und Verfahren zur Herstellung; derselben .

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 2-(4-Oxo-4H~l~benzopyran-7-yl)-oxy-isobuttersäure-Derivate der allgemeinen Formel I

(I)

in der R, und Rp Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Phenylgruppe darstellen und R Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe, die durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylaminogruppe oder einen 1-2 Stickstoff- oder Sauerstoffatome enthaltenden 5 - 7-gliedrigen Ring substituiert sein kann, oder einen N-alkylierten Piperidinring bedeutet,

und deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben, sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiatherosklerotischer Wirkung. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch bemerkenswerte pharma- I kologische Eigenschaften aus. Insbesondere erwiesen sie sich im Tierversuch als wirksame Mittel zur Senkung der Serumlipide^be sonders der Triglyceride und des Cholesterins.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) 7-Hydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyrane der allgemeinen Formel II

(II)

in welcher R. und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben,

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mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

₃
X-C-COOH (III)

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und X einen reaktiven Rest darstellt,

kondensiert oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

CO-CH₀-Ro

(IV) OH

CR_x-C-CH-COOR

worin'R und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel V

^Ri—^CC ^(v)

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung hat und R eine niedere Alkylgruppe darstellt,

kondensiert oder

_c) 2-^-Oxo-^H-l-benzopyran-T-yl)-oxy-Is©buttersäuren der allgemeinen Formel VI

cvd

CH₇-C-CH-,
J t j
COOH

in der R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben,

- ■ BAD ORIGINAL

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.oder ihre reaktiven Derivate mit Alkoholen der allgemeinen Formel VII

R-OH (VII)

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, oder ihren reaktiven Derivaten umsetzt.

Als reaktive Beste X in Verbindungen der Formel III kommen diejenigen in Frage, die entweder mit der phenolischen Hydroxylgruppe oder mit ihrer Salzform reagieren koennen, also z.B. Halogen- oder Sulfonyl-Verbindungen.

Um die freiwerdende Säure abzufangen, wird vorzugsweise in Gegenwart säurebindender Agenzien/ z.B. tertiärer Amine, gearbeitet | oder die Verbindung II als Phenolat eingesetzt.

Die Verbindungen der Formel IV und V werden zunächst mit starken Basen zum Diketon kondensiert, das danach mit wasserabspaltenden Mitteln, wie z.B. konzentrierte Schwefelsäure, zum Chromon eyclisiert wird. Wasserfreie Alkohole oder Dimethylsulfoxyd sind dabei bevorzugte Loesungsmittel.

Da die Isobuttersäuren der Formel VI mit den Alkoholen der Formel VII nur langsam reagieren, ist es vorteilhaft, mindestens eine der Komponenten vorher in ein reaktives Derivat zu überführen.

Für die Säuren VI haben sich dabei z.B. Anhydride, Säurechloride,

oder
Imidazolide/ Ester bewährt; bei der Alkoholkomponente ist eine vorherige Überführung z.B. in ein Tosylat günstig. Falls bei der Reaktion Säure freigesetzt wird, kann diese besonders günstig durch Zusatz einer schwachen Base, vorzugsweise eines tertiären Amins, wie z.B. Triäthylamin oder Pyridin, gebunden werden. Die Umsetzung wird dabei vorzugsweise in hoehersiedenden inerten Loesungsmitteln, z.B. Benzol, Chloroform oder hoehersiedenden Äthern, gegebenenfalls bei erhoehter Temperatur, durchgeführt.

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Verbindungen I, in welchen R Wasserstoff darstellt, koennen mit pharmakologisch unbedenklichen Basen der Alkali- und Erdalkalireihe, sowie mit Aluminiumbasen und organischen Aminen in an sich bekannter Weise zu Salzen umgesetzt werden. Für den Fall, daß R eine basisch substituierte Gruppe oder einen N-alkylierten Piperidinring darstellt, lassen sich in analoger Weise Salze mit pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronensäure oder Alkylsulfonsäuren herstellen.

Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen (I) in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Träger- » substanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser suspendiert oder geloest.

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Beispiel 1

2-(3-Methyl-chromon.-7-yl)-oxy-isobuttersäure

Ein Gemisch aus 123,0 g (o,7 Mol) 3-Methyl-7-hydroxy-chromon und 110 g pulverisiertem, trockenem Kaliumcarbonat in 1,7 ltr. abs. Methyl-äthyl-keton wird 2 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Zugabe von etwas Kaliumiodid werden l64 g (0,835 Mol) a-Brom-isobuttersäure-äthylester zugetropft. Man erhitzt nun unter Rühren 2k Stunden auf Rückflußtemperatur, saugt noch warm ab, wäscht den Filterkuchen mit warmem Aceton und dampft die vereinigten organischen Phasen im Vakuum ein. Der oelige EIndampfungsrückstand wird in Chloroform aufgenommen. Man extrahiert | die Chloroformloesung mit verdünnter Natronlauge, wäscht mit Wasser und destilliert Chloroform und überschüssigen a-Brom-isobuttersäureäthylester im Vakuum ab. Der zurückbleibende rohe 2-(3-Methylchromon-7-yl)-oxy-isobuttersäure-äthylester (52,7 g> d.s. 26 % d.Th.) wird mit 150 ml Aceton und 70 ml halb-konzentrierter Salzsäure 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend dampft man im Vakuum ein, nimmt mit NatriumcarbonatlOesung auf, schüttelt die alkalische Phase zur Entfernung unumgesetzten Esters mit Methylenchlorid aus,säuert sie an und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Nach Waschen mit eiskalter verdünnter Salzsäure, Trocknen und Umkristallisieren erhält man 29*6 g (64 % d.Th. bezogen auf Ä'thylester) reine Säure vom Schmelzpunkt l60-l6l°C.

Beispiel 2

2-(Flavon-7-yl)-oxy-isobuttersäure-äthylester

wurde in Analogie zu Beispiel 1 dargestellt. Ausbeute >1 % d.Th., Schmelzpunkt 95-96⁰C.(aus Isopropanol).

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- β

Beispiel j3

2-(Flavon-7-yl)-oxy-isabuttersäure

Das Gemisch aus 87,8 g (o,25 Mol) 2-(Flavon-7-yl)-oxy-isobuttersäure-äthylester, 400 ml Aceton und 220 ml halbkonz. Salzsäure wird 18 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten, wobei der Äthylester in Loesung geht und sich langsam die Säure abscheidet. Anschließend wird im Vakuum das Aceton abdestilliert, die wässrige Suspension gekühlt und abgesaugt. Ausbeute nach Waschen mit Aceton und Trocknen: 66,7 g (8l % a.Th.); Schmelzpunkt 226-227°C.(aus Eisessig).

Beispiel 4

2-(Flavon-7-yl)-oxy-isobuttersäure-2'-dläthylaminoäthylester

Das Gemisch aus 58,4 g (0,18 Mol) 2-(Flavon-7-yl)-oxy-isobuttersäure, 120 ml abs. Benzol, 27,8 g (o,2^5 Mol) Thionylchlorid und 1 ml abs. Dimethylformamid wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten, dann im Vakuum von Benzol und überschüssigem Thionylchlorid befreit, wobei das rohe Säurechlorid vom Schmelzpunkt 106-110°C. zurückbleibt.

,1 g (90 mMol) des Säurechlorids werden im JOO ml abs. Benzol geloest. Man tropft bei 2O⁰C. unter Rühren ein Gemisch aus 10,6 g (90 mMol) 2-Diäthylamino-äthanol, 9,1 g (90 mMol) Triäthylamin und 10 ml Benzol ein, erwärmt 2 Stunden auf 40⁰C. und destilliert im Vakuum bei 20⁰C. das Benzol ab. Der Rückstand wird im Chloroform aufgenommen, die Chloroformphase mehrfach mit gesätt. Natriumbi-carbonatloesung, dann mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich mit Chlorwasserstoff-haltigem Äther versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und aus Chlorwasserstoff-haltigem Dioxan unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Man erhält 17,1 g (41 % d.Th.) des Hydrochloride vom Schmelzpunkt l84-l35°C.

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B e i s ρ i e 1

2-(3-Methyl-chromon-7-yl)-oxy-lsobuttersäure-2'-diraethylaminoäthylester

Zu einer Loesung von 13,3 S (^7,5 mMol) 2-(3-Methylchromon-7-yl)-oxy-isobuttersäurechlorid (Darstellung analog Beispiel 4) in 50 ml abs. Chloroform werden 11,6 g (o,l32 Mol) 2-Dimethylaminoäthanol in 10 ml abs. Chloroform unter Rühren bei 20⁰C. eingetropft. Man erwärmt 1 Stunde auf 50⁰C, kühlt ab, gibt weitere 50 ml Chloroform zu und extrahiert nun mehrmals mit Natriumbiearbonat-Loesung und Wasser. Nach Trocknen mittels Natriumsulfat wird das Chloroform im Vakuum entfernt, der Bückstand in wenig Isopropanol aufgenommen und durch langsame Zugabe von Chlorwasserstoff -haltigem . Äther das Hydrochlorid ausgefällt. Ausbeute: 7,7 g (44 % d.Th.), Schmelzpunkt 112-114⁰C.

Beispiel 6

2-(3-Methylchromon-7-yl)-oxy-isobuttersäure-1^!-methyl-piperid-4'-

■ ■ — ——————— yi-ester

Zu einer Loesung von 13,3 g (47,5 mMol) 2-(3-Methylchromon-7-yl)-oxy-isobuttersäurechlorid (Darstellung analog Beispiel 4) in 50 ml abs. Chloroform tropft man bei 20°C. ein Gemisch aus 4,8 g (47,5 mMol) abs. Triäthylamin, 5,5 g (47,5 mMol) 1-Methyl-piperidin-4-ol und 10 rnl abs. Chloroform und erwärmt anschließend 2 Stunden auf 40⁰C. Man danroft dann im Vakuum ein, loest den Eindampfungsrückstand in Methylenchlorid und extrahiert die organische Phase mit Natriurabicarbonat-Loesung und Wasser. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Methylenchlorid abdestilliert, wobei das Produkt in Form kleiner Rosetten kristallisiert. Nach Verreiben mit Ligroin wird abgesaugt und umkristallisiert. Ausbeute: 7,9 g (46 % d.Th.); Schmelzpunkt 8O-8l°C.

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Claims

Patentansprüche

in der R^ und Rp Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Phenylgruppe darstellen und R Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe, die durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylaminogruppe oder
einen 1-2 Stickstoff- oder Sauerstoffatome enthaltenden 5 - 7-gliedrigen Ring substituiert sein kann, oder einen N-alkylierten Piperidinring bedeutet,

sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.

2) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) 7-Hydroxy-4-oxo~4H-l-benzopyrane der allgemeinen Formel II

(II)

in welcher R₁ und Rp die oben angegebene Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

CH_x

CH

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und X einen reaktiven Rest darstellt,

in an sich bekannter Welse kondensiert oder
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b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

CO-CH₂-R₂

(IV)

01,-C-CH-,
3 t 3

COOR

in der Rp und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel V

R₁-C_n (ν) . <

0 R₅

in der R, die oben angegebene Bedeutung hat und R^, eine niedere Alkylgruppe darstellt,

kondensiert oder

c) 2-(4-0xo-4H-l-benzopyran-7-yl)-oxy-isobuttersäuren der allgemeinen Formel VI

COOH ...■■■

in der R₁ und Rp die oben angegebene Bedeutung haben,

oder ihre reaktiven Derivate mit Alkoholen der allgemeinen Formel VII ■

R—OH (VII)

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, oder ihren reaktiven Derivaten umsetzt.

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j5) Verwendung von Substanzen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiatherosklerotischer Wirkung.

4) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I.

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