DE2019468A1

DE2019468A1 - Neue blutdrucksenkende Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2019468A1
Application number: DE19702019468
Authority: DE
Inventors: Louis Lafon
Original assignee: Organisation de Synthese Mondiale Orsymonde SA
Current assignee: Cephalon France SAS
Priority date: 1969-04-23
Filing date: 1970-04-22
Publication date: 1971-02-18
Also published as: BE748749R; FR2036958A6; GB1265764A; NL7005954A

Description

Patentanwälte Dlpl.-Ing. R. Π ' : K T Z sen. DIpI-Inn- K. LA ."> l.ZCHT

Dr.-lng. R. D - - :: . Z jr.
β München 22, Steinsdoifstr. 10 96-I5.6I2P 22.4 1970

ORSYMONDB, Paris (Frankreich)

Neue blutdrucksenkende Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind neue therapeutisch insbesondere bei der Behandlung der arteriellen Hypertension wirksame Mandelsäureabkömmlinge der Formel

CHOH - Cl

in der R₁ und Rp gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine -O-Alkyl-Gruppe bedeuten, wobei im letzteren Falle die beiden Sauerstoffatome von R- und R₂. cyclisch über eine

96-(H 6552-cas 52b)-NöE (6)

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Alkylengruppe miteinander verbunden sein können und R₁ und Rp dann zusammen eine Alkylendioxygruppe bilden und in der R, und R₁,, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatora, eine Alkyl-, Aryl- oder Alkylarylgruppe stehen oder für eine Hydroxyl- oder -O-Alkylgruppe sowie ihre mit physiologisch akzeptablen Säuren gebildeten Anlagerungssalze, nach Patent ... (Patentanmeldung P 18 11 804.2-^2), bei denen die am Benzolkern in 3- und 4-Stellung sitzenden Reste R,, Rp auch niedere Alkylreste, wie die Isopropylgruppe sein können und als Alkoxy- und Alkylendioxyreste niedere Alkoxy- und Alkylendioxyreste wie die Methoxy- und Methylendioxyreste in Frage kommen und R., gleich Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest, wie die Äthyl- oder Isopropylgruppe oder ein Phenylrest ist und R₁, eine Hydroxylgruppe, ein niederer Alkylrest mit zumindest zwei Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest; Rj, kann auch ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest sein, wenn R₂ eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkoxyrest und R, gleich Wasserstoff ist oder wenn Rp eine Hydroxylgruppe und R₁ ein niederer Alkoxyrest ist oder auch R₁ und R₂ zusammen eine Alkylendioxygruppe bilden.

Die Bezeichnung niederer Alkylrest bedeutet einen Rest mit höchstens drei Kohlenstoffatomen. Die vorliegende Zusatzanmeldung betrifft selbstverständlich ebenfalls die nicht toxischen Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen und ihre optischen Isomeren.

Es wurde festgestellt, daß die der oben angegebenen Formel entsprechenden Verbindungen auf das Kardiovaskulärsystem wirken und für die Behandlung von arterieller Hypertension von besonderem Interesse sind.

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Das Verfahren zur Herstellung der Mandelsäureamidine der Formel (I) umfaßt die folgenden Stufen:

1) Umsetzung eines niederen aliphatischen Alkohols mit einem Nandelsäurenitril der Formel:

CHOH - CsN

in der R,, R^ die bereits angegebene Bedeutung haben, zu dem entsprechenden Iminoester;

c) Umsetzung dieses Iminoesters mit einem Amin der Formel:

bei dem R.,, .Rj. jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeuten, wobei die entsprechenden Mandelsäureamidine der Formel (I) gebildet werden; und

3) Umsetzung eines Mandelsäureamidlns der Formel (I)₄ bei dent R,, Rj, Wasserstoffatome sind und das nach der vorstehenden Verfahrensweise erhalten wurde, mit Hydroxylamin, wenn man Mandelsäureamidine der Formel (I) erhalten will, bei

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denen R₁, eine OH-Gruppe ist (d.h. Mandel säur eamidoxime).

Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden 3,k-Methylendioxymandelsäurenitrils läßt man Piperonal mit Kaliumcyanid in wässrigem Milieu in Gegenwart von Natriumbisulf it als Katalysator und bis auf etwa pH 4,0 bis 5*0 verdünnter Salzsäure reagieren, wofür eine dichte Reaktionsapparatur verwendet wird.

Es folgen nicht einschränkende Beispiele zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von 3,4-Methylendioxy-mandelsäureamidoximhydrochlorid

Zu einer Lösung von 10 g 3,4-Methylendioxy-mandelsäureamidin-hydrochlorid (0,04j Mol) in 70 rnl Methanol gibt man langsam eine Hydroxylaminlösung, die durch Zugabe von J5,4 g Natriununethylat (0,06^ Mol) zu 4,4 g Hydroxyl aminhydrochlorid (0,063 Mol) in methanolischem Milieu und Filtration nach J>0 Minuten Rühren erhalten worden war.

1 C 9 8 0 8/229 '.

Nach 48 Stunden Ruhenlassen dampft man im Vakuum ein und nimmt den Rückstand mit Wasser wieder auf, filtriert und saugt bzw. schleudert den erhaltenen Peststoff ab, der im Vakuum getrocknet wird. Man erhält 7,3 g 3,4-Methylendioxymandelsäureamidoxim (Pp: 103⁰C), das in äthanolischer Lösung in das Hydrochlorid umgewandelt wird.

Das Hydrochlorid wird durch Zugabe von Äthyläther ausgefällt und dann durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat gereinigt. Das mit einer Ausbeute von 8o# (8,5 g) erhaltene 3,4-Methylendioxyraandelsäureamidoximhydrochlorid ist ein weißes Pulver, das in Wasser (zu etwa 20#) sowie in Methanol und Äthanol löslich und in Äthyläther, Petroläther, Benzol und Äthylacetat unlöslich ist. Der Momentanschmelzpunkt liegt bei 105°C.

Beispiel 2

Herstellung von (-)-und (+)- 3,4-Methylendioxy-mandelsäureamidin-hydrochlorid

29 g in 30 ml Wasser suspendiertes 3*4-Methylendioxyraandelsäureamidin-hydrochlorid (0,125 Mol) werden in der Kälte mit einer Lösung von 6 g Natriumhydroxyd (0,125 Mol) in 30 ml Wasser behandelt. Die freigesetzte unlösliche Amidin-Base wird rasch durch Filtrieren isoliert, abgesaugt bzw. abgeschleudert und im Vakuum getrocknet.

Das mit einer Ausbeute von 80# (19*5 g) erhaltene raoemische 3,4-Methylendioxy-mandelsäureamldin hat einen Momentanschraelzpunkt von 118⁰C.

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Zu einer Lösung dieses Produktes (0,1 Mol) In 80 ml Äthanol gibt man 15,2 g L-Mandelsäüre (0,1 Mol; * ^⁰ = -156°5; c = 5# in Wasser). PUr eine vollständige Auflösung heizt man auf 50°C auf und läßt dann Auskristallisieren und filtriert. Man erhält 17,5 g eines Produktes Ia, dessen Momentanschmelzpunkt bei 16O-2°C liegt.

Beim Eindampfen des Filtrats zur Trockne verbleibt ein Rückstand, der aufgenommen in 100 ml einer Mischung gleicher Volumina von Aceton und Äthyläther nach dem Filtrieren 20 g eines Produktes Ha liefert, dessen Momentanschmelzpunkt bei 152-4°C liegt.

Das aus Äthanol umkristallisierte Produkt Ia (17,3 g) ergibt 13 g eines Produktes Ib (Pp l68-9°C). Das eingedampfte Piltrat hinterläßt einen Rückstand, der mit einer Mischung von Aceton und Äthyläther behandelt 3,2 g eines Produktes Hb (Pp 132⁰C) liefert.

Das mit Aceton in der Hitze behandelte Produkt Ha hinterläßt ein unlösliches Produkt Ic (5g; Pp 165-6⁰C). Nach dem Umkristallisieren aus acetonischer Lösung erhält man 14 g einer Verbindung Hc (Pp 135-7°C).

Die Produkte Ib (I3 g) und Ic (5 g) liefern durch Umkristallisieren aus Äthanol 16,2 g (-)-Mandelat von (-)-3,4 Methylendioxy-mandelsäureamidin (Verbindung I), deren Momentanschmelzpunkt bei 168-9°C liegt, mit einem optischen Drehungsvermögen Oi._D = +8° (c = 0,5Ji in Methanol).

Herstellung von (-)-3,4»Methylendioxy-mandelsäureamidinhydrochlorid

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Das (-)-3j^-Methylendloxy-mandelsäureamidin-hydrochlorid wird ausgehend von der Verbindung I hergestellt, die suspendiert in 30 ml Wasser mit einem Überschuß an 5n Salzsäure behandelt wird.

Die freigesetzte Mandelsäure wird mit 3-mal 100 ml Äthyläther extrahiert. Die in Vakuum eingedampfte wässrige Lösung hinterläßt einen Rückstand, der durch Umkristallisieren einer Mischung von Äthanol und Äthyläther gereinigt wird. Man erhält 9,£ g (Ausbeute 63#) (-)-3,4-Methylendioxy-mandelsäureamidin-hydroehlorid, das in Form eines kristallinen weißen Pulvers vorliegt und einen Momentanschmelzpunkt von 160⁰C hat, sowie ein op
(c = 0,5% in Methanol).

g p

160⁰C hat, sowie ein optisches Drehungsvermögen ot^ = -71°

Herstellung von (+)-j5,4-Methylendioxy-mandelsäureamidinhydrochlorid

Das (+)-3»4-Methylendioxy-mandelsäureamidin-hydrochlorid wird ausgehend von der Verbindung II (12,5 g) hergestellt, die, wie für die Verbindung I geschrieben wurde, behandelt wird. Man erhält 7*2 g (+)-3,4-Methylendioxy-mandelsäureamidin-hydrochlorid mit einer Ausbeute von 50$ in Form von prismatischen, weißen Kristallen, deren Momentanschmelzpunkt bei IdO⁰C liegt und die ein optisches Drehungsvermögen von <X^° = +69° (c = 0,5# in Methanol) haben.

Beispiel 3

Herstellung von (-)-3,4-Methylendioxy-mandelsäureamidoxim hydrochlorid

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Eine ausgehend von 4,2 g Hydroxylamin-hydrochlorid (0,06 Mol) und 3,25 g Natriummethylat (0,06 Mol) in 50 ml Methanol hergestellte Hydroxylaminlösung wird zu einer Lösung von 9,2 g (-)-?>^-Methylendioxy-mandelsäureamidin-hydrochlorid ⁱⁿ 50 ml Methanol hinzugegeben, das gemäß Beispiel 2 hergestellt worden war.

Nach 48 Stunden Ruhenlassen wird mit einer äthanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert, im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser wieder aufgenommen und die Base durch Zugabe von saurem Natriumcarbonat ausgefällt. Nach Filtrieren erhält man 7,4 g Amidoxlm-Base mit einem Momentanschmelzpunkt von 114°C.

Dieses in Äthyläther in Lösung gebrachte Produkt wird mit einer äthanolischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das isolierte Hydrochlorid wird durch Kristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat gereinigt.

Das in einer Ausbeute von 8j5# (8,2 g) erhaltene (-)-3,4-Methylendioxy-mandelsäureamidoxim-hydrochlorid liegt in Form von weißen Kristallen vor, deren Momentanschmelzpunkt bei 138-9⁰C liegt und die in Wasser, Methanol und Äthanol löslich und in Äthyläther, Petroläther, Benzol und Äthylacetat unlöslich sind. Es besitzt ein optisches Drehungsvermögen oi. *° = -42° (c = 0,5# in Methanol).

Beispiel 4

Herstellung von (+)-3,4-Methylendioxy-mandelsäureamidoxlmhydrochlorid

Z 9 8 0 δ / 2 2 9 1

Das (+)-3,4-Methylendioxy-mandelsäureamidoxim-hydrochlorid wurde in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise hergestellt unter Verwendung von 7*7 g des gemäß Beispiel 2 gewonnenen (+)-3, 4-Methylendi oxy-mandelsäureamidin-hydrochlorids.

Das in einer Ausbeute von 76$ (6,2 g) erhaltene Produkt ist ein weißes Pulver mit einem Momentanschmelzpunkt von 9⁰C, das in Wasser, Methanol und Äthanol löslich und in

Äthyläther, Petroläther, Benzol und Äthylacetat unlöslich ist. Es besitzt ein optisches Drehungsvermögen Of = + 46 (c =5 0,5# in Methanol).

Außerdem wurden folgende Verbindungen hergestellt:

4-Hydroxy-3-methoxy-mandelsäureamidin, HCl (Bp 200⁰C) 4-Methoxy-mandelsäureamidin, HCl (Pp 246°C) N-Diäthyl-mandelsäureamidin, HCl (Pp 167⁰C) N-Phenyl-mandelsäureamidin, HCl (Pp 128-13O⁰C) N-Isopropyl-3-hydroxy-mandelsäureamidin, HCl (Pp 212 - 3⁰C) N-Isopropyl^^-dihydroxy-mandelsäureamidin, HCl (Pp 173°C) 3-Hydroxy-mandelsäureamidoxim, HCl (Pp 184°C).

Die erfindungsgemäßen Produkte geben mit Säuren Anlagerungssalze und insbesondere die Hydrochloride liegen in Form von weißen Kristallen vor, die in Wasser, Methanol und Äthanol löslich und in Äthyläther, Petrol, Benzol und Äthylacetat unlöslich sind.

Es folgt eine Beschreibung der pharraakologlschen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Produkte.

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- ίο -

Beispiel A

Wirkungsweise des 3,4-Methylendioxy-mandelsaureainidoximhydrochlorlds (Beispiel 1)

I - Prüfung der akuten Toxizität der konvulsiven Eigenschaften

a) Bei der Maus

Intravenöse Verabreichung; Bei 800 mg/kg wird der Tod von von 12 geprüften Tieren festgestellt. Die beobachteten Symptome sind: Starke klonische Krämpfe, die bei einigen Tieren 24 Stunden lang andauern,ohne zum Tod zu führen.

Bukkaie Verabreichung: Keine Mortalität bis zu einer Dosis von JJ g/kg. Von 2 g/kg an zeigen die Tiere eine Erregungsphase ohne Konvulsion gefolgt von einer Sedation.

b) Bei der Ratte

Bukkai: Eine Dosis von 500 mg/kg führt bei 2 von 5 Ratten zu Krämpfen und bei 4 von 5 Ratten zu einer Ftosis; keine Mortalität.

Bukkai: Eine Dosis von 1 g/kg führt zu Ptosis, Krämpfen, Hypotonie, Lähmung der Hinterpartien (de l'arridre-train) und Hypothermie. Das Tier ist 24 Stunden nach Verabreichung dieser Dosis tot.

II - Kardiovaskuläre Eigenschaften a) Isoliertes Kaninchenherz:

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- li -

Ohne Bariumehlorid: Bel einer Dosis von 100 JfVmI führt das Produkt bei 2 Herzen zu:

einer geringen Erhöhung des Koronardurchsatzes und einem positiven inotropen Effekt. Der Herzrhythmus ist nicht verändert.

Oegenüber Bariumehlorid: Die Untersuchungen wurden an 3 Herzen durchgeführt, unter Anwendung folgender Dosen:

- 100 y/ml (1 Versuch)

Erhöhung des Durchsatzes um 33$ Zunahme der Amplitude um 28$ Verminderung des Rhythmus um 33$

- 500 jf/ml (2 Versuche)

Erhöhung des Durchsatzes um 35$ und 66$

Variable Wirkung auf die Amplitude, -40$ bis +14$

Der Rhythmus ist nicht verändert.

- 1 mg/ml (1 Versuch)

Erhöhung des Durchsatzes um 82$ Verminderung der Amplitude um 69$ Der Rhythmus ist nicht verändert.

b) Arterieller Druck bei der erwachten Ratte

Intramuskuläre Verabreichung: Bei 3 Ratten (1 Hypertoniker und 2 mit normalem Druck) erniedrigt das in einer Dosis von 185 mg/kg verabreichte Produkt den arteriellen Druck um 40$.

Die Wirkung beginnt in 10 bis 30 Minuten. Selbst nach 6 Stunden wird keine Rückkehr zum Normalzustand beobachtet.

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Bukkaie Verabreichung: Bei 3 Ratten (mit Normaldruck) erniedrigt das in einer Dosis von 390 mg/kg per os verabreichte Produkt den arteriellen Druck um 2k% im Mittel nach 60 bis 90 Minuten. Die Wirkung beginnt in 30 bis 60 Minuten und endet nach 90/120 Minuten bei zwei Ratten und hält bei der dritten mehr als 5 Stunden lang an·

c) Arterieller Druck beim anästhesierten Kaninchen

Das in einer Dosis von 77*5 mg/kg (i.v.) verabreichte Produkt senkt den arteriellen Druck bei 3 Kaninchen nach 3 Stunden im Mittel um 49#. Die Wirkung beginnt in 15 Minuten und hält mehr als 5 Stunden lang an.

d) Kardiovaskuläre Wirkung beim anästhesierten Hund

Das einem Hund in einer Dosis von 77*5 mg/kg in intravenöser Perfusion verabreichte Produkt liefert folgende Ergebnisse:

- vorübergehende Erhöhung des differenziellen arteriellen Drucks um 25# durch Erhöhung des systolischen Druckes;

- sehr leichte Erhöhung (+9%) des mittleren arteriellen Druckes, der von 80 auf 87 mmHg ansteigt;

- leichte Verminderung (-l4#) des arteriellen Druckes im rechten Ventrikel nach I5 Minuten;

- Abnahme der Herzfrequenz um J>2% nach 15 Minuten (der Herzrhythmus verändert sich von 155 auf 105 Schläge/min);

- Erhöhung des Kardialdurchsatzes und vor allem des systolischen Durchsatzes (+78# nach I5 min);

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r 13-

- Erhöhung des Kardialindex (+20# nach 15 min);

- Erhöhung des "stroke volume index¹¹ um 20# am Ende der Perfusion und um 77$ nach 15 min;

- 20#ige Zunahme der Arbeit des linken Ventrikels während 15 min;

- Abnahme der Peripherresistenz (resistance peripherique)

um l6# nach 15 min.

Weitere erfindungsgemäße Verbindungen wurden pharmakologisch untersucht. Die dabei in der gleichen Weise wie beim Produkt nach Beispiel 1 festgestellten Eigenschaften werden nachfolgend zusammengefaßt.

Beispiel B ^-Hydroxy-^-roethoxy-mandelsäureamidin

Das in Wasser gelöste Produkt ergibt einen pH-Wert von 5. Die DL₅₀ (i.V.) bei der Maus beträgt 400 mg/kg. Die Tiere, welche sterben, haben eine beschleunigte Respiration und ihr Tod tritt in wenigen Minuten ein.

Eine intramuskulär injizierte Dosis von 200 mg/kg des Produktes ruft bei der Maus keinerlei Wirkung hervor, und zwar weder beirrt vegetativen Nervensystem, noch wird eine Tranquillizer- oder analgetische Wirkung gefunden.

Beispiel C 4-Methoxy-mandelsäureamidin

Das Produkt ist in Wasser in einer Konzentration von 10980 8/229

0,5$ löslich. Die DL™ (i.v.) bei der Maus beträgt 117 mg/kg. Die beobachteten Symptome sind: Krämpfe, Blässe und eine verlängerte Blutungszeit nach der Injektion; wenn der Tod eintritt, so geschieht dies augenblicklich. Die intramuskuläre Verabreichung von 60 mg/kg des Produktes bei der Maus führt zu einer starken Diarrhöe und einer leichten Hypothermie.

Bei der Untersuchung der kardiovaskulären Eigenschaften wurden folgende Ergebnisse erhalten:

a) Arterieller Druck bei der erwachten Ratte

Das in einer Dosis von 60 mg/kg fünf anästhesierten Ratten intramuskulär verabreichte Produkt führt zu einer maximalen Hypotension von 20$ zwischen der 30-sten und der 120-sten Minute. Innerhalb von 6 Stunden wird keine Rückkehr zum Normalzustand beobachtet.

b) Arterieller Druck beim anästhesierten Kaninchen

Das 10 Tieren in einer Dosis von 60 mg/kg intramuskulär verabreichte Produkt senkt den arteriellen Druck um JJJa nach 2 Stunden. Die Hypotension beginnt nach 50 Minuten. 5 Stunden nach der Injektion beträgt die Hypotension noch 29#.

Beispiel D N-Isopropyl-3-hydroxy-mandelsäureamidin

Die DL₁₅₀ (i«v.) bei der Maus beträgt 36 mg/kg und bei intramuskulärer Verabreichung wird ein Wert von 135 mg/kg gefunden. Bei starken in der Nähe der DL₁-Q liegenden Dosen

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(125 ms/kg) werden bei den behandelten Tieren Konvulsionen beobachtet.

Die Untersuchung der kardiovaskulären Eigenschaften ergab folgende Resultate:

a) Arterieller Druck bei der erwachten R-ttte

Eine intramuskulär verabreichte Dosis von 70 mg/kg erniedrigt bei 5 Ratten.den arteriellen Druck im Mittel von \yß> (mit einer Ausnahme); die hypotensive Wirkung tritt verzögert nach 1 bis 5 Stunden ein und der maximale Effekt wird zwischen 2 und 6 Stunden beobachtet; die Rückkehr zum Normalzustand findet zwischen 5 und 6 1/2 Stunden statt.

b) Kardiovaskuläre Wirkung bei der Katze

Das einer Katze intravenös in einer Dosis von 20 mg/kg verabreichte Produkt erniedrigt den Karotisdruck um 40#. Es führt zu keiner Veränderung der pressiven Wirkung von Adrenalin, Acetylcholin und Tyramin. Es erhöht die durch Dimethylphenylpiperazin hervorgerufene Hypertension. Auf die Nickhaut wird keine direkte Wirkung ausgeübt, und es zeigt sich keine Veränderung der durch prä- und post-ganglionäre Stimulationen des oberen Halsnervs hervorgerufenen Kontraktionen·

Das in der Gegend des Ganglions intraarteriell in Dosen von 166 und 530 mg/kg verabreichte Produkt erniedrigt den arteriellen Druck bei der höheren Dosis geringfügig (12Ji). Es vermindert vorübergehend die durch prä- und post-ganglionäre Stimulationen des oberen Halsnervs hervorgerufenen Kontraktionen.

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Das Produkt wurde beim Menschen in einer Dosis von 25 mg pro Dosis angewandt; 4 Tabletten oder Kapseln pro Tag ergeben in 70 % der Fälle gute Resultate.

Beispiel E N-Isopropyl-3i4-dihydroxy-mandelsäureamidin

Die wässrige Lösung des Produktes hat einen pH-Wert von 5. Die DL₅₀ (i.v.) bei der Maus beträgt 62,5 mg/kg, die beobachteten Symptome sind: Dyspnöe, Exophthalmie und periphere Vasokonstriktionen.

Die Untersuchung der kardiovaskulären Eigenschaften lieferte folgende Ergebnisse:

a) Isoliertes Kaninchenherz

Bei 2 von einer Van Dyke-Hastings-Plüssigkeit ohne Bariumchlorid durchströmten Herzen werden bei einer Dosis von 100 /V¹¹¹I folgende Ergebnisse erzielt:

leichte Erhöhung des Koronardurchsatzes (+51 %) positiver inotroper Effekt (+96#). keine Veränderung des Rhythmus.

b) Arterieller Druck beim anästhesierten Kaninchen

Das fünf Kaninchen in einer Dosis von J>\ mg/kg intramusku lär verabreichte Produkt erniedrigt den arteriellen Druck um 40*.

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Beispiel F 3-Hydroxy-rnandelsäureamidoxim

Intravenös bei der Maus verabreichte Dosen bis zu
1 g/kg führen zu keiner Mortalität; die Tiere zeigen lediglich eine Piloerektion. Bei Mäusen, denen 1 g/kg des Produktes intramuskulär verabreicht worden war, wurden folgende
Erscheinungen beobachtet: Leichte Erregungen, bedeutende Piloerektion, leichte Hypothermie und keine Tranquillizer- oder analgetische Wirkung.

Das in einer Dosis von 500 mg/kg drei erwachten Ratten intramuskulär verabreichte Produkt senkt den arteriellen Druck im Mittel um 20$.

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Claims

Patentansprüche

1. Neue therapeutisch insbesondere bei der Behandlung der arteriellen Hypertension wirksame Mandelsäureabkömmlinge der Formel:

in der R, und R₂ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine -O-Alkylgruppe bedeuten, wobei im letzteren Falle die beiden Sauerstoffatome von R₁ und R₂ cyclisch über eine Alkylengruppe miteinander verbunden sein können und R. und Rp dann zusammen eine Alkylendioxygruppe bilden und in der R, und R₁,, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder Alkylarylgruppe stehen oder für eine Hydroxyl- oder -O-Alkylgruppe sowie ihre mit physiologisch akzeptablen Säuren gebildeten Anlagerungssalze, nach Patent ... (Patentanmeldung P 18 11 804.2-42), dadurch gekennzeichnet, daß die am Benzolkern in 5- und 4-Stellung sitzenden Reste R., R₂ auch niedere Alkylreste sein können und als Alkoxy- oder Alkylendioxygruppen niedere Alkoxy- oder Alkylendioxygruppen in Frage kommen und R, gleich Wasserstoff oder ein niederer Alkyl- oder ein Phenylrest ist und Rj, eine Hydroxylgruppe, ein niederer Alkylrest mit zumindest zwei Kohlenstoffatomen

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oder ein Phenylrest, wobei Rj. auch ein Wasserstoff atom oder ein Methylrest sein kann« wenn R₂ eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkoxyrest und R. gleich H ist oder wenn R₂ eine Hydroxylgruppe und R₁ ein niederer Alkoxyrest ist oder auch R-, Rp zusammen eine Alkylendioxygruppe bilden.

2. N-Diäthyl-mandelsäureamldin und sein Hydrochlorid als Mandelsäureabkömmlinge nach Anspruch 1.

2. N-Phenyi-mandelsäureamidin und sein Hydrochlorid als Mandelsäureabkömmlinge nach Anspruch 1.

4. 3-Hy^droxy-^mandels£^ureami^doxlm ^xma sein Hydrochlorid als Mandelsäureabkömmlinge nach Anspruch 1.

5. N-Isopropyl-3-hydroxy-mandelsäureamidin und sein Hydrochlorid als Mandelsäureabkömmlinge nach Anspruch

6. 4-Methoxy-mandelsäureamidin und sein Hydrochlorid als Mandelsäureabkömmlinge nach Anspruch 1.

7. N-Isopropyl-\5,4-dihydroxy-mandelsäureamidin und sein Hydrochlorid als Mandelsäureabkömmlinge nach Anspruch

8. ll-Hydroxy-^-methoxy-mandelsäureainidin und sein Hydrochlorid als Mandelsäureabkömmlinge nach Anspruch

9· 3,4-Methylendioxy-mandelsäureamidoxim und sein Hydrochlorid als Mandelsäureabkömmlinge nach Anspruch

10· (-)-5*4-Methylendioxy-mandelsäureamidin und sein Hydrochlorid als Mandelsäureabkömmlinge nach Anspruch

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11. (+)-3,4-Methylendioxy-mandelsäureamidin und sein Hydrochlorid als Mandelsäureabkömmlinge nach Anspruch 1.

12. (-)-3>4-Methylendioxy-mandelsäureamidoxim und sein Hydro chlorid als Mandelsäureabkömmlinge nach Anspruch 1.

Verfahren zur Herstellung der Mandelsäureabkömmlinge nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man einen niederen aliphatischen Alkohol mit einem Mandelsäurenitril der Formel;

CHOH -CsN

zum entsprechenden Iminoester umsetzt und diesen mit einer Verbindung NHR,R^ reagieren läßt, in der R, und R^ gleich Wasserstoff oder ein niederer Alkyl- oder ein Phenylrest sind und schließlich gfs. ein am Stickstoff nicht substituiertes Mandelsäureamidin mit Hydroxylamin in das entsprechende Mandelsäureamidoxim umwandelt.

14. Arzneimittel, insbesondere den arteriellen Druck senkende Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einer der Verbindungen nach einem der vorangehenden Ansprüche.

15. Arzneimittel nach Anspruch \J>, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3,4-Methylendioxymandelsäureamidoxim oder dessen Hydroohlorid.

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