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DE2007177A1 - Salze von Aminbasen und arylsubstituierten Propionsäuren und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Salze von Aminbasen und arylsubstituierten Propionsäuren und Verfahren zur Herstellung derselben

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Publication number
DE2007177A1
DE2007177A1 DE19702007177 DE2007177A DE2007177A1 DE 2007177 A1 DE2007177 A1 DE 2007177A1 DE 19702007177 DE19702007177 DE 19702007177 DE 2007177 A DE2007177 A DE 2007177A DE 2007177 A1 DE2007177 A1 DE 2007177A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
naphthyl
propionic acid
optically active
methoxy
active amine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19702007177
Other languages
English (en)
Inventor
John H.; Harrison Ian T.; Palo Alto CaI. Fried (V.St.A.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Palo Alto LLC
Original Assignee
Roche Palo Alto LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roche Palo Alto LLC filed Critical Roche Palo Alto LLC
Publication of DE2007177A1 publication Critical patent/DE2007177A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
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    • C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
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Description

PATENTANWÄLTE
dr. W. Schalk · dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-inc. G. Dannenberg DR.V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WE I N HOLD · DR.D.GUDEL
6 FRANKFURT AM MAIN
CR. ESCHENHEIMER STRASSE 39
Syn box Corporation
Apartado Postal 73% Panama / Panama
LIalze von Aminbanen und arylsubntituiorton Propionnäuren und Verfahren zur Herstellung derselben
Die vorliegende lirfindurif!; bezieht sich auf die Salze von Aminbasen und arylsubstituierten Propionsäuren und auf neue Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die vorliegende Erfindung richtet sich insbesondere auf die Salze von aufge-
-basen
trennten, optisch aktiven Arair/und 2-(6-i'iethozy-2' -naphthyl)-propionsäure
und auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Salze, das durch die Behandlung einer 2-(6'-Methoxy-21-naphthyl)-propionsäure mit einer aufgetrennten,
optisch aktiven Aminbaae. Λ
Die Salze der aufgetrennten, optisch aktiven Aminbasen und 2-(6'-Methoxy-21-naphthyl)-propionsäure können durch die folgende .formel dargestellt werden:
COO w AH
in welcher A für eine aufgetrennte, optisch aktive Aminbase steht.
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BAO ORIGINAL
- 2. —
Die aufgetrennten, optisch aktiven Aminbasen umfassen die natürlich vorkonmendon Alkaloide und die aufgetrennte, optisch aktiven primären, sekundären und tertiären Amine, wie 1-2-Amino-l-propanol; 1-2-Aminobutanol; d-2-Aninobutanol; d-threo-2-Amino-l-p-nitrophenyl-l,3-propandiol; d-Anphetamin; d-Menthylamin; Cholesterylamin; Uehydroabietylamin; 1-2-benzylamino-i-propanol; d-üesoxyephedrin; 1-Lspheririn; d—^-Dirnethylamino-1,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol; 1-^-Dimethylamino-1 ^-diphenyl-O-methyl-^-butaQol; ülucosamin; Solanidin; Chinin usw.
Die erfindungsgemäi3en Salze werden hergestellt durch Beha-ndlung einer d- oder l-2-(6' -Methoxy-21 -naphthyl)-propionsäure oder einer racemischen Mischung derselben mit einer aufgetrennten, optisch aktiven Aminbase in einem inerten organischen Lösungsmittel, allein oder in Kombination mit einer wässrigen Lösungo ils wird vorzugsweise ein solches Lösungsmittel sy stem verwendet, in w-elchem sowohl die 2-(6'-Methoxy-21-naphthyl)-propionsäure als auch die aufgetrennte, optisch aktive Aminbase löslich sind. Wo die getrennte, optisch aktive Aminbase nicht leicht im inerten, organischen Lösungsmittel löslich ist, erfolgt die Reaktion durch Kombinieren einer Lösung der Säure und einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer wässrigen Lösung der Base; in diesem Fall wird vorzugsweise ein mit Wasser mischbares, inertes organisches Lösungsmittel verwendet, iils wird mindestens 1 molares Äquivalent, vorzugsweise mindestens 1,01 molare Äquivalente, Base pro Mol Säure ver-
wendet, iiis gibt keine obere Grenze für die verwendete Menge an Base, jedoch bestimmten praktische Überlegungen, wie die Kosten der Base und ihre Lös« lichkeit im besonderen, verwendeten organischen Lösungsmittel die praktische obere Grenze. Im obigen Verfahren kann jedes inerte organische Lösungsmittel verwendet werden, in welchem sowohl die Säure als auch dio Base löslich sind. Typische inerte organische Lösungsmittel umfassen Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol, Pentanol usw.; Carbonsäure-
009840/2307 1 8AD
or»tor, wio .athylacetat, Amylacetat usw.; halo^cniurto KohlenwaiJ.Tirr w-ic l'-icthylcnchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, jjicnlorath-an usw.; oaer Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan, Isooctan, Cyclohexan usw. Ürfindungsgemäß können auch Misch un.ejen der obigen Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion kann von etwa Ü G. bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung, vorzugsweise bei Zimmer temperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder der Lönunfsmittelmischunp;, durchgeführt werden.
Das Salz, d.h. das Salz der getrenntem, optisch aktiven Aminbase und 1- und/ m
oder d-2-( 6' -Methoxy-21-naphthyl)-propionsäure wird nach üblichen Verfahren isoliert. So kann die Reaktionsmischung z.B. langsam auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und filtriert werden. Das Salz wird einige Male gewaschen und dann getrocknet. Das FiItrat wird zur Trockne eingedampft und liefert weiteres Salz.
Die erfindungsgemäüen neuen Salze der aufgetrennten, optisch aktiven Aminbase und 2-(6'-Methoxy-21-naphthyl)-propionsäure sind wertvolle Zwischenprodukte für die Auftrennung der optischen Isomeren der 2-(6' -Kethoxy-21-naphthyl)-
propionsäure. Hs wurde festgestellt, daß die unterschiedlichen Salze der auf- Λ
getrennten, optisch aktiven Aminbasen und die d- und l-l-(6'-Wethoxy-21-naphthyl)-propionsäure überraschend unterschiedliche Löslichkeiten haben.
So wurde z.B. gefunden, daiS das Salz von Cinchonidin und 1-2'~(6' -Kethoxy-21-Naphthyl)-propionsäure in Methanol bei Zimmertemperatur wesentlich löslicher ist als das entsprechende Cinchonidinsalz der d-2-(6'-Methoxy-21-naphthyljpropionsäure. Im Gegensatz dazu ist das Salz von Dehydroabietylamin und d-2-(6' -i'lethoxy-21 -naphthyl)-propionsäure in i'iothanol wesentlich löslicher als (iar> (intüfjrficncnOo iJOhydroabJcty'Liminnrilz dor l~2-(6' -hettoxy-'i1 -naphthyl)-f>-ro;/ionr;;i:ir(j. Lahor oiimet üicii das Cinchonicünsalz einer i-act-rjir.cnen Mischunf
der 2-('.j'-i/iothfj/..y-2l-ria;jhthyl)-prop:lonc;auro zum Aui'trennen der d-2-(6' -.'olh-
0098AO/2307
oxy-21-naphthyl)-propionsäure und l-2-(6' -Methoxy-21-naphthyl)-propionsäure.
Die Auftrennung der optischen d- und 1-Isomeren der 2-(6'-Methoxy-21-nanhtthyl)-propionsäure erfolgt durch Herstellung einer Lösung der Säure bei erhöhter Temperatur in dem bei der Trennung zu verwendenden Lösungsmittel; die Temperatur liegt vorzugsweise ejnige Grad unter dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Dann wird zu dieser heitöem Lösung eine gesättigte Lösung der Base
etwa im selben Lösungsmittel, die ebenfalls auf/dieselbe Temperatur erhitzt ist,
\ zugegeben. Verwendung wird mindestens 1 molares Äquivale-nt, vorzugsweise
tetwa 1,01 molare Äquivalente, Base pro molares Äquivalent der Säure. Die
beiden Lösungen werden vorzugsweise unter Rühren vereinigt. Die kombinierte
ο ο
Mischung wird langsam auf eine Temperatur von hO C. bis etwa 0 C. abkühlen
gelassen. Während dieser Zeit kann die Reaktionsmischung wahlweise mit dem ■ am wenigsten löslichen Salz beimpft werden, was oft die Auftrennung verbessert. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird sie etwa 1 Stunde oder mehr stehen gelassen und dann filtriert. Das Salz wird einige Male gewaschen, getrocknet und einmal oder mehrere Male umkristallisiert; so erhält man das Salz einer aufgetrennten, optisch aktiven Aminbase und eines Önanthiomorphs der 2-(6'-Methoxy-21-naphthyl)-propionsäure.
Zum Aufspalten des Salzes wird dieses mit einer wässrigen Mineralsäure, wie 2N-Salzsäure, in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Äther, behandelt. Die organische Schicht wird entfernt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft und liefert ein aufgetrenntes optisches Isomeres der 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure. Die wässrige Schicht kann mit anorganischer Base, wie Natriumhydroxid, behandelt und extrahiert werden, wodurch man die aufgetrennte, optisch aktive Aminbase erhält, die wiederverwendet werden kann.
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Die'2-(b'-Hc thox.y-21-iin.phth.yi)-propions;üircn .worden h or / lor; Loll t nach dem in dor Anmeldung P ..166 <?65'+.7 ■
beschriebenen Vorfahren. So wird z.B. i3~Methoxynaph thalin mib Acetylchlorid in Anwesenheit von AIuminiumchlorid in Mitrobenzol behandelt und liefert da« 2-AcGtyl-b-mcthqxnaphthalin. Dann wir^d das orhalbone Aoetylprodukt mit f'ior- ;>-holin in Anwesenheit von Schwefel zum Rückfluß erhitzt und dass erhaltene Produkt mi.b konz. " ο al ze au ro zur 2-(6' -MobhoJcy-21 -naphthyl)-es.rjigsäur(-i h.yrJrolyslert. Lek'/.ore wird rait Mobhanoi in Anwesenheit von Bortrifluorid vorestort. Der erhaltene Methylesber wird dann mit Natriumhydrid und Methyljodid
behandelt und ergibt eine Mischung der optischen d- und 1-lsomeren der 2-(6'- i(
Methoxy-21-naphthyl)-propionsäureester. Letztere werden durch basische Hydrolyse in die freien Säuren hydrolysiert.
Die d- und 1-lsomeren der 2-(6'-Metho:xy-2-naphthyl)-propionsäure und racemische Mischungen derselben sind entzündungshemmende, analgetische, antipyre,-tische und antipruritische Mittel. Daher eignen sich diese Verbindungen zur Behandlung und Erleichterung von Entzündungen des Haut-Muskel-Skeletal-Systems, der Gelenke und Gewebe. In Fällen, wo die obige Entzündung von Schmerzen, Fieber und Juckreiz begleitet ist, eignen sich die erfindungsgemäßen * Verbindungen auch zur Erleichterung dieser Symptome-- Weiterhin sind die Verbindungen auch bei der Behandlung und Erleichterung von Sdmerzen, Fieber und Juckreiz per se geignet. Daher können die erfindungsgemäüen Verbindungen ■ von Formel 1 und Il zur Behandlung der obigen Symptome im Verbindung mit Kontaktdermatitis, allergischen Rötungen, Rheumatismus, ZerreißungentircULn,'in Arthritis, post-traumatischen Zuständen usw. bei Säugetieren und Menschen verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf bekanntem pharmazeutischem Wege, wie oral» in Dosen von 1,0-60' mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht. Die meisten Erkrankungen sprechen auf eine Behandlung mit einer Dosis zwischen 2-50 mg pro kg Körpergewicht-an. Für die orale Ver—
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abroichung wird durch Einverleibung irgendeines üblichen otreckmittfcln ein pharmazeutisch annehmbares, nicht-toxinohes Präparat gebildet. Geeignete Streckmittel sind u.a. Lactose, Hagncsiumstearat, Trock-enmagermilch usw. Diese Präparate !«innen in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Kapseln, Pulvern, Depotfonnulierurigon usw. verwendet werden. Weiterhin können die orf indungsgemäßon Verbindungen in Verbindung mit andorer/ncdiz in i sehen Mitteln zur Behandlung der mit den obigen Erkrankungen genannten Symptome verabreicht werden.
■ Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie
Beispiel 1
Durch Zugabe von 68,7 g d-2-(6' -Hethoxy-21-naphthyl)-propionsäure zu 1,2 1 siedendem Methanol wurde eine gesättigte Lösung der Säure in Methanol herge-• stellt. Die erhaltene Lösung wurde zum Sieden erhitzt, bis sie trübe wurde; dann wurde ausreichend Methanol zugefügt, um sie wieder klar zu machen. Dann wurde diese heiße Lösung unter Rühren zu einer mischung aus 8tf,3 g Cinchoni-
*' din in 2,2 1 Methanol (auf etwa 6ü C. erhitzt) zu pe geben. .Die erhaltene heiße
Mischung wurde unter Kühren langsam auf Zimmertemperatur kommen gelassen.
™ Dann wurde sie 2 Stunden stehen gelassen. Die kalte Mischung wurde filtrie-rt,
das abfiltrierte Salz mit 5 Anteilen eiskaltem Methanol gewaschen und unter v-ermindertem Druck getrodkiet; so erhielt man das Cinchonidinsalz der d-2-(6'-' Methoxy-21 -naphthyl)-propionsäure.
Durch Verwendung von Äthanol, Propanol oder Butanol anstelle van Methanol im obigen Verfahren wurden dieselben Ergebnisse erzielt.
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0AD ORfQINAl.
He is r> i ο 1
üine Löaunc aus 22,9 g l-2-(6'-Methoxy-21 -naphthyl)-propionsäure in 6liO ecm heitfem Methanol wurde zu einer heißen Lösung von 29>'+ ζ Cinchonidin-in 750 ecm Methanol zugefügt, die erhaltene Mischung unter Rühren auf Zimmertemperatur kommen gelassen und dann zur Trockne ein gedampft; so erhielt man das Ginchonidinsalz der l-2-(6' -hethoxy-21 -n.aphthy.1)-propionsäure.
Durch Verwendung von Äthylacetat, Butylacetat oder Amylacetat anstelle von •Methanol im obigen Verfahren wurden dieselben Ergebnisse erzielt. ■
Beispiel 3 ' M
Teil A . -
tfs wurde eine gesättigte 5O:5O-Lösung aus d- und l-2-(6'-rMethoxy-2'-naphthyl),-propionsäure in Methanol durch Losen· von 230 g der racemischen Mischung in 4,6 1 warmem Methanol hergestellt. Die erhaltene Lösung wurde .· bis zum Trübewerden zum Sieden erhitzt; dann wurde ausreichend Methanol zugefügt, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heiße Lösung wurde zu einer Losung aus 296 g Cinchonidin in 7 Λ 1 Methanol (auf etwa 60°C„ erhitzt) zugefügt. Die Lösungen wurden uncor Rühren vereinigt und die kombinierte Mischung dann innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Während dieser Ab- λ kühlzeit wurde die Reaktionsmischung mit 0t5 g des pulverisierten Cichönidinsalzes der d-2-(6' -i^ethoxy-21 -naphthyl)-propionsäure beimpft. Nachdem die Reaktionsmischung Zimmertemperatur erreicht hatte, wurde sie weitere 2 Stunden gerührt; das abfiltrierte Salze wurde mit 6 Anteilen eiskaltem Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. . ■ Teil B ,
Ks wurde eine gesättigte Lösung des obigen Salzes in Methanol hergestellt, indem man anfänglich 100 g des Salzes in K 1 Methanol (auf etwa 60°C. erhitzt) löste. Dann wurde die Mischung zum Rückfluiä erhitzt und weiteres Salz zugefügt, bis die Lösung trübe wurde; dann wurde Methanol zugegeben, um die Lösung
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&■■
■ - 8 -
wieder klar zu machen. Die crhriltene Mischung wurde auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und während dieser Zeit mit 0,1 g des Cinchonidinsalzcs der ^!^-(o'-Methojfy^'-naphthylJ-propionsäure beimpft. Nachdem die abkühlte, Mischung 2 Stunden stehen gelassen worden war, wurde sie filtriert. Das abfiltrierte Salze wurde gewaschen und ergab das Cinchonidinsalz der d-2-(6'-Methoxy-21-naphthyl)-propionsäure.
Die obige Umkristallisation wurde 9 Mal unter Verwendimg von 2,5 1 Methanol anstelle von 4 1 wiederholt, wodurch man das Cinchonidinsalz der d-2-(6'-Methoxy-21-naphthyl)-propionsäure erhielt. Das erhaltene Salz wurde gemäß Verfahren von Beispiel 4 aufgespalten und ergab d-2-(6' -Hethoxy-21-naphthyl)-propionsäure mit einem F. von 152-154°C.; /<^_/T) =-+62 . Teil C
Die Filtrate aus Teil A und B wurden vereinigt und eingedampft. Das erhaltene ,' Salz wurde zu 1500 ecm heißem Äthan-ol zugefügt und die heiße Mischung langsam innerhalb von 12 Stunden auf OC. abkühlen gelassen. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert und die abfiltrierten Salzkristalle 5 Mal mit eiskaltem Äthanol gewaschen. Dann wurde das Salz weitere 4 Mal umkristallisiert, und zwar zuerst
aus I35O ecm einer 26:1-Mischung aus Äthanol und Wasser; zweitens aus II50 ecm ■ einer 55;2-Mischung aus Äthanol und Wasser; drittens aus 900 ecm einer 27:1-
Miechung aus Äthanol und Wasser und schließlich aus 675 ecm einer 26:1-Mischung a-us Äthanol und Wasser; so erhielt man das Salz von Cinchonidn und l»2-(6'-Methyl-2i-naphthyl)-propionsäure. Das erhaltene Salz wurde gemäß Verfahren von I' Beispiel 4 aufgespalten und ergab die l-2-(6'44ethoxy-2'-naphthyl)-propion-
; . säure mit einem F. von 152-1540C. Zo(In= -62°.
0 0 98 40»/230"7O
BAD ORIGINAL
B e i S ρ i e 1
1 kg des Ginchonidinsalζes der d-2-(o' -Methoxy-21-naphthyl)-propionsäure wurde unter Rühren zu einer Mischung aus 6 1 Äthylacetat und 4,5 1 2n-wässriger Salzsäure zugefügt. Nachdem die Mischung 2 Stunden gerührt worden war, wurde die Äthyläcetatschicht entfernt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natrium-sulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man die d-2-(6'-M&hoxy-2l-naphthyl)-propionsäure. .
In ähnlicher "Weise wurde die l-2-(6'-Methoxy-21-naphthyl)-propionsäure hergestellt aus dem Cinchonidinsalz der 1-2-(61-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure.
B e i spiel 5
. Zu einer heißen Lösung aus 91H- g Dehydroabietylamin, in 7 1 Methanol gelöst, wurden 732,8 g einer racemiseheη Mischung aus d- und l-2-(6' -Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure zugegeben und die Lösung unter Rühren itiBrhalb von 3 Stunden auf 20 C. abkühlen gelassen. Nachdem die abgekühlte Mischung Xvreitere 10 Stunden stehen gelassen worden war, wurde sie mit 5»5 1 Wasser verdünnt. Die erhaltene Mischung wurde auf 10 C. abgekühlt und 5 Stunden stehen gelassen. Dann wurde filtriert und das erhaltene Salz mit 5 Anteilen kaltem Methanol gewaschen. Dasr Salz wurde aus einer Mischung von 8 1 Methanol und 3,5 ^ Wasser bei 10 C umkristallisiert,, Das Salz wurde abfiltriert, getrocknet und erneut aus 6 1 Methanol und 5 1 Wasser bei 1O0C. um kristallisiert; so erhielt man das Dehydroabietylamin sal ζ der l-2-( 6'-TMethox-y-21-naphthyl)-propionsäure.
Das Salz wurde gemäi3 Beispiel 4 behandelt und lieferte die l-2-(6l-Methoxy-2'-naphthyl)-proρionsäurG.
BADORIOINAt
0 0984071^
B e i so i ο 1 6
tune Mischung aus 284 g Dehydroabietylaminacetat und 1,3 g 1'iethanol wurde hergestellt und zum Kückflui3 erhitzt und um 5 C. abkühlen gelassen. Zu dieser heißem Mischung wurden 230 g l-2-(6' -hethoxy-21 -naphthyl)-propionsäure zugefügt und die erhaltemiteaktionsmischung unter Rühren auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Dann wurde sie mit 2 1 wasser verdünnt und 8 Stunden bei etwa 10 C. stehen gelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet; so erhielt man das Dehydroabietylaminsalz der 1-2-(6' -Methoxy-21-naphthyl)-propionsäure.
Wurde im obigen Verfahren die l-2-(6' -Methoxy-21 -naphthyl)-propionsäure durch d-2-(6'-Methoxy-21-naphthyl)-propionsäure ersetzt, so erhielt man das entsprechende Dehydroabietylamin-salz der d-2-(6'-4viethoxy-2l-naphthyl)-rpropionsäure.
Durch Verwendung von Äthanol, Butanol, Methylenchlorid, Chloroform, Bromoform, Trichloräthan oder Tetrachlorpropan im obigen Verfahren anstelle von Methanol wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.
Beispiel "]_
Es wurde eine gesättigte Lösung der d-2-(ö'-Methoxy-21-naphthyl)-propionsäure und Äthanol hergestellt durch Zugabe von 230 g der obigen Säure zu 1,2 1 siedendem Äthanol. Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübewerden zum Sieden erhitzt; dann wurde ausreichend Äthanol zugefügt, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heiiJe Lösung wurde dann unter Kühren su einer Mischung aus 325 g Chinin in 500 ecm Äthanol (auf etwa 600C. erhitzt) zugefügt. Die er-
haltene hei(3e Mischung wurde unter Kühren langsam auf Zimmörtempe-ratur kommen gelassen und dann 2 Stunden stehen gelassen. Mo abgekühlte Mischung wurde olngndampft und das Salz aua Diäthyläthor und Mobhanoi urakriaballi«iort{ uo
BAD ORiQINAt
erhielt man daö Chininsalz der d-2-(6' -Methoxy-21 -naphthyl)-propionsäure*-
Durch. Verwendung; von 230 g l-2-(6'-Methoxy-21-naphthyl)-propionsäure anstelle der d-2-(6'-Methoxy-21 naphthyl)-propionsäure im obigen Verfahren erhielt man das entsprechende Chininsalz der l-2-(6'-Fiethoxy-21-naphöiyl)-propionsäure.
Das obige Verfahren wurde unter Verwendung der folgenden aufgetrennten, optisch aktiven Aminbasen anstelle von-Chinin und ausreichender Mengen Äthanol zum Lösen der Base zwecks Erzielung der entsprechenden Salze der aufgetrennten, . optisch aktiven Aminbasen und 2-(6'-Methoxy-21-naphthyl)-propionsäure wieder- ,
■'■ ■ ■ + i
holt: I63 g Anabasin, 398 g Brucin, 36O g Conessin, 297 g Cinchonidin, 297 g/ - '*
327 g Epichinin, 288 g Morphin, 327 g Chinidin, 327 g Chinicin, 3I5 g Chinamin, 337 g Strychnin, 181 g Glucosamin, 400 g Solanidin,,1 175 g d-o(-(1-Naphthyl)-äthylamin, 175 g l-ö(-(I-Naphthyl) -äthylamin, 122 g d-./& -Methylbenzylamin, 122 g 1-Ok-Methylbenzylarain, 76 g 1-2-Amino-l-propanol, 90 g d-2-Aminobutanol, 90 g1-2-Aminobutanol, 214 g d-threo-2-Amino-l-p-nitrophenyl-l,3-PΓopandiol, 136 g d-Amphetamin, I56 g d^-Menthylamin, I56 g 1-Menthylam-in, 388 g Cholesterylamin, 475 g N-Cholesterylanilin, I66 g d-2-Benzylamino-1-propanol, 166 g 1-2-Benylamino-l-propanol, I65 g 1-Ephedrin, 149 g d-Desoxyephedrin, 286 g
d-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol und 286 g l-Dimethylamino-1,2- U
diphenyl-S-methyl^-butanoi. · ·
Praktisch dieselben Ergebnisse erhielt man durch Verwend-ung anderer inerter organischer Lösungsmittel anstelle von Äthanol im obigen Verjähren. So können anstelle von Äthanol z.B. Methanol, Isopropanol, Isobutanol, Butanol oder Isopentanol (in ausreichenden Mengen zum Lösen der Sä^re und Base in oben beschriebener Weise) verwendet werden. .
/ Cinchonin . ·
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BAD ORIGINAL

Claims (1)

  1. Paten t α η π ρ r ü c h e
    .f Verbindungen der r'oxmel 1:
    Ke
    in welcher A Jir eine aiafp;etren-nte, optisch aktive Aminbase steht.
    i,, 2,- Viu'biiiduri^nn nach Anspruch 1, dadurch fjekennzeiphnot, dai3 A für Anabnüin,
    P Brucin, Conessin, Cinchonicin, Cinchonidin, Cinchonin, h'pichinin, Morphin,
    ^f Chinidn, Chinin, strychnin, üehydriabietylamin, ülucosamin, Solanin, d-t<-(l-
    i^hthyl)-äthylaniin, 1-&- (l-Naphthyl)-äthylarain, d- C{ -^Methylbenzylamin, 1-θ(-rtethylbenzylamin, 1-2-Amino-l-propanol, 1-2-Aminobutanol, d-2-Aminobutanol, d-threo^-Amino-l-p-nitrophenyl-l^-propandiol, d-Araphethamin, d-M en thy la min, 1-t-lenthylamin, Cholesterylamin, N-Cholesterylanilin, 1-2-Benzylamino-l-propanol, d-Uesoxyephedrin, 1-i'Jphedrin, d-Dimethylatlino-l,2-diphenyl-3-lllethyl-2-buLanol, l-Dimethylamin-l,2-diphenyl-3-niethyl-2-butanol oder Dihydroabietylamin steht.
    _( '}.- Cinchonidinsalze der d- und/oder l-2-(6' -iviethoxy-2' -naphthyl)-prop.ion-
    säure.
    ™ k.- D ehyd ro ab ie ty lam in s al ze der d- und/oder l-2-(6' -Methoxy-21 -naphthyl)-
    propionsäure.
    5·- Chininsalze der d- und/oder l-2-(6' -Methoxy-21 -laphthyl)-propionsäure.
    6.- d-£<-(l-Naphthyl)-äthyla'ninsalze der d- und/oder l-2-(6' -Üethoxy-21 naphthyl)-propionsäure.
    6.- l-C\.'-(l-Kai^hthyl)-;ith.ylaminsalze der d- und/oder l-2-(6' -Methoxy-21 naphthyl)-propionsäuro.
    09840/2307
    bad mm α
    '/.-Vorfahren zur. Herstellung von Verbindungen der l'O:rmel 1:
    CUU -Q AH
    in welcher Ä für eine, aufgetrennte, optische aktive Amiribase steht, dadurch
    gekennzeichnet, daläman eine Verbindung :der i-'orme-l II;:
    OH)H
    I II I
    mit mindestens 1,Ul molaren Äquivalenten edner auf getrennten, optisch aktiven Aminbase in einem inerten organischen Lösungsmittel allein oder in Kombination mit einer wässriger Lösung, in welcher die Verbindung von .Formel II sowie die optisch aktive Aminbäse löslich sind, bei einer Temperatur von G C. bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung beh'andelt.
    8.- Verfahren nach Anspruch ?t dadurch gekennzeichnet, daiä als aufgetrennte, optisch aktive Aminbäse Ginchonidin, Chinidin, Chinin, d- ^-(1-Naphthyl)-athylarain, l-?( -(l-Naphthyl)-äthylamin, d-Bimethylamino-l^-diphenyl^-niethyl^- butanol oder l-Diinethylamino-l,2-diphenyl-3-niethyl-2-butanol verwendet wird.
    9·- Verfahren nach Anspruch ? und 8, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes organisches Lösungsmittel ein Alkanol, Carbonsäureester, ein halogenierter Kohlenviasserstoff oder ein Kohlenwasserstoff lösungsmittel verwendet wird.
    10.--Verfahren nach Anspruch 7 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II mit einer aufgetrennten,,optisch aktiven Aminbäse bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung behandelt wird.
    Der Patentanwalt:
    ^09840/2307
    : BAD
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