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DE19962532A1 - Thiazolylamid-Derivate - Google Patents

Thiazolylamid-Derivate

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Publication number
DE19962532A1
DE19962532A1 DE19962532A DE19962532A DE19962532A1 DE 19962532 A1 DE19962532 A1 DE 19962532A1 DE 19962532 A DE19962532 A DE 19962532A DE 19962532 A DE19962532 A DE 19962532A DE 19962532 A1 DE19962532 A1 DE 19962532A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
optionally
halogen
mono
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19962532A
Other languages
English (en)
Inventor
Ruediger Fischer
Gerald Kleymann
Ulrich Betz
Judith Baumeister
Wolfgang Bender
Peter Eckenberg
Gabriele Handke
Martin Hendrix
Kerstin Henninger
Axel Jensen
Joerg Keldenich
Udo Schneider
Olaf Weber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Priority to MXPA02006243A priority patent/MXPA02006243A/es
Priority to EP00991169A priority patent/EP1244641B1/de
Priority to AU31574/01A priority patent/AU784286B2/en
Priority to AT00991169T priority patent/ATE293104T1/de
Priority to DK00991169T priority patent/DK1244641T3/da
Priority to ES00991169T priority patent/ES2240233T3/es
Priority to CNB008189676A priority patent/CN1235890C/zh
Priority to PT00991169T priority patent/PT1244641E/pt
Priority to IL14989700A priority patent/IL149897A0/xx
Priority to PL356484A priority patent/PL208707B1/pl
Priority to KR1020027008155A priority patent/KR100768361B1/ko
Priority to CA002396720A priority patent/CA2396720C/en
Priority to PCT/EP2000/012564 priority patent/WO2001047904A1/de
Priority to US10/168,197 priority patent/US7105553B2/en
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Arzneimittel.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, nämlich Thiazolylamid- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Arzneimittel.
Aus der Publikation C. Ziegler et al., J. Org. Chem. 25, 1960, 1454-1455 sind 2-Aminothiazol-5-sulfonamide bekannt. Außerdem werden in der deutschen Offen­ legungsschrift 21 01 640 N-Thiazol-2-yl-amide und -harnstoffe mit einer herbiziden Wirkung beschrieben.
Die WO 97/24343 betrifft Phenylthiazolderivate mit Anti-Herpes Virus-Eigenschaf­ ten.
Die WO 99/42455 betrifft ebenfalls Phenylthiazolderivate mit Anti-Herpes Virus- Eigenschaften.
Die WO 99/47507 betrifft 1,3,4-Thiadiazolderivate mit Anti-Herpes Virus-Eigen­ schaften.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, bei denen es sich um Thiazolylamid-Derivate der allgemeinen Formel (I) handelt:
in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl oder Halogen(C1-C6)alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxy, (C3-C5)-Cycloalkyl oder Biphenylaminocarbonyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Resten der Formel
einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nichtaromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und
(C6-C10)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder
für eine Gruppe der Formel
stehen, worin R8 und R9 gleich oder verschieden voneinander sind und für Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl stehen, oder
für eine Gruppe der Formel
steht, worin R10 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α- Aminosäure darstellt, oder
für eine Gruppe der Formel
steht, worin R11 für (C1-C4)-Alkyl steht, und R12 für Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl oder für eine Gruppe der Formel
steht, worin R10' die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α- Aminosäure darstellt, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauerstoffatom aufweisen kann,
R4 für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl steht, oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxy,
-(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)-Aryl und -NR13R14 besteht,
worin R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkyl­ amino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, (C6-C10)- Aryl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR15 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
worin R15 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch Reste der Formeln
oder
substituiert ist,
worin
R16 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen besteht,
R5 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)- Alkylamino oder für (C1-C6)-Alkanoylamino steht,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
  • - Halogen,
  • - (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkanoylamino, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, Tri(C1-C6)alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
  • - (C1-C6)-Alkoxy,
  • - (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
  • - (C1-C6)-Alkylthio,
  • - Hydroxy,
  • - Carboxyl,
  • - partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
  • - (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
    substituiert ist,
  • - einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen (C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkanoylamino, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
  • - einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl und Hydroxy(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann,
und Gruppen der Formeln
  • - -OR19,
  • - -NR20R21 oder -CO-NR22R23
besteht,
worin R19
Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24
R25
substituiert ist,
worin
R24
und R25
gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff, (C1
-C6
)-Alkyl oder (C1-C6
)-Acyl bedeuten,
oder
R19
(C1
-C6
)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R20
und R21
gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1
-C6
)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1
-C6
)- Acyl oder (C1
-C6
)-Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (C1
-C6
)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1
-C6
)-Alkoxy, (C1
-C6
)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aroma­ tischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R22
und R23
gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1
-C6
)-Alkyl bedeuten,
und R7 die Bedeutung von R5 aufweisen kann und mit dieser gleich oder verschieden sein kann,
und deren Salze.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasser­ stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Malein­ säure oder Benzoesäure.
Als Salze können weiterhin Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopro­ pylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephen­ amin oder Methylpiperidin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu­ tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereo­ meren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die Erfindung schließt in ihrem Umfang auch solche Verbindungen ein, die erst im Körper zu den eigentlichen Wirkstoffen der Formel (I) umgewandelt werden (soge­ nannte Prodrugs).
(C1-C6) Alkyl steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt:
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n- Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ((C1-C3)Alkyl).
Halogen (C1-C6)-alkyl steht zweckmäßig für eine (C1-C6)Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Halogenatome, nämlich F, Cl, Br und/oder I, bevorzugt Chlor oder Fluor, als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Trifluormethyl, Fluormethyl etc.
Hydroxy(C1-C6)-alkyl steht zweckmäßig für eine (C1-C6)Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Hydroxygruppen als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Hydroxymethyl etc.
(C2-C6)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Ethenyl, n-Prop-2-en-1-yl und n-But-2-en-1-yl. Bevorzugt ist ein gerad­ kettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n- Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C1-C3).
Halogen (C1-C6)-alkoxy steht zweckmäßig für einfach oder mehrfach halogensubstituiertes (C1-C6)Alkoxy. Bezüglich des (C1-C6)Alkoxy-Anteils sowie der Definition von Halogen sei auf die obige Definition verwiesen. Beispielsweise schließt Halogen(C1-C6)alkoxy ein oder mehrfach partiell chloriertes und/oder fluoriertes oder perfluoriertes (C1-C6)Alkoxy ein wie Trifluormethoxy, Fluormethoxy, Chlormethoxy, Pentafluorethoxy, Trifluormethylmethoxy etc. ein.
Partiell fluoriertes (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, noch bevorzugter 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen und 1 bis 4 Fluoratomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy, die jeweils ein bis 4 Fluoratome aufweisen. Besonders bevorzugt sind (1,3-Difluorprop-2-yl)oxy und 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy.
(C1-C6)-Alkylthio steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkythiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C2-C4). Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n- Pentylthio und n-Hexylthio. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C1-C3)Alkylthio.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4).
Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Besonders bevorzugt ist ein gerad­ kettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4).
Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl zweckmäßig steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für eine Carbamoylgruppe (H2N-CO-), in der ein oder beide Wasserstoffatome durch eine (C1-C6)Alkylgruppe ersetzt sind. Bezüglich der Defini­ tion der (C1-C6)Alkylgruppe sei auf die obigen Erläuterung von (C1-C6)Alkyl ver­ wiesen. Beispielsweise seien erwähnt Methylaminocarbonyl, Dimethylamino­ carbonyl etc.
Mono- oder Di-(C1-C6)acylamino steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für eine Aminogruppe (H2 N-), in der ein oder beide Wasserstoffatome durch eine (C1-C6)Acylgruppe ersetzt sind. Bezüglich der Definition der (C1-C6)Acylgmppe sei auf die obigen Erläuterung von (C1-C6)Acyl verwiesen. Beispielsweise seien erwähnt (C1-C6)Alkanoyl, wie in der Definition von (C1-C6)Acyl erwähnt.
(C1-C6)Alkylsulfoxy stellt zweckmäßig eine (C1-C6)Alkyl-S(=O)-Gruppe dar, wobei bezüglich der (C1-C6)Alkylgruppe auf die diesbezügliche obige Definition verwiesen werden kann.
(C1-C6)Alkylsulfonyl stellt zweckmäßig eine (C1-C6)Alkyl-SO2-Gruppe dar, wobei bezüglich der (C1-C6)Alkylgruppe auf die diesbezügliche obige Definition verwiesen werden kann.
(C6-C10)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlen­ stoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-C6)-Acyl steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt:
Formyl, Acetyl, Ethanoyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl und Pentanoyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethanoyl.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt:
Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Bedeutung von (C3-C6)Cycloalkyl steht entsprechend zweckmäßig für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
(C1-C6)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für Formyl sowie (C1-C5)- Alkylcarbonylgruppen, (C1-C5)-Alkyl eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl­ gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein kann, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, N-Triazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Furyl, Thiazolyl und N-Triazolyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Benzimidazolyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger über ein Stickstoffatom gebundener gesättigter Heterocyclus, der aus zwei Substituentengruppen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie ge­ bunden sind, gebildet werden kann, und der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einem Rest der Formel -NR15, worin R15 wie oben definiert ist, enthalten kann, steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Methylpiperazinyl, Thiomorpholinyl oder Pyrrolidinyl. Besonders bevorzugt sind Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Thiomorpholinyl.
Ein gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundener 3- bis 8-gliedriger ge­ sättigter oder ungesättigter, nicht aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und/oder O schließt z. B. die oben genannten 5- bis 6- gliedrigen über ein Stickstoffatom gebundenen gesättigten Heterocyclen ein sowie 3-, 7- und 8-gliedrige Heterocyclen, wie z. B. Aziridine (z. B. 1-Azacyclopropan-1-yl), Azetidine (z. B. 1-Azacyclobutan-1-yl) und Azepine (z. B. 1-Azepan-1-yl) ein. Die ungesättigten Vertreter können 1 bis 2 Doppelbindungen im Ring enthalten.
Die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure in der Bedeutung von R10 schließt beispielsweise ein: Wasserstoff (Glycin), Methyl (Alanin), Propan- 2-yl (Valin), 2-Methyl-propan-1-yl (Leucin), 1-Methyl-propan-1-yl (Isoleucin), eine Propan-1,3-diyl-Gruppe, die mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe verbunden ist (Prolin), eine 2-Hydroxypropan-1,3-diyl-Gruppe, die mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe verbunden ist (Hydroxyprolin), eine Gruppe der Formel
(Tryptophan), eine Benzylgruppe (Phenylalanin), eine Methyl­ thioethylgruppe (Methionin), Hydroxymethyl (Serin), p-Hydroxybenzyl (Tyrosin), 1-Hydroxy-ethan-1-yl (Threonin), Mercaptomethyl (Cystein), Carbamoylmethyl (Asparagin), Carbamoylethyl (Glutamin), Carboxymethyl (Asparaginsäure), Carboxyethyl (Glutaminsäure), 4-Aminobutan-1-yl (Lysin), 3-Guanidinopropan-1-yl (Arginin), Imidazol-4-ylmethyl (Histidin), 3-Ureidopropan-1-yl (Citrullin), Mercaptoethyl (Homocystein), Hydroxyethyl (Homoserin), 4-Amino-3-hydroxy­ butan-1-yl (Hydroxylysin), 3-Amino-propan-1-yl (Ornithin) etc.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I) 1, worin R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 und R3 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R4 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch, worin R5 für Wasserstoff steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
  • - Halogen,
  • - (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, aus­ gewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halo­ gen, (C1 -C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1 -C6)alkyl, Halo­ gen(C1-C6)alkoxy, Amino, Hydroxy, Mono- oder Di(C1-C6)alkyl­ amino, Mono- oder Di(C1-C6)Alkanoylamino, (C1-C6)Alkoxy­ carbonylamino, und/oder Cyano substituiert sein kann, und
  • - einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Halo­ genatome substituiert sein kann,
besteht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbin­ dungen, die die folgende Formel aufweisen:
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R7 wie im Anspruch 1 definiert sind,
R26 und27 R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertes (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkyl, eine Gruppe der Formeln -OR19, -NR20R21 oder -CO-NR22R23 stehen, worin
R19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist,
worin R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten, oder
R19 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)-Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
R28 für (C6-C10)-Aryl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausge­ wählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1- C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di- (C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkanoylamino, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, Tri(C1- C6)alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann, oder
R28 für einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)- alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkanoylamino, (C1-C6)Alkoxy­ carbonylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, einem gegebe­ nenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind z. B. die Verbindung N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3- thiazol-2-yl]-2-[1,1'-biphenyl]-4-yl-N-methylacetamid der Formel:
die Verbindung N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-2-(2'-fluor[1,1'-bi­ phenyl]-4-yl)-N-methylacetamid der Formel:
sowie die Verbindung N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4- (2-pyridinyl)phenyl]acetamid der Formel:
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die Erfindung betrifft ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
worin R1, R4, R5, R6 und R7 die für die Formel (I) angegebene Bedeutung haben, und
D ein Halogenatom ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher A für eine Abgangsgruppe, wie z. B. Halogen, vorzugsweise Chlor, oder Hydroxy steht, und R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt,
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
worin R1, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, und D ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor ist, mit Aminen der allgemeinen Formel (V):
HNR2R3 (V)
worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt,
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
worin R1, R2, R3, R4, R5, R7 , R26 und R27 die oben angegebene Bedeutung haben, und E Trifluormethansulfonat oder Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod ist, mit Boronsäuren oder Stannanen der allgemeinen Formel (XI):
R28M (XI)
worin R28 die oben angegebene Bedeutung hat und M beispielsweise eine Tri(C1- C6)alkylstannylgruppe, wie eine Trimethylstannylgruppe oder eine Boronsäure­ gruppe sein kann, in inerten Lösemitteln in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren, z. B. Tetrakis(triphenylphosphan)palladium (0), ggf. in Anwesenheit von Base, z. B. Kaliumphosphat bei Temperaturen von 50-140°C zu Verbindungen der Formel (XIV)
umsetzt, und
[D] Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
worin R1, R2, R3, R4, R5, R7, R26 und R27 die oben angegebene Bedeutung haben, und M die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Trifluormethansulfonaten oder Halogeniden der allgemeinen Formel (XIII):
R28E (XIII)
worin R28 die oben angegebene Bedeutung hat und E die oben angegebene Bedeutung besitzt, in inerten Lösemitteln in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren, z. B. Tetrakis(triphenylphosphan)palladium (0), ggf. in Anwesenheit von Base, z. B. Kaliumphosphat bei Temperaturen von 50-140°C zu Verbindungen der Formel (XIV) umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren [A] kann durch folgendes Formelschema bei­ spielhaft erläutert werden:
Hierin bedeuten:
HOBt: 1-Hydroxy-1H-benzotriazol
EDC: N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl
DMF: N,N Dimethylformamid.
Das erfindungsgemäße Verfahren [C] kann durch folgendes Formelschema bei­ spielhaft erläutert werden:
Hierin bedeutet:
DMF: N,N-Dimethylformamid.
Das erfindungsgemäße Verfahren [D] kann durch folgendes Formelschema bei­ spielhaft erläutert werden:
Hierin bedeutet:
DMF: N,N-Dimethylformamid.
Als Lösemittel für die Verfahren [A], [B], [C] und [D] eignen sich übliche orga­ nische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldi­ methylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclo­ hexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlor­ benzol, oder Essigester, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid (DMF) oder Aceto­ nitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist DMF.
Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren [A] können im allgemeinen anorga­ nische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise orga­ nische Amine (Trialkyl(C1-C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Morpholin. Bevorzugt ist Triethylamin.
Als Hilfsmittel eignen sich an sich bekannte Dehydratisierungs- bzw. Kupplungs­ reagenzien, wie beispielsweise Carbodiimide, wie Diisopropylcarbodiimid, Dicyclo­ hexylcarbodiimid (DCC) oder N (3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid (EDC), oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol (CDI) oder Isobutyl­ chloroformiat, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxa­ zolium-3-sulfonat, oder Phosphorverbindungen wie Propanphosphonsäureanhydrid, Phosphorsäurediphenylesterazid, Benzotriazolyl-N-oxy-tris(dimethylamino)phospho­ nium-Hexafluorophosphat (BOP), oder Uronium-Verbindungen wie O-Benzotriazol- 1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Hexafluorophosphat (HBTU), oder Methan­ sulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Hilfsstoffen wie N-Hydroxy­ succinimid oder N-Hydroxybenzotriazol.
Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevor­ zugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (III) ein.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen in einem Temperatur­ bereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von -30°C bis +60°C, durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen bei Normaldruck durch­ geführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit dem System Chlorsulfonsäure/SOCl2 in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt, anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (V)
HNR2R3 (V)
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt, und in einem letzten Schritt eine Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (IX)
H2N-R4' (IX)
in welcher
R4' die oben angegebene Bedeutung von R4 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht Wasserstoff ist,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base durchführt.
Die Reaktion mit Chlorsulfonsäure/SO2Cl erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflußtemperatur des jeweiligen Ethers.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Als Lösemittel für die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (V) eignen sich Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropa­ nol. Bevorzugt ist Methanol.
Die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (V) erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflußtemperatur des jeweiligen Ethers.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) erfolgt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether. Bevorzugt ist Methanol.
Als Basen können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise organische Amine (Tri(C1-C6)alkylamine, wie Triethylamin), oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Bevorzugt ist Triethylamin.
Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevor­ zugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (VIII) ein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind teilweise bekannt oder nach üb­ lichen Methoden herstellbar [vgl. Hantzsch, Chem. Ber. 1927, 60, 2544].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) und (VIII) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Amine der allgemeinen Formeln (V) und (IX) sind bekannt.
Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) sind bekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren herstellen.
Biphenylmethylcarbonsäure- bzw. Biphenylessigsäurederivate der Formel (III) lassen sich in an sich bekannter Weise durch übergangsmetallkatalysierte, beispielsweise palladiumkatalysierte Kupplungsreaktionen, wie z. B. der Suzuki- oder Stille- Kupplung herstellen. Die Pyridylphenylmethylcarbonsäurederivate der Formel (III) sind literaturbekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen. Die folgenden Reaktionsschemata A, B, C und D illustrieren beispielhaft die Synthese von Biphenylessigsäurederivaten aus den entsprechenden Boronsäuren so­ wie die Synthese von Pyridylphenylessigsäurederivaten aus den entsprechenden Stannylverbindungen:
Verbindungen der Formel (III), in denen R5 und R7 zum Beispiel Fluor ist, lassen sich nach dem im folgenden Reaktionsschema gezeigten Verfahren herstellen:
Die Fluorierung mit DAST (N,N-Diethylaminoschwefeltrifluorid) erfolgt dabei gemäß J. Fluor. Chem. 61, 1993, 117.
Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der Formel (I) Anspruch 1 zur Ver­ wendung als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Ver­ bindung der allgemeinen Formel (I) in Mischung mit mindestens einem pharma­ zeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) 1 zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention viraler Infektionen, wie Herpes Viren, ins­ besondere Herpes Simplex-Viren.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von N-[5-(aminosulfonyl)-1,3-thiazol- 2-yl]acetamid-Derivaten, bevorzugt von N-[5-(aminosulfonyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2- phenylacetamid-Derivaten, noch bevorzugter von N-[5-(aminosulfonyl)-1,3-thiazol- 2-yl]-2-[1,1'-biphenyl]-4-ylacetamid-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere die Verwendung der genannten Derivate zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung und/oder Prävention von viralen Infektionen bei Menschen oder Tieren, wie durch Herpes-Viren, insbesondere durch Herpes Simplex-Viren. N-[5- (Aminosulfonyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamid-Derivate, N-(5-(Aminosulfonyl)-1,3-thia­ zol-2-yl]-2-phenylacetamid-Derivate bzw. N-[5-(Aminosulfonyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2- [1,1'-biphenyl]-4-ylacetamid-Derivate meint hier solche Verbindungen, die aus der Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome aus N-[5-(Aminosulfonyl)-1,3- thiazol-2-yl]acetamid, N-[5-(Aminosulfonyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-phenylacetamid bzw. N-[5-(Aminosulfonyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-[1,1'-biphenyl]-4-ylacetamid ablei­ ten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe Herpes viridae, besonders gegenüber den Herpes Simplex Viren (HSV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Er­ krankungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch Herpes Simplex Viren hervorgerufen werden.
In vitro-Aktivität Viren und Zellen
HSV (HSV-1 Walki, HSV-1F oder HSV-2 G) wurde auf Vero-Zellen (ATCC CCL- 81) unter folgenden Bedingungen vermehrt: Die Zellen wurden in M199 Medium (5% fötales Kälberserum, 2 mM Glutamin, 100 IU/ml Penicillin, 100 µg/ml Strepto­ mycin) in Zellkulturflaschen bei 37°C und 5% CO2 gezüchtet. Die Zellen wurden zweimal pro Woche jeweils 1 : 4 gesplittet. Für die Infektion wurde das Medium abgenommen, die Zellen mit "Hank's solution" gewaschen, mit 0.05% Trypsin, 0.02% EDTA (Seromed L2143) abgelöst und mit einer Dichte von 4 × 105 Zellen pro ml unter den oben genannten Bedingungen für 24 Stunden inkubiert. Dann wurde das Medium abgenommen und die Viruslösung mit einer m.o.i von < 0.05 in einem Volumen von 2 ml pro 175 cm Oberfläche dazugegeben. Nach einstündiger Inkubation unter den genannten Bedingungen wurde das Medium auf ein Volumen von 50 ml pro 175 cm2-Flasche aufgefüllt. 3 Tage nach Infektion zeigten die Kulturen deutliche Zeichen eines zytopathischen Effektes. Das Virus wurde durch zweimaliges Frieren (-80°C) und Tauen (37°C) freigesetzt. Der Zelldebris wurde durch Zentrifugation (300 g, 10 min, 4°C) abgetrennt und der Überstand in Aliquots bei -80°C weggefroren.
Der Virustiter wurde über einen Plaque-Assay bestimmt. Dafür wurden Verozellen in einer Dichte von 4 × 105 Zellen pro Vertiefung in 24 well Platten ausgesät und nach 24 Stunden Inkubation (37°C, 5% CO2) mit Verdünnungen des Virusstocks von 10-2 bis 10-12 (100 µl Inokulum) infiziert. 1 Stunde nach Infektion wurde das Medium abgenommen und die Zellen mit 1 ml Overlay-Medium (0.5% Methylcellulose, 0.225 Natriumbikarbonat, 2 mM Glutamin, 100 IU/ml Penicillin, 100 µg/ml Streptomycin, 5 % fötales Kälberserum in MEM-Eagle Medium mit Earl's Salz) überschichtet und für 3 Tage inkubiert. Im Anschluß wurden die Zellen mit 4% Formalin für 1 Stunde fixiert, mit Wasser gewaschen, mit Giemsa (Merck) für 30 min gefärbt und im Anschluß gewaschen und getrocknet. Mit einem Plaque-viewer wurde der Virustiter bestimmt. Die für die Experimente verwendeten Virusstocks hatten einen Titer von 1 × 106/ml - 1 × 108/ml.
Die Anti-HSV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro­ titerplatten unter Zuhilfenahme von diversen Zellinien neuronalen, lymphoiden und epithelialen Ursprungs wie zum Beispiel Vero (Nierenzellinie der grünen Meer­ katze), MEF (murine embryonale Fibroblasten), HELF (humane embryonale Fibroblasten), NT2 (humane neuronale Zellinie) oder Jurkat (humane lymphoide T- Zellinie) bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cyto­ pathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Acyclovir- Natrium (ZoviraxR), einem klinisch zugelassenen anti-Herpes-Chemotherapeutikum, bestimmt.
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro­ titerplatten (z. B. 96-Well MTP) in Endkonzentrationen von 250-0,5 µM (mikro­ molar) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Bei potenten Sub­ stanzen werden die Verdünnungen über mehrere Platten bis 0,5 pM (picomolar) weitergeführt. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miter­ faßt. Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 : 2) auf der Mikrotiterplatte in Medium wird eine Suspension von Zellen (1 × 104 Zellen pro Vertiefung) wie zum Beispiel von Vero-Zellen in M199 (Medium 199) mit 5% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin oder MEF-Zellen in EMEM (Eagle's Minimum Essential Medium) mit 10% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin, oder HELF-Zellen in EMEM mit 10% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin, oder NT2- und Jurkat-Zellen in DMEM (4,5 mg/l Glukose plus Pyridoxin) mit 10% fötalem Kälberserum 2 mM Glutamin, 1 mM Natrium Pyruvat, nicht essentiellen Amino­ säuren und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin in jedes Näpfchen gegeben und die Zellen in den relevanten Vertiefungen mit einer entsprechenden Virusmenge infiziert (HSV-1 F oder HSV-2 G mit einer m.o.i (multiplicity of infection) von 0,0025 für HELF, Vero und MEF Zellen sowie einer m.o.i von 0,1 für NT2- und Jurkat-Zellen). Die Platten werden anschließend bei 37°C in einem CO2-Brutschrank (5% CO2) über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen von z. B. Vero-Zellen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 25 infektiösen Zentren, durch den cytophatogenen Effekt der HSV- Viren völlig lysiert bzw. zerstört (100% CPE). Die Platten werden zunächst optisch mit Hilfe eines Mikroskopes ausgewertet und dann mit einem Fluoreszenzfarbstoff analysiert. Hierzu wird der Zellkulturüberstand aller Näpfchen der MTP abgesaugt und mit 200 µl PBS-Waschlösung befüllt. Das PBS wird abermals abgesaugt und alle Wells mit 200 µl Fluoreszenzfarbstofflösung (Fluorescein-diacetate, 10 µg/ml in PBS) befüllt. Nach einer Inkubationszeit von 30-90 min werden die Testplatten in einem Fluoreszenzmessgerät bei einer Anregungswellenlänge von 485 nm und einer Emissionswellenlänge von 538 nm vermessen.
Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen in der folgenden Tabelle zusammen­ gefaßt.
Tabelle
IC50 bedeutet hier die halbmaximale Fluoreszenzintensität mit Bezug zur nicht infizierten Zellkontrolle.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße N-[5-(aminosulfonyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamid- Derivate, deren IC50 (HSV-1 F/Vero) im oben beschriebenen in-vitro Screening-Test­ system bevorzugt weniger als 50 µM, bevorzugter weniger als 25 µM und ganz be­ sonders bevorzugt weniger als 10 µM beträgt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Be­ handlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch Herpes-Viren, ins­ besondere Herpes Simplex-Viren ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
  • 1. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen bei Patienten mit Krankheitsbildern, wie Herpes labialis, Herpes genitalis, und HSV bedingter Keratitis, Enzephalitis, Pneumonie, Hepatitis etc.
  • 2. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen bei immunsupprimierten Patienten (z. B. AIDS-Patienten, Krebspatienten, Patienten mit genetisch bedingter Immundefizienz, Transplantationspatienten)
  • 3. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern
  • 4. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen und Herpes-, insbesondere Herpes Simplex-positiven Patienten zur Unterdrückung der Rekurrenz (Suppressionstherapie).
In vivo-Wirkung Tiere
6 Wochen alte weibliche Mäuse, Stamm BALB/cABom, wurden von einem kommerziellen Züchter (Bomholtgard Breeding and Research Centre Ltd.) bezogen.
Infektion
Die Tiere wurden in einem dichten Glasgefäß mit Diethylether (Merck) anästhesiert. 50 µl einer Verdünnung des Virusstocks (Infektionsdosis 5 × 104 Pfu) wurden mit einer Eppendorfpipette in die Nase der anästhesierten Tiere eingebracht. Diese Infektions­ dosis führt bei 90-100% der Tiere durch eine generalisierte Infektion mit prominenten respiratorischen und zentralnervösen Symptomen im Mittel zwischen 5 und 8 Tagen zum Tode.
Behandlung und Auswertung
6 Stunden nach Infektion wurden die Tiere mit Dosen von 0,1-100 mg/kg Körper­ masse 3mal täglich 7.00 Uhr, 14.00 Uhr und 19 Uhr über einen Zeitraum von 5 Tagen behandelt. Die Substanzen wurden in DMSO vorgelöst und in Tylose/PBS(Hoechst) resuspendiert (Endkonzentration 1,5% DMSO, 0,5% Tylose in PBS).
Nach der letzten Applikation wurden die Tiere weiter beobachtet und die Todeszeit­ punkte festgestellt.
Ein Vergleich der Überlebenskurven erbrachte für die Verbindung des Beispiels 57 z. B. eine ED50 von etwa 0,7 mg/kg für HSV-2, wobei ED50 bedeutet, daß bei dieser Dosis 50% der Tiere überleben.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe und Lösemittel. Hierbei soll die therapeu­ tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffe, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslöse­ mittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 20 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli­ kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli­ kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei­ chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver­ teilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen, insbesondere antiviralen Wirkstoffen, zu kombinieren.
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonylchlorid
150 g (1.12 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 331 g (2.81 mmol) Thionylchlorid in 653 g (5.61 mmol) Chlorsulfon­ säure zugetropft. Die Lösung wird 48 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Mischung auf 3 l Eiswasser gegeben und mit 4 × 400 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2.5 l Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Destillation des Rohproduktes werden 233.7 g Produkt in Form eines Öls erhalten (Sdp 87-96°C, 0.7 mbar, GC 98.1%,
Ausbeute 89.6%).
Beispiel II
2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid
Zu einer Lösung aus 208 g (95%ig, 0.9 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5- sulfonylchlorid in 1000 ml Tetrahydrofuran werden 117.7 g (1.8 mol) einer 26%igen wässrigen Ammoniaklösung bei -10°C zugetropft. Man läßt 2 h ohne weitere Kühlung nachrühren und engt anschließend den Reaktionsansatz am Rotations­ verdampfer ein. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Beispiel III
4-Methyl-2-(methylamino)-1,3-thiazol-5-sulfonamid
144 g (0.576 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid werden bei Raum­ temperatur in 600 ml Acetonitril vorgelegt und 147 g (1.9 mol) einer 40%igen wässrigen Methylamin-Lösung bei Raumtemperatur zudosiert. Der Reaktionsansatz wird 6 h bei 50°C nachgerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 78 g (66%)
Fp.: 194°C.
Beispiel IV
2-Fluorphenylboronsäure
155 g (0.86 mol) 2-Fluorbrombenzol werden unter Argon in 732 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und bei -78°C langsam mit 600 ml 1.6 M n-Butyllithium in Hexan versetzt. Dann wird 2 h bei -78°C nachgerührt. Anschließend werden bei -78°C 298 ml (1.28 mol) Borsäuretrimethylester zugetropft. Nach 1 h wird die Küh­ lung entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit 346 ml gesättigter Ammonium­ chloridlösung bei 0°C versetzt, der pH mit 1 N HCl auf 6 eingestellt und die wässrige Phase 3mal mit je 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält Beispiel IV in Form eines beigen Feststoffs.
Ausbeute: 60.0 g (48%)
MS (EI, m/z): 140 (80%, [M]+), 96 (100%, [C6H5F]+).
Beispiel V
(2'-Fluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)essigsäuremethylester
47.6 g (0.21 mol) 4-Bromphenylessigsäuremethylester werden unter Argon in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 320 ml 1 M Sodalösung und 40 g (0.28 mol) 2-Fluorphenylboronsäure versetzt. Nach Zugabe von 7.0 g (0.01 mol) Bis(triphenylphosphan)palladium(II)chlorid wird 18 h unter Rück­ fluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 500 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 300 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit je 400 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum vom Solvenz befreit. Man erhält Beispiel V nach Kieselgelfiltration (Petrolether/Essigsäureethylester 10 : 1) als farbloses Öl.
Ausbeute: 46.0 g (94%)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3; δ/ppm): 3.71 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 7.18-7.46 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz; 2H), 7.56 (dd, J1 = 8.3 Hz, J2 = 1.7 Hz; 2H).
Beispiel VI
(2'-Fluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)essigsäure
26.5 g (0.11 mol) (2'-Fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)essigsäuremethylester werden in 50 ml Ethanol vorgelegt und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 12.8 g (0.19 mol) Kaliumhydroxidplätzchen in 25 ml Wasser versetzt. Dann wird 4 h unter Rück­ fluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Rohgemisch am Vakuum eingeengt, der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mehrfach mit Wasser gewaschen und der Feststoff getrocknet. Man erhält Beispiel VI in Form weißer Kristalle.
Ausbeute: 22.7 g (91%)
Fp.: 102°C
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3.74 (s, 2H), 7.18-7.47 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.57 (dd, J1 = 8.2 Hz, J2 = 1.6 Hz; 2H).
Beispiel VII
[4-(2-Pyridinyl)phenyl]essigsäuremethylester
7.85 g (34.3 mmol) 4-Bromphenylessigsäuremethylester werden unter Argon in 95 ml Toluol vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 7.97 g (61.7 mmol) Diisopropyl­ ethylamin, 9.50 g (37.7 mmol) 2-Trimethylstannylpyridin und 0.4 g (0.3 mmol) Tetrakis(triphenylphosphan)palladium (0) versetzt. Anschließend wird 18 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit je 100 ml 1 N Salzsäure und ge­ sättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde verworfen. Die saure und die basische Wasserphase wurden neutral gestellt, mit jeweils 100 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum vom Solvenz befreit. Man erhält Beispiel VII nach Kieselgelchromatographie (Toluol/Essigsäureethylester Gradient 5 : 1-1 : 1) als farbloses Öl.
Ausbeute: 1.6 g (19%)
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 3.64 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.86-7.90 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 8,67 (d, J = 4.2 Hz, breit; 1H).
Beispiel VIII
[4-(2-Pyridinyl)phenyl]essigsäure
700 mg (3.11 mol) [4-(2-Pyridinyl)phenyl]essigsäuremethylester werden in 5 ml Tetra­ hydrofuran vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 6.2 ml einer 1M Kaliumhydroxid­ lösung in Wasser versetzt. Dann wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend das Solvenz am Vakuum weitgehend entfernt, der Rückstand in 10 ml Wasser aufge­ nommen und mit 2 N Salzsäure ein pH-Wert von ca. 5 eingestellt. Zweimalige Extraction der wässrigen Phase mit je 10 ml Dichlormethan lieferte nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Solvenz am Vakuum die Verbindung von Beispiel VIII in Form eines Feststoffs.
Ausbeute: 300 mg (46%)
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 3.76 (s, 2H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz; 2H), 8.00 (td, J1 = 7.7 Hz, J2 = 1.9 Hz; 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz; 1 H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz; 2H), 8,78 (dt, J1 = 4.0 Hz, J2 = 0.9 Hz; 1H).
Herstellungsbeispiele
Beispiel 15
N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-2-[1,1'-biphenyl]-4-yl-N- methylacetamid
138.2 mg (0.65 mmol) 4-Biphenylessigsäure und 99.7 mg (0.65 mmol) 1-Hydroxy-1H- benzotriazol Hydrat werden in 5 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur vorgelegt. 150 mg (0.72 mmol) 2-Methylamino-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid und 138.7 mg (0.72 mmol) N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid Hydrochlorid werden zugegeben und der Ansatz 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Reaktionsansatz abgesaugt und der Rückstand aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 240 mg (83.0%)
Fp.: 191°C
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 2.47 (s, 3H; teilweise unter DMSO Signal), 3.71 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 7.32-7.70 (m, 11H).
Beispiel 38
N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2- pyridinyl)phenyl]acetamid
300 mg (1.41 mmol) [4-(2-Pyridinyl)phenyl]essigsäure und 190 mg (1.41 mmol) 1- Hydroxy-1H-benzotriazol Hydrat werden in 4 ml Dimethylformamid bei Raum­ temperatur vorgelegt. 307 mg (1.48 mmol) 2-Methylamino-4-methyl-1,3-thiazol-5- sulfonamid und 284 mg (1.48 mmol) N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid Hydrochlorid werden zugegeben und der Ansatz 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird am Vakuum vom Solvenz befreit, der Rückstand in Toluol aufge­ nommen und das Solvenz erneut am Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 15 ml Wasser und 3 ml Methanol verrührt, anschließend abfiltriert und das Filtrat mit 20 ml Dichlormethan nachextrahiert. Feststoff und Dichlormethanphase werden vereinigt und das Solvenz am Vakuum entfernt. Man erhält die Verbindung von Beispiel 38 in Form eines weißen Feststoffs.
Ausbeute: 440 mg (74.0%)
Fp.: 188-192°C
MS (ESI, m/z): 403 (100%, [M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 2.38 (s, 3H; unter DMSO Signal), 3.64 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H),7.32 (d, J = 8 Hz; 2H), 7.58 (s, 2H), 7.82-7.96 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz; 2H), 8,61 (m; 1H).
Beispiel 57
N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-2-(2'-fluor(1,1'-biphenyl]-4-yl)- N-methylacetamid
17.33 g (73.3 mmol) (2'-Fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)essigsäure und 9.9 g (73.3 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol Hydrat werden in 600 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur vorgelegt. 16.84 g (81.4 mmol) 2-Methylamino-4-methyl-1,3-thiazol- 5-sulfonamid und 15.58 g (81.4 mmol) N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbo­ diimid Hydrochlorid werden zugegeben und der Ansatz 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Dimethylformamid wird am Hochvakuum bei 50°C weitgehend entfernt, der Rückstand in 400 ml Dichlormethan aufgenommen und anschließend mit je 350 ml Wasser und 10% Zitronensäurelösung gewaschen. Man erhält nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Solvens am Vakuum die Verbindung von Beispiel 57 in Form eines weißen Feststoffs.
Ausbeute: 23.2 g (76.0%)
Fp.: 211°C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 2.58 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 7.13-7.46 (m, 4H),7.34 (d, J = 8.1 Hz; 2H), 7.56 (d, breit, J = 8.1 Hz; 2H).
Analog der oben aufgeführten Vorschriften werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:
In der vorstehenden Tabelle bedeutet der Rf-Wert den Retentionsindex bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel.
SMKL-N1-1 bezeichnet die folgende LC-MS-Methode.
Methode SMKL-N1
Gerätetyp MS: Finnigan MAT 900S
Ionisierung: ESI positiv
Gerätetyp HPLC: TSP: P4000, AS3000, UV3000HR
Pumpenkopf normal
Säule: Symmetry C 18
150 mm × 2,1 mm 5 µm
Lieferfirma: Waters
A: CH3CN
B: HCl 0,01 n
C: H2O
D: -

Claims (25)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino(C1- C6)alkyl oder Halogen(C1-C6)alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Biphenylaminocarbonyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub­ stituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Resten der Formel
einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, wobei ein stick­ stoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen Hetero­ cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und (C6-C10)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder
für eine Gruppe der Formel
stehen, worin R8 und R9 gleich oder verschieden voneinander sind und für Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl stehen, oder
für eine Gruppe der Formel
steht, worin R10 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α- Aminosäure darstellt, oder
für eine Gruppe der Formel
steht, worin R11 für (C1-C4)-Alkyl steht, und R12 für Wasserstoff, (C1- C4)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel
steht, worin R10' die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α- Aminosäure darstellt, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauer­ stoffatom aufweisen kann,
R4 für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl steht, oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxy, -(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)- Aryl und -NR13R14 besteht,
worin R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6)- alkylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)-Alkoxy­ carbonyl bedeuten, oder
R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR15 enthalten kann, und durch Oxo substi­ tuiert sein kann,
worin R15 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aroma­ tischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch Reste der Formeln
oder
substituiert ist,
worin
R16 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe aus­ gewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy und Halo­ gen besteht,
R5 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)-Alkylamino oder für (C1-C6)-Alkanoylamino steht,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
  • - Halogen,
  • - (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1- C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkyl­ aminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkanoylamino, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkyl­ sulfonyl, Tri(C1-C6)alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicycli­ schen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
  • - (C1-C6)-Alkoxy,
  • - (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
  • - (C1-C6)-Alkylthio,
  • - Hydroxy,
  • - Carboxyl,
  • - partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
  • - (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
    substituiert ist,
  • - einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenen­ falls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)- Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)- alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkanoylamino, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, einem gegebenen­ falls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
  • - einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromati­ schen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl und Hydroxy(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann,
    und Gruppen der Formeln
  • - -OR19,
  • - -R20R21 oder -CO-NR22R23
besteht,
worin R19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist,
worin
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R19(C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)- Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
und R7 die Bedeutung von R5 aufweisen kann und mit dieser gleich oder verschieden sein kann,
und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin R2 und R3 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3 worin R4 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4 worin R5 für Wasserstoff steht.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5 worin
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
  • - Halogen,
  • - (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1- C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, Hydroxy, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino, Mono- oder Di(C1-C6)Alkanoyl­ amino, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, und/oder Cyano substi­ tuiert sein kann,
  • - einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, die die folgende Formel aufweisen:
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R7 wie im Anspruch 1 definiert sind,
R26 und R27 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (C1- C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertes (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluor­ atomen, (C1-C6)-Alkyl, eine Gruppe der Formeln -OR19, -NR20R21 oder -CO-NR22R23 stehen, worin
R19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist,
worin R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl be­ deuten, oder
R19 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)-Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Hetero­ cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis drei­ fach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
R28 für (C6-C10)-Aryl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halo­ gen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkanoylamino, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)- Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, Tri(C1-C6)alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-glie­ drigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann, oder
R28 für einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1- C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1- C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkanoylamino, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
und deren Salze.
8. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
9. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
10. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
worin R1, R4, R5, R6 und R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und D ein Halogenatom ist.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A für eine Abgangsgruppe steht, und
R5, R6 und R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
worin
R1, R4, R5, R6 und R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und D ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor ist,
mit Aminen der allgemeinen Formel (V):
HNR2R3
worin R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln umsetzt,
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
worin R1, R2, R3, R4, R5, R26 und R27 die oben angegebene Bedeutung haben, und E Trifluormethansulfonat oder Halogen ist, mit Boronsäuren oder Stannanen der allgemeinen Formel (XI):
R28M (XI)
worin R28 die oben angegebene Bedeutung hat und M beispielsweise eine Tri(C1-C6)alkylstannylgruppe oder eine Boronsäuregruppe sein kann, in inerten Lösemitteln in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren, ggf. in An­ wesenheit von Base bei Temperaturen von 50-140°C zu Verbindungen der Formel (XIV)
umsetzt, und
[D] Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
worin R1, R2, R3, R4, R5, R7, R26 und R27 die oben angegebene Bedeutung haben, und M die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Trifluor­ methansulfonaten oder Halogeniden der allgemeinen Formel (XIII):
R28E (XIII)
worin R28 die oben angegebene Bedeutung hat und E die oben angegebene Bedeutung besitzt, in inerten Lösemitteln in Gegenwart von Palladium­ katalysatoren, ggf. in Anwesenheit von Base, bei Temperaturen von 50-140°C zu Verbindungen der Formel (XIV) umsetzt.
13. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträg­ lichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
15. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.
16. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen.
17. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen durch Herpes-Viren.
18. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen durch Herpes Simplex-Viren.
19. Verwendung von N-[5-(Aminosulfonyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamid-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
20. Verwendung von N-[5-(Aminosulfonyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-phenylacetamid- Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
21. Verwendung von N-[5-(Aminosulfonyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-[1,1'-biphenyl]-4- ylacetamid-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
22. Verwendung nach Anspruch 19, 20 oder 21 zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung und/oder Prävention von viralen Infektionen bei Menschen oder Tieren.
23. Verwendung nach Anspruch 19, 20 oder 21 zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung und/oder Prävention von viralen Infektionen bei Menschen oder Tieren durch Herpes-Viren.
24. Verwendung nach Anspruch 19, 20 oder 21 zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung und/oder Prävention von viralen Infektionen bei Menschen oder Tieren durch Herpes Simplex-Viren.
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