DE19929715A1 - 11ß-langkettig-substituierte Estratriene, Verfahren zur Herstellung , pharmazeutische Präparate, die diese 11ß-langkettig-substituierten Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln - Google Patents
11ß-langkettig-substituierte Estratriene, Verfahren zur Herstellung , pharmazeutische Präparate, die diese 11ß-langkettig-substituierten Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von ArzneimittelnInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuen 11beta-langkettig-substituierten Estratriene der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·11· ein langkettiger, ein Stickstoff- sowie gegebenenfalls ein Schwefelatom aufweisender Rest ist, der außerdem endständig mit einer Perfluoralkylgruppe oder einem gegebenenfalls substituierten Arylrest funktionalisiert sein kann. DOLLAR A Die Verbindungen verfügen über antiestrogene oder gewebeselektive estrogene Eigenschaften und sind zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 11β-langkettig-substituierte Estratriene der allgemeinen
Formel I
worin
R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R3'-C(O)-, worin R3' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, bedeutet,
R11 einen Rest der Formel -A-B-Z-R20 bedeutet,
worin
A für eine direkte Bindung und
B für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder
A für einen Phenylenrest und
B für eine Methylen-, Ethylen-, Propylen- oder Trimethylengruppe oder
A für einen Phenylenoxyrest, wobei dieser über ein Kohlenstoffatom an das 11- Kohlenstoffatom des Steroids gebunden ist, und
B für eine Ethylengruppe
stehen, und
Z für -NR21- und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe stehen,
wobei R20
ein Wasserstoffatom,
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Älkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wobei, wenn A eine direkte Bindung ist, R20 und R21 aber beide nicht gleichzeitig Methyl, und, wenn A ein Phenylenoxyrest ist, R20 und R21 beide nicht gleichzeitig jeweils Methyl oder Ethyl bedeuten, oder eine der Gruppierungen
-D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
D-Aryl, wobei D die bereits angegebene Bedeutung hat und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mi bis zu 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist,
wobei in den drei vorstehenden Fällen in D bzw. L eine Methylengruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfon- oder Sulfoxidgruppe ersetzt sein kann,
D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D und Aryl die bereits angegebenen Bedeutungen haben und q 0, 1, 2 oder 3 ist,
D-O-(CH2)r-CnF2n+1, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet,
wobei außerdem in allen betreffenden vorstehenden Fällen R21 gemeinsam mit D unter Einschluß des Stickstoffatoms einen dann in 2- oder 3-Stellung substituierten Pyrrolidinring bilden kann,
oder
wenn A eine direkte Bindung oder ein Phenylenrest ist,
R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist,
bilden, und
R17 ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R17'-C(O)-, worin R17' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.
R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R3'-C(O)-, worin R3' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, bedeutet,
R11 einen Rest der Formel -A-B-Z-R20 bedeutet,
worin
A für eine direkte Bindung und
B für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder
A für einen Phenylenrest und
B für eine Methylen-, Ethylen-, Propylen- oder Trimethylengruppe oder
A für einen Phenylenoxyrest, wobei dieser über ein Kohlenstoffatom an das 11- Kohlenstoffatom des Steroids gebunden ist, und
B für eine Ethylengruppe
stehen, und
Z für -NR21- und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe stehen,
wobei R20
ein Wasserstoffatom,
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Älkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wobei, wenn A eine direkte Bindung ist, R20 und R21 aber beide nicht gleichzeitig Methyl, und, wenn A ein Phenylenoxyrest ist, R20 und R21 beide nicht gleichzeitig jeweils Methyl oder Ethyl bedeuten, oder eine der Gruppierungen
-D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
D-Aryl, wobei D die bereits angegebene Bedeutung hat und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mi bis zu 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist,
wobei in den drei vorstehenden Fällen in D bzw. L eine Methylengruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfon- oder Sulfoxidgruppe ersetzt sein kann,
D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D und Aryl die bereits angegebenen Bedeutungen haben und q 0, 1, 2 oder 3 ist,
D-O-(CH2)r-CnF2n+1, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet,
wobei außerdem in allen betreffenden vorstehenden Fällen R21 gemeinsam mit D unter Einschluß des Stickstoffatoms einen dann in 2- oder 3-Stellung substituierten Pyrrolidinring bilden kann,
oder
wenn A eine direkte Bindung oder ein Phenylenrest ist,
R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist,
bilden, und
R17 ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R17'-C(O)-, worin R17' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.
Die erfindungsgemäßen substituierte-Estratriene weisen als R3 vorzugsweise ein
Wasserstoffatom auf. Die Hydroxygruppe kann aber auch mit einem gerad- oder
verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen, wie z. B. einer Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-,
tert.-Butyl-, Pentyl,- Isopentyl-, Neopentyl-, Heptyl-, Hexyl- oder Octylrest verethert oder mit
einem Acylrest R3'-C(O)-, worin R3' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest
mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, verestert sein.
Für den Substituenten R17 kann ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R17'-C(O)-
stehen, worin R17' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen ist. Ein Wasserstoffatom ist für R17 bevorzugt. Der Kohlenwasserstoffrest
kann beispielsweise die Bedeutung eines Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl,- Isopentyl-, Neopentyl-, Heptyl-, Hexyl- oder Octylrestes
haben.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I steht A für eine direkte
Bindung, einen Phenylen- oder Phenylenoxyrest, wobei letzterer über eines seiner
Kohlenstoffatome an das Kohlenstoffatom 11 des Steroidgerüstes gebunden ist.
Beim einem Arylrest, der gegebenenfalls substituiert sein kann, handelt es sich im Sinne der
vorliegenden Erfindung um einen Phenyl-, 1- oder 2-Naphthylrest; der Phenylrest ist
bevorzugt. Wenn nicht ausdrücklich erwähnt, schließt Aryl immer auch einen Heteroarylrest
mit ein. Beispiele für einen Heteroarylrest sind der 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, der 2- oder 3-
Furyl-, der 2- oder 3-Thienyl-, der 2- oder 3-Pyrrolyl, der 2-, 4- oder 5-Imidazolyl-, der
Pyrazinyl-, der 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl- oder 3- oder 4-Pyridazinylrest.
Wenn R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder
ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei
weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, ist dies
insbesondere ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Piperazinring.
Als Substituenten für den Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- und Heteroarylalkylrest seien
beispielsweise ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Trifluormethyl-, Pentafluorethyl-,
Trifluormethylthio-, Methoxy-, Ethoxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen- (Fluor, Chlor, Brom, Iod),
Hydroxy-, Amino-, Mono(C1-8-alkyl)- oder Di(C1-8-alkyl)amino, wobei beide Alkylgruppen
identisch oder verschieden sind, Di(aralkyl)amino, wobei beide Aralkylgruppen identisch
oder verschieden sind (Aralkyl siehe oben bei R20 und R31) oder der 1-
Methoxyacetylaminorest genannt.
Das Schwefelatom in der Seitenkette kann als einfache Schwefelbrücke (Sulfid), als Sulfon
oder Sulfoxid vorliegen.
Als spezifische Seitenketten seien genannt
-(CH2)5N(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3C2F5
-(CH2)5NH-(CH2)3-S-(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)-(CH2)3-S-CH2-2-Pyridyl
-(CH2)5N(CH3)-(CH2)3-SO-CH2-2-Pyridyl
-(CH2)5N(CH3)-(CH2)3-S-CH2-p-CF3-Phenyl
-(CH2)5N(CH3)-(CH2)3-SO-CH2-p-CF3-Phenyl
-(CH2)5-[2-Pyrrolidin-1-yl]-CH2-S-p-CF3-Phenyl
-(CH2)5-[2-Pyrrolidin-1-yl]-CH2-SO-p-CF3-Phenyl
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3C2F5
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-(CH2)3C2F5
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-S-CH2-2-Pyridyl
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH)3-SO-CH2-2-Pyridyl
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-S-CH2-p-CF3-Phenyl
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-CH2-p-CF3-Phenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17
-(CH2)5N(CH3)H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C5F11
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C7F15
-(CH2)5-1-Pyrrolidinyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OPhenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OBenzyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3CH(CH3)2
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-Pyridyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-Phenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-p-Tolyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-p-Ethoxyphenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-p-Tolyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-p-Chlorphenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-O-CH2-Phenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-p-Br-Phenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-p-CF3-Phenyl.
-(CH2)5N(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3C2F5
-(CH2)5NH-(CH2)3-S-(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)-(CH2)3-S-CH2-2-Pyridyl
-(CH2)5N(CH3)-(CH2)3-SO-CH2-2-Pyridyl
-(CH2)5N(CH3)-(CH2)3-S-CH2-p-CF3-Phenyl
-(CH2)5N(CH3)-(CH2)3-SO-CH2-p-CF3-Phenyl
-(CH2)5-[2-Pyrrolidin-1-yl]-CH2-S-p-CF3-Phenyl
-(CH2)5-[2-Pyrrolidin-1-yl]-CH2-SO-p-CF3-Phenyl
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3C2F5
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-(CH2)3C2F5
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-S-CH2-2-Pyridyl
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH)3-SO-CH2-2-Pyridyl
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-S-CH2-p-CF3-Phenyl
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-CH2-p-CF3-Phenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17
-(CH2)5N(CH3)H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C5F11
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C7F15
-(CH2)5-1-Pyrrolidinyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OPhenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OBenzyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3CH(CH3)2
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-Pyridyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-Phenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-p-Tolyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-p-Ethoxyphenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-p-Tolyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-p-Chlorphenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-O-CH2-Phenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-p-Br-Phenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-p-CF3-Phenyl.
Die vorliegende Erfindung betrifft unter anderen die folgenden Verbindungen:
11β-[5-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-(5-{3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfanyl]propylamino}pentyl)estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-[5-(Methyl{3-[(2-pyridylmethyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-[5-(Methyl{3-[(2-pyridylmethyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-[5-(Methyl{3-[4-(trifluormethyl)benzylsulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-[5-(Methyl{3-[4-(trifluormethyl)benzylsulfinyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-{5-[(2S)-2-{[4-(Trifluormethyl)phenyl]sulfanylmethyl}pyrrolidin-1-yl]pentyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[(2S)-2-{[4-(Trifluormethyl)phenyl]sulfinylmethyl}pyrrolidin-1-yl]pentyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl(3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)ethyl]phenyl} estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl{3-[(2-pyridylmethyl)sulfanyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl(3-[(2-pyridylmethyl)sulfinyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl{3-[4-(trifluormethyl)benzylsulfanyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl{3-[4-(trifluormethyl)benzylsulfinyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-(5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-(5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β- diol
11β-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{6-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β- diol
11β-(5-(methyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-(5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluor-undecyl)-methyl-amino]- pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor-hexyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{6-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridecafluor-dodecyl)-amino]-pentyl}- estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadecafluor-tetradecyl)-methyl- amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Dodecafluor-oct-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadecafluor-dec-2-enyl)-methyl-amino]- pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(3-phenoxy-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[(3-Benzyloxy-propyl)-methyl-amino-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(2-p-tolyl-ethyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-(5-{[2-(4-Ethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amino}-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(3-phenyl-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(3-pyridin-3-yl-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(3-p-tolyl-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-(5-{[3-(4-Chlor-phenyl)-propyl]-methyl-amino}-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-(5-([3-(4-Ethoxy-phenyl)-propyl]-methyl-amino}-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β diol
11β-{5-[methyl-(4-methyl-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol.
11β-[5-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-(5-{3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfanyl]propylamino}pentyl)estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-[5-(Methyl{3-[(2-pyridylmethyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-[5-(Methyl{3-[(2-pyridylmethyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-[5-(Methyl{3-[4-(trifluormethyl)benzylsulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-[5-(Methyl{3-[4-(trifluormethyl)benzylsulfinyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-{5-[(2S)-2-{[4-(Trifluormethyl)phenyl]sulfanylmethyl}pyrrolidin-1-yl]pentyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[(2S)-2-{[4-(Trifluormethyl)phenyl]sulfinylmethyl}pyrrolidin-1-yl]pentyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl(3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)ethyl]phenyl} estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl{3-[(2-pyridylmethyl)sulfanyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl(3-[(2-pyridylmethyl)sulfinyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl{3-[4-(trifluormethyl)benzylsulfanyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl{3-[4-(trifluormethyl)benzylsulfinyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-(5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-(5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β- diol
11β-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{6-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β- diol
11β-(5-(methyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-(5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluor-undecyl)-methyl-amino]- pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor-hexyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{6-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridecafluor-dodecyl)-amino]-pentyl}- estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadecafluor-tetradecyl)-methyl- amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Dodecafluor-oct-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadecafluor-dec-2-enyl)-methyl-amino]- pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(3-phenoxy-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[(3-Benzyloxy-propyl)-methyl-amino-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(2-p-tolyl-ethyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-(5-{[2-(4-Ethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amino}-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(3-phenyl-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(3-pyridin-3-yl-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(3-p-tolyl-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-(5-{[3-(4-Chlor-phenyl)-propyl]-methyl-amino}-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-(5-([3-(4-Ethoxy-phenyl)-propyl]-methyl-amino}-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β diol
11β-{5-[methyl-(4-methyl-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol.
Die vorliegende Erfindung betrifft außer diesen Verbindungen der allgemeinen Formel I auch
deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren,
diese Verbindungen der allgemeinen Formel I inclusive der Additionssalze enthaltende
pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.
Zur Bildung von Säureadditionssalzen sind anorganische und organische Säuren geeignet, wie
sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Als
Additionssalze mit Säuren sind insbesondere die Hydrochloride, Hydrobromide, Acetate,
Citrate, Oxalate, Tartrate und die Methansulfonate zu nennen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen Verbindungen mit starker antiestrogener
Wirksamkeit dar.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich zum einen Teil um reine Anti
estrogene oder zum anderen Teil um sogenannte Partialantagonisten, d. h. um Antiestrogene
mit estrogener Partialwirkung wie das Tamoxifen oder das Raloxifen. Im Gegensatz zum
Tamoxifen tritt bei den Partialantagonisten der allgemeinen Formel I deren agonistische,
estrogene Wirkung gewebeselektiv auf. Insbesondere tritt die agonistische Wirkung am
Knochen, im Herz-Kreislaufsystem und im ZNS (Zentrales Nervensystem) auf. Insbesondere
tritt am Uterus keine oder nur geringe agonistische Wirkung tritt auf.
Verbindungen mit antiestrogenen Eigenschaften, d. h. Stoffe mit Hemmwirkungen gegenüber
Estrogenen, sind bereits zahlreich beschrieben worden.
In 11-Stellung einen β-ständigen Substituenten tragende Estratriene, die unter anderen auch
antiestrogene Wirkung aufweisen, gehen beispielsweise aus folgenden Patentanmeldungen
bzw. Patenten hervor:
WO 98/28324, EP-A 0 850 647, EP-A 0 629 635, WO 93/13123, EP-A 0 558 416, EP-A 0 471 612, EP-A 0 384 842, EP-B 0 097 572.
WO 98/28324, EP-A 0 850 647, EP-A 0 629 635, WO 93/13123, EP-A 0 558 416, EP-A 0 471 612, EP-A 0 384 842, EP-B 0 097 572.
Weiterhin sind die aus der EP 0 138 504 B1 hervorgehenden Steroid-Derivatezu erwähnen.
Das 7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)-n-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
befindet sich gegenwärtig in klinischer Entwicklung für hormonabhängige Tumoren
(Brustkrebs).
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Sexualsteroid-Inhibitoren enthalten, welche ein
steroidales Grundgerüst, das eine 7α-Seitenkette bei gleichzeitiger Anwesenheit mindestens
eines weiteren Substituenten in Position 14, 15 oder 16 aufweist, sind Gegenstand der EP-A
0 376 576.
Antiestrogen wirksame Estratriene, die ein 11β-Fluoratom tragen können und in Position 7
eine α-ständige Seitenkette tragen, die eine Imino- und eine Schwefelfunktion aufweist und
die endständig funktionalisiert ist, sind in der WO 98/07740 beschrieben.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Verbindungen mit starker
antiestrogener Wirkung nach peroraler Applikation.
Der Antiuteruswachstumstest bei der infantilen Ratte, s.c. und p.o. (Test auf antiestrogene
Wirkung in-vivo) belegt die antiestrogene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen. Der Test wird wie nachstehend beschrieben durchgeführt:
Bei Nagern reagiert der Uterus auf die Applikation von estrogenen mit einer
Gewichtszunahme (sowohl Proliferation als auch Wassereinlagerung). Dieses Wachstum ist
durch gleichzeitige Gabe antiestrogen-wirkender Verbindungen dosisabhängig zu hemmen.
Infantile weibliche Ratten im Gewicht von 35-45 g bei Versuchsbeginn, pro Dosis 5-6 Tiere.
Für die p.o. Applikation werden die Substanzen in 1 Teil Ethanol (E) gelöst und mit 9 Teilen
Erdnußöl (EÖ) aufgefüllt.
Die gerade von den Müttern abgesetzten jungen Ratten werden zur Eingewöhnung einen Tag
vor Behandlungsbeginn geliefert und sofort mit Futter - auch in dem Tierkäfig - versorgt.
Die Behandlung erfolgt dann täglich einmal über 3 Tage in Kombination mit 0,5 µg
Estradiolbenzoat (EB). EB wird immer subcutan (s.c.) appliziert, während die Testsubstanz
p.o. (peroral) verabreicht wird. 24 Stunden nach der letzten Applikation werden die Tiere
gewogen, getötet und die Uteri entnommen. Von den präparierten Uteri werden die
Feuchtgewichte (ohne Inhalt) ermittelt.
negative Kontrolle: Vehikel (E/EÖ), 0,2 ml/Tier/Tag
positive Kontrolle: 0,5 µg EB/0,1 ml/Tier/Tag.
positive Kontrolle: 0,5 µg EB/0,1 ml/Tier/Tag.
Von den relativen Organgewichten (mg/100 g Körpergewicht) werden für jede Gruppe die
Mittelwerte mit Standardabweichung (X+SD), sowie die Signifikanz der Unterschiede zur
Kontrollgruppe (EB) im Dunnett-Test (p<0.05) ermittelt. Die Berechnung der Hemmung (in
%) gegenüber der EB-Kontrolle erfolgt mit einem Programm. Die relativen Wirksamkeiten
der Prüfsubstanzen werden durch eine Kovarianz- und Regressionsanalyse ermittelt.
Als reine Antiestrogene im Sinne vorliegender Erfindung sind solche Verbindungen der
allgemeinen Formel I anzusehen, die im in-vivo Test auf estrogene Wirkung keine oder
bestenfalls nur geringfügige agonistische Wirkung zeigen.
Mittels der nachstehend beschriebenen Methode läßt sich der estrogene Effekt
erfindungsgemäßer Verbindungen auf den Knochen ermitteln. Bei selektiv estrogen
wirksamen Verbindungen werden bei vergleichbaren Dosierungen am Knochen protektive
Effekte beobachtet, während am Uterus keine oder bestenfalls eine geringfügige Stimulierung
festgestellt wird.
3 Monate alte weibliche Ratten werden ovarektomiert und unmittelbar nach der Operation 28
Tage lang 1mal täglich mit der Testverbindung behandelt. Die Applikation erfolgt subcutan in
Rizinusöl/Benzylbenzoat oder Arachisöl/Ethanol. Die Tiere werden am Tag nach der letzten
Applikation getötet und Femur, Tibia sowie die Uteri entnommen. Die Uteri werden
gewogen, fixiert und für histologische Untersuchungen aufgearbeitet. Die Bestimmung der
Knochendichte erfolgt ex vivo an präparierten Langknochen mittels pQCT (Quantitative
Computertomographie). Die Messungen werden im Abstand von 5-7 mm vom Gelenkkopf
am distalen Femur oder der proximalen Tibia durchgeführt.
Alternativ wird die Wirkung am Knochen durch Ausmessen der trabekulären Knochenfläche
der sekundären Spongiosa an histologischen Präparaten des distalen Femur oder der
proximalen Tibia festgestellt. Das Ergebnis wird als prozentualer Anteil der trabekulären
Knochenfläche an der ausgemessenen Gesamtknochenfläche ausgedrückt (TB/BV).
Die mittels QCT gemessene Knochendichte und die am histologischen Schnitt ermittelte
trabekuläre Knochenfläche korrelieren gut miteinander. Ein Vergleich beider Messgrößen ist
deshalb zulässig.
Der Übergang zwischen den reinen Antiestrogenen und den Partialagonisten, den
gewebeselektiven Estrogenen, ist fließend. Verbindungen, die eine geringfügige agonistische
Wirkung aufweisen, können ebenso in den nachfolgend für die reinen Antiestrogene
genannten Indikationen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere wenn es reine Antiestrogene sind,
eignen sich zur Therapie von estrogenabhängigen Erkrankungen, zum Beispiel
Mammacarcinom (second-line Therapie des Tamoxifen-resistenten Mammacarcinoms; zur
adjuvanten Behandlung des Mammacarcinoms anstelle von Tamoxifen),
Endometriumcarcinom, Prostatacarcinom, Prostatahyperplasie, anovulatorische Infertilität
und Melanom.
Die reinen Antiestrogene der allgemeinen Formel I können außerdem als Komponente in den
in der EP 346 014 B1 beschriebenen Produkten verwendet werden, die ein Estrogen und ein
reines Antiestrogen enthalten, und zwar zur gleichzeitigen, sequentiellen oder getrennten
Verwendung für die selektive Estrogentherapie peri- oder postmenopausaler Frauen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere wenn es sich um reine
Antiestrogene handelt, können gemeinsam mit Antigestagenen (kompetitiven
Progesteronantagonisten) zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren verwendet werden
(EP 310 542 A).
Weitere Indikationen, in denen die Verbindungen der allgemeinen Formel zum Einsatz
kommen können, ist der männliche Haarausfall, eine diffuse Alopecie, eine durch eine
Chemotherapie hervorgerufene Alopecie sowie Hirsutismus (Hye-Sun Oh und Robert C.
Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (1996) 12525-12530).
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von
Medikamenten zur Behandlung der Endometriose und von Endometrialkarzinomen verwendet
werden.
Ferner kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung
pharmazeutischer Zusammensetzungen für die männliche und weibliche Fertilitätskontrolle
einsetzen (männliche Fertilitätskontrolle: DE-A 195 10 862.0).
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit gewebeselektiver estrogener
Partialwirkung können in erster Linie zur Prophylaxe und Therapie der Osteoporose und zur
Herstellung von Präparaten für die Substitutionstherapie in der Prae-, Peri- und
Postmenopause (HRT = Hormone Replacement Therapy; Hormonersatz-Therapie)
Verwendung finden (Black, L. J., Sato, M., Rowley, E. R., Magee, D. E., Bekele, A., Williams,
D. C., Cullinan, G. J., Bendele, R., Kauffman, R. F., Bensch, W. R., Frolik, C. A., Termine, J. D.
and Bryant, H. U.: Raloxifene [LY 139481 HCl] prevents bone loss and reduces serum
cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63-69,
1994).
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der
allgemeinen Formel I (oder physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und
anorganischen Säuren davon) enthalten und die Verwendung dieser Verbindungen zur
Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung von estrogenabhängigen
Krankheiten und Tumoren und von Arzneimitteln für die Hormonsubstitutions-Therapie
(HRT).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Säureadditionssalze sind zur Herstellung
pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen
Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder
mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Säureadditionssalze,
gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch
wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die
bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und
Verdünnungsmittel verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche infrage, die in folgenden
Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen
beziehungsweise angegeben sind: Ullmann's Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4
(1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u. ff.;
H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind.
Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,
Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intramuskulär,
subkutan oder perkutan, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe
implantiert werden. Die zu verabreichende Menge der Verbindungen schwankt innerhalb
eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu
behandelnden Zustandes und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten
Verbindung 0,1-25 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,5-5 mg/kg Körpergewicht, je Tag
betragen. Beim Menschen entspricht dies einer täglichen Dosis von 5 bis 1250 mg.
Die bevorzugte tägliche Dosierung beim Menschen ist 50 bis 200 mg. Dies gilt insbesondere
für die Tumortherapie.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragèes usw. infrage, die
Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger,
wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelantine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw.,
enthalten. Die einzelnen Dosierungseinheiten für die orale Applikation können beispielsweise
5 bis 500 mg des Wirkstoffs enthalten.
Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu erreichen, können die Verbindungen
auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit α-, β-
oder γ-Cyclodextrin oder Derivaten von diesen umgesetzt (PCT/EP 95/02656).
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen
Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig
Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines
Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl,
Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Form einer Lösung formuliert
werden, die für die orale Verabreichung bestimmt ist und die neben der aktiven Verbindung
der allgemeinen Formel I enthält
a) ein pharmazeutisch verträgliches Öl und/oder
b) eine pharmazeutisch verträgliche lipophile oberflächenaktive Substanz und/oder
c) eine pharmazeutisch verträgliche hydrophile oberfächenaktive Substanz und/oder
d) ein pharmazeutisch verträgliches wassermischbares Lösungsmittel.
Hierzu wird außerdem auf die WO 97/21440 verwiesen.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräpa
rats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe
ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere
enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe
können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet
werden.
Für die Herstellung von mit aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I beladenen
Intravaginal- (z. B. Vaginalringe) oder Intrauterinsystemen (z. B. Pessare, Spiralen) eignen sich
verschiedene Polymere wie zum Beispiel Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat, Polyethylen
oder Polypropylen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie nachstehend beschrieben hergestellt
werden. Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
Durch analoge Vorgehensweise unter Verwendung analoger Reagenzien zu den in den
Beispielen enthaltenen Angaben lassen sich weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I
erhalten.
Diejenigen Seitenketten R11, die keine Schwefelfunktion enthalten, lassen sich analog wie
die entsprechenden 7α-ständigen Seitenketten der in der PCT/EP 98/08470 beschriebenen
Verbindungen aufbauen, wobei jetzt von dem hier in Beispiel 1d beschriebenen
11β-(5-Chlorpentyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol bzw. Beipiel 3a beschriebenen
11β-(5-Iodpentyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol auszugehen ist.
Eine Thiobrücke in der Seitenkette kann mit Natriumperiodat zum Sulfoxid oxidiert werden;
mit einer Persäure als Oxidationsmittel, z. B. m-Chlorperbenzoesäure, werden aus den
Sulfiden die Sulfone erhalten.
Die Verseifung von Estergruppierungen sowie Veresterung und Veretherung freier
Hydroxygruppen erfolgt jeweils nach etablierten Verfahren der organischen Chemie.
Durch Beachtung der unterschiedlichen Reaktivität der veresterten und freien 3- und 17-
Hydroxygruppe lassen sich die 3,17-Diester selektiv in 3-Position spalten und die 3-Hydroxy-
17-acyloxy-Verbindung läßt sich dann gezielt in 3-Position weiter funktionalisieren; genauso
gut ist es möglich, die 3,17-Dihydroxyverbindung selektiv nur in 3-Position zu verestern oder
zu verethern und dann gezielt in 17-Position einen anderen als bereits in 3-Stellung sich
befindenden Rest einzuführen.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich ebenfalls
nach gängigen Verfahren aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
1,82 g Magnesium in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff mit einer
Lösung von 21,1 g 1-Brom-5-tert.-butyldimethylsilyloxypentan [Tetrahedron Letters 1982,
4147-4150] in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran zum Grignardreagenz umgesetzt. Bei 0°C
gibt man 0,25 g Kupfer-(I)-chlorid hinzu und rührt 15 Minuten nach, bevor man eine Lösung
von 9,36 g 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-5,10α-epoxy-5α-estr-9(11)-en-17β-ol [Neef
G. et. al., Tetrahedron, (1993), 49, S. 833-840)] in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran so
zutropft, dass die Innentemperatur nicht über 8°C ansteigt. Nach beendeter Zugabe wird für
90 Minuten bei Eisbadkühlung nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch
unter Rühren auf gesättigte Ammoniumchloridlösung gegeben, dreimal mit Essigester
extrahiert, die vereinigten Essigesterphasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Präparative
Säulenchro-matographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester als Eluenten liefert 5,02 g 11β-[5-
(tert-Butyldimethylsilyloxy)pentyl]-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5α-estr-9-en-5,17β-
diol als Schaum.
4,96 g 11β-[5-(tert-Butyldimethylsilyloxy)pentyl]-3,3-(2,2-dimethyltrimethylenthylendioxy)-5α-
estr-9-en-5,17β-diol in 36 ml Tetrahydrofuran werden mit 40 ml Eisessig und 20 ml Wasser 3
Stunden bei 50°C Badtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wird vorsichtig auf gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, dreimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten
organischen Phasen mit gesättigter Natrium-chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Durch präparative Säulenchromatographie
an Kieselgel mit Hexan/Aceton als Eluenten erhält man 3,57 g 17β-Hydroxy-11β-(5-
hydroxypentyl)estra-4,9-dien-3-on als Schaum.
Eine Lösung von 1,08 g 17β-Hydroxy-11β-(5-hydroxypentyl)estra-4,9-dien-3-on in 19 ml
Ethanol wird mit 0,19 g Palladium auf Aktivkohle 20 Stunden bei 100°C Badtemperatur
unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird über Celite filtriert, mit Essigester
nachgewaschen, das Filtrat zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Aceton
chromatographiert. Umkristallisation aus Methylenchlorid führt zu 0,46 g 11β-(5-
Hydroxypentyl)-9- estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol vom Schmelzpunkt 152°C.
426 mg 11β-(5-Hydroxypentyl)-9ξ- estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol werden in 7,2 ml
Tetrachlorkohlenstoff und 2,4 ml Acetonitril suspendiert, mit 682 mg Triphenylphosphin
versetzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die
Reaktionslösung mit Methylenchlorid versetzt, mit gesättigter Natrium
hydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch präparative Säulenchro
matographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester kann das 9β-Isomere abgetrennt
werden. Anschließende Kristallisation aus Methylenchlorid liefert 238 mg 11β-(5-
Chlorpentyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol vom Schmelzpunkt 159°C.
189 mg 11β-(5-Chlorpentyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol werden in 3 ml getrocknetem
Dimethylformamid gelöst, mit 598 mg Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-
sulfanyl]propyl}amin [DE 196 35 525.7] versetzt und 24 Stunden bei 100°C unter Stickstoff
gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt ist, wird mit Essigester verdünnt, einmal
mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Nach präparativer Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/Methanol als Eluenten
erhält man 222 mg 11β-[5-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-
pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum,
[α]D 22 = + 72,1° (c = 0,172 in Chloroform).
98 mg 11β-(5-Chlorpentyl)estra-1,3,5(10)-3,17β-diol werden in 1,5 ml getrock-netem
Dimethylformamid gelöst, mit 3 ml 3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfanyl]-propylamin
versetzt und 16 Stunden bei 80°C Badtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach dem
Abkühlen der Reaktionslösung wird mit Essigester verdünnt, einmal mit Wasser und zweimal
mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingeengt. Präparative Säulenchroma-tographie an Kieselgel mit
Methylenchlorid/Methanol unter Zusatz von Ammoniak führt zu 31 mg 11β-(5-{3-[(4,4,5,5,5-
Pentafluorpentyl)sulfanyl]propylamino}pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum.
1,46 g 11β-(5-Chlorpentyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol werden in 24 ml Ethyl
methylketon gelöst, mit 1,82 g Natriumiodid versetzt und über Nacht bei 90°C
Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben,
dreimal mit Essigester extrahiert, mit Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 1,86 g 11β-(5-
Iodpentyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Rohprodukt, welches ohne weitere
Aufreinigung in der nächsten Reaktion eingesetzt wird.
1,0 g 11β-(5-Iodpentyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol und 2,47 g Methyl{3-[(2-
pyridylmethyl)sulfanyl]propyl}amin werden in 21 ml N-Methylpyrrolidon gelöst und 3
Stunden bei 80°C gerührt. Nachdem die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt ist,
wird der Ansatz auf halbgesättigte Natriumchloridlösung gegeben, dreimal mit Diethylether
extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol
als Eluenten liefert 0,69 g 11β[5-(Methyl{3-[(2-pyridyl
methyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum, [α]D 22 = +
62,2° (c = 0,519 in Chloroform).
250 mg 11β-[5-(Methyl{3-[(2-pyridylmethyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-
trien-3,17β-diol werden in 8,1 ml Methanol und 0,44 ml Wasser gelöst, mit 161 mg
Natriummetaperiodat versetzt und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung
wird das Reaktionsgemisch in halbgesättigte Natriumchloridlösung gegeben, dreimal mit
Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Präparative Säulen-chromatographie an Kieselgel mit
Methylenchlorid/Methanol als Eluenten liefert 53 mg 11β-[5-(Methyl{3-[(2-
pyridylmethyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum,
[α]D 22 = + 58,9° (c = 0,501 in Chloroform).
839 mg 11β-(5-Iodpentyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol und 1,42 g Methyl{3-[4-
(trifluormethyl)benzylsulfanyl]propyl}amin werden in 18 ml N-Methylpyrrolidon gelöst und
90 Minuten bei 80°C Badtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionslösung auf
Raumtemperatur abgekühlt ist, wird der Ansatz auf halbgesättigte Natriumchlorid-lösung
gegeben, dreimal mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingeengt. Präparative Säulenchroma-tographie an Kieselgel mit
Methylenchlorid/Methanol als Eluenten liefert 0,94 g 11β-[5-(Methyl{3-[4-
(trifluormethyl)benzylsulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als
Schaum, [α]D 22 = + 75,0° (c = 0,5 in Chloroform).
630 mg 11β-[5-(Methyl{3-[4-(trifluormethyl)benzylsulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-
1,3,5(10)-trien-3,17β-diol werden in 17,4 ml Methanol und 0,95 ml Wasser gelöst, mit 329
mg Natriummetaperiodat versetzt und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Zur
Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in halbgesättigte Natriumchloridlösung gegeben,
dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Präparative Säulen-chromatographie
an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol als Eluenten liefert 216 mg 11β-[5-(Methyl{3-[4-
(trifluormethyl)benzylsulfinyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als
Schaum, [α]D 22 = + 54,1° (c = 0,501 in Chloroform).
820 mg 11β-(5-Iodpentyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol und 458 mg (S)-2-{[4-
(Trifluormethyl)phenyl]sulfanylmethyl}pyrrolidin werden in 16 ml N-Methylpyrrolidon
gelöst und 3 Stunden bei 90°C Badtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktions-lösung auf
Raumtemperatur abgekühlt ist, wird der Ansatz auf halbgesättigte Natriumchloridlösung
gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen dreimal mit
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Präparative
Säulenchromatographie an Kieselgel mit MethylenchloridlMethanol als Eluenten liefert 561 mg
11β-{5-[(2S)-2-{[4-(Trifluormethyl)phenyl]sulfanylmethyl}pyrrolidin-1-yl]pentyl}estra-
1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum, [α]D 22 = + 33,1° (c = 0,5195 in Chloroform).
975 mg 11β-(5-Iodpentyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol und 540 mg (S)-2-{[4-
(Trifluormethyl)phenyl]sulfinylmethyl}pyrrolidin werden in 19 ml N-Methylpyrrolidon
gelöst und 3 Stunden bei 90°C Badtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktions-lösung auf
Raumtemperatur abgekühlt ist, wird der Ansatz auf halbgesättigte Natriumchloridlösung
gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol liefert 222 mg 11β-{5-[(2S)-2-
{[4-(Trifluormethyl)phenyl]sulfinylmethyl}pyrrolidin-1-yl]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-
3,17β-diol als Schaum, [α]D 22 = + 42,6° (c = 0,5145 in Chloroform).
11β-{4-[2-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra-
1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
1,94 g Magnesiumspäne werden unter Stickstoff in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran
vorgelegt und mit ca. 2,5 g 1-Brom-4-[2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]benzol in 4 ml
absolutem Tetrahydrofuran sowie einer Spatelspitze Iod versetzt. Nachdem die Reaktion
angesprungen ist, werden die restlichen 22,8 g 1-Brom-4-[2-(tert-butyl
dimethylsilyloxy)ethyl]benzol in 36 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und nach
beendeter Zugabe für 1 Stunde bei 80°C gerührt. Dann wird auf 0°C abgekühlt, mit 267 mg
Kupfer-(I)-chlorid versetzt und 30 Minuten in der Kälte nachgerührt. Anschließend wird bei
Eisbadkühlung 10 g 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-5,10α-epoxy-5α-estr-9(11)-en-17β-
ol so zugetropft, dass die Innentemperatur + 8°C nicht übersteigt. Nach 2 Stunden Rühren bei
0°C wird das Reaktionsgemisch in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegeben, dreimal mit
Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit
Hexan/Essigester als Eluenten führt zu 11,97 g 11β-{4-[2-(tert-
Butyldimethylsilyloxy)ethyl]phenyl}-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5α-estr-9-en-5,17β
diol.
11,27 g 11β-{4-[2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]phenyl}-3,3-(2,2-dimethyl
trimethylendioxy)-5α-estr-9-en-5,17β-diol werden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 86 ml
Eisessig sowie 43 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei 50°C Badtemperatur gerührt. Nach
dem Abkühlen wird die Reaktionslösung vorsichtig in eiskalte Natrium
hydrogencarbonatlösung gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Man erhält nach präparativer Säulenchromatographie an Kieselgel mit
Hexan/Aceton als Eluenten 6,73 g 17β-Hydroxy-11β-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]estra-4,9-
dien-3-on als Schaum.
6,32 g 17β-Hydroxy-11β-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]estra-4,9-dien-3-on werden in 160 ml
Methylenchlorid gelöst, mit 7,65 g Triphenylphosphin sowie 16,1 ml Perchloraceton versetzt
und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum
eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester sowie Methylenchlorid/Methanol als
Eluenten chromatographiert. Man erhält 3,19 g 11β-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-17β-
hydroxyestra-4,9-dien-3-on als Schaum.
Eine Lösung von 2,94 g 11β-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-17β-hydroxyestra-4,9-dien-3-on in 70 ml
Ethanol wird mit 458 mg Palladium auf Aktivkohle 5 Stunden bei 100°C Badtemperatur
unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird über Celite filtriert, mit
Ethanol nachgewaschen und im Vakuum eingeengt. Prä-parative Säulenchromatographie an
Kieselgel mit Hexan/Essigester als Eluenten liefert 522 mg 11β-[4-(2-
Chlorethyl)phenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum.
312 mg 11β-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol werden in 5 ml
Ethylmethylketon gelöst, mit 341 mg Natriumiodid versetzt und 16 Stunden bei 90°C
gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegeben, dreimal mit
Essigester extrahiert, mit Thiosulfatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingeengt. Man erhält 382 mg 11β-[4-(2-Iodethyl)phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-
3,17β-diol als Rohprodukt, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe
eingesetzt wird.
382 mg 11β-[4-(2-Iodethyl)phenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol und 603 mg Methyl{3-
[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amin werden in 7,5 ml N-Methylpyrrolidon
gelöst und 150 Minuten bei 90°C Badtemperatur gerührt. Nachdem die Reaklionslösung auf
Raumtemperatur abgekühlt ist, wird der Ansatz auf verdünnte Natriumchloridlösung gegeben,
dreimal mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und
gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit
Methylenchlorid/Methanol als Eluenten liefert 180 mg 11β-{4-[2-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-
pentafluorpentyl)sulfanyl]-propyl}amino)ethyl]phenyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als
Schaum, [α]D 22 = -14,4° (c = 0,502 in Chloroform).
205 mg 11β-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol und 633 mg Methyl{3-
[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]propyl}amin werden in 5 ml Dimethylformamid
gelöst, 5 Stunden bei 90°C Badtemperatur und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur
Aufarbeitung wird der Ansatz in halbgesättigte Natriumchlorid-lösung gegeben, dreimal mit
Essigester extrahiert, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol als
Eluenten chromatographiert. Man erhält 54 mg 11β-{4-[2-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-
pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)ethyl]-phenyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als
Schaum, [α]D 22 = -12,9° (c = 0,509 in Chloroform).
Eine Lösung von 11,7 g 17β-Hydroxy-11β-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]estra-4,9-dien-3-on in
295 ml Methanol wird mit 8,54 g Palladiumhydroxid auf Aktivkohle (20%) und 2,16 g
Magnesiumoxid 5 Stunden bei 70°C Badtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird über
Celite filtriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an
Kieselgel mit Hexan/Aceton als Eluenten chromatographiert. Man erhält 4,54 g 11β-[4-(2-
Hydroxyethyl)phenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum, [α]D 22 = -175,5° (c =
0,502 in Pyridin).
4,50 g 11β-[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol werden in 114 ml
Methylenchlorid gelöst und nacheinander mit 5,45 g Triphenylphosphin und 11,5 ml
Perchloraceton versetzt. Anschließend wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zur
Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit
Methylenchlorid/Methanol als Eluenten chromatographiert. Man erhält 4,02 g 11β-[4-(2-
Chlorethyl)phenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum, [α]D 22 = + 10,7° (c = 0,503 in
Chloroform).
411 mg 11β-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol werden in 6,5 ml
Ethylmethylketon gelöst, mit 449 mg Natriumiodid versetzt und 16 Stunden bei 90°C
gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in verdünnte Natriumchlorid-lösung
gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, mit Thiosulfatlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 479 mg 11β-[4-(2-
Iodethyl)phenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Rohprodukt, welches ohne weitere
Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
470 mg 11β-[4-(2-Iodethyl)phenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol und 554 mg Methyl{3-[(2-
pyridylmethyl)sulfanyl]propyl}amin werden in 9 ml N-Methylpyrrolidon gelöst und 2
Stunden bei 90°C gerührt. Nachdem die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt ist,
wird der Ansatz auf halbgesättigte Natriumchloridlösung gegeben, dreimal mit Diethylether
extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit
Methylenchlorid/Methanol als Eluenten liefert 93 mg 11β-{4-[2-(Methyl{3-[(2-
pyridylmethyl)sulfanyl]propyl}amino)-ethyl]phenyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als
Schaum, [α]D 22 = -31,8° (c = 0,513 in Chloroform).
68 mg 11β-{4-[2-(Methyl{3-[(2-pyridylmethyl)sulfanyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra-
1,3,5(10)-trien-3,17β-diol werden in 2 ml Methanol und 0,12 ml Wasser gelöst, mit 28 mg
Natriummetaperiodat versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung
wird das Reaktionsgemisch in halbgesättigte Natriumchloridlösung gegeben, dreimal mit
Methylenchlorid extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels
präparativer Dünnschichtchromatographie mit Methylenchlorid/Methanol unter Zusatz von
Ammoniak als Laufmittel gereinigt. Man erhält 31 mg 11β-{4-[2-(Methyl{3-[(2-
pyridylmethyl)sulfinyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als
Schaum, [α]D 22 = -33,3° (c = 0,51 in Chloroform).
466 mg 11β-[4-(2-Iodethyl)phenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol und 359 mg Methyl{3-[4-
(trifluormethyl)benzylsulfanyl]propyl}amin werden in 9 ml N-Methylpyrrolidon gelöst und 4
Stunden bei 40°C Badtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionslösung auf
Raumtemperatur abgekühlt ist, wird der Ansatz auf halbgesättigte Natriumchloridlösung
gegeben, dreimal mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit
gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingeengt. Präparative Säulen-chromatographie an Kieselgel mit
Methylenchlorid/Methanol als Eluenten liefert 256 mg 11β-{4-[2-(Methyl{3-[4-
(trifluormethyl)benzylsulfanyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
als Schaum, [α]D 22 = -20,2° (c = 0,505 in Chloroform).
100 mg 11β-{4-[2-(Methyl{3-[4-(trifluormethyl)benzylsulfanyl]propyl}amino)ethyl]-
phenyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol werden in 2,6 ml Methanol und 0,15 ml Wasser
gelöst, mit 36 mg Natriummetaperiodat versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in halbgesättigte Natriumchloridlösung
gegeben, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird
mittels präparativer Dünnschichtchromatographie mit Methylenchlorid/Methanol unter Zusatz
von Ammoniak als Laufmittel gereinigt. Man erhält 48 mg 11β-{4-[2-(Methyl{3-[4-
(trifluormethyl)benzylsulfinyl]propyl}amino)ethyl]-phenyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
als Schaum, [α]D 22 = -28,8° (c = 0,511 in Chloroform).
25 g S-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)thioacetat [Singh S. M. et. al., Tet. Lett., (1994), 35, S.
9141-9144] werden bei 0°C in 250 ml absolutem Acetonitril vorgelegt und tropfenweise mit
39,2 ml einer 30%igen Natriummethylatlösung versetzt. Es wird noch 15 Minuten in der
Kälte nachgerührt, bevor 23,2 g 3-Brompropylamin Hydrobromid portionsweise eingetragen
werden. Anschließend wird 1 Stunde bei 0°C nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch
auf Wasser gegeben, dreimal mit Diethylether extrahiert, neutral gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach präparativer
Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol unter Zusatz von
Ammoniak als Eluenten, erhält man 22,54 g 3-[(4,4,5,5,5-
Pentafluorpentyl)sulfanyl]propylamin.
10,0 g 2-(Chlormethyl)pyridin Hydrochlorid werden in 100 ml Aceton vorgelegt, mit 14,0 g
Kaliumthioacetat versetzt und bei 80°C 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Zur Aufarbeitung
wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt und auf Wasser gegeben. Es wird dreimal
mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach präparativer
Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester als Eluenten erhält man 9,78 g S-
(2-Pyridylmethyl)thioacetat.
9,78 g S-(2-Pyridylmethyl)thioacetat in 90 ml absolutem Methanol werden unter Eis
badkühlung tropfenweise mit 10,9 ml einer 30%igen methanolischen Natrium
methylatlösung versetzt und nach beendeter Zugabe 20 Minuten nachgerührt. Dann wird bei 4°C
8,6 ml 1-Brom-3-chlorpropan zugetropft und 2 Stunden in der Kälte und 1 Stunde bei
Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird das Reaktions-gemisch auf Wasser
gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Präparative Säulenchroma-tographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester als
Eluenten liefert 11,7 g 2-[(3-Chlorpropyl)sulfanylmethyl]pyridin.
In einem Druckgefäß werden 5,85 g 2-[(3-Chlorpropyl)sulfanylmethyl]pyridin in 33,5 ml
Tetrahydrofuran mit 11,7 g Natriumiodid versetzt. Anschließend werden bei -20°C 17,05 g
Methylamin einkondensiert und über Nacht im Druckgefäß auf 50°C Badtemperatur
erwärmt. Nachdem das Reaktionsgefäß bei -20°C geöffnet wurde, läßt man auf
Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen. Die
Reaktionslösung wird in verdünnte Natriumchloridlösung gegeben, dreimal mit
Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Man erhält 5,7 g Methyl{3-[(2-pyridylmethyl)sulfanyl]propyl}-amin als
Rohprodukt.
25,0 g 4-(Trifluormethyl)benzylbromid werden in 84 ml Acetonitril vorgelegt, mit 8,3 ml
Trimethylensulfid versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das
Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Methylenchlorid
chromatographiert. Man erhält 29,47 g 1-[(3-Brompropyl)sulfanylmethyl]-4-
(trifluormethyl)benzol als Öl.
Zu einer Lösung von 10,0 g 1-[(3-Brompropyl)sulfanylmethyl]-4-(trifluormethyl)benzol in
37,0 ml Tetrahydrofuran werden bei -20°C 18,8 g Methylamin kondensiert und über Nacht
im Druckgefäß bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Reaktionsgefäß bei -20°C
geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin
abdampfen zu lassen. Die Reaktionslösung wird in verdünnte Natriumchloridlösung gegeben,
dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Man erhält 8,32 g Methyl{3-[4-(trifluormethyl)benzylsulfanyl]propyl}amin als
Rohprodukt.
70 g 2-(4-Bromphenyl)ethanol werden in 350 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit
4,97 g Imidazol versetzt. Anschließend werden 55 g tert-Butyldimethylsilyl-chlorid in 230 ml
absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und 90 Minuten bei Raum-temperatur gerührt. Zur
Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegeben, dreimal mit Diethylether
extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Präparative Säulenchro-matographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester als
Eluenten liefert 111 g 1-Brom-4-[2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]benzol als klares Öl.
Zu einer Lösung aus 1,4 g 4-(Trifluormethyl)thiophenol in 15 ml absolutem Aceton werden
unter Inertgas bei 0°C 1,93 ml einer 30%igen Natriummethylatlösung langsam zugetropft.
Nach beendeter Zugabe wird noch 30 Minuten in der Kälte nachgerührt, bevor 1,85 g (S)-tert-
Butyl-2-(brommethyl)pyrrolidin-1-carboxylat [Katzenellenbogen J. A. et. al.; J. Med. Chem.
(1994), 37, S. 928-937] in 5 ml absolutem Aceton zugetropft werden. Anschließend wird 30
Minuten in der Kälte und 12 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung
wird das Reaktions-gemisch auf Wasser gegeben, dreimal mit Diethylether extrahiert,
zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essig
ester als Eluenten liefert 1,8 g (S)-tert-Butyl-2-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfanyl-
methyl}pyrrolidin-1-carboxylat als Öl.
920 mg (S)-tert-Butyl-2-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfanylmethyl]pyrrolidin-1-carboxylat,
werden zu einer auf 0°C gekühlten Mischung aus 7,2 ml Trifluoressigsäure, 0,22 ml
Triisopropylsilan und 0,30 ml Wasser gegeben und für 1 Stunde bei 0°C gerührt.
Anschließend wird die Reaktion mit 10%iger Kaliumhydroxidlösung auf pH 10 eingestellt,
dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, mit gesättigter Natrium-chloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 458 mg (S)-2-{[4-
(Trifluormethyl)phenyl]sulfanylmethyl}-pyrrolidin als Rohprodukt.
1,0 g (S)-tert-Butyl-2-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfanylmethyl}pyrrolidin-1-carboxylat
wird in 48 ml Methanol und 2,6 ml Wasser gelöst, mit 833 mg Natriummetaperiodat versetzt,
2 Tage bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das
Reaktionsgemisch in halbgesättigte Natriumchloridlösung gegeben, dreimal mit
Methylenchlorid extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch
präparative Säulenchromatographie mit Hexan/Aceton als Eluenten gereinigt. Man erhält 929 mg
(S)-tert-Butyl-2-{[4-(trifluormethyl)phenyl]-sulfinylmethyl}pyrrolidin-1-carboxylat.
920 mg (S)-tert-Butyl-2-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfinylmethyl}pyrrolidin-1-carboxylat,
werden zu einer auf 0°C gekühlten Mischung aus 7,2 ml Trifluoressig-säure, 0,22 ml
Triisopropylsilan und 0,30 ml Wasser gegeben, kurzzeitig auf Raumtemperatur erwärmt, bis
das Edukt gelöst ist und dann für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Anschließend wird die
Reaktion mit 10%iger Kaliumhydroxidlösung auf pH 10 eingestellt, dreimal mit
Methylenchlorid extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid-lösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 549 mg (S)-2-{[4-
(Trifluormethyl)phenyl]sulfinyl}pyrrolidin als Rohprodukt.
Claims (8)
1. 11β-langkettig-substituierte Estratriene der allgemeinen Formel I
worin
R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R3-C(O)-, worin R3' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, bedeutet,
R11 einen Rest der Formel -A-B-Z-R20 bedeutet,
worin
A für eine direkte Bindung und
B für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder
A für einen Phenylenrest und
B für eine Methylen-, Ethylen-, Propylen- oder Trimethylengruppe oder
A für einen Phenylenoxyrest, wobei dieser über ein Kohlenstoffatom an das 11- Kohlenstoffatom des Steroids gebunden ist, und
B für eine Ethylengruppe stehen, und
Z für -NR21- und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe stehen,
wobei R20 ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wobei, wenn A eine direkte Bindung ist, R20 und R21 aber beide nicht gleichzeitig Methyl, und, wenn A ein Phenylenoxyrest ist, R20 und R21 beide nicht gleichzeitig jeweils Methyl oder Ethyl bedeuten, oder eine der Gruppierungen -D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
D-Aryl, wobei D die bereits angegebene Bedeutung hat und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist,
wobei in den drei vorstehenden Fällen in D bzw. L eine Methylengruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfon- oder Sulfoxidgruppe ersetzt sein kann,
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D und Aryl die bereits angegebenen Bedeutungen haben und q 0, 1, 2 oder 3 ist,
D-O-(CH2)r-CnF2n+1, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet,
wobei außerdem in allen betreffenden vorstehenden Fällen R21 gemeinsam mit D unter Einschluß des Stickstoffatoms einen dann in 2- oder 3-Stellung substituierten Pyrrolidinring bilden kann,
oder
wenn A eine direkte Bindung oder ein Phenylenrest ist,
R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist,
bilden, und
R17 ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R17'-C(O)-, worin R17' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.
worin
R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R3-C(O)-, worin R3' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, bedeutet,
R11 einen Rest der Formel -A-B-Z-R20 bedeutet,
worin
A für eine direkte Bindung und
B für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder
A für einen Phenylenrest und
B für eine Methylen-, Ethylen-, Propylen- oder Trimethylengruppe oder
A für einen Phenylenoxyrest, wobei dieser über ein Kohlenstoffatom an das 11- Kohlenstoffatom des Steroids gebunden ist, und
B für eine Ethylengruppe stehen, und
Z für -NR21- und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe stehen,
wobei R20 ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wobei, wenn A eine direkte Bindung ist, R20 und R21 aber beide nicht gleichzeitig Methyl, und, wenn A ein Phenylenoxyrest ist, R20 und R21 beide nicht gleichzeitig jeweils Methyl oder Ethyl bedeuten, oder eine der Gruppierungen -D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
D-Aryl, wobei D die bereits angegebene Bedeutung hat und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist,
wobei in den drei vorstehenden Fällen in D bzw. L eine Methylengruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfon- oder Sulfoxidgruppe ersetzt sein kann,
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D und Aryl die bereits angegebenen Bedeutungen haben und q 0, 1, 2 oder 3 ist,
D-O-(CH2)r-CnF2n+1, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet,
wobei außerdem in allen betreffenden vorstehenden Fällen R21 gemeinsam mit D unter Einschluß des Stickstoffatoms einen dann in 2- oder 3-Stellung substituierten Pyrrolidinring bilden kann,
oder
wenn A eine direkte Bindung oder ein Phenylenrest ist,
R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist,
bilden, und
R17 ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R17'-C(O)-, worin R17' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.
2. 11β-substituierte-Estratriene nach Anspruch 1, worin R3 ein Wasserstoffatom ist.
3. 11β-substituierte-Estratriene nach Anspruch 1, worin R3 ein Benzoylrest ist.
4. 11β-substituierte-Estratriene nach Anspruch 1, worin R17 ein Wasserstoffatom ist.
5. 11β-substituierte-Estratriene nach Anspruch 1, worin R11 aus der Gruppe der
folgenden Seitenketten ausgewählt ist
-(CH2)5N(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3C2F5
-(CH2)5NH-(CH2)3-S-(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)-(CH2)3-S-CH2-2-Pyridyl
-(CH2)5N(CH3)-(CH2)3-SO-CH2-2-Pyridyl
-(CH2)5N(CH3)-(CH2)3-S-CH2-p-CF3-Phenyl
-(CH2)5N(CH3)-(CH2)3-SO-CH2-p-CF3-Phenyl
-(CH2)5-[2-Pyrrolidin-1-yl]-CH2-S-p-CF3-Phenyl
-(CH2)5-[2-Pyrrolidin-1-yl]-CH2-SO-p-CF3-Phenyl
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3C2F5
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-(CH2)3C2F5
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-S-CH2-2-Pyridyl
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-CH2-2-Pyridyl
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH)3-S-CH2-p-CF3-Phenyl
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-CH2-p-CF3-Phenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17
-(CH2)5N(CH3)H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C5F11
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C7F15
-(CH2)5-1-Pyrrolidinyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OPhenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OBenzyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3CH(CH3)2
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-Pyridyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-Phenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-p-Tolyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-p-Ethoxyphenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-p-Tolyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-p-Chlorphenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-O-CH2-Phenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-p-Br-Phenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-P-CF3-Phenyl.
-(CH2)5N(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3C2F5
-(CH2)5NH-(CH2)3-S-(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)-(CH2)3-S-CH2-2-Pyridyl
-(CH2)5N(CH3)-(CH2)3-SO-CH2-2-Pyridyl
-(CH2)5N(CH3)-(CH2)3-S-CH2-p-CF3-Phenyl
-(CH2)5N(CH3)-(CH2)3-SO-CH2-p-CF3-Phenyl
-(CH2)5-[2-Pyrrolidin-1-yl]-CH2-S-p-CF3-Phenyl
-(CH2)5-[2-Pyrrolidin-1-yl]-CH2-SO-p-CF3-Phenyl
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3C2F5
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-(CH2)3C2F5
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-S-CH2-2-Pyridyl
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-CH2-2-Pyridyl
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH)3-S-CH2-p-CF3-Phenyl
p-Phenylen-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-CH2-p-CF3-Phenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17
-(CH2)5N(CH3)H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C5F11
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C7F15
-(CH2)5-1-Pyrrolidinyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OPhenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OBenzyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3CH(CH3)2
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-Pyridyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-Phenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-p-Tolyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-p-Ethoxyphenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-p-Tolyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-p-Chlorphenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-O-CH2-Phenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-p-Br-Phenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-P-CF3-Phenyl.
6. 11β-langkettig substituierte Estratriene der allgemeinen Formel I, nämlich
11β-[5-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-
trien-3,17β-diol
11β-(5-{3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sultanyl]propylamino}pentyl)estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-[5-(Methyl{3-[(2-pyridylmethyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-[5-(Methyl{3-[(2-pyridylmethyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-[5-(Methyl{3-[4-(trifluormethyl)benzylsulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-[5-(Methyl{3-[4-(trifluormethyl)benzylsulfinyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-{5-[(2S)-2-{[4-(Trifluormethyl)phenyl]sulfanylmethyl}pyrrolidin-1-yl]pentyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[(2S)-2-{[4-(Trifluormethyl)phenyl]sulfinylmethyl}pyrrolidin-1-yl]pentyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)ethyl]phenyl} estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl{3-[(2-pyridylmethyl)sulfanyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl{3-[(2-pyridylmethyl)sulfinyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl{3-[4-(trifluormethyl)benzylsulfanyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl{3-[4-(trifluormethyl)benzylsulfinyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β- diol
11β-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
11β-{6-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-hexyl}-estra-1, 3,5(10)-trien-3,17β- diol
11β-(5-(methyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-(5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluor-undecyl)-methyl-amino]- pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor-hexyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17 β-diol
11β-{5-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{6-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridecafluor-dodecyl)-amino]-pentyl}- estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadecafluor-tetradecyl)-methyl- amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17 β-diol
11β-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Dodecafluor-oct-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadecafluor-dec-2-enyl)-methyl-amino]- pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(3-phenoxy-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[(3-Benzyloxy-propyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(2-p-tolyl-ethyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-(5-{[2-(4-Ethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amino}-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(3-phenyl-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(3-pyridin-3-yl-propyl)-amino]-pentyl] -estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(3-p-tolyl-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-(5-{[3-(4-Chlor-phenyl)-propyl]-methyl-amino}-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-(5-{[3-(4-Ethoxy-phenyl)-propyl]-methyl-amino}-pentyl)-estra-1, 3,5(10)-trien-3,17β- diol
11β-{5-[methyl-(4-methyl-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol.
11β-(5-{3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sultanyl]propylamino}pentyl)estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-[5-(Methyl{3-[(2-pyridylmethyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-[5-(Methyl{3-[(2-pyridylmethyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-[5-(Methyl{3-[4-(trifluormethyl)benzylsulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-[5-(Methyl{3-[4-(trifluormethyl)benzylsulfinyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-{5-[(2S)-2-{[4-(Trifluormethyl)phenyl]sulfanylmethyl}pyrrolidin-1-yl]pentyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[(2S)-2-{[4-(Trifluormethyl)phenyl]sulfinylmethyl}pyrrolidin-1-yl]pentyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)ethyl]phenyl} estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl{3-[(2-pyridylmethyl)sulfanyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl{3-[(2-pyridylmethyl)sulfinyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl{3-[4-(trifluormethyl)benzylsulfanyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{4-[2-(Methyl{3-[4-(trifluormethyl)benzylsulfinyl]propyl}amino)ethyl]phenyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β- diol
11β-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
11β-{6-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-hexyl}-estra-1, 3,5(10)-trien-3,17β- diol
11β-(5-(methyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-(5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluor-undecyl)-methyl-amino]- pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor-hexyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17 β-diol
11β-{5-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{6-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridecafluor-dodecyl)-amino]-pentyl}- estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadecafluor-tetradecyl)-methyl- amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17 β-diol
11β-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Dodecafluor-oct-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadecafluor-dec-2-enyl)-methyl-amino]- pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(3-phenoxy-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[(3-Benzyloxy-propyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(2-p-tolyl-ethyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-(5-{[2-(4-Ethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amino}-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(3-phenyl-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(3-pyridin-3-yl-propyl)-amino]-pentyl] -estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-{5-[methyl-(3-p-tolyl-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-(5-{[3-(4-Chlor-phenyl)-propyl]-methyl-amino}-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-(5-{[3-(4-Ethoxy-phenyl)-propyl]-methyl-amino}-pentyl)-estra-1, 3,5(10)-trien-3,17β- diol
11β-{5-[methyl-(4-methyl-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol.
7. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung von Arzneimitteln.
8. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen
Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
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