DE19925549B4 - Verfahren zur aseptischen Herstellung von Wundauflagen und Verwendung derselben - Google Patents

Abstract

Verfahren zum aseptischen Herstellen von Wundauflagen, umfassend die Schritte, daß
(a) ein Wirkstoffträger hergestellt wird,
(b) der Wirkstoffträger einem Sterilisationsverfahren unterworfen wird und
(c) der Wirkstoffträger mit mindestens einem Wirkstoff unter aseptischen Bedingungen bestückt wird,
dadurch gekennzeichnet, daß als der genannte Wirkstoff ein Wachstumsfaktor verwendet wird, und daß die Bestückung des Wirkstoffträgers mit Wirkstoff unter Reinraumbedingungen erfolgt, wobei der in steriler Lösung vorliegende Wirkstoff auf die Oberfläche des Wirkstoffträgers dosiert wird.

Description

• Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur aseptischen Herstellung von Wundauflagen.
• Eine ideale Wundauflage dient dazu, die Wunde vor Umwelteinflüssen, wie z.B. Eindringen von Fremdkörpern und Einwirkung von äußerem Druck, zu schützen. Sie muß keimfrei und sterilisierbar sein und damit die Wahrscheinlichkeit einer Sekundärinfektion senken.
• Sie soll die Wunde warm und feucht halten, da Wunden besser heilen, wenn sie unter Okklusion feucht gehalten werden. Die Wundauflage soll eine gute Saugfähigkeit und eine ausreichende Saugkapazität aufweisen, um ein Abziehen des Wundsekretes zu ermöglichen und feuchte Kammern zu vermeiden.
• Sie weist eine ausreichende Naßfestigkeit auf und verhindert das Zurückbleiben von Rückständen, welche die Wundheilung irritieren. Sie gewährleistet eine ausreichende Sauerstoff- und Wasserdampfdurchlässigkeit und damit Atmungsaktivität. Die ideale Wundauflage darf nicht mit der Wundoberfläche verkleben, da jede Verklebung mit der Wunde die Heilung verzögert, da bei Abnahme des verklebten Verbandes frisches Granulationsgewebe und Epithelsäume mit abgerissen werden. Sie soll der Wunde plan aufliegen, um eine gleichmäßige Aufnahme des Wundsekrets bzw. Abgabe von Wirkstoffen zu ermöglichen, hautfreundlich sowie leicht zu applizieren und zu entfernen sein, um die Wundruhe zu gewährleisten.
• Da jede Wunde infektionsgefährdet ist, weil Bakterien bei der Verletzung selbst, aber auch bei späterem Kontakt mit der Wunde eindringen (sogenannte sekundäre Keimbesiedlung), sollte ein besonderes Augenmerk auf die Keimfreiheit bzw. die Sterilisierbarkeit der Wundauflagen gerichtet werden.
• Sterilisierbarkeit ist zum Teil ein technisches Problem, da nicht alle Materialien wie Hilfs- oder Wirkstoffe den gängigen Methoden zur Verminderung der Keimzahl standhalten. Dies kann im besonderen Maße dann ein Problem darstellen, wenn thermolabile oder strahlenempfindliche Wirkstoffe eingearbeitet werden sollen, die z.B. die Wundheilung fördern oder antibakterielle Aktivitäten entfalten.
• Produkte, an die spezielle mikrobielle Anforderungen gestellt werden und die nicht im Endbehältnis sterilisiert werden können, müssen unter aseptischen Bedingungen hergestellt und abgepackt werden.
• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur aseptischen Herstellung von Wundauflagen, insbesondere von Wundauflagen, die einen Wirkstoff enthalten. Hierbei wird der Tatsache Rechnung getragen, daß die mikrobielle Qualität eines Produktes ausschlaggebend von der mikrobiellen Ausgangslage, das heißt von Keimzahl und Keimart, abhängt.
• Um die erwähnten Qualitätsanforderungen an Zubereitungen, die in direkten Kontakt mit einer Wunde kommen, erfüllen zu können, werden besondere Anforderungen hinsichtlich der mikrobiologischen Eigenschaften gestellt. Zur Herstellung dieser Qualitäten sind verschiedene Maßnahmen und Verfahren bekannt. Es können z.B. keimtötende und keimhemmende Maßnahmen unterschieden werden sowie die Herstellung unter aseptischen Bedingungen.
• Zu den keimtötenden Maßnahmen zählen die Sterilisationsmethoden wie Hitzesterilisation, Strahlensterilisation und Gassterilisation. Hierbei wird ein Gegenstand von allen vermehrungsfähigen Keimen freigemacht. Ist ein Gegenstand frei von Mikroorganismen und eine Kontamination ausgeschlossen, so ist eine weitere Maßnahme gegen den mikrobiellen Verderb nicht erforderlich. Falls eine pharmazeutische Zubereitung nicht selbst schon ausreichend antimikro bielle Eigenschaften besitzt, können Konservierungsmittel zugesetzt werden. Diese keimhemmende Maßnahme hat den Zweck, eine Vermehrung von Mikroorganismen zu verhindern oder die Auswirkung einer mikrobiellen Kontamination einzuschränken, die unter normalen Bedingungen der Lagerung sowie des Gebrauchs auftreten können.
• Durch sie soll eine Gefährdung des Patienten vermieden werden, die sich aus einer Infektion oder einer Veränderung der Zubereitung ergeben könnte.
• Die Zugabe von Konservierungsmitteln darf nicht als Ersatz für eine Herstellung entsprechend guter pharmazeutischer Praxis dienen.
• Weitere keimhemmende Maßnahmen sind die Absenkung der Temperatur, da durch kühle Lagerung das mikrobielle Wachstum gehemmt wird, und die Trocknung, da Mikroorganismen nur wachsen, wenn ausreichend Wasser zur Verfügung steht.
• Herstellung und Abfüllung unter aseptischen Bedingungen wird dann gefordert, wenn die Sterilisation im Endbehältnis nicht durchführbar ist. Dazu werden die einzelnen Bestandteile der Arzneigemische soweit wie möglich sterilisiert. Alle auf diese Weise vorbehandelten Bestandteile werden aseptisch mit sterilen Geräten weiterverarbeitet und in sterile Gefäße eingefüllt, die keimdicht verschlossen werden.
• Aseptisch bedeutet keimfrei, das heißt Freisein von Krankheitserregern. Unter aseptischem Arbeiten wird das strikte Vermeiden des Einbringens von Keimen während der Herstellung verstanden. Auch die Sterilfiltration zählt zu den aseptischen Verfahren. So können Keime mit Hilfe einer Filtration, das heißt einer Entkeimungsfiltration durch einen Bakterienrückhaltefilter, entfernt werden und das gewonnene Sterilfiltrat nachfolgend unter aseptischen Bedingungen abgefüllt werden.
• Die mikrobiologische Qualität handelsüblicher Wundauflagen, die in direkten Kontakt mit der offenen Wunde kommen, wird in der Regel durch eine geeignete Sterilisationsmethode gewährleistet. Die Produkte werden in ihrem Endbehältnis sterilisiert.
• Beispiele hierfür sind die Handelspräparate Actisorb Plus^TM, Fibracol^TM; Inadine^TM; Release^TM; Silicone N-A^TM; Tielle^TM Allevyn^TM; Bactigras^TM; Carbonet^TM; Jelonet^TM, Granuflex^TM, Iodoflex^TM; Iodosorb^TM, Kaltocarb^TM, Kaltoclude^TM, Kaltostat^TM, Spyroflex^TM; Spyrosorb^TM, Lyofoam^TM; Paratulle^TM, Silastic^TM Gel Sheeting, Tegaderm^TM, Tegagel^TM, Tegapore^TM, Tegasorb^TM, sowie Comfeel^TM Ulcer Dressing, die mit Hilfe von ionisierenden Strahlen sterilisiert werden, zum anderen die Handelspräparate Bioclusive^TM, Biofilm^TM, Cliliflex Odour Control Dressing^TM, Opsite^TM IV 3000, Sorbsan^TM, Spenco 2^nd Skin^TM, Telfa^TM, Vigilon^TM, sowie Geliperm^TM Sheet die mit Hilfe von Ethylenoxid sterilisiert werden und schließlich die Präparate Intrasite Gel^TM, Lelolin^TM, die einer Hitzesterilisation unterworfen werden.
• Obwohl die gängigen Sterilisationsmethoden breite Anwendung finden, ist ihre Anwendung bei der Verarbeitung von chemisch bzw. physikalisch instabilen Bestandteilen problematisch. Daher liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein aseptisches Herstellungsverfahren bereitzustellen, welches es ermöglicht, instabile Bestandteile, insbesondere thereto- bzw. strahlenempfindliche Wirkstoffe zu verarbeiten.
• Bei Verfahren zur aseptischen Herstellung von Wundauflagen, die einen gegenüber den gängigen Methoden zur Verminderung der Keimzahl, nämlich Hitzesterilisation, Strahlensterilisation oder Gassterilisation, empfindlichen Wirk- oder Hilfsstoff enthalten, kommt eine Sterilisation im Endbehältnis nicht in Frage. Es werden sterilisierte Ausgangsprodukte eingesetzt und/oder Zwischenprodukte einer Sterilisation unterworfen. Die Herstellung des Endproduktes erfolgt unter aseptischen Bedingungen.
• Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß
• – ein Wirkstoffträger hergestellt wird,
• – der Wirkstoffträger einem Sterilisationsverfahren unterworfen wird und
• – der Wirkstoffträger mit mindestens einem Wirkstoff unter aseptischen Bedingungen bestückt wird.
• Die Herstellung des Wirkstoffträgers erfolgt nach bekannten Techniken. Als Wirkstoffträger kommen alle Typen von Wundauflagen in Frage. Beispielsweise sind hier zu nennen:
• – inaktive Wundauflagen (Mullkompressen, Tupfer, Viskose-Gaze-Kompressen und Saugvlies-Kompressen), die auf zellulärer und stofflicher Ebene nichts verändern, das heißt, sie saugen lediglich mehr oder weniger Sekret auf,
• – interaktive Wundauflagen (Hydrokolloide, Hydrokolloid-Kompressen, Hydrogele, Hydrogel-Kompressen, Alginate, Polyurethan-Schaum und -folien), die das Mikroklima in der Wunde verändern, ein physiologisches Milieu schaffen, den Heilungsprozeß beschleunigen, das Sekret absaugen und es speichern,
• – aktive Wundauflagen (Aktivkohle-Kompressen; Silber-Aktivkohle-Kompressen und Iodgaze), die durch zytopathische/adsorptive Vorgänge ins Wundklima eingreifen und einen chemisch/physikalisch definier ten/gezielten Wirkungsmechanismus haben; sie besitzen in der Regel keine nennenswerte Saugleistung,
• – gaspermeable Systeme (Alginate, Hydrokolloid-Gele, Hyrogele und Spezialfolien), die eine wesentlich höhere Atmungsfähigkeit als die Haut haben; sie haben ein breites Indikationsgebiet und sind auch bei infizierten Wunden einsetzbar.
• Nach Herstellung des Wirkstoffträgers wird dieser einer gängigen Sterilisationsmethode, deren Auswahl sich in erster Linie nach dem zu sterilisierenden Produkt richtet, unterworfen. Da im allgemeinen die pro Zeit-Einheit absterbende Zahl von Mikroorganismen unter konstanten Bedingungen in einem Sterilisationsprozeß von der ursprünglich vorhandenen Anzahl lebensfähiger Keime abhängt, kommt der jeweiligen Ausgangskeimzahl eine große Bedeutung zu. Der Sterilisationsprozeß wird jedoch nicht nur von der Ausgangskeimzahl, sondern in noch höherem Maße von der Art der vorhandenen Mikroorganismen sowie deren Funktionszustand beeinflußt. Die ausgewählte Methode muß einen ausreichenden Wirkungsgrad besitzen. Standardverfahren sind
• – Sterilisation mit gespanntem, gesättigtem Wasserdampf (15 min, 2 bar, 121 °C),
• – Sterilisation durch trockene Hitze (30 min, 180 °C),
• – Strahlensterilisation,
• – Gassterilisation.
• Es können auch geeignete Äquivalenzverfahren oder Alternativerfahren angewendet werden.
• Zu dem sterilisierten Wirkstoffträger wird der Wirkstoff unter aseptischen Bedingungen zugegeben. Die Zugabe kann beispielsweise in Form einer Lösung erfolgen, wobei der Wirkstoff gelöst in sterilisiertem Wasser, einem autosterilen Lösungsmittelgemisch oder einem anderen geeigneten Träger vorliegt.
• Unter aseptischem Arbeiten wird das strikte Vermeiden des Einbringens von Keimen während der Herstellung verstanden. Da bei der aseptischen Bereitung die Schlußsterilisation im endgültigen, bakteriendicht verschlossenen Behältnis fehlt, zählt aseptisches Arbeiten nicht zu den Sterilisationsmaßnahmen. Außer einer peinlich sorgfältigen Produktionshygiene exakter Desinfektion von Räumen und Raumluft gelten heute sogenannte "reine Räume" ala Voraussetzung für aseptisches Arbeiten. Unter "reinen Räumen" versteht man Räume oder bestimmte Bereiche in Räumen, in denen durch Filtration der Luft der Grad der Verunreinigung auf höchstens 3,5 Teilchen ≥ 0,5 μm pro Liter Luft herabgesetzt wurde. Bedenkt man, daß bei 1000 Staubteilchen mit einem Keim zu rechnen ist, so kommt in solchen Räumen in etwa 3 m³ ein Keim vor. Bei der Luftfiltration erfolgt die Luftführung so, daß bei einer Geschwindigkeit von etwa 0,5 m/s ein möglichst laminarer Luftstrom alle Schwebeteilchen aus dem bestrichenen Raum verdrängt. Es können auf diese Weise "reine Bereiche" in sonst normal sauberen Räumen geschaffen werden. Die aseptischen Arbeiten erfolgen dann innerhalb der reinen Bereiche, während sich das Bedienungspersonal außerhalb bewegt und nur bei falschem Verhalten eine Kontaminationsgefahr darstellt.
• Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden anhand der aseptischen Herstellung wirkstoffhaltiger Hydrogele beschrieben.
• Hydrogele sind Feuchtverbände, die Wasser durch Quellen aufnehmen und durch Entquellen abgeben. Sie bestehen aus höhermolekularen Molekülen, die eine kohärente Matrix bilden, welche kleinere Moleküle und wäßrige Lösungen einschließt. Diese Gele sind ausgesprochen konsistenzstabil.
• Das Herstellungsverfahren umfaßt die folgenden Schritte:
• Herstellung eines Wirkstoffträgers auf Hydrogelbasis; im folgenden werden zwei Ausführungsbeispiele beschreiben:
• a) Herstellung eines Uni-Laminates:
• Polyvinylpyrrolidon (2,7 Gew.%) wird in gereinigtem Wasser (34,4 Gew.%) aufgelöst und Glycerin (26,7 Gew.%) sowie Gelatine (15,5 Gew.%) dazugegeben. Die Lösung wird für 10 min quellen gelassen und anschließend bis zur Klärung auf 65 °C erhitzt. Zu dieser Lösung werden nacheinander Saccharose (10,7 Gew.%) und Dexpanthenol (10 Gew.%) unter kontinuierlichem Rühren zugegeben. Die homogenisierte Lösung wird nachfolgend auf eine geeignete Folie aufgetragen oder in geeignete Behältnisse (z.B. Tiefziehfolien) gefüllt und erstarren gelassen.
• b) Herstellung eines Multi-Laminates mit einem Xerogel als Wirkstoffträger:
• Carboxymethylcellulose wird in einer organischen Lösung, bestehend aus Polyvinylpyrrolidon, PEG 400 und Ethanol, dispergiert. Dieses Gemisch wird mit Hilfe eines Auftragwerkes in einer definierten Schichtdicke auf eine silikonisierte Polyesterfolie aufgetragen und für 30 min bei 60 °C getrocknet. Die getrocknete Schicht wird im folgenden als polymerhaltige Schicht bezeichnet. Nach dem Trocknungsprozeß wird ein Polyestergewebe auf die Oberflächen der polymerhaltigen Schicht laminiert und es resultiert ein "Bi-layer". Zur Präparation eines Multi-Laminates wird die silikonisierte Polyesterfolie entfernt und die Oberseite der polymerhaltigen Schicht eines "Bi-layers" auf die Unterseite des Polymergewebes eines zweiten "Bi-layers" laminiert. Als Ergebnis wird eine Wundauflage erhalten, die aus vier Schichten besteht.
• Abtrennung von Teilmengen
• bei Abtrennung von Teilmengen wird das Hydrogel flächenförmig auf eine Folie aufgetragen, dann werden anschließend mit Hilfe einer geeigneten Stanze einzelne Hydrogelstanzlinge ausgestanzt und diese in geeignete Behältnisse (z.B. Tiefziehfolien) überführt,
• Sterilisationsverfahren
• Die Sterilisation des erstarrten Hydrogels wird mit Hilfe von ionisierenden Strahlen (Strahlensterilisation) durchgeführt. Bevorzugt finden Gamma-Strahlen Anwendung, da diese eine hohe Eindringtiefe haben und nur geringfügig in Wechselwirkung mit dem zu sterilisierenden Material treten. Die anzuwendende Dosis (z.B. 25 kGy) richtet sich hierbei nach der mikrobiologischen Ausgangslage (F=n × D). Als Strahlenquelle dient üblicherweise das Radionnuklid ⁶⁰Co.
• Bestückung des Wirkstoffträgers mit Wirkstoff
• Der in sterilisiertem Wasser gelöste Wirkstoff (z.B. PDGF) wird zu dem sterilisierten Hydrogel dosiert, so daß die Wirkstofflösung die Oberfläche des Wirkstoffträgers gleichmäßig benetzt und von diesem aufgenommen wird.
• Endverpackung
• Die mit Wirkstoffträger und -lösung bestückten Hydro gele werden abschließend verpackt, so daß ein ausreichender Schutz vor mikrobiologischer Rekontamination gewährleistet ist.

Claims (8)

1. Verfahren zum aseptischen Herstellen von Wundauflagen, umfassend die Schritte, daß (a) ein Wirkstoffträger hergestellt wird, (b) der Wirkstoffträger einem Sterilisationsverfahren unterworfen wird und (c) der Wirkstoffträger mit mindestens einem Wirkstoff unter aseptischen Bedingungen bestückt wird, dadurch gekennzeichnet, daß als der genannte Wirkstoff ein Wachstumsfaktor verwendet wird, und daß die Bestückung des Wirkstoffträgers mit Wirkstoff unter Reinraumbedingungen erfolgt, wobei der in steriler Lösung vorliegende Wirkstoff auf die Oberfläche des Wirkstoffträgers dosiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (a) ein polymerhaltiger Wirkstoffträger verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (a) ein Hydrogel als Wirkstoffträger verwendet wird, vorzugsweise ein Hydrogel, welches Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Glycerin, Saccharose und Dexpanthenol enthält.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (a) ein Xerogel als Wirkstoffträger verwendet wird, vorzugsweise ein Xerogel auf der Basis von Polyvinylpyrrolidon und Polyethylenglykol.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (c) Platelet Derived Growth Factor (PDGF) als Wirkstoff verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das im Schritt (b) genannte Sterilisationsverfahren nach der Methode der Hitzesterilisation, der Strahlensterilisation oder der Gassterilisation durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der wirkstoffhaltige Träger verpackt wird.
8. Verwendung der nach einem der Ansprüche 1 bis 7 hergestellten Wundauflage zur Behandlung von schlecht heilenden Verletzungen.