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DE19908787A1 - Transdermal therapeutic system for administration of fenoterol and formoterol, useful for treating obstructive respiratory disorders - Google Patents

Transdermal therapeutic system for administration of fenoterol and formoterol, useful for treating obstructive respiratory disorders

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DE19908787A1
DE19908787A1 DE1999108787 DE19908787A DE19908787A1 DE 19908787 A1 DE19908787 A1 DE 19908787A1 DE 1999108787 DE1999108787 DE 1999108787 DE 19908787 A DE19908787 A DE 19908787A DE 19908787 A1 DE19908787 A1 DE 19908787A1
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transdermal therapeutic
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fenoterol
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Labtec Gesellschaft fuer Technologische Forschung und Entwicklung mbH
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Abstract

A transdermal therapeutic system (TTS) comprises a carrier foil, an adhesive layer containing dissolved or suspended fenoterol or formoterol as the base or a salt and a protective foil.

Description

Asthma bronchiale und chronische Bronchitis sind obstruktive Erkrankungen der Atemwege von hoher volkswirtschaftlicher Bedeutung. Da inadäquate Entzündungsreaktionen bei Pathogenese und Manifestation des Asthma bronchiale eine wichtige Rolle spielen, wird nach dem Stufenschema der Deutschen Atemwegsliga bei allen Schweregraden der regelmäßige Einsatz inhalierbarer Glucocorticoide als Basistherapie empfohlen. Bei mittelschwerem Asthma sind zusätzlich lang wirksame Bronchodilatatoren, bei Patienten mit schwerem Asthma bronchiale darüber hinaus oral applizierbare Corticoide als Basistherapeutika indiziert.Bronchial asthma and chronic bronchitis are obstructive diseases of the respiratory tract of great economic importance. Because of inadequate inflammatory reactions Pathogenesis and manifestation of bronchial asthma will play an important role after the step-by-step scheme of the German Respiratory League at all levels of severity the regular Use of inhalable glucocorticoids recommended as basic therapy. With moderate asthma are also long-acting bronchodilators in patients with severe asthma bronchial corticoids can also be administered orally as basic therapeutic agents.

Eine langanhaltende, zuverlässige Bronchodilatation ist insbesondere bei Patienten von Bedeutung, die unter nächtlich auftretenden Asthmaanfällen leiden. Hierfür stehen die folgenden therapeutischen Ansätze zur Verfügung:
Long-lasting, reliable bronchodilation is particularly important in patients suffering from asthma attacks that occur at night. The following therapeutic approaches are available for this:

  • - Orales, retardiertes Theophyllin- Oral, delayed theophylline
  • - Regelmäßige Inhalation eines langwirkenden β2-Sympathomimetikums (Formoterol, Salmeterol)- Regular inhalation of a long-acting β2 sympathomimetic (formoterol, Salmeterol)
  • - Orales, retardiertes β2-Sympathomimetikum (Salbutamol, Terbutalin)- Oral, slow-release β 2 sympathomimetic (salbutamol, terbutaline)

Ein Problem der Therapie mit Theophyllin ist trotz der Entwicklung von Retardpräparaten dessen geringe therapeutische Breite. Der Plasmaspiegel muß zwischen 6 und 12 µg/ml liegen, so daß die geeignete Dosierung individuell und exakt zu ermitteln ist. Zahlreiche Kontraindikationen (Hyperthyreose, Herzrhythmusstörungen, Kardiomyopathie und Lebererkrankungen) sowie Interaktionen schränken den Nutzen zusätzlich ein.A problem with theophylline therapy is despite the development of prolonged-release products its narrow therapeutic breadth. The plasma level must be between 6 and 12 µg / ml, so that the appropriate dosage can be determined individually and precisely. Numerous Contraindications (hyperthyroidism, irregular heartbeat, cardiomyopathy and Liver diseases) and interactions further limit the benefits.

Die kontinuierliche Therapie mit β2-Mimetika war lange Zeit umstritten. Generell gerieten sie in den Verdacht, daß regelmäßiger, höherer Verbrauch mit unkontrollierbarem Asthma und dementsprechend mit erhöhtem Todesrisiko einhergehe. Es setzte sich jedoch die Erkenntnis durch, daß nicht die β2-Mimetika direkt, sondern eine Maskierung eines schweren, unkontrollierten Asthmas durch eventuell übermäßigen, einseitigen Gebrauch dieser Substanzklasse für die erhöhte Sterblichkeit verantwortlich ist. Ihre gute und schnell einsetzende Wirkung bei einem Asthmaanfall verleitet Arzt und Patient zu einer gefährlichen Unterschätzung der Schwere des Asthmas, so daß eine angemessene antientzündliche Therapie mit Glucocorticoiden unterbleibt. Neuere Studien fanden keine Assoziation zwischen β2-Mimetika und erhöhter Sterblichkeit, wenn diese inhalativ oder oral verabreicht wurden.Continuous therapy with β2 mimetics was controversial for a long time. Generally they got suspected that regular, higher consumption with uncontrollable asthma and accordingly, there is an increased risk of death. However, the knowledge continued  by the fact that it is not the β2-mimetics that are directly masked by a heavy, uncontrolled asthma due to excessive, one-sided use of these Substance class is responsible for the increased mortality. Your good and fast The onset of an asthma attack leads the doctor and patient to a dangerous one Underestimating the severity of asthma, making it an adequate anti-inflammatory Therapy with glucocorticoids is omitted. Recent studies found no association between β2 mimetics and increased mortality when administered by inhalation or orally.

Die inhalative Applikation auch der langwirkenden β2-Mimetika wurde bislang aufgrund der geringeren Nebenwirkungen der systemischen Therapie vorgezogen. Dieser theoretisch richtige Ansatz ist jedoch zu relativieren: Zum einen werden gerade die lipophileren, langwirkenden β2-Agonisten Formoterol und Salmeterol alveolär besser als die hydrophilen, kurzwirkenden Substanzen (Fenoterol, Salbutamol und Terbutalin) resorbiert und treten somit zu einem erheblichen Ausmaß in den Blutkreislauf über. Zum anderen entwickelt sich eine Toleranz bei regelmäßiger Anwendung von β2-Mimetika bevorzugt für die nicht- bronchodilatierenden, unerwünschten Wirkungen, während die Ansprechbarkeit der bronchialen Rezeptoren unverändert bleibt. Dies bedeutet, daß die bei Therapiebeginn initial auftretenden Nebenwirkungen wie Tremor, Tachykardie, Hyperglykämie und Vasodilatation bei fortgesetzter Therapie verschwinden oder sich vermindern.The inhaled application of long-acting β2-mimetics has so far been preferred to systemic therapy due to the fewer side effects. However, this theoretically correct approach must be put into perspective: On the one hand, the more lipophilic, long-acting β 2 -agonists formoterol and salmeterol are better absorbed alveolarly than the hydrophilic, short-acting substances (fenoterol, salbutamol and terbutaline) and thus enter the bloodstream to a considerable extent about. On the other hand, tolerance develops with regular use of β2-mimetics, preferably for the non-bronchodilating, undesirable effects, while the responsiveness of the bronchial receptors remains unchanged. This means that the side effects that initially occur at the start of therapy, such as tremor, tachycardia, hyperglycaemia and vasodilation, disappear or decrease with continued therapy.

Vor dem Hintergrund der Rehabilitation der Dauermedikation mit β2-Agonisten sind in jüngster Zeit zwei Sympathomimetika mit langer Wirkdauer in den deutschen Markt eingeführt worden: beide Substanzen werden augenblicklich nur inhalativ appliziert, wobei Formoterol (Oxis®, Foradil®) auch die Anfallstherapie erlaubt, während Salmeterol (aeromax®, Serevent®) aufgrund des langsamen Wirkungseintritts lediglich zur Prophylaxe geeignet ist.Against the background of the rehabilitation of long-term medication with β2 agonists are in recently two long-acting sympathomimetics in the German market have been introduced: both substances are currently only administered by inhalation, whereby Formoterol (Oxis®, Foradil®) also allows seizure therapy, while Salmeterol (aeromax®, Serevent®) is only suitable for prophylaxis due to the slow onset of action.

Diese langwirkenden β2-Mimetika stellen insbesondere für die Prävention nächtlicher Asthmaanfälle einen Fortschritt dar, besitzen jedoch einige Nachteile:
These long-acting β2-mimetics are a step forward, especially for the prevention of nocturnal asthma attacks, but have some disadvantages:

  • - Sie sind zur Zeit lediglich in Form inhalativer Zubereitungen erhältlich. Die Inhalation stellt aber, unabhängig davon ob sie mit Dosieraerosolen oder Pulverinhalatoren durchgeführt wird, gewisse Anforderungen an die Koordinationsfähigkeit des Patienten. Diese ist insbesondere bei Kindern und älteren Patienten nicht immer im ausreichenden Maße vorhanden. - They are currently only available in the form of inhaled preparations. Inhalation poses however, regardless of whether it is done with MDIs or powder inhalers certain requirements on the coordination ability of the patient. This is not always sufficient, especially in children and the elderly available.  
  • - Die Wirkdauer beträgt bei beiden Substanzen ca. 12 Stunden, so daß eine zweimal tägliche Anwendung für einen 24-Stunden-Schutz nötig ist. Diese Regelmäßigkeit der Einnahme ist ebenfalls bei den o. g. Patienten häufig nicht gewährleistet.- The duration of action for both substances is about 12 hours, making one twice a day Application for 24 hour protection is necessary. This is regularity of ingestion also with the above Patients are often not guaranteed.

Beide Nachteile können durch die transdermale Applikation umgangen werden:
Both disadvantages can be avoided by the transdermal application:

  • - Die Applikation ist einfach, so daß sie auch bei Patienten, denen eine Inhalation Schwierig­ keiten bereitet, möglich ist.- The application is simple, so that it is difficult even for patients who have inhaled prepared, is possible.
  • - Durch eine einmal tägliche Anwendung ist ein 24-h-Schutz sichergestellt. Die häufig im Bereich der Asthmatherapie schlechte Compliance kann somit erheblich verbessert werden.- 24-hour protection is ensured by using it once a day. The often in In the area of asthma therapy poor compliance can thus be significantly improved.

Es ist indes bekannt, Asthmatherapeutika und insbesondere β2-Sympathomimetika transdermal zu verabreichen. In EP 0272045 wird ein topisches Arzneimittelabgabesystem beschrieben, in welches Theophyllin eingearbeitet werden kann. In US 4455143 werden transdermale Pflaster mit Salbutamol, in EP 0189861 und DE 37 32 642 Pflaster mit Terbutalin offenbart. Die transcutane Penetration unter den gegebenen Bedingungen ist mäßig oder schlecht, therapeutisch akzeptable Wirkspiegel werden aufgrund der geringen pharmakodynamischen Aktivität der Substanzen nicht erreicht.It is known, however, asthma therapeutics and in particular β2 sympathomimetics to be administered transdermally. EP 0272045 describes a topical drug delivery system described in which theophylline can be incorporated. In US 4455143 transdermal plasters with salbutamol, in EP 0189861 and DE 37 32 642 plasters with terbutaline disclosed. The transcutaneous penetration under the given conditions is moderate or bad, therapeutically acceptable active levels are due to the low pharmacodynamic activity of the substances not reached.

Bekannt ist auch die transdermale Applikation des β2-Mimetikums Tulobuterol. Das Pflaster enthält 2-6 mg des Wirkstoffes und muß täglich appliziert werden (Uematsu T et al., Eur J Clin Pharmacol 44, 361-364 (1993); Iikura Y et al., Annals of Allergy, Asthma & Immunology 74, 147-151 (1995)). Dieses für ein Pflastersystem kurze Applikationsintervall ist auf die relativ geringe pharmakodynamische Aktivität und die dadurch erforderliche hohe Dosierung von Tulobuterol zurückzuführen. Hierdurch entleert sich das System rasch, so daß konstante Plasmaspiegel nur über 24 Stunden aufrecht erhalten werden können.The transdermal application of the β2 mimetic tulobuterol is also known. The patch contains 2-6 mg of the active ingredient and must be administered daily (Uematsu T et al., Eur J Clin Pharmacol 44, 361-364 (1993); Iikura Y et al., Annals of Allergy, Asthma & Immunology 74: 147-151 (1995)). This short application interval for a patch system is relative to that low pharmacodynamic activity and the high dosage of Attributed to tulobuterol. This drains the system quickly, so that constant Plasma levels can only be maintained over 24 hours.

Im Gegensatz hierzu besitzen die β2-Agonisten Formoterol, Fenoterol und Clenbuterol eine deutlich höhere pharmakodynamische Aktivität. Der für den Aufbau therapeutisch relevanter Plasmaspiegel erforderliche transdermale Flux ist daher deutlich niedriger, so daß eine Entleerung des Systems langsamer stattfindet. Während Tulobuterol erst in Mengen größer als 1 mg/d therapeutische Wirkungen entfaltet, reichen im Falle der o. g. β2-Agonisten etwa folgende Penetrationsraten für einen therapeutischen Effekt aus: Formoterol ca. 200 µg/d, Fenoterol ca. 250 µg/d und Clenbuterol ca. 40 µg/d. Durch Applikation dieser Substanzen in dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System ist es also möglich, das Applikationsintervall auf ein- bis zweimal pro Woche zu verlängern. Hierdurch sinken einerseits die Therapiekosten, andererseits wird die Therapietreue (Compliance) des Patienten deutlich verbessert.In contrast, the β2 agonists formoterol, fenoterol and clenbuterol have one significantly higher pharmacodynamic activity. The more therapeutically relevant for the structure Plasma transdermal flux required is therefore significantly lower, so that a System drain takes place more slowly. While tulobuterol only in amounts larger than 1 mg / d therapeutic effects are sufficient in the case of the above. For example, β2 agonists the following penetration rates for a therapeutic effect: formoterol approx. 200 µg / d, Fenoterol approx. 250 µg / d and clenbuterol approx. 40 µg / d. By applying these substances in the transdermal therapeutic system according to the invention it is therefore possible that  Extend application interval to once or twice a week. This will decrease on the one hand the therapy costs, on the other hand the patient's adherence to therapy (compliance) clearly improved.

Die transdermale Anwendung von Clenbuterol ist bekannt (DE 39 39 703, DE 38 43 557). Im Gegensatz zu Fenoterol und Formoterol entfaltet die Substanz jedoch auf die Muskulatur eine erhebliche anabole Nebenwirkung, so daß sie häufig mißbräuchlich in der Tierzucht und als Dopingmittel gebraucht wird. Diese Nebenwirkung schränkt daher die therapeutische Verwendbarkeit bei obstruktiven Atemwegserkrankungen ein.The transdermal use of clenbuterol is known (DE 39 39 703, DE 38 43 557). in the In contrast to fenoterol and formoterol, the substance unfolds on the muscles considerable anabolic side effect, so that they are often abusive in animal husbandry and as Doping is needed. This side effect therefore limits the therapeutic Usability in obstructive respiratory diseases.

In EP 356382 ist ein transdermales System beschrieben, bei dem die Klebermatrix, die den Wirkstoff Formoterol enthalten kann, aus einem Styrol-Butadien-Copolymer besteht und nach dem Ausstreichen auf die Trägerfolie mit energiereicher Strahlung vernetzt wird. Zur Gewährleistung einer ausreichenden Wirkstoffpenetration ist ein Penetrationsbeschleuniger enthalten. Die Verwendung energiereicher Strahlung birgt jedoch die Gefahr der Wirkstoffzerstörung, während Penetrationsbeschleuniger potentiell hautreizend wirken.EP 356382 describes a transdermal system in which the adhesive matrix that the Active ingredient formoterol can contain, consists of a styrene-butadiene copolymer and after the spreading on the carrier film is cross-linked with high-energy radiation. For Ensuring sufficient penetration of active substances is a penetration accelerator contain. However, the use of high-energy radiation carries the risk of Drug destruction, while penetration accelerators are potentially irritating to the skin.

US 4879119 und EP 153200 hingegen beschreiben ein Reservoirsystem, bei dem Formoterol in einer Triglycerid-Grundlage dispergiert ist. Da die Triglyceride bei Raumtemperatur in fester Form vorliegen, ist das System relativ starr und somit unbequem in der Handhabung.US 4879119 and EP 153200, however, describe a reservoir system in which formoterol in a triglyceride base is dispersed. Because the triglycerides are solid at room temperature The system is relatively rigid and therefore uncomfortable to use.

Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System betrifft ein System, welches aus einer Trägerfolie, einer Klebermatrix sowie einer Schutzfolie, die vor Gebrauch abgezogen wird, besteht. Die Klebermatrix enthält als pharmazeutisch wirksamer Bestandteil Fenoterol oder Formoterol in gelöster oder suspendierter Form. Das System ist aufgrund seines einfachen Aufbaus dünn und im Gegensatz zu dem in US 4879119 und EP 153200 beschriebenen Systemen angenehm zu tragen.The transdermal therapeutic system according to the invention relates to a system which consists of a carrier film, an adhesive matrix and a protective film that is peeled off before use will exist. The adhesive matrix contains fenoterol as a pharmaceutically active ingredient or formoterol in dissolved or suspended form. The system is due to its simple construction thin and in contrast to that in US 4879119 and EP 153200 described systems comfortable to wear.

Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerfolie aus einer 10-100 µm dicken Folie aus Polyethylen, Polypropylen, Ethylenvinylacetat-Copolymer, Polyethylenterephthalat, Polyurethan oder Polyvinylchlorid besteht. Sie kann mit einer mattierenden Lackschicht versehen sein.The transdermal therapeutic system according to the invention is characterized in that the carrier film made of a 10-100 μm thick film made of polyethylene, polypropylene, Ethylene vinyl acetate copolymer, polyethylene terephthalate, polyurethane or polyvinyl chloride consists. It can be provided with a matt lacquer layer.

Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoffhaltige Kleberschicht einen Haftkleber auf Acrylat-, Polyisobutylen- oder Silikonbasis enthält. Der Haftkleber auf Acrylatbasis kann durch radikalische Polymerisation von Butylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Methylacrylat, Vinylacetat, Acrylsäure, Hydroxyethylacrylat oder aus Mischungen einiger oder aller aufgeführten Monomere gebildet werden. Ferner können in der Kleberschicht kohäsionsverbessernde Vernetzer (z. B. Aluminiumacetylacetonat, Polybutyltitanat), kristallisationsverhindernde Hilfsstoffe (z. B. Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose) sowie Hilfsstoffe, die die Penetration des Wirkstoffes durch die Haut verbessern (z. B. Ölsäure, Transcutol, Dimethylsulfoxid, Glycerol, Propylenglykol, N-Methylpyrrolidon, Dodecylazacyclohepan-2-on (Azone), Harnstoff), sowie weitere Hilfsstoffe enthalten sein. Die Wirkstoffe Formoterol oder Fenoterol können als Base oder Salz (beispielsweise Hydrogenfumarat, Hydrobromid oder Hydrochlorid) in der Klebermatrix gelöst oder suspendiert sein.The transdermal therapeutic system according to the invention is thereby furthermore characterized in that the active ingredient-containing adhesive layer is a pressure sensitive adhesive on acrylate, Contains polyisobutylene or silicone base. The acrylate-based adhesive can be used radical polymerization of butyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, methyl acrylate, vinyl acetate, Acrylic acid, hydroxyethyl acrylate or from mixtures of some or all of the listed  Monomers are formed. Furthermore, cohesion-improving substances can be found in the adhesive layer Crosslinking agents (e.g. aluminum acetylacetonate, polybutyl titanate), crystallization inhibitors Excipients (e.g. polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose) and excipients that the Improve penetration of the active ingredient through the skin (e.g. oleic acid, transcutol, Dimethyl sulfoxide, glycerol, propylene glycol, N-methylpyrrolidone, dodecylazacyclohepan-2-one (Azone), urea), as well as other auxiliary substances. The active substances formoterol or Fenoterol can be used as a base or salt (e.g. hydrogen fumarate, hydrobromide or Hydrochloride) dissolved or suspended in the adhesive matrix.

Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist ferner dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzfolie aus einer 50-200 µm dicken Folie aus Polyethylen, Polypropylen, Ethylenvinylacetat-Copolymer, Polyethylenterephthalat, Polyvinylchlorid oder einem Polyethylen-Papier-Verbund besteht. Zur Verringerung der Haftung der Kleberschicht ist die Schutzfolie meist mit einer Silikon- oder Fluorpolymerschicht versehen.The transdermal therapeutic system according to the invention is further characterized by this characterized in that the protective film made of a 50-200 µm thick film made of polyethylene, Polypropylene, ethylene vinyl acetate copolymer, polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride or a polyethylene-paper composite. To reduce the adhesion of the adhesive layer the protective film is usually provided with a silicone or fluoropolymer layer.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung des erfindungsgemäßen Systems:The following examples illustrate the production of the system according to the invention:

Beispiel 1example 1

Zur Herstellung von 1.000 Pflastern, deren Ausbeute infolge von Beschichtungs- und Ausstanzverlusten niedriger liegen wird, werden 3,0 g Formoterol in 330 g Methylethylketon (MEK) unter Rühren gelöst bzw. feinst verteilt. Das Rühren erfolgt mittels Magnetrührer bei ca. 25°C unter Lichtschutz in einem Glasgefäß. Es werden unter weiterem Rühren hinzugefügt:
5,5 g Ölsäure, 74,1 g der handelsüblichen 51%igen Lösung des Acrylat-Vinylacetat-Copolymers Durotak 387-2287 der Fa. National Starch Chemical B.V. NL-Zutphen und 409,5 g der handelsüblichen 37%igen Lösung des Acrylat-Copolymers Durotak 387-2353 der gleichen Firma.To produce 1,000 plasters, the yield of which will be lower due to losses in coating and punching out, 3.0 g of formoterol are dissolved or finely distributed in 330 g of methyl ethyl ketone (MEK) with stirring. The stirring is carried out using a magnetic stirrer at approx. 25 ° C with light protection in a glass vessel. The following are added with continued stirring:
5.5 g of oleic acid, 74.1 g of the commercially available 51% solution of the acrylate-vinyl acetate copolymer Durotak 387-2287 from National Starch Chemical BV NL-Zutphen and 409.5 g of the commercially available 37% solution of the acrylate Copolymers Durotak 387-2353 from the same company.

Es wird solange gerührt, bis eine homogene Phase entstanden ist. Anschließend wird die Lösung in einer üblichen zur Herstellung von Pflastern vorgesehenen Apparatur auf eine silikonisierte Polyesterfolie von ca. 100 µm Dicke (FL2000 100 µ 1S, Rexam Release B.V. NL- Apeldoorn) ausgestrichen, so daß sich nach dem Trocknen ein Flächengewicht des Filmes von ca. 70 g/m2 ergibt. Man läßt das Lösungsmittel des Filmes verdunsten, indem man die beschichtete Folie ca. 1 Std. auf 40°C erwärmt. The mixture is stirred until a homogeneous phase has formed. The solution is then spread in a conventional apparatus for the production of plasters onto a siliconized polyester film of approx. 100 µm thickness (FL2000 100 µ 1S, Rexam Release BV NL-Apeldoorn), so that after drying a basis weight of the film of approx 70 g / m 2 results. The film solvent is allowed to evaporate by heating the coated film to 40 ° C for about 1 hour.

Nach Trocknung wird die Kleberseite mit einer Polyesterfolie von 15 µm Dicke abgedeckt und danach die Pflaster in einer Größe von 30 cm2 ausgestanzt. Jedes Pflaster hat neben den Folien einen Gehalt von 3,0 mg Formoterol.After drying, the adhesive side is covered with a polyester film 15 μm thick and then the plasters are punched out in a size of 30 cm 2 . In addition to the foils, each patch contains 3.0 mg formoterol.

Die Pflaster können, wenn für die medizinischen Anwendung erforderlich, auch in anderen Flächen wie z. B. 20, 30 oder 40 cm2 ausgestanzt werden. Durch Wahl anderer Stanzgrößen läßt sich die Wirkstoffmenge pro TDS verändern und somit der erzielte Plasmaspiegel steuern.The patches can, if required for medical use, also in other areas such. B. 20, 30 or 40 cm 2 are punched out. The amount of active substance per TDS can be changed by choosing other punch sizes and thus the plasma level achieved can be controlled.

Die ausgestanzten Pflaster werden in üblicher Weise in geeignete Siegelbeutel eingesiegelt und verpackt.The punched patches are sealed in a conventional manner in suitable sealing bags and packed up.

Beispiel 2Example 2

Zur Herstellung von 1.000 Pflastern, deren Ausbeute infolge von Beschichtungs- und Ausstanzverlusten niedriger liegen wird, werden 1,5 g Fenoterol in 250 g Ethylacetat unter Rühren gelöst bzw. feinst verteilt. Das Rühren erfolgt mittels Magnetrührer bei ca. 25°C unter Lichtschutz in einem Glasgefäß. Es werden unter weiterem Rühren 350 g des Silikonklebers BIO-PSA (R) X7-4502 (Feststoffgehalt 57%) hinzugefügt.For the production of 1,000 plasters, the yield of which is due to coating and Punch losses will be lower, 1.5 g fenoterol in 250 g ethyl acetate Stirred or finely distributed. The stirring is carried out using a magnetic stirrer at approx. 25 ° C Sunscreen in a glass jar. With further stirring, 350 g of the silicone adhesive BIO-PSA (R) X7-4502 (solids content 57%) added.

Es wird solange gerührt, bis eine homogene Phase entstanden ist. Anschließend wird die Lösung in einer üblichen zur Herstellung von Pflastern vorgesehenen Apparatur auf eine Fluorpolymer-beschichtete Polyesterfolie von ca. 100 µm Dicke (Scotchpak 1022, 3M D-Borken) ausgestrichen in einer Menge, die nach dem Trocknen ein Flächengewicht des Filmes von ca. 67 g/m2 ergibt. Man läßt das Lösungsmittel des Filmes verdunsten, indem man die beschichtete Folie ca. 1 Std. auf 40° erwärmt.The mixture is stirred until a homogeneous phase has formed. The solution is then spread out in a conventional apparatus intended for the production of plasters onto a fluoropolymer-coated polyester film of approx. 100 μm thickness (Scotchpak 1022, 3M D-bark) in an amount which, after drying, has a weight per unit area of the film of approx. 67 g / m 2 results. The film solvent is allowed to evaporate by heating the coated film at 40 ° for about 1 hour.

Nach Trocknung wird die Kleberseite mit einer Polyesterfolie von 15 µm Dicke abgedeckt und danach die Pflaster in einer Größe von 30 cm2 ausgestanzt. Jedes Pflaster hat einen Gehalt von 1,5 mg Fenoterol.After drying, the adhesive side is covered with a polyester film 15 μm thick and then the plasters are punched out in a size of 30 cm 2 . Each patch contains 1.5 mg fenoterol.

Die ausgestanzten Pflaster werden in üblicher Weise in geeignete Siegelbeutel eingesiegelt und verpackt.The punched patches are sealed in a conventional manner in suitable sealing bags and packed up.

Beispiel 3Example 3

Zur Herstellung von 1.000 Pflastern, deren Ausbeute infolge von Beschichtungs- und Ausstanzverlusten niedriger liegen wird, werden 2,0 g Fenoterol in 198 g eines auf 140°C erwärmten Hotmelt-Klebers (Ecomelt M 100, Ebnöther CH-Sempach-Station) mittels Flügel­ rührer dispergiert. Es wird solange gerührt, bis eine homogene Phase entstanden ist. Anschließend wird die heiße Dispersion in einer üblichen zur Herstellung von Hotmelt- Pflastern vorgesehenen Apparatur auf ein silikonbeschichtetes PE-Papier von ca. 170 µm Dicke (Typ Nr. 60430-483, PWA Kunststoff, D-Raubling) ausgestrichen, so daß sich ein Flächen­ gewicht des Filmes von ca. 50 g/m2 ergibt.To produce 1,000 plasters, the yield of which will be lower as a result of coating and punching losses, 2.0 g fenoterol in 198 g of a hot-melt adhesive heated to 140 ° C (Ecomelt M 100, Ebnöther CH-Sempach station) using a wing stirrer dispersed. The mixture is stirred until a homogeneous phase has formed. The hot dispersion is then spread in a conventional apparatus for the production of hot-melt plasters onto a silicone-coated PE paper of approximately 170 μm thick (type no. 60430-483, PWA plastic, D-Raubling), so that a surface is spread out weight of the film of about 50 g / m 2 results.

Die Kleberseite wird mit einer Polyurethan-Folie von ca. 50 µm Dicke (Walopur 2102 A, Wolff Walsrode, D-Walsrode) abgedeckt und danach die Pflaster in einer Größe von 10 cm2 ausgestanzt. Jedes Pflaster hat einen Gehalt von 0,50 mg Fenoterol.The adhesive side is covered with a polyurethane film of approx. 50 µm thickness (Walopur 2102 A, Wolff Walsrode, D-Walsrode) and then the plasters are punched out in a size of 10 cm 2 . Each patch contains 0.50 mg fenoterol.

Die ausgestanzten Pflaster werden in üblicher Weise in geeignete Siegelbeutel eingesiegelt und verpackt.The punched patches are sealed in a conventional manner in suitable sealing bags and packed up.

Claims (8)

1. Transdermales therapeutisches System zur Behandlung obstruktiver Atemwegs­ erkrankungen, bestehend aus einer Trägerfolie, einer Kleberschicht und einer Schutzfolie, bei dem Fenoterol oder Formoterol als pharmazeutisch wirksamer Bestandteil in Form der Base oder eines Salzes in der Kleberschicht gelöst oder suspendiert ist.1. Transdermal therapeutic system for the treatment of obstructive airways diseases, consisting of a carrier film, an adhesive layer and a protective film, with the fenoterol or formoterol as a pharmaceutically active ingredient in the form of Base or a salt is dissolved or suspended in the adhesive layer. 2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kleberschicht einen Haftkleber auf Acrylatbasis enthält.2. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the Adhesive layer contains an acrylic adhesive. 3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kleberschicht einen Haftkleber auf Silikonbasis enthält.3. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the Adhesive layer contains a silicone-based pressure sensitive adhesive. 4. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kleberschicht einen Haftkleber auf Basis von Polyisobutylen enthält.4. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the Adhesive layer contains a pressure sensitive adhesive based on polyisobutylene. 5. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Fenoterol in einer Konzentration zwischen 0,1% und 10%, bezogen auf das Matrixgewicht, enthalten ist.5. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the Active ingredient fenoterol in a concentration between 0.1% and 10%, based on the Matrix weight is included. 6. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Formoterol in einer Konzentration zwischen 0,1% und 10%, bezogen auf das Matrixgewicht, enthalten ist.6. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the Active ingredient formoterol in a concentration between 0.1% and 10%, based on the Matrix weight is included. 7. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerfolie aus Polyethylen, Polypropylen, Ethylenvinylacetat-Copolymer, Polyethylen­ terephthalat, Polyurethan oder Polyvinylchlorid besteht.7. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the Carrier film made of polyethylene, polypropylene, ethylene vinyl acetate copolymer, polyethylene terephthalate, polyurethane or polyvinyl chloride. 8. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzfolie aus Polyethylen, Polypropylen, Ethylenvinylacetat-Copolymer, Polyethylen­ terephthalat, Polyvinylchlorid, oder einem Polyethylen-Papier-Verbund besteht.8. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the Protective film made of polyethylene, polypropylene, ethylene vinyl acetate copolymer, polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride, or a polyethylene-paper composite.
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