DE19858901A1

DE19858901A1 - Radioactivity source, useful as implant in cancer therapy and to prevent restenosis, comprises radioactive halogen firmly bound to metal surface

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Publication number: DE19858901A1
Application number: DE19858901A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Brandau; Joachim E Knust
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-12-01
Filing date: 1998-12-19
Publication date: 2000-06-15

Abstract

A radioactivity source (A) with a metallic or metallized surface on which is fixed a radioactive material that contains at least one radioactive halogen isotope (I), especially in a predetermined amount, bound to the metal on the surface, is new. An Independent claim is also included for preparing (A).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen radioaktiven Strahler, insbesondere ein Im plantat, gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1 sowie ein Verfahren zur Herstellung eines radioaktiven Strahlers gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 10.The present invention relates to a radioactive emitter, in particular an Im plantat, according to the preamble of claim 1 and a method of manufacture a radioactive source according to the preamble of claim 10.

Unter dem Begriff "radioaktiver Strahler" sind hier generell radioaktiv strahlende Körper, Bauelemente und dergleichen zu verstehen. Derartige Strahler werden bei spielsweise zu Test- und Meßzwecken eingesetzt, können insbesondere aber auch bei medizinischen Therapien und Behandlungen Anwendung finden.The term "radioactive emitter" here generally includes radioactive emitters Understand body, components and the like. Such spotlights are used used for example for test and measurement purposes, but can also in particular find application in medical therapies and treatments.

Unter dem Begriff "Implantat" ist hier zunächst im engeren Sinne ein in den Körper eines Tieres oder eines Menschen zumindest vorübergehend einsetzbares Element, das beispielsweise therapeutische, Stütz- und/oder Gelenkfunktionen ausüben kann, wie temporäre Implantate, beispielsweise sogenannte "Seeds", oder "Stents" zur Tu morbehandlung bzw. -therapie, Tracheal-Stents und dergleichen, zu verstehen. Im weiteren Sinne sind hierunter jedoch auch mit dem Körper von außen, insbesondere vorübergehend in Kontakt bringbare Elemente oder dergleichen zu verstehen.The term "implant" is here in the narrower sense first in the body an animal or a human at least temporarily usable element, that can perform therapeutic, support and / or joint functions, for example, such as temporary implants, for example so-called "seeds", or "stents" for tu Moral treatment or therapy, tracheal stents and the like to understand. in the however, other senses include the outside of the body, in particular to understand elements or the like that can be brought into temporary contact.

Implantate in Form von Stents werden beispielsweise zur Abstützung aufgeweiteter Gefäße eingesetzt. Diese röhrenförmigen Einsätze werden nach der Aufweitung ver engter Gefäße eingeführt und anschließend selbst radial aufgeweitet, so daß die Stents die Gefäßwandungen innenseitig abstützen.Implants in the form of stents are expanded, for example, for support Vessels inserted. These tubular inserts are ver after expansion introduced narrower vessels and then expanded themselves radially, so that the Stents support the inside of the vessel walls.

Die Stents wachsen innerhalb von ein bis drei Monaten in die Gefäßwände ein. Zur Vermeidung eines überschießenden Wachstums der Gefäßwände nach innen, was zu einer Restenose, also einer Wiederverengung, führen kann, hat sich eine lokale radio aktive Bestrahlung der Gefäßwände bewährt. Hierfür bieten sich die nachfolgenden Möglichkeiten an.The stents grow into the vessel walls within one to three months. For Avoiding excessive growth of the vessel walls inwards, which leads to A local radio has developed a restenosis, i.e. a narrowing active radiation of the vessel walls has proven itself. The following are available for this Possibilities.

Erstens, es wird ein mit einer radioaktiven Flüssigkeit gefüllter Ballonkatheter einge setzt. Da der Ballonkatheter im expandierten Zustand das Gefäß zumindest teilweise verschließt, ist der Kontakt mit der Gefäßwand und damit der Einsatz des Ballonka theters zeitlich sehr stark limitiert. Um lokal eine wirksame Dosis erreichen zu können, müssen daher sehr große Aktivitätsmengen eingesetzt werden, was zu strahlen schutztechnischen Problemen führt. Zudem ist das Risiko für den Patienten bei einem mechanischen Versagen des Ballons sehr hoch.First, a balloon catheter filled with radioactive fluid is inserted puts. Because the balloon catheter at least partially expands the vessel closes, there is contact with the vessel wall and thus the use of the Ballonka very limited in time. In order to achieve an effective dose locally, therefore very large amounts of activity must be used, what to radiate protection problems. In addition, the risk for the patient is one mechanical failure of the balloon very high.

Zweitens, es kann eine umschlossene Strahlquelle über einen Katheter eingeführt werden. Auch hier müssen wegen der begrenzten Verweildauer des Katheters in dem Gefäß große Aktivitätsmengen angewendet werden, die einen hohen strahlenschutz technischen Aufwand erfordern. Darüber hinaus besteht hier das Problem der Zen trierung der Strahlquellen.Second, an enclosed radiation source can be inserted over a catheter become. Again, because of the limited length of time the catheter stays in the Vessel large amounts of activity can be applied, which provide high radiation protection require technical effort. In addition, there is the problem of Zen beam sources.

Drittens, es können radioaktive Stents eingesetzt werden. Hierdurch werden die vor genannten Probleme und Risiken vermieden, und die gewünschte bzw. wirksame Dosis kann mit geringen Radioaktivitätsmengen über eine verlängerte Expositions zeit erreicht werden.Third, radioactive stents can be used. This will make the front problems and risks mentioned avoided, and the desired or effective Dose may be prolonged exposure to low levels of radioactivity time can be reached.

Im letzten Fall, also zur radioaktiven Ausführung der Stents, ist es bereits bekannt, eine Ionenimplantation vorzunehmen. Hierbei wird radioaktiver Phosphor (³²P) in vorhandene Stentoberflächen mittels eines Ionenstrahls implantiert. Weiter ist es be kannt, Nickel-Titan-Stents in einem Zyklotron oder dergleichen mit Protonen zu be schießen, um das in gebräuchlichen Nickel/Titan-Legierungen enthaltene Titan zu radioaktivem Vanadium (⁴⁸V) zu aktivieren.In the latter case, i.e. for the radioactive execution of the stents, it is already known to carry out an ion implantation. Here radioactive phosphorus ( ³² P) is implanted into existing stent surfaces using an ion beam. It is also known to shoot nickel-titanium stents in a cyclotron or the like with protons in order to activate the titanium contained in common nickel / titanium alloys to radioactive vanadium ( ⁴⁸ V).

Sowohl die Ionenimplantation als auch die Protonenaktivierung zeichnen sich durch einen hohen technischen Aufwand aus, d. h. die Stents können praktisch nur in "Ein zelanfertigung" hergestellt werden. Außerdem sind beide Methoden bislang auf we nige Herstellungsorte und wenige Radionuklide beschränkt.Both the ion implantation and the proton activation are characterized by a high technical effort, d. H. the stents can practically only be found in "A zelanfertigung ". In addition, both methods are so far on we limited production sites and few radionuclides.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents sieht vor, daß radioaktives Rhenium elektrochemisch auf den Stent-Oberflächen abgeschieden und anschließend mit einer Goldschicht als Schutzschicht überdeckt wird. Hier besteht wie bei allen Mehrschichtaufbauten die Gefahr einer Segmentierung, d. h. eines Ablösens, die ge rade bei Stents aufgrund der Verformung bei der radialen Aufweitung im Gefäßinne ren sehr hoch ist. Selbst wenn sich nur die Schutzschicht löst oder eventuell unvoll ständig aufgebracht worden ist, besteht die Gefahr, daß das dann großflächig freilie gende radioaktive Rhenium teilweise im Blut gelöst und an andere Körperstellen mit unerwünschten Folgen transportiert werden kann.Another method for producing radioactive stents provides that radioactive Rhenium is electrochemically deposited on the stent surfaces and then is covered with a gold layer as a protective layer. Here, as with everyone, there is Multilayer structures the risk of segmentation, d. H. a detachment, the ge straight with stents due to the deformation during radial expansion in the interior of the vessel ren is very high. Even if only the protective layer comes off or may be incomplete has been constantly applied, there is a risk that it will then be exposed over a large area radioactive rhenium partially dissolved in the blood and to other parts of the body unwanted consequences can be transported.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen radioaktiven Strahler und ein Verfahren zur Herstellung eines radioaktiven Strahlers bereitzustellen, so daß der radioaktive Strahler, insbesondere in Form eines Implantats, wie eines Stents, ver hältnismäßig einfach herstellbar ist und unter Vermeidung der vorgenannten Nach teile eine sichere Fixierung von radioaktivem Material auf der Oberfläche ermöglicht wird.The present invention has for its object a radioactive emitter and to provide a method of manufacturing a radioactive emitter so that the radioactive emitter, in particular in the form of an implant, such as a stent, ver is relatively easy to manufacture and while avoiding the aforementioned parts allows a secure fixation of radioactive material on the surface becomes.

Die obige Aufgabe wird durch einen radioaktiven Strahler gemäß Anspruch 1 bzw. ein Verfahren gemäß Anspruch 10 gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen sind Gegen stand der Unteransprüche.The above object is achieved by a radioactive source according to claim 1 or solved a method according to claim 10. Advantageous further developments are counter stood the subclaims.

Ein wesentlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt darin, daß radioaktive Ha logen-Isotope, insbesondere Iod und Astat, mit Metallen, insbesondere Übergangsme tallen und ganz bevorzugt Edelmetallen, sehr stabile bzw. schwer lösliche chemische Bindungen eingehen können. Dies wird dadurch ausgenutzt, daß radioaktive Halo gen-Isotope unmittelbar auf einer metallischen bzw. metallisierten Oberfläche des ra dioaktiven Strahlers unter Bildung einer Metall-Halogen-Bindung bzw. -Anlagerung fixiert werden.An essential aspect of the present invention is that radioactive Ha logen isotopes, especially iodine and astatine, with metals, especially transition me tallen and very preferably precious metals, very stable or poorly soluble chemical Can make bonds. This is exploited in that radioactive halo gene isotopes directly on a metallic or metallized surface of the ra dioactive emitter with formation of a metal-halogen bond or attachment be fixed.

Eine sehr stabile Fixierung der radioaktiven Halogen-Isotope auf der Oberfläche wird vorzugsweise dadurch erreicht, daß die Halogen-Isotope gasförmig, vorzugsweise mittels eines Inertgases, auf die Oberfläche geleitet werden.A very stable fixation of the radioactive halogen isotopes on the surface becomes preferably achieved in that the halogen isotopes are gaseous, preferably by means of an inert gas.

Außerdem hat es sich als günstig erwiesen, die radioaktiven Halogen-Isotope bei er höhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur größer 35°C, inbesondere bei einer Temperatur von 200°C bzw. 650°C bis 850°C, der idealerweise ebenfalls ent sprechend vorgewärmten Oberfläche zur Anlagerung bzw. Bindung auf der Oberflä che zuzuführen.It has also proven beneficial to use the radioactive halogen isotopes with him high temperature, preferably at a temperature greater than 35 ° C, especially at a temperature of 200 ° C or 650 ° C to 850 ° C, which ideally also ent speaking preheated surface for attachment or binding on the surface feed.

Gemäß einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsvariante wird radioaktives Iod - ggf. in Form verschiedener Isotope - auf einer Silber- bzw. versilberten Ober fläche zur Bildung des radioaktiven Strahlers fixiert. Aufgrund des geringen Löslich keitsprodukts von Silberiodid wird eine außergewöhnlich gute Stabilität, also Be ständigkeit, des radioaktiven Materials auf der Oberfläche erreicht.According to a very particularly preferred embodiment variant, radioactive is Iodine - possibly in the form of various isotopes - on a silver or silver-plated surface fixed surface for the formation of the radioactive emitter. Due to the low solubility The product of silver iodide is an exceptionally good stability, i.e. Be the radioactive material on the surface.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt darin, daß auch unterschiedli che radioaktive Isotope eines Halogens oder verschiedener Halogene auf der Ober fläche fixiert werden können, so daß eine gewünschte, optimale Dosisverteilung sowohl in zeitlicher als auch in räumlicher Hinsicht aufgrund der unterschiedlichen Halbwertszeiten, Strahlungsarten (α, β⁺, β^-, γ) und Energien der unterschiedlichen Isotope erreicht werden kann.Another aspect of the present invention is that different radioactive isotopes of a halogen or different halogens can also be fixed on the surface, so that a desired, optimal dose distribution in terms of both time and space due to the different half-lives, types of radiation ( α, β ⁺ , β ^- , γ) and energies of the different isotopes can be achieved.

Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung liegt darin, daß die radioaktiven Ha logen-Isotope sehr verteilt auf der Oberfläche fixiert werden können. So werden ein verhältnismäßig dicker Mehrschichtaufbau und das damit einhergehende Risiko einer Segmentierung, also eines Ablösens, zumindest weitgehend vermieden.Another advantage of the present invention is that the radioactive Ha logen isotopes can be fixed very distributed on the surface. So be a relatively thick multi-layer construction and the associated risk of Segmentation, i.e. detachment, at least largely avoided.

Die Verteilung der radioaktiven Halogen-Isotope über die Oberfläche kann grund sätzlich gleichmäßig erfolgen. Jedoch ist auch eine ungleichmäßige Verteilung mit lo kal höheren und niedrigeren Flächendichten der radioaktiven Halogen-Isotope auf der Oberfläche möglich, um im Bedarfsfalle eine inhomogene Dosisverteilung, bei spielsweise eine Dosiserhöhung an den Endbereichen eines Stents, zu realisieren. Die Verteilung kann beispielsweise durch entsprechende Steuerung des Gasstroms bei der bevorzugten gasförmigen Zuführung der radioaktiven Halogen-Isotope auf die Oberfläche gesteuert werden.The distribution of the radioactive halogen isotopes over the surface can be fundamental additionally take place evenly. However, there is also an uneven distribution with lo kal higher and lower surface densities of the radioactive halogen isotopes of the surface possible in order to achieve an inhomogeneous dose distribution if necessary for example, to increase the dose at the end regions of a stent. The Distribution can, for example, by controlling the gas flow accordingly the preferred gaseous supply of the radioactive halogen isotopes on the Surface can be controlled.

Als besonders vorteilhaft hat sich herausgestellt, die auf die Oberfläche aufgebrach ten radioaktiven Halogen-Isotope durch anschließende Hinzugabe von Reaktions partnern, die insbesondere in flüssiger Form aufgebracht werden und mit insbeson dere freien Oberflächenbereichen reagieren, vorzugsweise von Sulfiden, wie Na₂S, und/oder nicht radioaktiven Halogenen, auf der Oberfläche zu stabilisieren. Hierbei wird vorzugsweise ein nicht radioaktives Halogen insbesondere in flüssiger Form auf die Oberfläche aufgebracht, so daß die Oberfläche mit dem nicht radioaktiven Halo gen vollständig reagieren und dadurch das radioaktive Halogen-Isotop, beispiels weise durch Cluster-Bildung, besonders fest auf der Oberfläche fixiert werden kann. It has been found to be particularly advantageous to apply the radioactive halogen isotopes applied to the surface by subsequent addition of reaction partners, which are applied in particular in liquid form and react with free surface areas in particular, preferably sulfides, such as Na ₂ S, and / or non-radioactive halogens to stabilize on the surface. In this case, a non-radioactive halogen is preferably applied to the surface, in particular in liquid form, so that the surface fully reacts with the non-radioactive halo and the radioactive halogen isotope is thereby fixed particularly firmly to the surface, for example by cluster formation can.

Alternativ oder zusätzlich kann eine Abdeckschicht auf die mit den radioaktiven Halogen-Isotopen und ggf. nicht radioaktiven Halogenen versehene Oberfläche zum Schutz des radioaktiven Materials vor einem Abtrag, insbesondere bei Implantaten zum Schutz vor einer Reaktion mit Körperflüssigkeiten, wie Blut, aufgebracht wer den. Beispielsweise kann hierzu die mit den Halogenen versehene Oberfläche an schließend versilbert werden.Alternatively or additionally, a cover layer can be placed on the one with the radioactive ones Halogen isotopes and possibly non-radioactive halogens Protection of the radioactive material from ablation, especially with implants to protect against a reaction with body fluids such as blood the. For example, the surface provided with the halogens can be used for this purpose finally silver-plated.

Versuche haben überraschenderweise gezeigt, daß gasförmig aufgebrachte radioak tive Halogen-Isotope, insbesondere radioaktives Iod auf Silberoberflächen, so stark gebunden werden können, daß selbst ohne zusätzliche Schutzmaßnahmen ein allen falls geringer bzw. zu vernachlässigender Abtrag der radioaktiven Halogen-Isotope von der Oberfläche durch Blut bzw. Blutplasma erfolgt. Folglich ist diese Art der Radioaktivierung ganz besonders für Implantate geeignet.Experiments have surprisingly shown that gaseous radioac tive halogen isotopes, especially radioactive iodine on silver surfaces, so strong can be bound that even without additional protective measures if less or negligible removal of the radioactive halogen isotopes from the surface by blood or blood plasma. Hence this type of Radioactivation particularly suitable for implants.

Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung anhand der Zeichnung eines bevorzug ten Ausführungsbeispiels näher erläutert. Es zeigt:In the following, the present invention is preferred on the basis of the drawing th embodiment explained. It shows:

Fig. 1 eine schematische Darstellung eines vorschlagsgemäßen, als Stent aus gebildeten radioaktiven Strahlers im nicht aufgeweiteten Zustand; Figure 1 is a schematic representation of a proposed, as a stent formed from radioactive emitters in the unexpanded state.

Fig. 2 eine schematische Darstellung des Stents gemäß Fig. 1 im radial aufge weiteten Zustand; FIG. 2 shows a schematic illustration of the stent according to FIG. 1 in the radially expanded state;

Fig. 3 einen vergrößerten Schnitt eines Oberflächenbereichs des vorschlags gemäßen radioaktiven Strahlers mit schematisch angedeuteten radioak tiven Halogen-Isotopen; Figure 3 is an enlarged section of a surface area of the proposed radioactive emitter with schematically indicated radioactive halogen isotopes.

Fig. 4 einen Schnitt gemäß Fig. 3, wobei die radioaktiven Halogen-Isotope durch auf die Oberfläche zusätzlich aufgebrachtes, nicht radioaktives Halogen stabilisiert und durch eine Abdeckschicht geschützt ist; Fig. 4 is a section according to Figure 3, wherein the radioactive halogen isotope is stabilized by addition to the surface applied, non-radioactive halogen and protected by a cover layer.

Fig. 5a, b, c Versuchsdiagramme, die die radiochemische Ausbeute, also den prozen tualen Anteil, von auf der Oberfläche fixiertem radioaktivem Iod auf Sil beroberflächen bei verschiedenen Temperaturen illustrieren; FIG. 5a, b, c that illustrate test charts the radiochemical yield, which is the 'percentage proportion of beroberflächen fixed on the surface of radioactive iodine on Sil at different temperatures;

Fig. 6a, b, c Versuchsdiagramme, die das prozentuale Rückhaltevermögen, also die Stabilität, von bei verschiedenen Temperaturen auf Silberoberflächen fi xiertem radioaktivem Iod in Blutplasma illustrieren; FIG. 6a, b, c, which illustrate experimental graphs the percent retention, therefore the stability, of at various temperatures on silver surfaces fi xiertem radioiodine in blood plasma;

Fig. 7a, b, c zu Fig. 6a, b, c korrespondierende Versuchsdiagramme bei durch nicht radioaktives Iod auf den Silberoberflächen stabilisiertem radioaktivem Iod; und . Fig. 7a, b, c to Figure 6a, b, c corresponding test patterns at stabilized by non-radioactive iodine on the silver surfaces of radioactive iodine; and

Fig. 8 ein zu Fig. 6c korrespondierendes Versuchsdiagramm bei durch Natri umsulfid-Lösung auf den Silberoberflächen stabilisiertem radioaktivem Iod. FIG. 8 shows a test diagram corresponding to FIG. 6c in the case of radioactive iodine stabilized by sodium sulfide solution on the silver surfaces.

Ein vorschlagsgemäßer radioaktiver Strahler in Form eines Implantats 1 ist in Fig. 1 und 2 schematisch dargestellt. Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend anhand dieses Ausführungsbeispiels erläutert, ist jedoch nicht auf Implantate beschränkt. Das Implantat 1 weist im vorliegenden Ausführungsbeispiel die Form eines Stents auf, also eines im wesentlichen röhrenförmigen Einsatzes für Gefäße oder dergleichen, wie Fig. 1 und 2 zu entnehmen ist.A proposed radioactive radiator in the form of an implant 1 is shown schematically in FIGS. 1 and 2. The present invention is explained below on the basis of this exemplary embodiment, but is not restricted to implants. In the present exemplary embodiment, the implant 1 has the shape of a stent, that is to say an essentially tubular insert for vessels or the like, as can be seen in FIGS. 1 and 2.

Das Implantat 1 bzw. der Stent weist eine vorzugsweise metallische oder metallisierte Oberfläche 2 auf. Das Implantat 1 ist hier verformbar ausgebildet, da der Stent radial aufgeweitet werden kann. Fig. 1 zeigt den Stent im nicht aufgeweiteten Zustand, Fig. 2 im radial aufgeweiteten Zustand.The implant 1 or the stent has a preferably metallic or metallized surface 2 . The implant 1 is designed to be deformable here since the stent can be expanded radially. Fig. 1 shows the stent in the non-expanded state, Fig. 2 in the radially expanded state.

Fig. 3 zeigt einen Oberflächenbereich des radioaktiven Strahlers 1 in einer Schnittdar stellung. Schematisch ist angedeutet, daß radioaktives Material 3 unmittelbar auf der Oberfläche 2 des radioaktiven Strahlers 1 bzw. eines Trägers zur Bildung des radio aktiven Strahlers 1 fixiert ist. Die Oberfläche 2 besteht aus Metall oder ist metallisiert, d. h. metallisch beschichtet. Folglich steht das radioaktive Material 3 unmittelbar mit Metall der Oberfläche 2 in Kontakt und ist insbesondere chemisch auf der Oberfläche 2 gebunden. Fig. 3 shows a surface area of the radioactive emitter 1 in a Schnittdar position. Schematically is indicated that radioactive material 3 is fixed directly on the surface 2 of the radioactive emitter 1 and a carrier to form the radioactive emitter. 1 The surface 2 consists of metal or is metallized, ie coated with metal. As a result, the radioactive material 3 is in direct contact with metal on the surface 2 and is in particular chemically bonded to the surface 2 .

Das radioaktive Material 3 besteht aus mindestens einem radioaktiven Halogen-Iso top, ggf. auch aus einer Mischung bzw. einem Gemenge verschiedener radioaktiver Halogen-Isotope. Insbesondere kommen hierfür Isotope der Halogene Chlor, Brom, Iod und/oder Astat, vorzugsweise ^34mCl, ³⁶Cl, ³⁸Cl, ³⁹Cl, ⁷⁴Br, ^74mBr, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ^80mBr, ⁸²Br, ⁸³Br, ⁸⁴Br, ¹²⁰I, ^120mI, ¹²¹I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹²⁶I, ¹²⁸I, ¹²⁹I, ¹³⁰I, ¹³¹I, ¹³²I, ^132mI, ¹³³I, ¹³⁴I, ¹³⁵I, ²⁰⁵At, ²⁰⁶At, ²⁰⁷At, ²⁰⁸At, ²⁰⁹At, ²¹⁰At und/oder ²¹¹At, in Betracht. Be sonders bevorzugt sind radioaktive Iod-Isotope.The radioactive material 3 consists of at least one radioactive halogen isotope, possibly also from a mixture or a mixture of different radioactive halogen isotopes. In particular, there are isotopes of the halogens chlorine, bromine, iodine and / or astatine, preferably ^34m Cl, ³⁶ Cl, ³⁸ Cl, ³⁹ Cl, ⁷⁴ Br, ^74m Br, ⁷⁵ Br, ⁷⁶ Br, ⁷⁷ Br, ^80m Br, ⁸² Br, ⁸³ Br, ⁸⁴ Br, ¹²⁰ I, ^120m I, ¹²¹ I, ¹²³ I, ¹²⁴ I, ¹²⁵ I, ¹²⁶ I, ¹²⁸ I, ¹²⁹ I, ¹³⁰ I, ¹³¹ I, ¹³² I, ^132m I, ¹³³ I, ¹³⁴ I , ¹³⁵ I, ²⁰⁵ at, ²⁰⁶ at, ²⁰⁷ at, ²⁰⁸ at, ²⁰⁹ at, ²¹⁰ at and / or ²¹¹ at. Radioactive iodine isotopes are particularly preferred.

Die Oberfläche 2 besteht vorzugsweise zumindest im wesentlichen aus einem Über gangsmetall, insbesondere Edelmetallen. Ganz bevorzugt kommen Silber, Gold und/oder Platin zum Einsatz, wobei bei der Verwendung von radioaktiven Iod-Isoto pen als radioaktivem Material 3 insbesondere eine aus Silber hergestellte bzw. mit Silber beschichtete Oberfläche zum Einsatz kommt, da das sich auf der Oberfläche 2 bildende Silberiodid ein außergewöhnlich geringes Löslichkeitsprodukt und dement sprechend eine hohe Stabilität, wie sie gerade für Implantate erforderlich ist, besitzt.The surface 2 preferably consists at least essentially of a transition metal, in particular noble metals. Silver, gold and / or platinum are very preferably used, and when radioactive iodine isotopes are used as the radioactive material 3 , a surface made of silver or coated with silver is used in particular since the surface 2 forms Silver iodide is an exceptionally low solubility product and accordingly has a high level of stability, as is required for implants.

Fig. 3 deutet an, daß das radioaktive Material 3 über die Oberfläche 2 verteilt unmit telbar auf der Oberfläche 2 fixiert ist. Bei der bevorzugten gasförmigen Zuführung des radioaktiven Materials 3 zur Reaktion mit oberflächenseitigem Metall kann - ab hängig von der Temperatur - eine Fixierung von quasi vereinzelt radioaktiven Halo gen-Atomen bzw. -Molekülen auf der Oberfläche 2 erreicht werden, wie in Fig. 3 schematisch angedeutet. Jedoch können auch Cluster verschiedener Größen auf der Oberfläche 2 gebildet werden. Die hohe Stabilität bzw. feste Bindung des radioakti ven Materials 3 auf der Oberfläche 2 spricht dafür, daß sich zumindest teilweise Me tall-Halogen-Bindungen ausbilden und nicht nur eine Anlagerung des radioaktiven Materials 3 auf der Oberfläche 2 erfolgt. Fig. 3 indicates that the radioactive material 3 distributed over the surface 2 is immediately fixed on the surface 2 . In the preferred gaseous supply of the radioactive material 3 for reaction with metal on the surface - depending on the temperature - a fixation of quasi-isolated radioactive halogen atoms or molecules can be achieved on the surface 2 , as indicated schematically in FIG. 3 . However, clusters of different sizes can also be formed on the surface 2 . The high stability or firm binding of the radioactive material 3 on the surface 2 suggests that at least partially metal-halogen bonds form and not only an accumulation of the radioactive material 3 on the surface 2 takes place.

Radioaktives Iod, wie ¹²³I, als radioaktives Material 3 wird beispielsweise durch Be strahlung von Tellurdioxid mittels eines Zyklotrons, insbesondere durch Bestrahlung mit Protonen, erzeugt. Das in dem Tellurdioxid durch teilweise Umwandlung des Tel lurs erzeugte radioaktive Iod kann durch anschließendes Erhitzen oder durch die bei der Bestrahlung auftretende Erwärmung ausgegast und vorzugsweise mittels eines Inertgasstroms der Oberfläche 2 zugeführt werden. Vorzugsweise wird das radioak tive Halogen-Isotop also gasförmig auf die Oberfläche 2 zur Fixierung aufgebracht.Radioactive iodine, such as ¹²³ I, as radioactive material 3 is generated, for example, by radiation of tellurium dioxide using a cyclotron, in particular by radiation with protons. The radioactive iodine generated in the tellurium dioxide by partial conversion of the telur can be outgassed by subsequent heating or by the heating occurring during the irradiation and preferably supplied to the surface 2 by means of an inert gas stream. The radioactive halogen isotope is therefore preferably applied in gaseous form to the surface 2 for fixation.

Es ist anzumerken, daß verschiedene radioaktive Halogen-Isotope, insbesondere ver schiedene radioaktive Iod-Isotope zusammen auf der Oberfläche 2 fixiert werden können. Dies kann beispielsweise dadurch realisiert werden, daß eine die verschie denen radioaktiven Iod-Isotope enthaltene Lösung angesäuert wird, so daß die ra dioaktiven Iod-Isotope mit gleicher Stöchiometrie als Gas abdampfen und auf der Oberfläche mit gleicher Stöchiometrie fixiert bzw. chemisch gebunden werden.It should be noted that various radioactive halogen isotopes, in particular various radioactive iodine isotopes, can be fixed together on surface 2 . This can be achieved, for example, by acidifying a solution containing the various radioactive iodine isotopes so that the ra dioactive iodine isotopes with the same stoichiometry evaporate as gas and are fixed or chemically bound on the surface with the same stoichiometry.

Die Zuführung des radioaktiven Materials 3 zur Oberfläche 2 erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Insbesondere wird der Inertgasstrom und/oder die Oberflä che 2 auf eine gewünschte Temperatur, beispielsweise 300°C bis 800°C, vorgeheizt, wobei der vorgeheizte Inertgasstrom dann ggf. auch die Oberfläche 2 entsprechend vorwärmt, so daß sich die gasförmigen, radioaktiven Halogen-Isotope zu einem we sentlichen Anteil und möglichst stark an das Metall der Oberfläche 2 binden.The radioactive material 3 is preferably supplied to the surface 2 at an elevated temperature. In particular, the inert gas flow and / or the Oberflä is surface 2 to a desired temperature, for example 300 ° C to 800 ° C preheated, the preheated inert gas stream then optionally also the surface 2 preheats accordingly, so that the gaseous radioactive halogen Bind isotopes to a significant extent and as strongly as possible to the metal of surface 2 .

Je nach Steuerung des Gasstroms kann eine zumindest weitgehend gleichmäßige Ver teilung des radioaktiven Materials 3 auf der Oberfläche 2 oder eine lokal unter schiedliche Flächendichte zur Erzielung einer inhomogenen räumlichen Dosisvertei lung mit beispielsweise an den Stent-Enden erhöhter Radioaktivität erreicht werden.Depending on the control of the gas flow, an at least largely uniform distribution of the radioactive material 3 on the surface 2 or a locally different surface density to achieve an inhomogeneous spatial dose distribution with, for example, increased radioactivity at the stent ends can be achieved.

Versuche haben gezeigt, daß eine weitere Stabilisierung des auf der Oberfläche 2 fi xierten radioaktiven Materials 3, also der radioaktiven Halogen-Isotope auf der Me talloberfläche, erzielt werden kann, indem die Oberfläche 2 anschließend mit nicht radioaktivem Halogen, das vorzugsweise in flüssiger Form auf die Oberfläche 2 auf gebracht wird, reagieren kann. Die zu Fig. 3 korrespondierende Schnittdarstellung gemäß Fig. 4 deutet schematisch an, daß zwischen dem vereinzelt auf der Oberfläche 2 fixierten radioaktiven Material 3 ein nicht radioaktives Halogen 4, beispielsweise nicht radioaktives Iod, fixiert bzw. auf der Oberfläche 2 gebunden ist. Hierdurch wird eine Stabilisierung des radioaktiven Materials 3 auf der Oberfläche 2 erreicht, so daß die Widerstandsfähigkeit des radioaktiven Strahlers bzw. des Implantats 1 gegen ein Lösen bzw. Abtragen des radioaktiven Materials 3, beispielsweise durch Blutplasma, stark erhöht wird.Experiments have shown that further stabilization of the radioactive material 3 ﬁ xed on the surface 2 , that is to say the radioactive halogen isotopes on the metal surface, can be achieved by the surface 2 subsequently having non-radioactive halogen, preferably in liquid form the surface 2 is brought on, can react. The corresponding to Fig. 3 sectional view of FIG. 4 indicates schematically that between the isolated fixed on the surface 2 radioactive material 3 is a non-radioactive halogen 4, for example, non-radioactive iodine, fixed or bound on the surface 2. As a result, the radioactive material 3 is stabilized on the surface 2 , so that the resistance of the radioactive emitter or the implant 1 to loosening or removal of the radioactive material 3 , for example by blood plasma, is greatly increased.

Zusätzlich oder alternativ zur Stabilisierung des radioaktiven Materials 3 auf der Oberfläche 2 durch nicht radioaktives Halogen 4 kann eine der Oberfläche 2 zuge ordnete Abdeckschicht 5, wie in Fig. 4 angedeutet, vorgesehen sein. Diese Abdeck schicht 5 besteht vorzugsweise aus Edelmetall und insbesondere aus Silber. Die Dicke der Abdeckschicht 5 beträgt bis zu 10 µm, vorzugsweise weniger als 3 µm, ins besondere maximal etwa 1,5 µm und insbesondere weniger als 500 nm, um eine Seg mentierung der Abdeckschicht 5, insbesondere bei einer Ausbildung des Implantats 1 als Stent und der damit üblicherweise einhergehenden Aufweitung, mit Sicherheit auszuschließen.Additionally or alternatively, for the stabilization of the radioactive material 3 on the surface 2 by non-radioactive halogen 4 is a surface 2 can associated covering layer 5, as shown in FIG. 4 as indicated, may be provided. This cover layer 5 is preferably made of precious metal and in particular of silver. The thickness of the cover layer 5 is up to 10 microns, preferably less than 3 microns, in particular a maximum of about 1.5 microns and in particular less than 500 nm to segmentation of the cover layer 5 , in particular when the implant 1 is designed as a stent and the expansion that is usually associated with this, can be excluded with certainty.

Nachfolgend werden die Ergebnisse verschiedener Versuche anhand Fig. 5 bis 8 nä her erläutert. Hierbei wurde jeweils radioaktives Iod, nämlich ¹²³I, im gasförmigen Zu stand mit einem Inertgasstrom der Oberfläche von Silberdrähten bei den jeweils an gegebenen Temperaturen zugeleitet und dadurch zumindest teilweise auf der Ober fläche fixiert.The results of various tests are explained in more detail below with reference to FIGS. 5 to 8. Here, radioactive iodine, namely ¹²³ I, was supplied in the gaseous state with an inert gas stream to the surface of silver wires at the given temperatures and thereby at least partially fixed on the surface.

Fig. 5a, b und c stellen Versuchsergebnisse dar, wobei die Ausbeute in Prozenten be zogen auf das der jeweiligen Oberfläche insgesamt zugeleitete radioaktive Iod angibt, welcher Anteil des radioaktiven Iods auf der Oberfläche bei den jeweiligen Versuchs bedingungen fixiert, also gebunden worden ist. Fig. 5a, b and c represent experimental results and the yield percentage be subjected to the respective surface of supplemental total initiated radioactive iodine indicates how much of the radioactive iodine fixed conditions on the surface in the respective test, it has been so bound.

Fig. 5a zeigt, daß bei Temperaturen von 35 bis 45°C über zwölf Versuche V1 bis V12 hinweg etwa eine 60 bis 75%ige Fixierung erzielt wurde. Fig. 5a shows that at temperatures of 35 to 45 ° C over twelve experiments V1 to V12 about 60 to 75% fixation was achieved.

Fig. 5b zeigt, daß bei Temperaturen von 380 bis 540°C bei acht Versuchen V1 bis V8 etwa 88 bis 100% des zugeleiteten radioaktiven Iods auch auf der Oberfläche fixiert worden ist, also wesentlich mehr als bei Temperaturen von 35 bis 45°C. Fig. 5b shows that at temperatures of 380 to 540 ° C in eight experiments V1 to V8 about 88 to 100% of the radioactive iodine supplied has also been fixed on the surface, ie significantly more than at temperatures of 35 to 45 ° C.

Fig. 5c zeigt, daß bei zwölf Versuchen V1 bis V12 bei einer Temperatur von etwa 745°C die prozentuale Ausbeute, also der Anteil von auf der Oberfläche gebun denem radioaktivem Iod auf etwa 18 bis 48% abnimmt. Es ist bei dieser höheren Temperatur also erforderlich, wesentlich mehr radioaktives Iod der Oberfläche gegen über niedrigeren Temperaturen zuzuleiten, um insgesamt die gleiche Menge an radio aktivem Iod auf der Oberfläche zu binden. Fig. 5c shows that in twelve experiments V1 to V12 at a temperature of about 745 ° C, the percentage yield, that is, the proportion of radioactive iodine bound on the surface decreases to about 18 to 48%. At this higher temperature, it is therefore necessary to supply significantly more radioactive iodine to the surface compared to lower temperatures in order to bind the same total amount of radioactive iodine to the surface.

Fig. 6a, b, c illustrieren die Stabilität bzw. Festigkeit der Bindung des auf der Oberflä che fixierten radioaktiven Iods ohne zusätzliche Stabilisierung durch nicht radioakti ves Iod bzw. Halogen und ohne zusätzlichen Schutz durch die Abdeckschicht 5, wobei jeweils dargestellt ist, welcher prozentuale Anteil des radioaktiven Iods nach einem dreistündigen Schütteln in Blutplasma von dem anfänglich insgesamt auf der Oberfläche fixiertem radioaktivem Iod zurückbleibt. Die Behandlung mit dem Blut plasma wurde im wesentlichen bei Raumtemperatur durchgeführt. Figure 6a, b., C illustrate the stability or strength of the bond of the surface on the fixed Oberflä radioactive iodine without additional stabilization by non radioakti ves iodine or halo and without additional protection by the cover 5, is in each case shown, what percentage Proportion of radioactive iodine remaining after a three-hour shake in blood plasma from the total radioactive iodine initially fixed on the surface. The treatment with the blood plasma was carried out essentially at room temperature.

Fig. 6a zeigt den prozentualen Anteil an auf der Oberfläche verbliebenem radioakti vem Iod, wenn das radioaktive Iod anfänglich bei Temperaturen von 35 bis 45°C auf der Oberfläche fixiert wurde. Es ist ersichtlich, daß die Haltbarkeit bzw. Stabilität des radioaktiven Iods mit etwa 18 bis 45% bei den Versuchen V1 bis V6 verhältnismäßig gering ist. FIG. 6a shows the percentage of radioactive iodine remaining on the surface when the radioactive iodine was initially fixed on the surface at temperatures of 35 to 45.degree. It can be seen that the durability or stability of the radioactive iodine is relatively low at approximately 18 to 45% in experiments V1 to V6.

Fig. 6b zeigt, daß der prozentuale Anteil von auf der Oberfläche verbliebenem radio aktivem Iod bei anfänglicher Fixierung des radioaktiven Iods bei Temperaturen von 380 bis 540°C mit 35 bis 81% nach den Schüttelversuchen V1 bis V7 wesentlich hö her ist. Fig. 6b shows that the percentage of radioactive iodine remaining on the surface with initial fixation of the radioactive iodine at temperatures of 380 to 540 ° C with 35 to 81% after the shaking experiments V1 to V7 is significantly higher.

Fig. 6c zeigt, daß der auf der Oberfläche verbliebene Anteil an radioaktivem Iod bei anfänglicher Fixierung des radioaktiven Iods bei einer Temperatur von etwa 745°C mit etwa 75 bis 92% am höchsten ist, gemäß den Versuchen V1 bis V9 also die größte Stabilität bzw. Widerstandsfähigkeit gegen ein Lösen durch Blutplasma aufweist. FIG. 6c shows that the remaining on the surface fraction of radioactive iodine upon initial fixation of the radioactive iodine is at a temperature of about 745 ° C with about 75 to 92% at the highest, according to the experiments V1 to V9 therefore the most stability or Resistance to blood plasma dissolution.

Fig. 7a, b, c korrespondieren von den Versuchsbedingungen und in ihrer Auswertung zu den Fig. 6a, b, c, wobei nach der anfänglichen Fixierung von radioaktivem Iod auf der Oberfläche und vor dem Schütteln in Blutplasma eine Stabilisierung des radioak tiven Iods auf der Oberfläche durch flüssiges, nicht radioaktives Iod, nämlich durch Eintauchen der Silberoberfläche bzw. -drähte in eine gesättigte Iod-Lösung, stabili siert wurde. Den Fig. 7a, b, c ist insgesamt zu entnehmen, daß die Stabilisierung durch das zusätzlich auf der Oberfläche fixierte, nicht radioaktive Halogen bzw. Iod eine über alle unterschiedlichen Versuchsbedingungen hinweg die Stabilität des radioak tiven Iods bzw. die Widerstandsfähigkeit gegen ein Lösen durch Blutplasma wesent lich verbessert. Besonders zu bemerken ist, daß, wie durch Fig. 7c illustriert, eine bis zu 100%ige Stabilität des radioaktiven Materials 3, also des radioaktiven Iods, auf der Oberfläche erzielbar ist. Fig. 7a, b, c correspond to the experimental conditions and in their evaluation to Fig. 6a, b, c, wherein after the initial fixation of radioactive iodine on the surface and before shaking in blood plasma, a stabilization of the radioactive iodine on the Surface was stabilized by liquid, non-radioactive iodine, namely by immersing the silver surface or wires in a saturated iodine solution. FIGS. 7a, b, c can be seen as a whole, that the stabilization fixed by the addition on the surface of non-radioactive halogen, or iodine, a different across all experimental conditions of time the stability of the radioak tive iodine or resistance to loosening by Blood plasma significantly improved. It is particularly noteworthy that, as illustrated by FIG. 7c, up to 100% stability of the radioactive material 3 , ie the radioactive iodine, can be achieved on the surface.

Anstelle einer Stabilisierung durch ein nicht radioaktives Halogen bzw. flüssiges Iod können auch andere Reaktionspartner eingesetzt werden. Fig. 8 zeigt das zu den Versuchsbedingungen von Fig. 6c und 7c korrespondierende Ergebnis, wenn eine wässrige Na₂S-Lösung zur Stabilisierung des radioaktiven Iods auf der Silberoberflä che, insbesondere durch Eintauchen der Silberdrähte in die Lösung, vor dem Schüt teln in Blutplasma eingesetzt wird. Aus den Versuchen V1 bis V7 ergibt sich eine sehr hohe, bis zu 100%ige Stabilität des radioaktiven Iods auf der Oberfläche bzw. gegen ein Lösen durch Blutplasma.Instead of stabilization by a non-radioactive halogen or liquid iodine, other reaction partners can also be used. Fig. 8 shows the result corresponding to the experimental conditions of Figs. 6c and 7c when an aqueous Na ₂ S solution for stabilizing the radioactive iodine on the silver surface, in particular by immersing the silver wires in the solution, before shaking in blood plasma is used. Experiments V1 to V7 show a very high, up to 100% stability of the radioactive iodine on the surface or against loosening by blood plasma.

Die vorschlagsgemäße Herstellung und Ausbildung des radioaktiven Strahlers ist u. a. auch zur Bildung von großflächigen Homogenquellen, die beispielsweise für Kali brierzwecke eingesetzt werden, und dgl. geeignet, da eine sehr gleichmäßige und haltbare Fixierung des radioaktiven Materials 3 auf der Oberfläche 2 erreichbar ist.The proposed manufacture and training of the radioactive emitter is also suitable for the formation of large-area homogeneous sources, which are used for example for potash briering purposes, and the like, since a very uniform and durable fixation of the radioactive material 3 on the surface 2 can be achieved.

Claims

1. Radioactive radiator, in particular implant ( 1 ), with a metallic or metallized surface ( 2 ) and radioactive material ( 3 ) fixed thereon, characterized in that the radioactive material ( 3 ) contains a particularly predetermined amount of at least one radioactive halogen Has isotope, which is bound to metal of the surface ( 2 ).

2. Radioactive radiator according to claim 1, characterized in that the upper surface ( 2 ) consists at least essentially of a transition metal to which the radioactive material ( 3 ) or the radioactive halogen isotope is bound.

3. Radioactive radiator according to claim 1, characterized in that the upper surface ( 2 ) consists at least essentially of precious metal, in particular silver, gold and / or platinum, to which the radioactive material ( 3 ) or the radioactive halogen Isotope is bound.

4. Radioactive radiator according to one of the preceding claims, characterized in that radioactive iodine as radioactive material ( 3 ) is bound to surface-side silver.

5. Radioactive radiator according to one of the preceding claims, characterized in that the radioactive halogen isotope over the surface ( 2 ) ver is bound to the surface metal.

6. Radioactive radiator according to one of the preceding claims, characterized in that the radioactive halogen isotope is selected from the group consisting of chlorine, bromine, iodine and / or astatine, in particular from ^34m Cl, ³⁶ Cl, ³⁸ Cl, ³⁹ Cl, ⁷⁴ Br, ^74m Br, ⁷⁵ Br, ⁷⁶ Br, ⁷⁷ Br, ^80m Br, ⁸² Br, ⁸³ Br, ⁸⁴ Br, ¹²⁰ I, ^120m I, ¹²¹ I, ¹²³ I, ¹²⁴ I, ¹²⁵ I, ¹²⁶ I, ¹²⁸ I , ¹²⁹ I, ¹³⁰ I, ¹³¹ I, ¹³² I, ^132m I, ¹³³ I, ¹³⁴ I, ¹³⁵ I, ²⁰⁵ at, ²⁰⁶ at, ²⁰⁷ at, ²⁰⁸ at, ²⁰⁹ at, ²¹⁰ at and / or ²¹¹ at.

7. Radioactive emitter according to one of the preceding claims, characterized in that the radioactive material ( 3 ) comprises various radioactive halo gene isotopes, possibly different halogens.

8. Radioactive radiator according to one of the preceding claims, characterized in that the radioactive material ( 3 ) with a non-radioactive halogen, in particular iodine, is stabilized on the surface ( 2 ).

9. Radioactive radiator according to one of the preceding claims, characterized in that the radioactive radiator has a surface ( 2 ) assigned cover layer ( 5 ), in particular made of silver.

10. A method for producing a particular one of the foregoing Claims trained radioactive emitter, in particular in the form of a Implant, the radioactive emitter being a metallic or metallized one Surface and in particular a predetermined amount of radioactive material, characterized, that a particularly predetermined amount of at least one radioactive Ha logen isotope as a radioactive material gaseous to the surface of the bin lead to the surface metal.

11. The method according to claim 10, characterized in that the radioactive Ma material is fed to the surface with an inert gas stream.

12. The method according to claim 10 or 11, characterized in that the radio active material and / or the surface before the supply of the radioactive Ma preheated terials, preferably to a temperature greater than 35 ° C, preferably point to more than 200 ° C, especially more than 500 ° C, and very preferably essentially 650 ° C to 850 ° C.

13. The method according to any one of claims 10 to 12, characterized in that the radioactive emitter consists at least essentially of a transition metal, preferably made of precious metal, in particular silver, gold and / or platinum is provided or at least with it to form the metallized surface is layered.

14. The method according to any one of claims 10 to 13, characterized in that radioactive iodine as radioactive material bound to surface silver that will.

15. The method according to any one of claims 10 to 14, characterized in that the radioactive halogen isotope from the group chlorine, bromine, iodine and / or astatine, in particular from ^34m Cl, ³⁶ Cl, ³⁸ Cl, ³⁹ Cl, ⁷⁴ Br, ^74m Br, ⁷⁵ Br, ⁷⁶ Br, ⁷⁷ Br, ^80m Br, ⁸² Br, ⁸³ Br, ⁸⁴ Br, ¹²⁰ I, ^120m I, ¹²¹ I, ¹²³ I, ¹²⁴ I, ¹²⁵ I, ¹²⁶ I, ¹²⁸ I, ¹²⁹ I. , ¹³⁰ I, ¹³¹ I, ¹³² I, ^132m I, ¹³³ I, ¹³⁴ I, ¹³⁵ I, ²⁰⁵ At, ²⁰⁶ At, ²⁰⁷ At, ²⁰⁷ At, ²⁰⁸ At, ²⁰⁹ At, ²¹⁰ At and / or ²¹¹ At.

16. The method according to any one of claims 10 to 15, characterized in that different radioactive halogen isotopes, possibly different halogens, as ra dioactive material can be bound to surface metal.

17. The method according to any one of claims 10 to 16, characterized in that the radioactive material after its fixation on the surface by additional application of a non-radioactive halogen, in particular iodine, is stabilized.

18. The method according to claim 17, characterized in that for stabilization the non-radioactive halogen liquid, in particular through an aqueous solution, preferably iodine water is applied to the surface.

19. The method according to any one of claims 10 to 18, characterized in that the surface after the application of the radioactive material and, if applicable, it followed stabilization with a cover layer, in particular made of silver, be is layered.