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DE19835918A1 - Neue antikonvulsiv wirkende 4-Amino-1-aryl-pyridin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue antikonvulsiv wirkende 4-Amino-1-aryl-pyridin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung

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DE19835918A1
DE19835918A1 DE19835918A DE19835918A DE19835918A1 DE 19835918 A1 DE19835918 A1 DE 19835918A1 DE 19835918 A DE19835918 A DE 19835918A DE 19835918 A DE19835918 A DE 19835918A DE 19835918 A1 DE19835918 A1 DE 19835918A1
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pyridin
amino
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Klaus Unverferth
Thomas Arnold
Reni Bartsch
Angelika Rostock
Vladimir Granik
Sofia Grizik
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Teva GmbH
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Arzneimittelwerk Dresden GmbH
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue 4-Amino-1-aryl-pyridin-2-one der Formel 1, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel insbesondere zur Behandlung von verschiedenen Epilepsieformen.

Description

Die Erfindung betrifft neue 4-Amino-1-aryl-pyridin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel insbesondere zur Behandlung von verschiedenen Epilepsieformen.
In 1-Position unsubstituierte 4-Aminopyridin-2-one werden nach dem Stand der Technik durch Umsetzung von 4-Hydroxy-1H-pyridin-2-onen mit Aminderivaten er­ halten [Synthesis; 9(1984); 765-766)]. Eine weitere Arylierung in 1-Position zu Ver­ bindungen der allgemeinen Formel 1 ist nicht möglich, so daß erfindungsgemäße Verbindungen nach diesem Verfahren nicht hergestellt werden können.
Ein anderes Verfahren beschreibt die Synthese von 1-Aryl-4-amino-3-cyano-5-alk­ oxycarbonyl-pyridin-2-onen (Chem. Ber. 114(11); (1981); 3471-3484). Da bei diesem Verfahren dimere Cyanessigester als Ausgangsstoffe verwendet werden, sind Sub­ stituenten in 3- und 5-Position am Pyridin-2-on zwingend, so daß erfindungsgemäße Verbindungen nach diesem Verfahren ebenfalls nicht erhalten werden können.
4-Amino-1-aryl-pyridin-2-one der allgemeinen Formel 1 wurden bisher nicht be­ schrieben.
Bekannt sind eine Vielzahl antikonvulsiv wirksamer Verbindungen. Es besteht jedoch nach wie vor ein großer Bedarf an neuen Antikonvulsiva, da auch heute noch nicht alle epileptischen Erkrankungen zufriedenstellend behandelt werden können.
Der Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit günstigen pharmakologischen Eigenschaften zur Verfügung zu stellen, die insbesondere als antiepileptisch wirkende Arzneimittel einsetzbar sind.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung sind diese neuen Verbindungen 4-Amino-1-aryl-pyridin-2-one der allgemeinen Formel 1
worin
X = Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen und
A = Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkyfamino, Morpholino, Piperidino oder Pyrrolidino bedeutet.
Als Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel 1 seien genannt:
4-Amino-1-phenyl-pyridin-2-on
4-Amino-1-(2-chlorphenyl)-pyridin-2-on
4-Amino-1-(4-chlorphenyl)-pyridin-2-on
4-Amino-1-(2-methylphenyl)-pyridin-2-on
4-Amino-1-(3-methylphenyl)-pyridin-2-on
4-Amino-1-(4-methylphenyl)-pyridin-2-on
4 Amino-1-(4-methoxyphenyl)-pyridin-2-on
4-Amino-1-(4-trifluormethoxyphenyl)-pyridin-2-on
4-Amino-1-(2,6-dichlorphenyi)-pyridin-2-on
4-Amino-1-(2-fluorphenyl)-pyridin-2-on
4-Amino-1-(4-fluorphenyl)-pyridin-2-on
4-Amino-1-(2,6-difluorphenyl)-pyridin-2-on
4-Amino-1-(2-chlor-4-ftuorphenyl)-pyridin-2-on 1-(2-Chlorphenyl)-4-dimethylamino-pyridin-2-on
1-(2-Chlorphenyl)-4-(4-morpholino)-pyridin-2-on
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem neuen Verfahren durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel 2
worin
X = Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen und
R = C1-C4-Alkyl
bedeuten, hergestellt werden.
Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel 2 können auf einfache Weise synthetisiert werden (Chem. Heterocycl. Compd.; 24(8); (1988); 914-919; Khim. Geterotsikl. Soedin.; 8; (1988); 1109-1114; ).
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erfolgt in zwei Verfah­ rensstufen, wobei Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel 2 im alkalischen Me­ dium, vorzugsweise in 5 bis 50 prozentiger Natronlauge, 0,1 bis 10 Stunden, vor­ zugsweise eine Stunde, auf 50°C bis 150°C erwärmt werden. Anschließend wird mit starken Säuren, vorzugsweise 50 bis 98 prozentige Schwefelsäure, 10 bis 30 Minuten auf 100°C bis 200°C erhitzt. Nach bekannten Verfahren kann die primäre Aminogruppe mono- oder dialkyliert werden. Die Alkylierung erfolgt vorzugsweise mit Dimethylsulfat, Methyliodid, 1,4-Dibrombutan, 1,5-Dibrompentan oder Di-(2- chlorethyl)ether.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Diese pharma­ zeutischen Zusammensetzungen enthalten mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffe verwendet werden.
Die Arzneimittel können beispielsweise parenteral (zum Beispiel intravenös, intramuskulär subkutan) oder auch oral angewendet werden.
Die Herstellung der entsprechenden Applikationsformen erfolgt nach in der pharmazeutischen Praxis allgemein bekannten und üblichen Verfahren.
Untersuchungen an den erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen, daß diese starke antikonvulsive Wirkungen aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in vivo nach i.p.-Applikation an Mäusen oder Ratten (p.o.-Applikation) nach dem international üblichen Standard (Pharmac.Weekblad, Sc.Ed. 14, 132 (1992) und Antiepileptic Drugs, Third.Ed., Raven Press, New York 1989) auf ihre antikonvulsive Wirkung getestet (Tabelle 1).
Beispielsweise wurde für die Verbindung 4-Amino-1-phenyl-pyridin-2-on (Beispiel 1) bei der Ratte für den maximalen Elektroschock die ED50 (p.o.) zu 3,1 mg/kg, und für den Rotorod die ED50 = 200 mg/kg bestimmt. Im Vergleich dazu wirken bekannte Antiepileptika entweder im Modell maximalen Elektroschock erst bei höheren Dosen oder haben stärkere, unerwünschte (neurotoxische) Nebenwirkungen.
Tabelle 1
Die gefundene antikonvulsive Wirksamkeit und das geringe Nebenwirkungs­ potential der beanspruchten Verbindungen ermöglichen die Bereitstellung neuer Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsien verschiedener Formen.
Ausführungsbeispiele
Anhand der nachfolgenden Beispiele wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert.
Es handelt sich hierbei um eine beispielhafte Aufzählung, die keine Beschränkung der vorliegenden Erfindung darstellt.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 gemäß Ta­ belle 1, Beispiele 1-15
Allgemeine Synthesevorschrift
0,05 mol Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel 2 werden in 100 ml 10 prozentiger Natronlauge eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reak­ tionsmischung wird filtriert und der Filterrückstand zweimal mit je 50 ml Wasser ge­ waschen. Der Feststoff wird mit 100 ml 75 prozentiger Schwefelsäure versetzt und im vorgeheizten Ölbad auf 180°C erwärmt. Nach einigen Minuten (Reaktionszeit laut Tabelle 2) wird die Reaktionsmischung schnell abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Der Niederschlag wird abgetrennt und umkristallisiert.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 gemäß Ta­ belle 1, Beispiele 16 und 17
Ein nach der allgemeinen Synthesevorschrift hergestelltes 4-Aminopyridin-2-on (Beispiel 1-15) wird mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie Dimethylsulfat oder Di-(2-chlorethyl)-ether in Gegenwart von Natriummethylat alkyliert. Die Reaktionsmischung wird in Wasser eingetragen. Der Niederschlag wird abgetrennt und umkristallisiert.
Tabelle 2

Claims (12)

1. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel 1
worin
X = Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen und
A = Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, Morpholino, Piperidino oder Pyrrolidino bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1,
4-Amino-1-phenyl-pyridin-2-on
4-Amino-1-(2-chlorphenyl)-pyridin-2-on
4-Amino-1-(4-chlorphenyl)-pyridin-2-on
4-Amino-1-(2-methylphenyl)-pyridin-2-on
4-Amino-1-(3-methylphenyl)-pyridin-2-on
4-Amino-1-(4-methylphenyl)-pyridin-2-on
4-Amino-1-(4-methoxyphenyl)-pyridin-2-on
4-Amino-1-(4-trifluormethoxyphenyl)-pyridin-2-on
4-Amino-1-(2,6-dichlorphenyl)-pyridin-2-on
4-Amino-1-(2-fluorphenyl)-pyridin-2-on
4-Amino-1-(4-fluorphenyl)-pyridin-2-on
4-Amino-1-(2,6-difluorphenyl)-pyridin-2-on
4-Amino-1-(2-chlor-4-fluorphenyl)-pyridin-2-on
1-(2-Chlorphenyl)-4-dimethylamino-pyridin-2-on
1-(2-Chlorphenyl)-4-(4-morpholino)-pyridin-2-on
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 2
worin
X = Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen und
R = C1-C4-Alkyl bedeutet,
im alkalischen Medium 0,1 bis 10 Stunden auf 50°C bis 150°C erwärmt und anschließend mit starken Säuren 10 bis 30 Minuten auf 100°C bis 200°C erhitzt.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, daß vorzugsweise 5 bis 50 prozentige Natronlauge eingesetzt wird.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, daß die Erwärmung im alkalischen Medium vorzugsweise innerhalb einer Stunde erfolgt.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, daß vorzugsweise 50 bis 98 prozentige Schwefelsäure eingesetzt wird.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit A = C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, Morpholino, Piperidino oder Pyrrolidino dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 2
worin
X = Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen und
R = C1-C4-Alkyl bedeutet,
im alkalischen Medium 0,1 bis 10 Stunden auf 50°C bis 150°C erwärmt, anschließend mit starken Säuren 10 bis 30 Minuten auf 100°C bis 200°C erhitzt und anschließend im alkalischen Medium alkyliert.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung vorzugsweise mit Dimethylsulfat, Methyliodid, 1,4-Dibrombutan, 1,5-Dibrompentan oder Di-(2- chlorethyl)ether erfolgt.
9. Pharmazeutische Zubereitungen dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Substanz mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 und gegebenen­ falls pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe enthalten.
10. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 9 dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Substanz mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 2 enthalten.
11. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von epileptischen Erkrankungen verschiedener Formen.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von epileptischen Erkrankungen verschiedener Formen.
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