DE19743373A1 - · 3 ·· 2 · P-polyphosphazene - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein radioaktiv markiertes, antithrombogenes Polymer, Vorrichtungen, welche das radioaktiv markierte, antithrombogene Polymer umfassen, künstliche Implantate mit einem biokompatiblen Überzug, welcher das radioaktiv markierte, antithrombogene Polymer enthält, Verfahren zur Herstellung der künstlichen Implantate, sowie die Verwendung der Vor richtung als Herzklappen, künstliche Blutgefäße, Stents, Katheter, Pflaster oder sonstige Implantate oder therapeutische Vorrichtungen ohne direkten Blut kontakt.The present invention relates to a radioactively labeled, antithrombogenic Polymer, devices that contain the radiolabelled, antithrombogenic Polymer, artificial implants with a biocompatible coating, which contains the radiolabelled, antithrombogenic polymer, method for the production of the artificial implants, as well as the use of the pre direction as heart valves, artificial blood vessels, stents, catheters, plasters or other implants or therapeutic devices without direct blood Contact.
Die größten Komplikationen, die durch künstliche Implantate auftreten, sind zum einen in der vermehrten Thrombozytenablagerung auf der körperfremden Ober fläche zu sehen, zum anderen in der verstärkten Zellproliferation (Narbenbildung) am verletzten und heilenden Gewebe, mit dem das künstliche Implantat verbun den ist.The biggest complications that arise from artificial implants are one in the increased platelet deposition on the foreign body to see area, on the other hand in the increased cell proliferation (scarring) the injured and healing tissue with which the artificial implant is connected that is.
Die Thrombenbildung beim Kontakt von menschlichem Blut mit der körper fremden Oberfläche, beispielsweise künstliche Herzklappen, ist im Stand der Technik beschrieben (vgl. Informationsmaterial der Firma Metronic Hall, Bad Homburg, Carmeda BioAktive Oberfläche (CBSA), Seite 1-21 und Buddy D. Ratner, "The blood compatibility catastrophe", Journal of Biomedical Materials Research, Vol. 27., 283-287 sowie Cary W., Akins, MD, "Mechanical Cardiac Valvular Prnstheses", The Society of Thoracic Surgeons, 161-171, 1991). Beispielsweise bestehen die auf dem Weltmarkt befindlichen künstlichen Herz klappen aus pyrolisiertem Kohlenstoff und zeigen eine erhöhte Neigung zur Ausbildung von Thromben (vgl. Cary W., Akins, s. o.). Bei blutkontaktierenden Implantaten, z. B. künstlichen Herzklappen, treten zur Zeit neben Thrombosen auch schwerwiegende medizinische Probleme durch Embolien und Entzündungen (Endocarditis) auf.Thrombus formation when human blood comes into contact with the body foreign surface, for example artificial heart valves, is in the state of the Technology described (see information material from Metronic Hall, Bad Homburg, Carmeda BioActive Surface (CBSA), page 1-21 and Buddy D. Ratner, "The blood compatibility catastrophe", Journal of Biomedical Materials Research, Vol. 27, 283-287 and Cary W., Akins, MD, "Mechanical Cardiac Valvular Prnstheses ", The Society of Thoracic Surgeons, 161-171, 1991). For example, there are artificial hearts on the world market flap made of pyrolyzed carbon and show an increased tendency to Formation of thrombi (cf. Cary W., Akins, see above). With blood contacting Implants, e.g. B. artificial heart valves, currently occur in addition to thrombosis also serious medical problems due to embolism and inflammation (Endocarditis).
Bei Gefäßimplantaten, z. B. sogenannten Stents, treten neben den bereits be kannten Problemen der verstärkten Thrombenbildung Restenosen (d. h. die Wiederverengung des Blutgefäßes im durch eine Angioplastie aufgedehnten Bereich, häufig der Stentbereich) auf. Diese Komplikationen werden infolge der Aktivierung des Gerinnungs- und Immunsystems durch den implantierten Fremd körper sowie eine Schädigung der Gefäßwand bei der Stentimplantation im Verlauf einer Angioplastie ausgelöst. Gegenwärtig erhalten daher Patienten mit künstlichen Herzklappen, wie auch während der postoperativen Behandlung nach einer Angioplastie, Gerinnungshemmer (Vitamin K Antagonisten), deren Dosie rung jedoch problematisch ist. Die Verwendung von Stents ist gegenwärtig aufgrund von Thrombenbildung in engen (d<4mm) und venösen Blutgefäßen unmöglich. Bei Implantation in Arterien tritt durch starke Gewebeproliferation (Intimahyperplastie) oft eine erneute Gefäßverengung im Stentbereich (Resteno se) auf. Die Restenosehäufigkeit beträgt bei handelsüblichen Stents ca. 30-50% innerhalb von 6 Monaten nach erfolgter Angioplastie. Hehrlein et al. konnten zeigen, daß die Restenosehäufigkeit durch die Anwendung radioaktiver Strahlung erheblich verringert wird. In ihren Versuchen setzen Hehrlein et al. als radioaktive Quelle 32P Ionen ein, die mittels Ionenimplantation in das metallische Stentma terial (Ti/Ni Legierungen, Tantal, Chirurgischer Stahl) eingebracht wurden. Die so emittierte β-Strahlung besitzt im Gewebe nur geringe Reichweiten (einige mm), wird aber, im Gegensatz zu γ-Strahlung, vom Gewebe sehr gut absorbiert und ist deshalb sehr effektiv. Diese Eigenschaft der β-Strahlung ermöglicht es, die Gesamtstrahlenbelastung des Patienten sehr gering zu halten (applizierte Aktivi tät < 10 µCi, erlaubte jährliche orale Aufnahme von 32P: 600 µCi, bei Stents übertragene integrale Strahlendosis etwa 700 gray) und die Strahlung, somit auch den Therapiebereich, lokal zu begrenzen. Weiterhin sind die für den be handelnden Arzt sowie für den Transport, etc, erforderlichen Schutzmaßnahmen vergleichsweise gering. Jedoch ist die Methode der Ionenimplantation für Stents technisch aufwendig und kostenintensiv, außerdem löst diese Behandlung alleine das Problem der Thrombenbildung am Implantat nicht. With vascular implants, e.g. B. so-called stents, in addition to the already known problems of increased thrombus restenosis (ie the narrowing of the blood vessel in the area expanded by an angioplasty, often the stent area) occur. These complications are triggered by the activation of the coagulation and immune system by the implanted foreign body and damage to the vascular wall during stent implantation in the course of angioplasty. At present, therefore, patients with artificial heart valves, as well as during postoperative treatment after angioplasty, receive anticoagulants (vitamin K antagonists), the dosage of which is problematic. The use of stents is currently impossible due to thrombus formation in narrow (d <4mm) and venous blood vessels. When implanted in arteries, strong tissue proliferation (intimal hyperplasty) often results in renewed vasoconstriction in the stent area (restenosis). The frequency of restenosis in commercially available stents is approximately 30-50% within 6 months after angioplasty. Hehrlein et al. were able to show that the frequency of restenosis is significantly reduced by using radioactive radiation. In their experiments, Hehrlein et al. as a radioactive source, 32 P ions, which were introduced into the metallic stent material (Ti / Ni alloys, tantalum, surgical steel) by means of ion implantation. The β radiation emitted in this way has only a short range in the tissue (a few mm), but, unlike γ radiation, is very well absorbed by the tissue and is therefore very effective. This property of the β radiation makes it possible to keep the total radiation exposure of the patient very low (applied activity <10 µCi, permitted annual oral intake of 32 P: 600 µCi, integral radiation dose transmitted by stents about 700 gray) and the radiation, therefore also limit the therapy area locally. Furthermore, the protective measures required for the treating doctor and for transport, etc. are comparatively low. However, the method of ion implantation for stents is technically complex and expensive, and this treatment alone does not solve the problem of thrombus formation on the implant.
Die polymere Verbindung Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen] zeigt als Volu menmaterial eine gute antithrombogene Wirkung (vgl. Tur, Untersuchungen zur Thrombenresistenz von Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen] und Hollemann Wiberg, "Stickstoffverbindungen des Phosphors" Lehrbuch der anorganischen Chemie, 666-669, 91.-100. Auflage, Walter de Gruyter Verlag, 1985, sowie Tur, Vinogradova, u. a. "Entwicklungstendenzen bei polymeranalogen Umset zungen von Polyphosphazen", Acta Polymerica 39, 424-429, Nr. 8, 1988). Weiterhin wurden Polyphosphazene in der Patentschrift DE 196 13 048 als Beschichtung für die Beschichtung künstlicher Implantate eingesetzt, ohne daß die Möglichkeit, dieses Material durch entsprechende Veränderung therapeutisch wirksam zu gestalten, in Erwägung gezogen wurde. Auch kann diese Substanz alleine das Zellwachstum, welches zu Pestenosen führt, nicht begrenzen oder verringern. Weiterhin weist diese polymere Verbindung als reines Volumenmate rial nicht die Härte und mechanische Belastbarkeit, die beispielsweise für künst liche Herzklappen oder Stents gefordert werden. In Kombination mit der thera peutischen Wirkung von radioaktiver Strahlung aber kann ihr Einsatz auch in anderen Implantaten oder therapeutischen Geräten bzw. Vorrichtungen, welche auf eine Verhinderung von übermäßiger Zellproliferation ausgerichtet sind, erfolgen.The polymeric compound poly [bis (trifluoroethoxy) phosphazene] shows as volu material has a good antithrombogenic effect (see door, studies on Thrombus resistance of poly [bis (trifluoroethoxy) phosphazene] and Hollemann Wiberg, "Nitrogen compounds of phosphorus" textbook of inorganic Chemistry, 666-669, 91.-100. Edition, Walter de Gruyter Verlag, 1985, and Tur, Vinogradova, u. a. "Development trends in polymer-analog implementation tongues of polyphosphazene ", Acta Polymerica 39, 424-429, No. 8, 1988). Furthermore, polyphosphazenes in the patent DE 196 13 048 as Coating used for the coating of artificial implants without the possibility of changing this material therapeutically by appropriate modification effective, has been considered. This substance can also alone do not limit or limit the cell growth that leads to pestenosis reduce. Furthermore, this polymeric compound shows as a pure bulk material rial not the hardness and mechanical resilience that, for example, for art heart valves or stents are required. In combination with the thera The effects of radioactive radiation, however, can also be used in other implants or therapeutic devices or devices which are aimed at preventing excessive cell proliferation, respectively.
Somit liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Material für medizinische Vorrichtungen, beispielsweise Katheter, Pflaster, Implantate etc., sowie deren Beschichtung bereitzustellen, welches einerseits ausgezeichnete mechanische Eigenschaften und antithrombogene Eigenschaften aufweisen soll, um dadurch die Biokompatibilität derartiger Vorrichtungen zu verbessern, ande rerseits sollen auch die vorgenannten Folgeschäden nach erfolgter Behandlung bzw. Implantation verhindert oder verringert werden. Insbesondere soll unkon trolliertes Zellwachstum, welches beispielsweise nach Stentimplantation zu Restenosen führt verhindert oder verringert werden. Ferner sollen Verfahren zur Herstellung derartiger Vorrichtungen bereitgestellt werden.The present invention is therefore based on the object of being a material for medical devices, for example catheters, plasters, implants etc., and to provide their coating, which is excellent on the one hand should have mechanical properties and antithrombogenic properties, to thereby improve the biocompatibility of such devices, on the other hand, the above-mentioned consequential damage after treatment has been carried out or implantation can be prevented or reduced. In particular, uncon trolled cell growth, which, for example, after stent implantation Restenoses can be prevented or reduced. Furthermore, procedures for Manufacture of such devices can be provided.
Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung eines antithrombogenen Polymers
mit der folgenden allgemeinen Formel (I) gelöst,
This object is achieved by the provision of an antithrombogenic polymer with the following general formula (I)
wobei R1 bis R6 gleich oder unterschiedlich sind und einen Alkoxy-, Alkylsulfonyl- Dialkylamino- oder Aryloxyrest oder einen Heterocycloalkyl- oder Heteroarylrest mit Stickstoff als Heteroatom bedeuten, und wobei mindestens ein Teil des antithrombogenen Polymers einen radioaktiv markierten Bestandteil enthält.wherein R 1 to R 6 are the same or different and represent an alkoxy, alkylsulfonyl, dialkylamino or aryloxy radical or a heterocycloalkyl or heteroaryl radical with nitrogen as the hetero atom, and wherein at least part of the antithrombogenic polymer contains a radiolabelled component.
Vorzugsweise emittiert der im antithrombogenen Polymer enthaltene, radioaktiv markierte Bestandteil beim radioaktiven Zerfall β-Strahlung. Jedoch kann je nach verwendetem Isotop auch γ-Strahlung emittiert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das antithrombogene Polymer ein radioaktives Phosphorisotop. Noch mehr bevorzugt ist das antithrombogene Polymer 32P- markiert. Das Phosphorisotop kann statistisch über das Polyphosphazenrückgrat verteilt sein. In einer anderen Ausführungsform ist jeder Phosphor im Poly phosphazenrückgrat ein radioaktives Phosphorisotop. In einer weiteren Aus führungsform kann der Phosphor in dem antithrombogenen Polymer teilweise durch ein radioaktives As-Isotop, bevorzugt 76As, oder ein radioaktives Sb- Isotop, bevorzugt 122Sb, ersetzt sein, wobei die Isotope statistisch über das Polymermolekül verteilt sein können.The radio-labeled component contained in the antithrombogenic polymer preferably emits β-radiation in the event of radioactive decay. However, depending on the isotope used, γ radiation can also be emitted. In a preferred embodiment, the antithrombogenic polymer contains a radioactive phosphorus isotope. Even more preferably, the antithrombogenic polymer 32 P- is labeled. The phosphorus isotope can be statistically distributed over the polyphosphazene backbone. In another embodiment, each phosphor in the poly phosphazene backbone is a radioactive phosphor isotope. In a further embodiment, the phosphorus in the antithrombogenic polymer can be partially replaced by a radioactive isotope, preferably 76 As, or a radioactive isotope, preferably 122 Sb, it being possible for the isotopes to be randomly distributed over the polymer molecule.
32P ist ein β-Strahler mit einer maximalen Energie von 1,7 MeV, einer maximalen spezifischen Aktivität von 9000 Ci/mmol und einer Halbwertszeit von 14,29 Tagen. Die maximale Reichweite der von 32P emittierten β-Strahlung beträgt in Luft etwa 8 m. Das im Gewebe zu 80-90% vorliegende Wasser reicht jedoch als als Abschirmung aus, um die emittierte Strahlung derart abzuschwächen, daß im Körpergewebe nur eine Eindringtiefe von maximal einigen Millimetern erreicht wird. Die vom Phosphorisotop emittierte β-Strahlung verringert unkontrolliertes Zellwachstum, welches beispielsweise nach einer Stentimplantation zu Resteno sen führt. Dieser Effekt kann aber auch durch die Anwendung von y-Strahlung, wie sie beispielsweise von 76As oder 122Sb emittiert wird, erreicht werden. 32 P is a beta emitter with a maximum energy of 1.7 MeV, a maximum specific activity of 9000 Ci / mmol and a half-life of 14.29 days. The maximum range of the β radiation emitted by 32 P is about 8 m in air. However, 80-90% of the water in the tissue is sufficient as a shield to attenuate the emitted radiation in such a way that only a maximum penetration depth of a few millimeters is achieved in the body tissue. The β radiation emitted by the phosphorus isotope reduces uncontrolled cell growth, which leads, for example, to restenosis after stent implantation. However, this effect can also be achieved by using y radiation, such as that emitted by 76 As or 122 Sb.
Vorzugsweise ist mindestens einer der Reste R1 bis R6 im antithrombogenen Polymer ein Alkoxyrest, der mit mindestens einem Fluoratom substituiert ist.At least one of the radicals R 1 to R 6 in the antithrombogenic polymer is preferably an alkoxy radical which is substituted by at least one fluorine atom.
Die Alkylreste in den Alkoxy-, Alkylsulfonyl- und Dialkylaminoresten sind bei spielsweise gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoff atomen, wobei die Alkylreste beispielsweise mit mindestens einem Halogenatom, wie ein Fluoratom, substituiert sein können.The alkyl residues in the alkoxy, alkylsulfonyl and dialkylamino residues are at for example straight or branched chain alkyl radicals with 1 to 20 carbon atoms, the alkyl radicals having, for example, at least one halogen atom, such as a fluorine atom.
Beispiele für Alkoxyreste sind Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Butoxygruppen, die vorzugsweise mit mindestens einem Fluoratom substituiert sein können. Besonders bevorzugt ist die 2,2,2-Trifluoroethoxygruppe. Beispiele für Alkylsul fonylreste sind Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylsulfonylgruppen. Beispiele für Dialkylaminoreste sind Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl- und Dibutylaminogruppen.Examples of alkoxy radicals are methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy groups, which can preferably be substituted with at least one fluorine atom. The 2,2,2-trifluoroethoxy group is particularly preferred. Examples of alkyl sul fonyl residues are methyl, ethyl, propyl and butylsulfonyl groups. examples for Dialkylamino residues are dimethyl, diethyl, dipropyl and dibutylamino groups.
Der Arylrest im Aryloxyrest ist beispielsweise eine Verbindung mit einem oder mehreren aromatischen Ringsystemen, wobei der Arylrest beispielsweise mit mindestens einem, vorstehend definierten Alkylrest substituiert sein kann. Beispiele für Aryloxyreste sind Phenoxy- und Naphthoxygruppen und Derivate davon.The aryl radical in the aryloxy radical is, for example, a compound with or several aromatic ring systems, the aryl radical, for example, with at least one alkyl radical defined above can be substituted. Examples of aryloxy radicals are phenoxy and naphthoxy groups and derivatives from that.
Der Heterocycloalkylrest ist beispielsweise ein 3- bis 7- Atome enthaltendes Ringsystem, wobei mindestens ein Ringatom ein Stickstoffatom ist. Der Hetero cycloalkylrest kann beispielsweise mit mindestens einem, vorstehend definierten Alkylrest substituiert sein. Beispiele für Heterocycloalkylreste sind Piperidinyl-, Piperazinyl-, Pyrrolidinyl- und Morpholinylgruppen und Derivate davon. Der Heteroarylrest ist beispielsweise eine Verbindung mit einem oder mehreren aromatischen Ringsystemen, wobei mindestens ein Ringatom ein Stickstoffatom ist. Der Heteroarylrest kann beispielsweise mit mindestens einem, vorstehend definierten Alkylrest substituiert sein. Beispiele für Heteroarylreste sind Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyridinolyl-, Isochinolinyl- und Chinolinylgruppen, und Derivate davon. The heterocycloalkyl radical is, for example, one containing 3 to 7 atoms Ring system, wherein at least one ring atom is a nitrogen atom. The straight Cycloalkyl can, for example, with at least one, as defined above Alkyl radical may be substituted. Examples of heterocycloalkyl radicals are piperidinyl, Piperazinyl, pyrrolidinyl and morpholinyl groups and derivatives thereof. The heteroaryl radical is, for example, a compound with one or more aromatic ring systems, wherein at least one ring atom is a nitrogen atom is. The heteroaryl residue can be, for example, with at least one, above defined alkyl radical may be substituted. Examples of heteroaryl radicals are pyrrolyl, Pyridinyl, pyridinolyl, isoquinolinyl and quinolinyl groups, and derivatives thereof.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das anti thrombogene Polymer ein mit 32P- oder As- oder Sb - Isotopen markiertes Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen].In a preferred embodiment of the present invention, the anti-thrombogenic polymer is a poly [bis (trifluoroethoxy) phosphazene] labeled with 32 P or As or Sb isotopes.
Ferner wird die Aufgabe durch die Bereitstellung einer (medizinischen) Vor richtung, beispielsweise Pflaster oder künstliche Implantate, gelöst, umfassend ein Material als Substrat und einen mindestens teilweise auf die Oberfläche des Substrats aufgebrachten, biokompatiblen Überzug, der das radioaktiv markierte, antithrombogene Polymer mit der vorgenannten, allgemeinen Formel (I) enthält.Furthermore, the task is accomplished by providing a (medical) pre direction, for example plasters or artificial implants, solved, comprising a material as a substrate and an at least partially on the surface of the Biocompatible coating applied to the substrate, which contains antithrombogenic polymer with the aforementioned general formula (I).
Der biokompatible Überzug des erfindungsgemäßen künstlichen Implantats weist beispielsweise eine Dicke von etwa 1 nm bis etwa 100 µm, vorzugsweise bis etwa 10 µm und besonders bevorzugt bis etwa 1 µm auf.The biocompatible coating of the artificial implant according to the invention has for example a thickness of about 1 nm to about 100 microns, preferably to about 10 µm and particularly preferably up to about 1 µm.
Das als Substrat erfindungsgemäß verwendete Implantatmaterial weist keine besondere Beschränkung auf und kann jedes Implantatmaterial, wie Kunststoffe, Metalle, Metallegierungen und Keramiken, sein. Beispielsweise kann das Im plantatmaterial eine künstliche Herzklappe aus pyrolysiertem Kohlenstoff oder ein metallisches Stentmaterial sein.The implant material used as the substrate according to the invention has none special limitation to and can be any implant material, such as plastics, Metals, metal alloys and ceramics. For example, the Im an artificial heart valve made of pyrolyzed carbon or an implant material metallic stent material.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform des künstlichen Implantats ist zwischen der Oberfläche des Substrats und dem das radioaktiv markierte Poly phosphazenderivat enthaltenden, biokompatiblen Überzug eine Schicht an geordnet, die einen Adhäsionspromotor enthält.In one embodiment of the artificial implant according to the invention between the surface of the substrate and that of the radiolabelled poly containing a phosphazene derivative, biocompatible coating ordered, which contains an adhesion promoter.
Der Adhäsionspromotor bzw. Spacer ist beispielsweise eine Silicium-organische Verbindung, vorzugsweise ein aminoterminiertes Silan bzw. basierend auf Aminosilan, oder eine Alkylphosphonsäure. Besonders bevorzugt ist Amino propyltrimethoxysilan.The adhesion promoter or spacer is, for example, an organic silicon Compound, preferably an amino-terminated silane or based on Aminosilane, or an alkylphosphonic acid. Amino is particularly preferred propyltrimethoxysilane.
Der Adhäsionspromotor verbessert insbesondere die Haftung des Überzugs auf der Oberfläche des Vorrichtungs- bzw. Implantatmaterials durch Kopplung des Adhäsionspromotors an die Oberfläche des Implantatmaterials, beispielsweise über ionische und/oder kovalente Bindungen und durch weitere Kopplung des Adhäsionspromotors an reaktive Bestandteile, insbesondere an das radioaktiv markierte, antithrombogene Polymer des Überzugs, beispielsweise über ionische und/oder kovalente Bindungen.The adhesion promoter in particular improves the adhesion of the coating the surface of the device or implant material by coupling the Adhesion promoter to the surface of the implant material, for example via ionic and / or covalent bonds and by further coupling of the Adhesion promoter to reactive components, especially to the radioactive labeled, antithrombogenic polymer of the coating, for example via ionic and / or covalent bonds.
Das erfindungsgemäße antithrombogene Polymers kann jedoch nicht nur als Beschichtung, sondern in besonderen Anwendungsfällen, beispielsweise in der Anwendung für endovaskuläre Prothesen o. ä., auch als Vollmaterial verwendet werden. Weiterhin kann dieses Material nicht nur zur Anwendung in arteriellen Gefäßen, sondern auch in der Anwendung in venösen Gefäßen sowie ganz allgemein für die Beschichtung von Implantaten jedweden Typs verwendet werden. Weiterhin kann dieses Material zur Herstellung von Pflastern oder Plasterzusätzen, welche zur Therapie verstärkter Zellproliferation während der Wundheilung (sogenannte Kelose) therapeutische Anwendung finden, verwendet werden.However, the antithrombogenic polymer according to the invention can not only be used as Coating, but in special applications, for example in the Use for endovascular prostheses or similar, also used as a full material become. Furthermore, this material can not only be used in arterial Vessels, but also in use in venous vessels as well as whole generally used for the coating of implants of any type become. Furthermore, this material can be used for the production of plasters or Adhesive plasters which are used for the therapy of increased cell proliferation during the Wound healing (so-called kelose) are used therapeutically become.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verfahren zur Her stellung der erfindungsgemäßen künstlichen Implantate.The present invention further relates to processes for the preparation of position of the artificial implants according to the invention.
Insbesondere wird ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen künst lichen Implantate bereitgestellt, worin radioaktiv markiertes Polydichlorphos phazen auf die Oberfläche des Substrats aufgebracht wird und mit mindestens einer reaktiven Verbindung, ausgewählt aus aliphatischen oder aromatischen Alkoholen oder deren Salze, Alkylsulfonen, Dialkylaminen und aliphatischen oder aromatischen Heterocyclen mit Stickstoff als Heteroatom, umgesetzt wird.In particular, a method for producing the art according to the invention Lichen implants provided, wherein radiolabelled Polydichlorphos phazen is applied to the surface of the substrate and with at least a reactive compound selected from aliphatic or aromatic Alcohols or their salts, alkyl sulfones, dialkylamines and aliphatic or aromatic heterocycles with nitrogen as the heteroatom is reacted.
Die aliphatischen Alkohole sind beispielsweise gerad- oder verzweigtkettige, ein- oder mehrwertige Alkohole mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkohole beispielsweise mit mindestens einem Halogenatom, wie ein Fluoratom, sub stituiert sein können. Als deren Salze können beispielsweise Alkoholate mit Alkalimetallen als Kation verwendet werden. Vorzugsweise wird das aufgebrach te radioaktiv markierte Polydichlorphosphazen mit 2,2, 2-Natriumtrifluorethanolat als reaktive Verbindung verestert. Die Alkylreste der Alkylsulfone und Dialkylamine sind beispielsweise gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylreste beispielsweise mit mindestens einem Halogenatom, wie ein Fluoratom, sub stituiert sein können. Beispiele für Alkylsulfone sind Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylsulfone. Beispiele für Dialkylamine sind Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl- und Dibutylamine. Die aromatischen Alkohole sind beispielsweise Verbindungen mit einem oder mehreren aromatischen Ringsystemen, wobei die aromatischen Alkohole bei spielsweise mit mindestens einem, vorstehend definierten Alkylrest substituiert sein können. Beispiele für aromatische Alkohole bzw. deren Salze sind Phenol oder Phenolate und Naphthole oder Naphtholate.The aliphatic alcohols are, for example, straight or branched, single or polyhydric alcohols with 1 to 20 carbon atoms, the alcohols for example with at least one halogen atom, such as a fluorine atom, sub can be substituted. Alcoholates, for example, can be used as the salts thereof Alkali metals can be used as a cation. This is preferably broken up te radioactively labeled polydichlorophosphazene with 2,2,2-sodium trifluoroethanolate esterified as a reactive compound. The alkyl radicals of the alkyl sulfones and dialkylamines are, for example, straight or branched chain alkyl radicals having 1 to 20 carbon atoms, the alkyl radicals for example with at least one halogen atom, such as a fluorine atom, sub can be substituted. Examples of alkyl sulfones are methyl, ethyl, propyl and butyl sulfones. Examples of dialkylamines are dimethyl, diethyl, dipropyl and dibutylamines. The aromatic alcohols are, for example, compounds with one or several aromatic ring systems, the aromatic alcohols at for example substituted with at least one alkyl radical defined above could be. Examples of aromatic alcohols or their salts are phenol or phenolates and naphthols or naphtholates.
Die aliphatischen Heterocyclen sind beispielsweise 3- bis 7-Atome enthaltende Ringsysteme, wobei mindestens ein Ringatom ein Stickstoffatom ist. Die aliphati schen Heterocyclen können beispielsweise mit mindestens einem, vorstehend definierten Alkylrest substituiert sein. Beispiele für aliphatische Heterocyclen sind Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und Morpholin, und Derivate davon.The aliphatic heterocycles are, for example, 3 to 7 atoms containing Ring systems, wherein at least one ring atom is a nitrogen atom. The aliphati Heterocycles can, for example, with at least one, above defined alkyl radical may be substituted. Examples of aliphatic heterocycles are Piperidine, piperazine, pyrrolidine and morpholine, and derivatives thereof.
Die aromatischen Heterocyclen sind beispielsweise Verbindungen mit einem oder mehreren aromatischen Ringsystemen, wobei mindestens ein Ringatom ein Stickstoffatom ist. Die aromatischen Heterocyclen können beispielsweise mit mindestens einem, vorstehend definierten Alkylrest substituiert sein. Beispiele für aromatische Heterocyclen sind Pyrrol, Pyridin, Pyridinol, Isochinolin und Chinolin, und Derivate davon.The aromatic heterocycles are, for example, compounds with one or several aromatic ring systems, at least one ring atom Is nitrogen atom. The aromatic heterocycles can, for example, with at least one alkyl radical defined above may be substituted. examples for aromatic heterocycles are pyrrole, pyridine, pyridinol, isoquinoline and quinoline, and derivatives thereof.
Die Herstellung von Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen], ausgehend von Hexa chlorcyclotriphosphazen, ist im Stand der Technik bekannt. Die Polymerisation von Hexachlorcyclotriphosphazen wird ausführlich in Korsak, Vinogradova, Tur, Kasarova, Komarova und Gilman, "Über den Einfluß von Wasser auf die Polyme risation von Hexachlorcyclotriphosphazen", Acta Polymerica 30, Heft 5, Seite 245-248, 1979, beschrieben. Die Veresterung des durch die Polymerisation hergestellten Polydichlorphosphazen wird in Fear, Thower, Veitch in Journal of Chemical Society, Seite 1324, 1958, beschrieben. The production of poly [bis (trifluoroethoxy) phosphazene] starting from hexa chlorcyclotriphosphazen, is known in the art. The polymerization of hexachlorocyclotriphosphazene is extensively described in Korsak, Vinogradova, Tur, Kasarova, Komarova and Gilman, "On the Influence of Water on the Polyme rization of hexachlorocyclotriphosphazene ", Acta Polymerica 30, volume 5, page 245-248, 1979. The esterification by polymerization Polydichlorophosphazen is published in Fear, Thower, Veitch in Journal of Chemical Society, page 1324, 1958.
Die erfindungsgemäß verwendeten, radioaktiv markierten Polyphosphazenderi vate lassen sich durch Kondensation von 32P-markiertem Phosphorpentachlorid, entweder als Reinsubstanz oder im Gemisch mit nicht-markiertem Phosphorpen tachlorid, mit Ammoniumchlorid aufbauen. Weiterhin können in diesem Schritt Radioisotope des Arsenpentachlorids oder Antimonpentachlorids eingebracht werden. Die Menge an Radioisotop, einige µg dieser Isotope, richtet sich nach der gewünschten Aktivität und beeinflußt die mechanischen, chemischen und antithrombotischen Eigenschaften des Polyphosphazenderivats nicht.The radioactively labeled polyphosphazene derivatives used in accordance with the invention can be built up with ammonium chloride by condensation of 32 P-labeled phosphorus pentachloride, either as a pure substance or in a mixture with unlabeled phosphorus tachloride. Radioisotopes of arsenic pentachloride or antimony pentachloride can also be introduced in this step. The amount of radioisotope, a few µg of these isotopes, depends on the desired activity and does not influence the mechanical, chemical and antithrombotic properties of the polyphosphazene derivative.
Im nächsten Schritt schließt sich daran die Polymerisation des im vorstehenden Schritt erhaltenen, radioaktiv markierten Hexachlorcyclotriphosphazens gemäß den im vorgenannten Stand der Technik beschriebenen Methoden an. Die Ver esterung des durch die Polymerisation hergestellten, radioaktiv markierten Polydichlorphosphazens erfolgt anschließend analog den im vorgenannten Stand der Technik beschriebenen Methoden.The next step is the polymerization of the above Step obtained radioactively labeled hexachlorocyclotriphosphazene according to the methods described in the aforementioned prior art. The Ver esterification of the radiolabelled product produced by the polymerization Polydichlorophosphazens is then carried out analogously to that in the aforementioned state methods described in technology.
In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein vor stehend definierter Adhäsionspromotor auf die Oberfläche des Substrats aufge bracht und beispielsweise über ionische und/oder kovalente Bindungen an die Oberfläche gekoppelt. Danach wird das radioaktiv markierte Polydichlorphos phazen auf die mit dem Adhäsionspromotor beschichtete Oberfläche des Sub strats aufgebracht und beispielsweise über ionische und/oder kovalente Bindun gen an das radioaktiv markierte Polydichlorphosphazen gekoppelt. Anschließend wird das radioaktiv markierte Polydichlorphosphazen mit mindestens einer vorstehend definierten reaktiven Verbindung umgesetzt.In one embodiment of the method according to the invention, a pre standing defined adhesion promoter on the surface of the substrate brings and for example via ionic and / or covalent bonds to the Surface coupled. Then the radioactively labeled polydichlorophos phazen on the surface of the sub coated with the adhesion promoter applied strats and for example via ionic and / or covalent bonds gene coupled to the radioactively labeled polydichlorophosphazene. Subsequently the radioactively labeled polydichlorophosphazene is at least one implemented reactive compound defined above.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird radioaktiv markiertes Polydichlor phosphazen unter Inertgasatmosphäre auf die Oberfläche des Substrats aufge bracht, gegebenenfalls an den Adhäsionspromotor gekoppelt und mit der re aktiven Verbindung umgesetzt. Ferner kann das radioaktiv markierte Polydichlor phosphazen unter verringertem Druck oder unter Luftatmosphäre aufgebracht und gegebenenfalls an den Adhäsionspromotor gekoppelt werden. In a preferred embodiment, radiolabelled polydichlor phosphazene applied to the surface of the substrate under an inert gas atmosphere brings, possibly coupled to the adhesion promoter and with the right active connection implemented. Furthermore, the radiolabelled polydichlor phosphazene applied under reduced pressure or in an air atmosphere and optionally coupled to the adhesion promoter.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das radioaktiv markierte Polydichlorphosphazen naßchemisch bzw. in Lösung oder aus der Schmelze oder durch Sublimation oder durch Aufsprühen aufge bracht und gegebenenfalls an den Adhäsionspromotor gekoppelt werden.In a preferred embodiment of the method according to the invention the radiolabelled polydichlorophosphazene wet-chemical or in solution or from the melt or by sublimation or by spraying brought and possibly coupled to the adhesion promoter.
Der Adhäsionspromotor kann naßchemisch bzw. in Lösung oder aus der Schmel ze oder durch Sublimation oder durch Aufsprühen auf das Substrat aufgebracht werden. Die naßchemische Ankopplung eines Adhäsionspromotors, vorzugsweise basie rend auf Aminosilanen an hydroxylierte Oberflächen, ist in Marco Mantar, Diplomarbeit, S. 23, Universität Heidelberg 1991, beschrieben. Es können aber auch andere aus dem Stand der Technik bekannte Adhäsionspromotoren, wie auch als Spacer verwendete Reagenzien, verwendet werden.The adhesion promoter can be wet-chemical or in solution or from the melt ze or by sublimation or by spraying onto the substrate become. The wet chemical coupling of an adhesion promoter, preferably basie rend on aminosilanes on hydroxylated surfaces, is in Marco Mantar, Diploma thesis, p. 23, Heidelberg University 1991. But it can also other adhesion promoters known from the prior art, such as reagents used as spacers can also be used.
In einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verfahren kann das radioaktiv markierte, antithrombogene Polymer direkt auf die Oberfläche des Substrats aufgebracht werden.In a further embodiment of the method according to the invention, the radiolabelled, antithrombogenic polymer directly on the surface of the Be applied substrate.
Ferner kann bei Verwendung eines Adhäsionspromotors zuerst der Adhäsions promotor auf die Oberfläche des Substrats, wie vorstehend ausgeführt, aufge bracht und gegebenenfalls daran gekoppelt werden, und danach wird das radio aktiv markierte, antithrombogene Polymer auf die mit dem Adhäsionspromotor beschichtete Oberfläche des Substrats aufgebracht und gegebenenfalls an den Adhäsionspromotor gekoppelt.Furthermore, when using an adhesion promoter, the adhesion can first promoter on the surface of the substrate, as stated above brought and if necessary be coupled to it, and then the radio actively labeled, antithrombogenic polymer on those with the adhesion promoter coated surface of the substrate applied and optionally to the Adhesion promoter coupled.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das antithrombogene Polymer naßchemisch bzw. in Lösung oder aus der Schmelze aufgebracht und gegebenenfalls an den Adhäsionspromotor gekoppelt.In a preferred embodiment of the method according to the invention the antithrombogenic polymer wet-chemical or in solution or from the Applied melt and optionally coupled to the adhesion promoter.
Vor dem Aufbringen des radioaktiv markierten Polydichlorphosphazen, des Adhäsionspromotors oder des radioaktiv markierten, antithrombogenen Polymers kann die Oberfläche des Substrats oxidativ gereinigt werden. Die oxidative Reinigung von Oberflächen mit gleichzeitiger Hydroxylierung, wie sie beispiels weise für Implantate aus Kunststoffen, Metallen oder Keramik eingesetzt werden kann, ist in Ulman Abraham, Analysis of Surface Properies, "An Introduction to Ultrathin Organic Films", 108, 1991, beschrieben.Before applying the radiolabelled polydichlorophosphazene, the Adhesion promoter or the radiolabelled, antithrombogenic polymer the surface of the substrate can be cleaned oxidatively. The oxidative Cleaning of surfaces with simultaneous hydroxylation, as for example be used for implants made of plastics, metals or ceramics can be found in Ulman Abraham, Analysis of Surface Properies, "An Introduction to Ultrathin Organic Films ", 108, 1991.
Zusammengefaßt kann festgestellt werden, daß durch das beschriebene Verfah ren die Herstellung von radioaktiv markierten Implantanten, insbesondere Stents, Herzklappen, künstliche Blutgefäße oder sonstige Implantate ohne direkten Blutkontakt, vorteilhaft vereinfacht wird, da keine technisch aufwendige Ione nimplantation von radioaktivem Material, beispielsweise 32P, in das Implantatma terial nötig ist, sondern das beispielsweise β-Strahlung emittierende Material als Polymerüberzug aufgebracht wird. Dieses Aufbringen kann auch durch die Anwendung der im Bereich der Beschichtung aus dem Stand der Technik be kannten Verfahren, wie z. B. Spin-Coating, Aufrakeln etc. geschehen und betrifft nicht nur das 32P-Polyphosphazen, sondern auch die Aufbringung des Adhäsions promotors.In summary, it can be stated that the process described above advantageously simplifies the production of radioactively labeled implants, in particular stents, heart valves, artificial blood vessels or other implants without direct blood contact, since no technically complex ion implantation of radioactive material, for example 32 P, material is necessary in the implant material, but the material, for example β-radiation-emitting material, is applied as a polymer coating. This application can also be done by using the known in the field of coating from the prior art methods such. B. spin coating, knife coating etc. happen and affects not only the 32 P-polyphosphazene, but also the application of the adhesion promoter.
Die erfindungsgemäßen Implantate behalten überraschenderweise die ausge zeichneten mechanischen Eigenschaften des Vorrichtungs- bzw. Implantatmateri als als Substrat bei. Durch den das erfindungsgemäße antithrombogene Polymer enthaltenden Überzug, beispielsweise aufgebracht durch direkte Abscheidung aus der Lösung, weisen die erfindungsgemäßen Implantate nicht nur antithrom bogene Eigenschaften auf, was die Biokompatibilität derartiger künstlicher Implantate drastisch verbessert, sondern wird auch unkontrolliertes Zellwachs tum, welches beispielsweise nach einer Stentimplantation zu Restenosen führt, infolge der emittierten radioaktiven Strahlung verringert.The implants according to the invention surprisingly keep the out drew mechanical properties of the device or implant material than as a substrate. By the antithrombogenic polymer according to the invention containing coating, for example applied by direct deposition from the solution, the implants according to the invention not only exhibit antithroma curved properties on what the biocompatibility of such artificial Implants improved drastically, but also became uncontrolled cell wax tum, which leads to restenosis, for example after a stent implantation, reduced due to the emitted radioactive radiation.
Ebenso hat sich gezeigt, daß sich beispielsweise radioaktiv markiertes Poly[- bis(trifluoroethoxy)phosphazen] mit und ohne Adhäsionspromotoren naßche misch oder durch Aufschmelzen direkt immobilisieren läßt. Der Erfolg dieses Präparationsschrittes läßt sich anhand von XPS-Spektroskopie nachweisen.It has also been shown that, for example, radioactively labeled poly [- bis (trifluoroethoxy) phosphazene] with and without adhesion promoters mixed or immobilized directly by melting. The success of this Preparation step can be detected using XPS spectroscopy.
Sowohl die direkte Beschichtung oder Aufschmelzung mit beispielsweise radio
aktiv markiertem Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen], als auch die Abscheidung
von radioaktiv markiertem Polydichlorphosphazen und Veresterung mit beispiels
weise 2,2,2-Natriumfluorethanolat kann
Both direct coating or melting with, for example, radio-labeled poly [bis (trifluoroethoxy) phosphazene], and also the deposition of radio-labeled polydichlorophosphazene and esterification with, for example, 2,2,2-sodium fluorethanolate, can be carried out
- - mit oder ohne Trockenschritte im Vakuum, unter Luft oder Schutzgas im Temperaturintervall von beispielsweise etwa -20°C bis etwa 300°C, bevorzugt 0°C bis 200°C und besonders bevorzugt von 20°C bis 100°C, durchgeführt werden, und- With or without drying steps in a vacuum, under air or protective gas in Temperature interval from, for example, about -20 ° C to about 300 ° C, preferably 0 ° C to 200 ° C and particularly preferably from 20 ° C to 100 ° C, be carried out and
- - über einen weiten Konzentrationsbereich der Ausgangsstoffe und mit unterschiedlichen Zeitintervallen, z. B. aus der Schmelze oder an Lösungen in entsprechenden Lösungsmitteln für Poly[bis(trifluorethoxy)phosphazen], Polydichlorphosphazen und 2,2,2-Natriumtrifluorethanol durchgeführt werden, bevorzugt aus Schmelzen der reinen Stoffe und aus beispiels weise 0,01 molaren Lösungen über einen Zeitraum von 10 Sekunden bis 100 Stunden.- over a wide concentration range of the starting materials and with different time intervals, e.g. B. from the melt or solutions in corresponding solvents for poly [bis (trifluoroethoxy) phosphazene], Polydichlorophosphazen and 2,2,2-sodium trifluoroethanol performed are, preferably from melting the pure substances and from example as 0.01 molar solutions over a period of 10 seconds to 100 hours.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend durch Beispiele näher erläutert.The present invention is explained in more detail below by examples.
Zur oxidativen Reinigung und gleichzeitigen Hydroxylierung der künstlichen Implantatoberflächen wird das Substrat in eine Mischung aus 30%iger H2O2 und konzentrierter Schwefelsäure (Carosche Säure) im Verhältnis 1 : 3 für 2 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von 80°C gelegt. Nach dieser Behandlung wird das Substrat mit 0,5 L entmineralisiertem Wasser von 18 MOhmcm und etwa pH 5 gewaschen und anschließend im Stickstoffstrom getrocknet. Dieser Reinigungs- und Oxidationsschritt wird in den nachfolgenden erfindungsgemäßen Beispielen, soweit nicht anders erwähnt, als erster Schritt durchgeführt.For oxidative cleaning and simultaneous hydroxylation of the artificial implant surfaces, the substrate is placed in a mixture of 30% H 2 O 2 and concentrated sulfuric acid (Caro's acid) in a ratio of 1: 3 for 2 hours at a reaction temperature of 80 ° C. After this treatment, the substrate is washed with 0.5 L demineralized water of 18 MOhmcm and about pH 5 and then dried in a stream of nitrogen. Unless otherwise stated, this cleaning and oxidation step is carried out as the first step in the following examples according to the invention.
Die für das Arbeiten mit radioaktiven Materialien sind aus den Lehrbüchern über radiochemische Arbeitsweisen zu ersehen. Weitere Informationen über notwendi ge und gesetzlich vorgeschriebene Verhaltensweisen, Schutzmaßnahmen sowie Entsorgungsvorschriften sind der deutschen Verordnung über Strahlenschutz zu entnehmen. Diese Maßnahmen gelten ab dem Moment, ab welchem mit radio aktiven Isotopen gearbeitet wird. Das dem radioaktiv markierten Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen] zugrundelie gende 32P-markierte Polydichlorphosphazen läßt sich gemäß den im Stand der Technik beschriebenen Methoden, ausgehend von der Kondensation von 32PCl5, entweder als Reinsubstanz oder mit herkömmlichem, d. h. nicht radioaktiv mar kiertem, PCl5 gemischt, mit NH4Cl, herstellen. Die anschließende Polymerisation des radioaktiv markierten Hexachlorcyclotriphosphazens wird in einer Ampulle mit einem Durchmesser von 5,0 mm bei 250°C ± 1°C sowie einem in der Ampulle herrschenden Druck von 10-2 mm Hg durchgeführt.Those for working with radioactive materials can be seen in the textbooks on radiochemical working methods. Further information on necessary and legally prescribed behavior, protective measures and disposal regulations can be found in the German Ordinance on Radiation Protection. These measures apply from the moment you start working with radioactive isotopes. The 32 P-labeled polydichlorophosphazene on which the radio-labeled poly [bis (trifluoroethoxy) phosphazene] is based can be prepared according to the methods described in the prior art, starting from the condensation of 32 PCl 5 , either as a pure substance or with a conventional, ie non-radioactive mar prepared, mixed PCl 5 , with NH 4 Cl. The subsequent polymerization of the radioactively labeled hexachlorocyclotriphosphazene is carried out in an ampoule with a diameter of 5.0 mm at 250 ° C. ± 1 ° C. and a pressure in the ampoule of 10-2 mm Hg.
Eine 0,1 M Lösung von 32P-markiertem Polydichlorphosphazen wird unter Inert gasatmosphäre hergestellt (0,174 g auf 5 ml Lösungsmittel). Als Lösungsmittel wird absolutes Toluol verwendet. In diese Lösung wird dann das oxidativ ge reinigte künstliche Implantat unter Inertgasatmosphäre bei Raumtemperatur für 24 Stunden eingebracht. Danach wird das so auf dem künstlichen Implantat immobilisierte radioaktiv markierte Polydichlorphosphazen mit 2,2,2-Natriumtri fluoroethanolat in absolutem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel (8 ml absolutes Tetrahydrofuran, 0,23 g Natrium, 1,46 ml 2,2,2-Trifluorethanol) verestert. Das Reaktionsgemisch wird während der ganzen Reaktionszeit unter Rückfluß ge kocht. Die Veresterung wird unter Inertgasatmosphäre bei 80°C und einer Reaktionszeit von 3 Stunden durchgeführt. Danach wird das so mit dem Überzug beschichtete Substrat mit 4-5 ml absolutem Tetrahydrofuran gewaschen und im Stickstoffstrom getrocknet.A 0.1 M solution of 32 P-labeled polydichlorophosphazene is prepared under an inert gas atmosphere (0.174 g on 5 ml solvent). Absolute toluene is used as the solvent. The oxidatively cleaned artificial implant is then introduced into this solution under an inert gas atmosphere at room temperature for 24 hours. Thereafter, the radioactively labeled polydichlorophosphazene immobilized on the artificial implant in this way is treated with 2,2,2-sodium tri fluoroethanolate in absolute tetrahydrofuran as solvent (8 ml of absolute tetrahydrofuran, 0.23 g of sodium, 1.46 ml of 2,2,2-trifluoroethanol). esterified. The reaction mixture is refluxed throughout the reaction time. The esterification is carried out under an inert gas atmosphere at 80 ° C. and a reaction time of 3 hours. Then the substrate coated with the coating is washed with 4-5 ml of absolute tetrahydrofuran and dried in a stream of nitrogen.
Nach diesen Behandlungen wurde die Oberfläche mit Hilfe der Röntgenphoto elektronenspektroskopie auf die elementare Zusammensetzung, Stöchiometrie und Überzugsdicke untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß alle Reaktionsschritte erfolgt sind und Überzugsdicken von größer als 3,4 nm erreicht wurden.After these treatments, the surface was examined using the X-ray photo electron spectroscopy on the elemental composition, stoichiometry and coating thickness examined. The results show that all reaction steps and coating thicknesses of greater than 3.4 nm have been achieved.
Das mit Caroscher Säure oxidativ gereinigte künstliche Implantat wird 30 Minu ten in eine 2%-ige Aminopropyltrimethoxysilanlösung in absolutem Ethanol eingetaucht. Daraufhin wird das Substrat mit 4-5 ml absolutem Ethanol ge waschen und 1 Stunde im Trockenschrank bei 105°C belassen.The artificial implant oxidatively cleaned with Caro's acid is 30 minutes ten in a 2% aminopropyltrimethoxysilane solution in absolute ethanol immersed. Then the substrate is ge with 4-5 ml of absolute ethanol wash and leave in the drying cabinet at 105 ° C for 1 hour.
Nach der Ankopplung des Aminopropyltrimethoxysilans an die oxidativ gereinigte Oberfläche des Substrats wird das so behandelte Substrat für 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in eine 0,1 M Lösung von radioaktiv markiertem Polydichlorphosphazen in absolutem Toluol eingebracht. Anschlie ßend wird das so behandelte künstliche Implantat unter Inertgasatmosphäre mit 4-5 ml absolutem Toluol gewaschen, danach in eine frisch hergestellte 2,2,2- Natriumtrifluorethanolatlösung (8 ml absolutes Tetrahydrofuran, 0,23 g Natrium, 1,46 ml 2,2,2-Trifluorethanol) eingebracht und 3 Stunden bei 80°C unter Rück fluß und Inertgasatmosphäre gekocht. Zuletzt wird das so hergestellte künstliche Implantat mit 4-5 ml absolutem Tetrahydrofuran gewaschen und im Stickstoff strom getrocknet.After coupling the aminopropyltrimethoxysilane to the oxidatively cleaned The surface of the substrate becomes so treated for 24 hours Room temperature under an inert gas atmosphere in a 0.1 M solution of radioactive labeled polydichlorophosphazene introduced in absolute toluene. Then The artificial implant treated in this way is included in an inert gas atmosphere 4-5 ml of absolute toluene washed, then in a freshly made 2,2,2- Sodium trifluoroethanolate solution (8 ml absolute tetrahydrofuran, 0.23 g sodium, 1.46 ml of 2,2,2-trifluoroethanol) and 3 hours at 80 ° C under reflux river and inert gas atmosphere cooked. Lastly, the artificial one made in this way The implant is washed with 4-5 ml of absolute tetrahydrofuran and in nitrogen electricity dried.
Die Oberfläche wurde nach dieser Behandlung mit Hilfe der Photoelektronenspek troskopie auf die elementare Zusammensetzung, Stöchiometrie und Überzugs dicke untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß die jeweiligen Ankopplungen erfolgten und Überzugsdicken von größer als 5,5 nm erreicht wurden.The surface was covered after this treatment using the photoelectron spec topology on elemental composition, stoichiometry and coating thick examined. The results show that the respective couplings and coating thicknesses of greater than 5.5 nm were achieved.
Das mit Caroscher Säure oxidativ gereinigte künstliche Implantat wird in eine 2%-ige Aminopropyltrimethoxysilanlösung in absolutem Ethanol für 30 Minuten bei Raumtemperatur eingetaucht. Daraufhin wird das Substrat mit 4-5 ml absolu tem Ethanol gewaschen und eine Stunde bei 105°C im Trockenschrank belas sen. Nach der Ankopplung des Aminopropyltrimethoxysilans an die Oberfläche des Substrats wird das so behandelte künstliche Implantat 24 Stunden bei Raumtemperatur in eine 0,1 M Lösung von radioaktiv markiertem Poly[- bis(trifluorethoxy)phosphazen] in Ethylacetat (0,121 g auf 5 ml Ethylacetat) eingebracht. Anschließend wird das so hergestellte künstliche Implantat mit 4-5 ml Ethylacetat gewaschen und im Stickstoffstrom getrocknet.The artificial implant, oxidatively cleaned with Caro's acid, is placed in a 2% aminopropyltrimethoxysilane solution in absolute ethanol for 30 minutes immersed at room temperature. Then the substrate with 4-5 ml of absolute Washed ethanol and left in an oven at 105 ° C for one hour sen. After coupling the aminopropyltrimethoxysilane to the surface of the substrate, the artificial implant treated in this way is used for 24 hours Room temperature in a 0.1 M solution of radioactively labeled poly [- bis (trifluoroethoxy) phosphazene] in ethyl acetate (0.121 g to 5 ml ethyl acetate) brought in. Then the artificial implant so produced is 4-5 ml of ethyl acetate washed and dried in a stream of nitrogen.
Nach dieser Behandlung wurde die Oberfläche mittels der Photoelektronen-spek troskopie auf die elementare Zusammensetzung, Stöchiometrie und Überzugs dicke untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß die Immobilisierung des radioaktiv markierten Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazens] über das Aminopropyltrime thoxysilan als Adhäsionspromotor erfolgt ist und Überzugsdicken von über 2,4 nm erreicht wurden.After this treatment, the surface was measured using photoelectron spec topology on elemental composition, stoichiometry and coating thick examined. The results show that the immobilization of the radioactive labeled poly [bis (trifluoroethoxy) phosphazens] via the aminopropyl trim Thoxysilane has been used as an adhesion promoter and coating thicknesses of over 2.4 nm were reached.
Das mit Caroscher Säure oxidativ gereinigte künstliche Implantat wird bei 70°C in eine 0,1 M Lösung von radioaktiv markierten Poly[bis(trifluoroethoxy)-phospa zen] in Ethylacetat (0,121 g auf 5 ml Ethylacetat) für 24 Stunden gelegt. An schließend wird da so behandelte künstliche Implantat mit 4-5 ml Ethylacetat gewaschen und im Stickstoffstrom getrocknet.The artificial implant, oxidatively cleaned with Caro's acid, is at 70 ° C in a 0.1 M solution of radioactively labeled poly [bis (trifluoroethoxy) phospha zen] in ethyl acetate (0.121 g to 5 ml of ethyl acetate) for 24 hours. On finally there is treated artificial implant with 4-5 ml of ethyl acetate washed and dried in a stream of nitrogen.
Das so hergestellte künstliche Implantat wurde mit Hilfe der Photoelektronen spektroskopie auf die elementare Zusammensetzung, Stöchiometrie und Über zugsdicke untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß die Ankopplung des radioaktiv markierten Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazens] auf der Implantatoberfläche erfolgt ist und Schichtdicken von über 2,1 nm erreicht wurden.The artificial implant so produced was made with the help of photoelectrons spectroscopy on the elemental composition, stoichiometry and over tensile thickness examined. The results show that the coupling of the radioactive labeled poly [bis (trifluoroethoxy) phosphazens] on the implant surface and layer thicknesses of over 2.1 nm have been achieved.
Das mit Caroscher Säure oxidativ gereinigte künstliche Implantat wird bei 70°C in die Schmelze des radioaktiv markierten Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazens] gelegt und dort für etwa 10 Sekunden bis etwa 10 Stunden belassen. Anschlie ßend wird das so behandelte Implantat mit 4-5 ml Ethylacetat gewaschen und im Stickstoffstrom getrocknet.The artificial implant, oxidatively cleaned with Caro's acid, is at 70 ° C into the melt of the radioactively labeled poly [bis (trifluoroethoxy) phosphazene] placed and left there for about 10 seconds to about 10 hours. Then The implant treated in this way is washed with 4-5 ml of ethyl acetate and dried in a stream of nitrogen.
Das so hergestellte künstliche Implantat wurde mit Hilfe der Photoelektronen spektroskopie auf die elementare Zusammensetzung, Stöchiometrie und Über zugsdicke untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß die Ankopplung des radioaktiv markierten Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazens] auf der Implantatoberfläche erfolgt ist und beliebige Schichtdicken bis zu einigen Millimetern erreicht wurden.The artificial implant so produced was made with the help of photoelectrons spectroscopy on the elemental composition, stoichiometry and over tensile thickness examined. The results show that the coupling of the radioactive labeled poly [bis (trifluoroethoxy) phosphazens] on the implant surface has taken place and any layer thicknesses of up to a few millimeters have been achieved.
Claims (29)
wobei R1 bis R6 gleich oder unterschiedlich sind und einen Alkoxy-, Alkyl sulfonyl-, Dialkylamino- oder Aryloxyrest oder einen Heterocycloalkyl- oder Heteroarylrest mit Stickstoff als Heteroatom bedeuten und wobei minde stens ein Teil des antithrombogenen Polymers einen radioaktiv markierten Bestandteil enthält.1. antithrombogenic polymer with the following general formula (I),
wherein R 1 to R 6 are the same or different and are an alkoxy, alkyl sulfonyl, dialkylamino or aryloxy radical or a heterocycloalkyl or heteroaryl radical with nitrogen as the hetero atom and at least part of the antithrombogenic polymer contains a radioactively labeled component.
- (a) Umsetzen von 32P-markiertem Phosphorpentachlorid mit Ammo niumchlorid,
- (b) Polymerisieren des in Schritt (a) erhaltenen Hexachlorcyclotri phosphazens,
- (c) Aufbringen des in Schritt (b) erhaltenen Polydichlorphosphazens auf die Oberfläche des Substrats, und
- (d) Umsetzen mit mindestens einer reaktiven Verbindung, ausgewählt aus aliphatischen oder aromatischen Alkoholen oder deren Salzen, Alkylsulfonen, Dialkylaminen und aliphatischen oder aromatischen Heterozyklen mit Stickstoff als Heteroatom.
- (a) reacting 32 P-labeled phosphorus pentachloride with ammonium chloride,
- (b) polymerizing the hexachlorocyclotri phosphazene obtained in step (a),
- (c) applying the polydichlorophosphazene obtained in step (b) to the surface of the substrate, and
- (d) reacting with at least one reactive compound selected from aliphatic or aromatic alcohols or their salts, alkyl sulfones, dialkylamines and aliphatic or aromatic heterocycles with nitrogen as the hetero atom.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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