DE19700535C1

DE19700535C1 - Use of polypeptide for treating liver diseases

Info

Publication number: DE19700535C1
Application number: DE19700535A
Authority: DE
Inventors: Zachari Prof Krastev; Juergen Dr Kuhlmey; Martin Hartleb
Original assignee: HORFERVIT PHARMA GmbH
Current assignee: HORFERVIT PHARMA GmbH
Priority date: 1997-01-10
Filing date: 1997-01-10
Publication date: 1998-07-02
Anticipated expiration: 2017-01-11

Abstract

Use of a physiologically active polypeptide for treating liver diseases is new. The polypeptide is obtained by subjecting reticulo-endothelium-rich mammalian organs to incomplete enzymatic proteolysis at <= 45 deg C, separating insoluble components and concentrating and freeze-drying the proteolysis solution. N.B. The polypeptide is described in DE 1617566.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines physiologisch aktiven Polypeptids.The invention relates to the use of a physiological active polypeptide.

Erkrankungen der Leber beschäftigen bereits seit sehr lan ger Zeit die Heilkundigen der verschiedensten Kulturkrei se. Zu vielfältig sind die verschiedenen Ausprägungen der Erkrankungen dieser unpaaren exokrinen Drüse mit ihren vielseitigen Stoffwechselfunktionen und ebenso deren Ursa chen. Aus diesem großen Formenkreis der Lebererkrankungen tritt besonders Hepatitis mit ihren mannigfaltigen Ausprä gungen hervor. Auch heute ist ein vollständiges Verständ nis der verschiedenen Ursachen dieser Erkrankungen nicht vorhanden, wie erst wieder in jüngster Vergangenheit mit der Entdeckung des Hepatitis-C-Virus (HCV) gezeigt wurde, das für ca. 70 bis 80% der Non-A-Non-B-Hepatiden verant wortlich zu sein scheint. Ein besonders gut untersuchter Erreger von Hepatitis, genauer Serumhepatitis oder Virus hepatitis B, ist das Hepatitis-B-Virus (HBV).Liver diseases have been a concern for a long time healers from a wide range of cultures se. The different forms of the Diseases of this unpaired exocrine gland with their versatile metabolic functions and also their Ursa chen. From this wide range of liver diseases Hepatitis in particular occurs with its manifold forms results. Even today is a complete understanding nis the different causes of these diseases available, as only recently in the past the discovery of the hepatitis C virus (HCV) has been shown this is responsible for approx. 70 to 80% of non-A-non-B hepatids appears to be literal. A particularly well researched one Pathogen of hepatitis, more precisely serum hepatitis or virus hepatitis B, is the hepatitis B virus (HBV).

Die derzeitigen Strategien bezüglich der Behandlung von Hepatitis B und C beruhen entweder auf der Verwendung an tiviraler Agenzien, wie beispielsweise α-Interferon (α- IFN) und Nukleotidanaloga, oder immunmodulatorischer Agenzien. Die Notwendigkeit der Behandlung ergibt sich besonders mit Blick auf die Tatsache, daß sich bei 10 bis 20% der Patienten mit Hepatitis B eine nach etwa 20 Jah ren zu Leberzirrhose oder Leberkrebs führende chronische Erkrankung einstellt. Bei Hepatitis C-Patienten beträgt dieser Anteil etwa 50 bis 60%, wobei insoweit die thera peutische Prognose noch schlechter als im Falle von Hepa titis B ist.Current strategies for the treatment of Hepatitis B and C are based on either use tiviral agents such as α-interferon (α- IFN) and nucleotide analogs, or immunomodulatory Agents. The need for treatment arises especially in view of the fact that at 10 to 20% of patients with hepatitis B one after about 20 years chronic chronic cirrhosis or liver cancer Disease. In hepatitis C patients this share about 50 to 60%, whereby the thera The prognosis is worse than in the case of Hepa titis B is.

Die Wirkung von Nukleotidanaloga besteht lediglich in ei nem temporären Block betreffend die Replikation der Viren, wobei nach Absetzen der Behandlung die Replikation wieder erneut auftritt. Dabei ist die Toxizität derartiger Ver bindungen hoch und kann unter Umständen verheerend wirken.The effect of nucleotide analogs is only in egg a temporary block regarding the replication of the viruses, replication again after stopping treatment occurs again. The toxicity of such ver ties high and can be devastating under certain circumstances.

Ein weiteres Mittel ist Levamisol, von dem gezeigt werden konnte, daß es bei Kindern mit chronischer HBV-Infektion nach 6- bis 18-monatiger Behandlung Serokonversion hin zu Antikörpern gegen Hepatitis-B-Kernantigenen (anti-HBeAg) bewirkt. Bei Erwachsenen zeigten Kontrollversuche, daß eine verbesserte Rate hinsichtlich des Fehlens von Hepati tis-Be-Kernantigenen und Hepatitis-B-Virus-DNA (HBV-DNA), der Clearance von HBcAg (Hepatitis-B-Kernantigen) von der Leber, Normalisierung der Aminotransferase-Aktivitäten und ein verbesserter histologischer hepatischer Befund in man chen Fällen erreicht werden kann. Trotz dieser Vorteile sind die mit Levamisol erreichbaren Resultate in keinster Weise befriedigend.Another remedy is levamisole, which is shown could find it in children with chronic HBV infection after 6 to 18 months of treatment, seroconversion Antibodies to hepatitis B core antigens (anti-HBeAg) causes. Control experiments in adults showed that an improved rate regarding the absence of hepati tis-Be core antigens and hepatitis B virus DNA (HBV DNA), the clearance of HBcAg (hepatitis B core antigen) from the Liver, normalization of aminotransferase activities and an improved histological hepatic finding in man Chen cases can be achieved. Despite these advantages the results that can be achieved with Levamisol are not at all Way satisfactory.

Versuche, die Wirkungen von Levamisol durch Kombination desselben mit rekombinantem IFN zu verbessern, waren nicht erfolgreich.Attempts to combine the effects of levamisole to improve it with recombinant IFN were not successful.

Ebenfalls ohne Erfolg ist eine Behandlung von chronischer Hepatitis B bestehend aus der kombinierten Verabreicherung von Thymopentin und IL-2.Treatment of chronic is also unsuccessful Hepatitis B consisting of the combined administration of thymopentin and IL-2.

Die Verabreichung von α-IFN erlaubt zwar prinzipiell eine wirksame Behandlung, jedoch ist der Anteil der auf diesen Wirkstoff ansprechenden Patienten mit rund 30 bis 40% zu niedrig, um eine tatsächlich wirksame, in die Breite des Patientenkreises reichende Behandlung zu erlauben. Beson ders für diese Patienten sowie solche mit Rezidiv und sol che mit Leberzirrhose bedarf es alternativer Mittel zur Behandlung. Darüber hinaus tritt bei einer auf α-IFN ba sierenden Therapie nach Abschluß derselben in einer nicht unerheblichen Zahl von Fällen die Krankheit erneut auf. Weitere aus der Verabreichung von α-IFN resultierende Pro bleme sind in dessen Nebenwirkungsspektrum, und hier ins besondere in Form von Gewichtsverlust und verändertem Ap petit, begründet.In principle, the administration of α-IFN allows one effective treatment, however, is the proportion of these Active ingredient-responsive patients with around 30 to 40% low to an actually effective, in the breadth of Allow patient-reaching treatment. Especially for these patients and those with recurrence and sol With cirrhosis of the liver, alternative means are required Treatment. In addition, in the case of α-IFN ba therapy after completion of the same in a non insignificant number of cases the disease recurs. Further Pro resulting from the administration of α-IFN are in its spectrum of side effects, and here ins special in the form of weight loss and altered ap petit, well founded.

Ähnliches gilt für die Therapie von Hepatitis C. Auch hier erfolgt die Therapie unter Verwendung von α-IFN, wobei die oben geschilderten Probleme hinsichtlich der Anzahl der Patienten, die auf diese Therapie nicht ansprechen, ähn lich gelagert sind. Auch die derzeit angewandte Kombina tionstherapie bestehend in der Verabreichung von α-IFN und Ribavirin stellt letztendlich keine geeignete Therapie dar.The same applies to the therapy of hepatitis C. Here too Therapy is carried out using α-IFN, the Problems outlined above regarding the number of Patients who do not respond to this therapy are similar are stored. Also the Kombina currently in use tion therapy consisting of the administration of α-IFN and Ultimately, ribavirin is not a suitable therapy represents.

Aus der DE-PS 6 17 566 ist ein Verfahren zur Herstellung eines physiologisch aktiven Peptids bekannt, wobei reticulo-en dothelialreiche Organe von Säugetieren bei einer Tempera tur von mehr als 45°C einer vollständigen enzymatischen Proteolyse unterworfen werden, dann das Reaktionsgemisch von unlöslichen Bestandteilen getrennt und daraufhin das Polypeptid durch eine Polypeptidabtrennungsmethode abge trennt wird.From DE-PS 6 17 566 is a method for producing a known physiologically active peptide, being reticulo-en dothelial-rich organs of mammals at a tempera of more than 45 ° C of a complete enzymatic Be subjected to proteolysis, then the reaction mixture separated from insoluble components and then the Polypeptide removed by a polypeptide separation method is separated.

DE 31 51 979 A1 offenbart ein Verfahren zum Herstellen eines cholesterinspiegelsenkenden Polypeptids aus reticu lo-endothelreichen Organen von Säugetieren, wobei reticu lo-endothelreiche Organe von Säugetieren in an sich be kannter Weise bei einer Temperatur von nicht höher als 50°C einer vollständigen enzymatischen Proteolyse unter worfen werden und anschließend ein mechanisches Abtrennen der Feststoffe und Einengen und Lyophilisieren der Proteo lyse-Lösung erfolgt.DE 31 51 979 A1 discloses a method for manufacturing a cholesterol-lowering polypeptide from reticu lo-endothelium-rich organs of mammals, whereby reticu lo-endothelium-rich organs of mammals in themselves known at a temperature not higher than 50 ° C a complete enzymatic proteolysis under are thrown and then mechanical separation of the solids and concentration and lyophilization of the proteo lysis solution is carried out.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zur Behandlung von Lebererkrankungen zur Verfügung zu stellen.The invention has for its object a means for To provide treatment for liver disease.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe gelöst durch die Ver wendung gemäß Anspruch 1.According to the invention this object is achieved by the Ver Application according to claim 1.

Weitere Ausführungsformen ergeben sich aus den Unteran sprüchen. Further embodiments result from the subordinate sayings.

Der Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde, daß sich ein aus der DE-PS 16 17 566 und der DE 31 51 979 A1 bekanntes physiologisch aktives Peptid im Sinne einer weiteren Indikation zur Behandlung von Lebererkrankungen eignet. Klinische Untersuchungen haben erwiesen, daß durch Verwendung des besagten physiologisch aktiven Polypeptids eine Behandlung der Lebererkrankung möglich war. Besonders bei der Behandlung infektiöser Lebererkrankungen wie Hepa titis C und Hepatitis B konnte eine Verringerung der ent sprechenden viralen Nukleinsäuren sowie spezifischer Sur rogatmarker in Form von Leberenzymen nachgewiesen werden. Darüber hinaus wurde unter dem Einfluß des besagten phy siologisch aktiven Polypeptids eine Zunahme von Appetit und Körpergewicht festgestellte was ein großer therapeuti scher Erfolg ist. The invention is based on the surprising finding that one from DE-PS 16 17 566 and DE 31 51 979 A1 known physiologically active peptide in the sense of a another indication for the treatment of liver diseases is suitable. Clinical studies have shown that by Use of said physiologically active polypeptide treatment of the liver disease was possible. Especially in the treatment of infectious liver diseases such as hepa titis C and hepatitis B could reduce ent speaking viral nucleic acids and specific sur rogate markers can be detected in the form of liver enzymes. In addition, under the influence of said phy Siologically active polypeptide an increase in appetite and body weight was what a great therapeuti success.

Ganz besonders überraschte dabei die Tatsache, daß die un ter Verwendung des physiologisch aktiven Polypeptids er folgende Behandlung auch bei solchen Patienten ansprach, die ansonsten auf das bei derartigen Erkrankungen - zumin dest versuchsweise - verwendete Interferon, typischerweise α-Interferon, mit keiner Verbesserung der genannten dia gnostischen Marker bzw. allgemeinen Symptome wie Appetit und Körpergewicht reagierten.The fact that the un ter using the physiologically active polypeptide the following treatment also addressed such patients, otherwise on that with such diseases - at least least tentatively - interferon used, typically α-interferon, with no improvement in the dia Gnostic markers or general symptoms such as appetite and body weight responded.

Gleiches gilt auch für die Patientengruppe, die unter Le berzirrhose leidet.The same also applies to the patient group that is listed under Le cirrhosis suffers.

Mit der hierin beschriebenen Verwendung wird auch die Be reitstellung eines Arzneimittels möglich, um solche Pa tienten zu behandeln, bei denen eine Behandlung auf der Basis von Interferon, und insbesondere α-Interferon, kon traindiziert ist.With the use described herein, Be Provision of a drug possible to treat such pa to treat patients in whom treatment on the Basis of interferon, and in particular α-interferon, con is traindicated.

Zur näheren Erläuterung des Verfahrens zur Herstellung des erfindungsgemäß verwendeten bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lebererkrankungen verwen deten physiologisch aktiven Polypeptids wird auf die ge nannten Druckschriften, nämlich DE-PS 16 17 566 und DE 31 51 979 A1 verwiesen, die insoweit ausdrücklich zur Ergän zung des Erfindungsgedankens herangezogen werden. In bei den Druckschriften ist im Sinne einer ersten Indikation die Verwendung des physiologisch aktiven Polypeptids zum Senken des Cholesterinspiegels im menschlichen Blut be schrieben.To explain the process for producing the used according to the invention or for producing a Use medicines to treat liver disease deten physiologically active polypeptide is based on the ge mentioned publications, namely DE-PS 16 17 566 and DE 31 51 979 A1 referenced, the expressly to the extent tion of the inventive concept can be used. In at the publications is in the sense of a first indication the use of the physiologically active polypeptide for Lowering the level of cholesterol in human blood wrote.

Nachstehend wird die Erfindung anhand der Beschreibung klinischer Versuchsreihen im einzelnen näher erläutert. Es ist noch darauf hinzuweisen, daß bei Verwendung eines phy siologisch aktiven Polypeptids, wobei dieses ausschließ lich aus Milz gewonnen wurde, sich dieses ganz besonders vorteilhaft erwiesen hat.The present invention will be described below based on the description clinical trials explained in detail. It it should also be noted that when using a phy siologically active polypeptide, this excludes was extracted from spleen, this very special has proven advantageous.

Clinical studies on the use of Polyerga® for the treatment of chronic hepatitis B

Die Studie umfaßte 10 Patienten, die die folgenden Krite rien erfüllten: Chronische Hepatitis-B-Infektion, histolo gisch bewiesene Diagnose chronischer Hepatitis mit oder ohne Zirrhose, Alter zwischen 17 und 65 Jahren, Hepatitis- B-Oberflächenantigen (HBsAg)-positiv seit mehr als einem Jahr, HIV- und HDV-negativ und keine zusätzlichen chroni schen Erkrankungen anderer Organsysteme. Gleichzeitig wa ren folgende Ausschlußkriterien definiert worden: Parallel einhergehende schwere Erkrankung, nicht kompensierte Zirr hose oder hepatozelluläres Karzinom, übermäßiger Alkohol genuß, Behandlung mit immunsuppressiven Agenzien oder IFN in den vorhergehenden sechs Monaten. Eine weitergehende Charakterisierung der an der Studie beteiligten Patienten findet sich in Tabelle 1. The study included 10 patients who met the following criteria rien fulfilled: Chronic hepatitis B infection, histolo Proven diagnosis of chronic hepatitis with or without cirrhosis, age between 17 and 65 years, hepatitis B-surface antigen (HBsAg) positive for more than one Year, HIV and HDV negative and no additional chron diseases of other organ systems. At the same time wa The following exclusion criteria have been defined: Parallel accompanying serious illness, uncompensated cirrus pant or hepatocellular carcinoma, excessive alcohol enjoyment, treatment with immunosuppressive agents or IFN in the previous six months. Another one Characterization of the patients involved in the study can be found in Table 1.

TABELLE 1TABLE 1

Vor Aufnahme der Studien wurden die Patienten untersucht und klinisch bewertet. Blut wurde entnommen und bei -20°C bis zur Analyse gelagert. Neben serologischen Markern wie Hepatitis-B-Virus-DNA (HBV-DNA), Hepatitis-Be-Kernantigen (HBeAg), Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sowie An tikörpern gegen HIV und HCV wurden die Leberwerte betref fend Alanin-Aminotransferase (ALT), Blutbild, Blutplätt chen, Prothrombin, Gesamtbilirubin, alkalische Phosphata se, Aspartat-Aminotransferase (AST), γ-Glutamil-Transpep tidase (γ-GTP), Glucose, Gesamtprotein, Albumin, Kreati nin, Elektrolyte (Na⁺, K⁺, Cl⁻) bestimmt und eine Urinanalyse durchgeführt.The patients were examined before starting the studies and clinically evaluated. Blood was drawn and at -20 ° C stored until analysis. In addition to serological markers such as Hepatitis B virus DNA (HBV DNA), hepatitis Be core antigen (HBeAg), hepatitis B surface antigen (HBsAg) and An antibodies against HIV and HCV affected liver function tests fend alanine aminotransferase (ALT), blood count, platelet Chen, prothrombin, total bilirubin, alkaline phosphates se, aspartate aminotransferase (AST), γ-glutamil transpep tidase (γ-GTP), glucose, total protein, albumin, creati nin, electrolytes (Na⁺, K⁺, Cl⁻) determined and a urine analysis carried out.

Die klinische Bewertung betraf Müdigkeit, Appetitverlust, Leberkonsistenz und Schmerz im rechten oberen Quadranten.The clinical evaluation concerned fatigue, loss of appetite, Liver consistency and pain in the upper right quadrant.

Eine klinische Untersuchung und die Bestimmung der Labor parameter wurde anfangs und danach in sechswöchigen Inter vallen vorgenommen. Die viralen Marker wurden unter Ver wendung kommerzieller Enzymimmunoassays bestimmt. HBV-DNA wurde nachgewiesen unter Verwendung einer semi-quantitati ven, nicht-radioaktiven Dot-Blot-Hybridisierung mit Digo xigenin-markierter vollständiger HBV-DNA (Naoumov, N. V.; Journal of Hepatology (1991) 12: 382-385). HBcAg im Leber gewebe wurde nachgewiesen unter Verwendung von polyklona lem Kaninchen-anti-HBcAg als ersten Antikörper und bioti nyliertem Ziegen-anti-Kaninchen als zweiten Antikörper. Die spezifische Reaktion wird durch Standard-HBc-HRPO (DA KO) entwickelt, wie beschrieben von Naoumov (Naoumov, N.V.; Gastroenterology (1990) 99 (3): 793-8).A clinical examination and the determination of the laboratory parameter was initially and then in six-week inter vallen made. The viral markers were developed under Ver using commercial enzyme immunoassays. HBV DNA was demonstrated using a semi-quantitative ven, non-radioactive dot blot hybridization with Digo xigenin-labeled complete HBV DNA (Naoumov, N.V .; Journal of Hepatology (1991) 12: 382-385). HBcAg in the liver tissue was detected using polyklona rabbit anti-HBcAg as the first antibody and bioti nylated goat anti-rabbit as a second antibody. The specific response is determined by standard HBc-HRPO (DA KO) developed as described by Naoumov (Naoumov, N.V .; Gastroenterology (1990) 99 (3): 793-8).

Die Patienten erhielten Polyerga®, hergestellt von der Fir ma HorFerVit Pharma, als subkutane Injektionen dreimal pro Woche und drei Tabletten pro Tag über einen Zeitraum von sechs Monaten. Die Gesamtdauer der Behandlung betrug 24 Wochen. Die Ergebnisse wurden unter Verwendung des gekop pelten t-Tests, Wilcoxon Matched Pairs-Test und Sign-Test bewertet.The patients received Polyerga®, manufactured by the Fir ma HorFerVit Pharma, as subcutaneous injections three times a day Week and three tablets a day over a period of six months. The total duration of treatment was 24 Weeks. The results were copied using the pelten t tests, Wilcoxon Matched Pairs test and Sign test rated.

Bei den in die Studie aufgenommenen Patienten wurden keine Antikörper gegen Hepatitis-D-Virus (HDV) gefunden und ebensowenig Hepatitis-D-Virus-Antigen im Lebergewebe. Dar über hinaus hatte keiner der Patienten HIV- oder HCV-Anti körper.There were none in the patients enrolled in the study Antibodies to hepatitis D virus (HDV) were found and nor is hepatitis D virus antigen in liver tissue. Dar moreover, none of the patients had HIV or HCV anti body.

Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 2 zusammengefaßt und können wie folgt kommentiert werden:The results of the study are summarized in Table 2 and can be commented as follows:

Sechs der zehn Patienten waren HBeAg-positiv und vier HBeAg-negativ. Während der Therapie wurde weder ein Ver schwinden noch ein erneutes Auftauchen von HBeAg beobach tet.Six of the ten patients were HBeAg positive and four HBeAg negative. During therapy, no ver If HBeAg reappears, see it again tet.

Betrachtet man die Aktivität der Alanin-Aminotransferase (ALT) im Serum, so zeigt sich, daß am Ende der Behand lungsperiode eine signifikante Reduktion zu beobachten war, nämlich von einem ALT-Titer von 87,2 ± 55,4 auf 62,6 ± 41,9.Consider the activity of alanine aminotransferase (ALT) in the serum, it turns out that at the end of the treatment a significant reduction was, namely from an ALT titer from 87.2 ± 55.4 to 62.6 ± 41.9.

Hinsichtlich des Nachweises von HBV-DNA wurde der Effekt von Polyerga® statistisch signifikant für den Fall, daß Patient Nr. 8, der einen extremen Anstieg an HBV-DNA auf wies, aus der statistischen Analyse herausgenommen wurde. Dann ergab sich ein Gehalt an HBV-DNA, ausgedrückt in pg/ml vor der Behandlung von 267,2 ± 192,8 und von 173,3 ± 186,5 nach der Behandlung. Bezogen auf Absolutwerte konnte am Ende der Behandlung bei drei Patienten HBV-DNA im Serum nicht mehr nachgewiesen werden, wobei die Nachweisgrenze des verwendeten Testsystems bei 5 pg/ml lag.With regard to the detection of HBV DNA, the effect of Polyerga® statistically significant in the event that Patient # 8 had an extreme increase in HBV DNA pointed out was removed from the statistical analysis. Then HBV DNA was expressed in terms of pg / ml before treatment of 267.2 ± 192.8 and 173.3 ± 186.5 after treatment. Relative to absolute values at the end of treatment in three patients HBV-DNA in serum can no longer be detected, the detection limit of the test system used was 5 pg / ml.

Betreffend den ALT-Titer konnte festgestellt werden, daß innerhalb des ersten Monats nach Polyerga®-Applikation bei 50% der Patienten ein vorübergehender Anstieg der Serum- ALT beobachtet wurde, die im Wilcoxon-Test mit einer Wahr scheinlichkeit von P = 0,043 statistisch signifikant war. Unterscheidet man bezüglich Patienten, die HBeAg-positiv sind und solchen, die HBeAg-negativ sind, so ergibt sich, daß bei der erstgenannten Gruppe sich kein signifikanter Unterschied einstellte, wohl jedoch in der letztgenannten Gruppe. Betrachtet man die Gruppe der Patienten mit einem geringen Gehalt an HBV-DNA vor der Behandlung, d. h. unter halb 250 pg/ml, und jener Gruppe mit HBV-DNA < 250 pg/ml, so stellt man auch dabei fest, daß in der erstgenannten Gruppe die Verringerung des ALT-Niveaus unter Zugrundele gung aller in dieser Studie verwendeten statistischen Tests signifikant war, im Unterschied zur zweiten, einen hohen HBV-DNA-Gehalt aufweisenden Gruppe.Regarding the ALT titer, it was found that within the first month after Polyerga® application 50% of patients experience a temporary increase in serum ALT was observed in the Wilcoxon test with a true probability of P = 0.043 was statistically significant. One differentiates between patients who are HBeAg positive and those who are HBeAg negative, that there is no significant one in the former group Set difference, but probably in the latter Group. Looking at the group of patients with one low levels of HBV DNA before treatment, d. H. under half 250 pg / ml, and that group with HBV-DNA <250 pg / ml, it is also found that in the former Group reducing the ALT level based on of all statistical used in this study Tests was significant, unlike the second one high HBV DNA group.

Bei keinem der an der Studien beteiligten Patienten wurden größere Veränderungen in den sonstigen hämatologischen und biochemischen Tests beobachtet. Darüber hinaus wurden kei ne ernsthaften Nebenwirkungen während der Anwendung von Polyerga® mit Ausnahme einer milden Reizung an der Injek tionsstelle beobachtet.None of the patients involved in the studies were major changes in other hematological and observed biochemical tests. In addition, no ne serious side effects while using Polyerga® with the exception of a mild irritation to the injection observed.

Von besonderer Bedeutung ist in diesem Zusammenhang auch Patient Nr. 8, bei dem ein extremer Anstieg der HBV-Repli kation beobachtet wurde. Es ist davon auszugehen, daß sich dieser Patient in der frühen Immuntoleranzphase befand, wobei mehr als 90% der Hepatozyten mit HBcAg beladen sind und ein hoher Gehalt an HBV-DNA im Serum auftritt. Ähnlich Patienten 8 wurde auch bei Patient 5 ein Anstieg des HBV- DNA-Titers im Verlauf der Studie beobachtet bei einer deutlichen Verringerung des ALT-Titers. Aus dieser Verrin gerung des ALT-Gehaltes ergibt sich, daß Polyerga® auch in den Fällen zur Behandlung chronischer Hepatitis B geeignet ist, in denen die Anwendung einer auf α-IFN basierenden Therapie keine Wirkung hat.It is also of particular importance in this context Patient # 8, in which there was an extreme increase in HBV repli cation was observed. It can be assumed that this patient was in the early phase of immune tolerance, with more than 90% of the hepatocytes loaded with HBcAg and a high level of HBV-DNA occurs in the serum. Similar Patient 8 also had an increase in HBV in patient 5 DNA titers observed in the course of the study in one significant reduction in the ALT titer. From this verrin of the ALT content, Polyerga® is also found in suitable for the treatment of chronic hepatitis B. in which the application of an α-IFN based Therapy has no effect.

Aus der vorgenannten Studie wird ersichtlich, daß selbst unter den erschwerenden Bedingungen einer vorhandenen Le berzirrhose das physiologisch aktive Polypeptid, speziell Polyerga®, erfolgreich zur Behandlung von Hepatitis B ver wendet werden kann.From the above study it can be seen that even under the aggravating conditions of an existing Le cirrhosis the physiologically active polypeptide, especially Polyerga®, successful for the treatment of hepatitis B ver can be applied.

TABELLE 2TABLE 2

Zur Verdeutlichung der in Tabelle 2 aufgelisteten Ergeb nisse der klinischen Studie wird auf Fig. 1 verwiesen, die den Verlauf des HBV-DNA-Gehaltes im Serum der Patienten während der Behandlung mit Polyerga® aufzeigt.To clarify the results of the clinical study listed in Table 2, reference is made to FIG. 1, which shows the course of the HBV-DNA content in the serum of the patients during the treatment with Polyerga®.

Clinical trials regarding the use of Polyerga® for the treatment of hepatitis C.

Es wurden erste klinische Versuche an Patienten durchge führt, die an Hepatitis C erkrankt waren. Auch hier wurde nach Verabreichung von Polyerga® gemäß dem in der oben an geführten klinischen Studie betreffend die Behandlung von chronischer Hepatitis B aufgezeigten Applikationsschema eine Verbesserung des Gesundheitszustandes beobachtet. Diese Verbesserung des Gesundheitszustandes bestand zum einen in der Verringerung des Gehaltes an HBC-RNA im Serum und zum anderen in einer Verringerung des ALT-Gehaltes im Serum. Darüber hinaus wurde analog zu der oben zitierten klinischen Studie bei den Patienten eine allgemeine Stei gerung der Leberfunktion beobachtet, die wahrscheinlich die Ursache für die ebenfalls beobachtete Zunahme von Ap petit und Körpergewicht darstellt.The first clinical trials on patients were carried out leads who were suffering from hepatitis C. Here too after administration of Polyerga® according to the above conducted clinical study regarding the treatment of chronic hepatitis B application scheme an improvement in health was observed. This improvement in health status existed at one in reducing the level of HBC-RNA in the serum and on the other hand in a reduction in the ALT content in the Serum. It was also analogous to that cited above clinical trial in patients a general stei decrease in liver function, which is likely the cause of the observed increase in Ap represents petit and body weight.

Claims

1. use of a physiologically active polypeptide, produced by incomplete enzymatic proteolysis Reticulo-endothelial-rich organs in mammals a temperature of not more than 45 ° C, separating the insoluble components, concentration and lyophilization of the Proteolysis solution, for the treatment of liver diseases.

2. Use according to claim 1, characterized in that the liver disease is an infectious liver disease.

3. Use according to claim 1 or 2, characterized net that the liver disease is hepatitis C.

4. Use according to claim 1 or 2, characterized net that the liver disease is hepatitis B.

5. Use according to claim 4, characterized in that the liver disease is chronic hepatitis B.

6. Use according to any one of claims 1 to 5, characterized characterized that the liver disease is cirrhosis poses.