DE19654965A1

DE19654965A1 - Dispergierbare Partikel, die supermagnetische/ferromagnetische Kristalle und/oder maßgeschneiderte di-, tri- oder mehr Blockcopolymere enthalten

Info

Publication number: DE19654965A1
Application number: DE19654965A
Authority: DE
Inventors: Frank Dr Ing Lux
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-07-26
Filing date: 1996-07-26
Publication date: 1998-05-28
Also published as: DE19631563A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft dispergierbare Partikel, insbesondere kolloidale, und speziell superparamagnetische und/oder ferromagnetische dispergierbare Partikel.

Im besonderen betrifft die vorliegende Erfindung dispergierbare Partikel, in denen die Partikel aus superparamagnetischem oder ferromagnetischem Material bestehen, in einem unpolaren oder polaren Dispersionsmedium stabil oder unstabil dispergiert werden können und die Partikel des superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Materials verschiedene, definierte Anteile an ferromagnetischem Material und definierte Kristallisationsgrade auf weisen. Derartige Partikel können beliebige Größen < 1 nm, bevorzugt 1-350 nm (bei anisotropen Geometrien der Partikel die größte dimensionale Ausdehnung), und Geometrien aufweisen.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung vorgenannter dispergierbarer, definiert aufgebauter superparamagnetischer und/oder ferromagnetischer Partikel.

Schließlich liefert die vorliegende Erfindung Anwendungen der vorgenannten dispergierbaren, superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Partikel in Dispersionen in unpolaren und polaren Medien im technischen, biologischen, medizinischen und veterinärmedizinischen Bereich.

Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung spezielle, maßgeschneiderte di-, tri- und mehr-Blockcopolymere, dadurch gekennzeichnet, daß sie bestehen aus:

(I) einem ersten oder mehreren poly(oligo)meren und/oder copoly(oligo)meren Pfropf-, Seiten- oder Hauptkettenblöcken, die physikalisch adsorptiv oder chemisch kovalent oder andersartig mit Partikeln, insbesondere kolloidalen, ganz speziell mit solchen superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Materials, in Wechselwirkung treten können und dadurch eine stabile Verankerung des Blockcopolymers mit den vorgenannten Partikeln im Sinne des sterischen Stabilisationsmechanismus kolloidaler Dispersionen ergeben,
(II) einem zweiten oder mehreren poly(oligo)meren und/oder copoly(oligo)meren linearen oder verzweigten Hauptkettenblöcken, die - im Falle stabiler Dispersionen, insbesondere kolloidaler, ganz speziell solcher superparamagnetischer und/oder ferromagnetischer Partikel - für die sterische Stabilisation im jeweiligen Dispersionsmedium verantwortlich sind und (optional)
(III) einem dritten oder mehreren poly(oligo)meren oder copoly(oligo)meren Propf-, Seiten- oder Hauptkettenblöcken, in denen physikalisch und/oder chemisch und/oder andersartig reaktive Gruppen enthalten sind, die während des Einsatzes der Partikel, insbesondere kolloidalen, ganz speziell von superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Partikeln, oder ihrer Dispersionen in unpolaren oder polaren Dispersionsmedien im technischen, biologischen, medizinischen oder veterinärmedizinischen Bereich mit Substanzen oder Körpern oder Körperteilen reagieren können, die entweder in die Dispersionsmedien bewußt eingefügt werden oder mit denen die Partikel oder ihre Dispersionen in Kontakt kommen, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Anwendungen von dispergierbaren Partikeln, die nur die vorgenannten, maßgeschneiderten di-, tri- und mehr-Blockcopolymere enthalten, in unpolaren und polaren Dispersionsmedien im technischen, biologischen, medizinischen und veterinärmedizinischen Bereich.

Stand der Technik 1. Stabile Dispersionen von kolloidalen Teilchen

Bei kolloidalen Teilchen handelt es sich entsprechend allgemein anerkannter Definitionen um solche, deren Ausdehnung in zumindest einer Dimension im Bereich zwischen 1 und 1000 nm liegt. Derartige Teilchen lassen sich entweder durch das Zerbrechen größerer - nicht kolloi daler - Partikel oder über spezielle Wachstumsverfahren, in denen sie aus niedermolekularen Verbindungen synthesisiert werden, herstellen. Der Einsatz mechanischer Verfahren ist dabei nur zur Herstellung von solchen Teilchen mit Durchmessern im oberen Bereich des kolloidalen Größenspektrum möglich, da die heute zur Verfügung stehenden Zerkleinerungs- und Mahltechniken nicht die Einstellung von Partikelgrößen im Bereich < 300 nm erlauben (Firmenbroschüren und mündliche Auskünfte der Firma Retzsch).

Zwischen Partikeln kolloidaler Größe wirken die üblichen Wechselwirkungskräfte der Materie, die sogenannten Van-der-Waals Wechselwirkungen, was dazu führt, daß die einzelnen Partikel bestrebt sind die erfolgte Zerteilung - und die dadurch bedingte Erhöhung der freien Enthalpie- durch das Zusammenlagern in Gestalt von (traubenförmigen) Aggregaten zu minimieren. Dill man eine permanente Trennung der kolloidalen Partikel voneinander aufrechterhalten, d. h. thermodynamisch metastabile Dispersionen kolloidaler Partikel herstellen, so hat man Maßnahmen zu ergreifen, die eine effektive Abschirmung der attraktiven Wechselwirkungskräfte (und der mit ihnen verbundenen -energien) sicherstellen. Entsprechend des Standes der Technik kann eine Abschirmung der attraktiven Wechselwirkungen zwischen kolloidalen Teilchen (abgesehen von nur wenigen Speziel-fällen) entweder durch das Aufbringen von (positiven oder-negativen) Ladungen auf die Oberflächen der Partikel oder durch Aufbringen von räumlichen Sperrschichten, in Form von natürlichen oder synthetischen Polymerwerkstoffen, erfolgen.

Die Abschirmung über Oberflächenladungen, der sogenannte elektrostatische Stabilisations mechanismus, beruht dabei darauf, daß die permanten Oberflächenladungen den einzelnen Partikeln entweder ein positives oder negatives elektrisches Oberflächenpotential verleihen. Da alle kolloidalen Partikel (im Idealfall) Potentiale mit gleichem Vorzeichen besitzen, stoßen sich die einzelnen Partikel ab. Für eine erfolgreiche Stabilisation ist die bloße Existenz einer derartigen Partikel-Partikel-Abstoßung zwar notwendig, jedoch noch nicht hinreichend. Nur wenn die abstoßende Wechselwirkungsenthalpien, die sich aus den Oberflächenpotentialen berechnen lassen, für alle Entfernungen zwischen den sich anziehenden Partikeln so groß sind, daß entweder die Summe aus attraktiven und abstoßenden Wechselwirkungen positiv ist oder so geringfügig negativ ist, daß sie im Bereich der thermischen Energie der Partikel liegt, kann eine effektive Stabilisation mittels dieses Stabilisationsmechanismus erfolgen. Die abstoßende Wechselwirkungsenthalpie ist dabei die Summe aus einer elektrostatischen und einer chemischen Komponente. Der elektrostatische Teil hat seine Ursache unmittelbar in der Oberflächenladung der Partikel. Die chemische Komponente ist auf das Vorhandensein von Adsorptionsschichten von (entgegengesetzt und gleich geladenen) niedermolekularen Ionen, sogenannten Elektrolyte, zurückzuführen. Die Elektrolytionen lagern sich an die (entgegengesetzt) geladenen Oberflächen an, da dieses für sie eine Verringerung ihrer freien Enthalpie bedingt. Gleichzeitig sorgen sie für eine Abnahme der elektrostatischen Abstoßung der vormals unbedeckten Partikel. Die Adsorptionsschichten von Elektrolytionen auf elektrostatisch geladenen Oberflächen kolloidaler Partikel werden als elektrostatische Doppelschichten bezeichnet. Ihre Zerstörung setzt die Rücklösung der adsorbierten Ionen bei sich verstärkender elektrostatischer Abstoßung voraus. Letzteres ist energetisch ungünstig und erklärt daher die stabilisierende Wirkung (chemische Komponente) der Doppelschichten für die entsprechenden kolloidalen Dispersionen. Allerdings ist die Dicke der elektrostatischen Doppelschichten sehr stark von der Elektrolytkonzentration abhängig. So beträgt die Dicke der elektrostatischen Doppelschicht in einem 1 : 1 Elektrolyten bei 25°C und unterschiedlicher Konzentration z. B. (10^-4 mol/l) 30.4 nm, (10^-3 mol/l) 9.6 nm, (10^-2 mol/l) 3.0 nm und (10^-1 mol/l) 0.96 nm. Dieser Zusammenhang bedeutet für eine elektrostatisch stabilisierte kolloidale Dispersion, daß ihre Stabilität in dem einen Dispersionsmedium, in dem die Dicke der elektrostatischen Doppelschicht groß genug ist, um die attraktiven Wechselwirkungsenergien abzuschirmen, gegeben sein kann während sie in einem anderen Dispersionsmedium (mit gleichem Elektrolyt, aber einer höheren Elektrolytkonzentration) aufgehoben ist. Für praktische Sachverhalte kann gesagt werden, daß der elektrostatische Stabilisierungsmechanismus nur in Fällen wirksam ist, in denen die Elektrolytkonzentration kleiner als 10-3 mol/l ist bzw. die Dicke der elektrostatischen Doppelschichten mindestens 20 nm beträgt.

Eine effektive Trennung kolloidaler Teilchen mittels von räumlichen Sperrschichten, der sogenannte sterische Stabilisationsmechanismus, erfolgt durch eine starke physikalische Adsorption bzw. eine chemisch kovalente Verankerung von geeigneten natürlichen oder synthetischen Polymeren auf die Oberflächen der kolloidalen Partikel. "Physikalisch stark" bedeutet im Zusammenhang, daß sich die entstandenen Bindungen nicht kurz-, mittel- und langfristig bei Anwesenheit des flüssigen Dispersionsmediums, oder bei Anwesenheit von anderen adsorbierbaren Substanzen, von den Oberflächen der kolloidalen Teilchen ablösen (lassen).

Um als sterischer Stabilisator nutzbar zu sein, müssen die natürlichen oder synthetischen Polymere i.a. einen mindestens copolymeren Aufbau, besser einen Block-copolymeren Aufbau und am besten einen Pfropf-Copolymeren Aufbau besitzen, wobei die eine Komponente des Copolymers zur starken physikalischen oder chemischen Verankerung der Copolymere auf den kolloidalen Teilchen dient, während die andere Komponente, die i.a. mindestens 90 mol-% eines Stabilisatormoleküls ausmacht, die räumliche Sperrschicht um die kolloidalen Partikel erzeugt. Ausnahme zu dieser Regel sind homopolymere Stabilisatoren, die sowohl stark physikalisch oder chemisch kovalent mit den kolloidalen Teilchen verbunden werden als auch eine effektive räumliche Sperrschicht ausbilden können. Ein Beispiel für letztgenannte Stoffklasse sind, im Zusammenhang mit kolloidalen Dispersionen superparamagnetischer und/oder ferromagnetischer Stoffe, Polyelektrolyte, d. h. polymerisierte, ionische Dienmoleküle oder herkömmliche Polymere, bei denen über polymeranaloge Umsetzungen alle vorhanden Wiederholungseinheiten ioniziert wurden.

Um optimal sterisch stabilisierte kolloidale Teilchen zu erzeugen ist es notwendig eine vollständige Bedeckung der einzelnen kolloidalen Teilchen mit Block-copolymeren Stabilisatormolekülen einzustellen. Die Verwendung Block-copolymerer Stabilisatormoleküle stellt dabei sicher, daß es keine Partikelaggregation durch interpartikuläre Brückenbindungen (mittels des copolymeren Stabilisators) geben kann. Die vollständige Bedeckung der kolloidalen Partikel mit den stark physikalisch oder chemisch kovalent verankerten Stabilisatormolekülen verhindert die Partikel-Partikel-Aggregation infolge der Desorption von Stabilisatormolekülen von den Teilchenoberflächen bzw. durch seitliches Ausweichen von Stabilisatormolekülen gegeneinander, wodurch unbedeckte Partikeloberfläche freigelegt wird.

Die sterische Stabilisation von kolloidalen Partikeln beinhaltet i.a. Fall die Separation der einzelnen kolloidalen Partikel auf Entfernungen, bei denen die zwischen den Partikeln wirkenden attraktiven Van-der-Waals Wechselwirkungen praktisch aufgehoben sind. Im Sprachgebrauch der Kolloidchemie sind die kolloidalen Teilchen "unendlich weit" voneinander getrennt. Daher ist für die Stabilität derartiger kolloidaler Dispersionen einzig die Löslichkeit der stabilisierenden (räumliche Sperrschicht bildenden) Komponente im flüssigen Dispersionsmedium für die Stabilität derartiger kolloidaler Dispersionen entscheidend. Es gilt, daß optimale Stabilitäten in solchen flüssigen Medien beobachtet werden, bei denen die freie Mischungsenthalpie von Polymer und Lösungsmedium sowohl einen negativen enthalpischen als auch einen negativen entropischen Term enthalten. Andere Kombinationen von Mischungsenthalpie und -entropie führen zu mehr oder weniger instabilen kolloidalen Dispersionen, mit nicht optimalen "hydrodynamischen" Ausdehnungen der räumlichen Sperrschichten.

Eine effektive, d. h. sterisch stabilisierende, polymere Stabilisatorbedeckung ist i.a. praktischen Fall nur dann vorhanden, wenn die "hydrodynamische" Ausdehnung der sterischen Stabilisationsschicht um die einzelnen kolloidalen Partikel mindestens 20 nm beträgt.

2. Unstabile Dispersionen von kolloidalen Teilchen

Dispersionen von kolloidalen Teilchen, in denen die kolloidalen Teilchen entweder eine Oberflächenladung tragen oder mit natürlichen oder synthetischen Polymeren bedeckt sind, sind unstabil, d. h. sie aggregieren mit einer mehr oder weniger hohen Geschwindigkeit beim Stehenlassen auf waagerechter Oberfläche, wenn (I), im Falle des Vorhandenseins von poly meren Deckschichten auf den kolloidalen Partikeln, die Löslichkeit der stabilisierenden Kom ponenten der Stabilisatoren in den jeweiligen Dispersionsmedien mit einer positiven freien Mischungsenthalpie verbunden ist, (II),im Falle des Vorhandenseins von polymeren Deck schichten auf den kolloidalen Teilchen, die Dicke der erzeugten räumlichen Sperrschichten um die einzelnen kolloidalen Partikel nicht groß genug ist, um die attraktiven Van-der-Waals Wechselwirkungen zu kompensieren, (III), im Falle des Vorhandenseins von polymeren Deckschichten auf den kolloidalen Teilchen, die Bedeckung der kolloidalen Partikel mit stabilisierendem Polymer nicht vollständig ist, (IV), im Falle kolloidaler Partikel, die eine Oberflächenladung tragen, aufgrund geometrischer Unsymmetrien in bestimmten Bereichen (z. B. Kantenbereiche) eine stabilisierende elektrostatische Doppelschicht nicht ausgebildet werden kann und (V), im Falle kolloidaler Partikel, die eine Oberflächenladung tragen, durch eine zu hohe Elektrolytkonzentration im flüssigen Dispersionsmedium die Ausbildung einer stabilisierenden elektrostatischen Doppelschicht verhindert wird.

3. Magnetismus der Materie 3.1. Dia-, Para- und Ferromagnetismus

Die magnetischen Eigenschaften der Materie resultieren aus den Elementarströmen in Atomen und Molekülen, die durch die Bewegung der Elektronen um die Atomkerne und ihre Eigenrotation bedingt sind. Diamagnetismus ist durch die Elektronenbewegung um die Atomkerne bedingt. Paramagnetismus hat seine Ursache in der Eigenrotation der Elektronen. Atome, Moleküle und Molekülverbände sind paramagnetisch, wenn in ihnen ungepaarte Elektronen enthalten sind. Ferromagnetismus ist die Eigenschaft paramagnetischer Stoffe innerhalb von großen kristallinen Atom- oder Molekülverbänden die vorhandenen elementar magnetischen Dipole derart zu koppeln, daß eine permanente, gleichgerichtete Anordnung entsteht.

Abhängig vom Magnetismus eines speziellen Stoffes schwächt er geringfügig (diamagne tisch), stärkt er geringfügig (paramagnetisch) oder erhöht ganz wesentlich (ferromagne tisch) die magnetische Induktion von (elektromagnetischen) Spulen. Dieses bedeutet in der Terminologie der Physik des Magnetismus: Diamagnetische Stoffe besitzen eine magnetische Permeabilität < 1 (bzw. eine negative magnetische Suszeptibilität), paramagnetische Stoffe besitzen eine magnetische Permeabilität, die größer als 1 ist (bzw. weisen eine positive magne tische Suszeptibilität auf) und ferromagnetische Stoffe besitzen eine magnetische Permeabilität <<< 1 (bzw. eine sehr große magnetische Suszeptibilität). Darüber hinaus sind dia- und paramagnetische Eigenschaften von Stoffen nur beim Vorhandensein eines äußeren, einwirkenden Magnetfeldes bemerkbar. Die permanente Kopplung der elementaren magnetischen Dipole von ferromagnetischen Materialien liegt dagegen solange (auch bei Abwesenheit eines äußeren Magnetfeldes) vor, wie sie nicht durch eine zu hohe thermische Energie der elementaren magnetischen Dipole zerstört wird (und in paramagnetisches Verhalten übergeht).

Da der Ferromagnetismus eine Eigenschaft kristalliner Atom- oder Molekülverbände ist, wird er ganz entscheidend auch von der Qualität (Güte) der kristallinen Struktur beeinflußt. Maximaler Ferromagnetismus ist nur in Kristallen ohne Gitterbaufehler zu beobachten.

3.2. Superparamagnetismus

Superparamagnetische Materialien besitzen sowohl Eigenschaften, die für paramagnetische Stoffe charakteristisch sind, als auch manche von ferromagnetischen Materialien. Wie die paramagnetischen Stoffe besitzen superparamagnetische Stoffe keine permanente (gleich gerichtete) Anordnung der elementaren magnetischen Dipole in Abwesenheit äußerer, ein wirkender Magnetfelder. Andererseits weisen sie eine ähnlich hohe magnetische Suszeptibilität auf, wenn ein äußeres Magnetfeld einwirkt. Zudem zeichnen sie sich durch das Vorliegen kristalliner Strukturen aus.

Superparamagnetismus tritt auf, wenn der Durchmesser der kristallinen Bereiche in einer normalerweise ferromagnetischen Substanz einen bestimmten, kritischen Wert unterschreitet.

Typische superparamagnetische Stoffe sind Magnetit (Fe₃O₄) und γ-Fe₂O₃. Für beide Mate rialien liegt die Grenze zwischen superparamagnetischem und ferromagnetischem Verhalten bei etwa 30 nm (E.V. Groman et al., US 5,069,216 und US 5,219,554). Da Eisenoxidkristalle aber normalerweise keine einheitliche Größe aufweisen, ist der mittlere Durchmesser für rein ferromagnetisches Eisenoxid wesentlich größer als die theoretischen 30 nm. Z.B. haben γ-Fe₂O₃ Teilchen, die zur Herstellung von Tonträgern benutzt werden, eine nadelförmige Ge stalt und dabei Größen von 350 nm (Länge) und 60 nm (Dicke/ Durchmesser). Andere ferromagnetische Materialien, für denselben Zweck eingesetzt, besitzen Längen zwischen 100 und 10000 nm. Folglich kann festgestellt werden, daß reine ferromagnetische Stoffe mittlere Größen besitzen, die um ein vielfaches größer sind als jene, die üblicherweise bei superpara magnetischen Stoffen beobachtet werden.

Die theoretische Grundlage des Superparamagnetismus findet sich in der thermischen Destabilisierung der Permantentausrichtung der elementaren magnetischen Dipole im Kristallverbund. Die thermische Energie der elementaren magnetischen Dipole verhindert deren Ausrichtung bei Abwesenheit äußerer magnetischer Felder. Nach dem Entfernen eines äußeren einwirkenden Magnetfeldes sind die einzelnen elementaren magnetischen Dipole zwar noch vorhanden, jedoch befinden sie sich in einem derart thermisch angeregten Zustand, daß sie sich nicht parallel (gleichgerichtet) anordnen können; die Kristalle sind nicht permanent magnetisch.

4. Dispersionen kolloidaler, superparamagnetischer und/oder ferromagnetischer Teilchen

Dispersionen kolloidaler, superparamagnetischer und/oder ferromagnetischer Partikel, d. h. sogenannte Ferrofluide, sind bereits in einer Vielzahl von Schriften beschrieben worden. Patentanmeldungen im Gebiet sind z. B.:
US 5,023,072; US 5,064,550; US 5,104,582; US 5,124,060; US 5,135,672; EP 420 186; EP 421 249; EP 343 934; EP 131 796; EP 208 391; EP 250 236; EP 365 498; EP 328 497; EP 513 625; WO 90/15423; WO 91/02811; WO 91/15243; DE 41 01 869; DE 30 27 012; DE 31 36 449 , DE 33 12 565; DE 38 06 657; DE 39 04 757; DE 36 19 746; DE 39 33 210; DE 41 42 405 ; DE 39 08 140; DE 39 07 844; JP 5239 489; JP 0 6061 032; JP 6 1281 023; SU 1764 087 ; JP 6 136 014; JP 0 5283 224; JP 0 5255 686; JP 05179 051; JP 0 5078 607; JP 0 5073 887 ; ES 204 91 84; DE 44 30 285; DE 43 27 225; DE 43 27 223; DE 42 13 513; DE 41 15 608 ; EP 580 878; US 4.810.401; DE 41 16 093; DE 35 20 210; DE 41 24 458; DE 35 16 885; DE 40 41 467; DE 37 14 783; DE 37 37 909; DE 44 07 338; DE 43 09 333; US 5.160.725; DE 37 09 851; DE 37 09 852; EP 284 549; WO 96/04017; DE 44 28 851; DE 41 17 782; EP 516 252; US 5.219.554; US 5.069.216; WO 88/00060; EP 600 529; EP 669 135; WO 94/04197; EP 673 655; EP 546 939; DE 41 30 268; EP 525 199; EP 707 856; WO 91/12025; DE 39 08 623; WO 91/01147; WO 91/01148; EP 414 287; DE 37 44 518; EP 516 198; DE 35 08 000 ; DE 35 90 398; DE 34 22 249; EP 186 616; WO 86/01112; EP 177 545; WO 85/04330; DE 30 26 868.

Die Synthesen für die Herstellung von kolloidalen superparamagnetischen und/oder ferromag netischen Materialien mit definierten Zusammensetzungen und definierten Kristallstrukturen wird jedoch noch nicht intensiv untersucht [L. Hu und M. Chen, Mater. Chem. & Phys., 43 (1996) 213]. Die Herstellungsbedingungen für derartig definierte Zusammensetzungen sind unbekannt.

Nachfolgend wird anhand von relevanten Patentanmeldungen auf dem Gebiet wasserlöslicher kolloidaler Dispersionen superparamagnetischer und/oder ferromagnetischer Partikel der Stand der Technik der Herstellung und Stabilisierung von Dispersionen kolloidaler, superparamagnetischer und/oder ferromagnetischer Partikel im allgemeinen beschrieben. Der darin enthaltene Umkehrschluß, der Stand des Gesamtgebietes kolloidaler Dispersionen superparamagnetischer und/oder ferromagnetischer Partikel sei anhand desjenigen von wäßrigen kolloidalen Dispersionen superparamagnetischer und/oder kolloidaler Partikel zu beschreiben, ist zulässig, da die letztgenannten Dispersionen erst in der jüngeren Vergangenheit in den Blickpunkt von kommerziellen und wissenschaftlichen Untersuchungen gelangt sind, mithin zu einem Zeitpunkt, zu dem der neueste Stand der Synthese von hochleistungsfähigen superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Partikeln, die in nicht-wäßrigen Dispersionen der vorgenannten Art enthalten sind, schon bekannt war.

Bei den im Stand der Technik beschriebenen kolloidalen Partikel superparamagnetischer und/oder ferromagnetischer Stoffe handelt es sich im ganz überwiegenden Fall um Oxidpartikel und Mischoxidpartikel des Eisens, z. B. Fe₂O₄ und γ-Fe₂O₃. In diesem Zusammenhang ist es wichtig anzumerken, daß gelegentlich, z. B. in der DE 44 30 285 A1, EP 546 938 A1 und DE 43 25 386 A1, behauptet wird, bei der Herstellung der vorgenannten Eisenoxide über das an sich bekannte Fällungsverfahren in alkalischem Medium müsse in den Ausgangslösungen der Eisensalze eine Verhältnis von Eisen(III): Eisen(II)-Ionen von 2 : 1 vorliegen, damit sich bei der Fällung auch das gewünschte Eisenoxid (Fe₃O₄) bildet. Derartige Hinweise sind für den tatsächlichen Syntheseprozeß der Oxidteilchen jedoch wertlos, da sich bei der Fällung von Eisenionen in alkalischen Lösungen in keinem Fall reines Eisenoxid bildet. Vielmehr gilt (vgl. H.R. Christen, Grundlagen der allgemeinen und anorganischen Chemie, Sauerländer - Salle, 1977, S. 644), daß Eisen(III)salze beim Ausfallen "zu gallertartigen Niederschlägen aus stark wasserhaltigem Fe₂O₃" führen. Eisen(II)salze fallen dagegen in Form von Eisen(II)hydroxid [ FeOH)₂ ] aus, welches bei Luftzutritt sofort oxidiert wird, wobei Eisen(III)hydroxid (FeOOH) entsteht. Somit handelt es sich bei den erzeugten Niederschlägen also stets um mehr oder weniger gestörte Aggregate von wasserhaltigen Fe₂O₃, Eisen(II)hydroxid und Eisen(III)hydroxid.

EP 546 939 A1 beschreibt kolloidale Dispersionen superparamagnetischer Metall- und Metalloxidpartikel für die NMR-Diagnostik. Die einzelnen superparamagnetischen Teilchen, bestehen aus Clustern von Subdomän-Teilchen mit einen Durchmesser von höchstens 7 nm, Die Subdomän-Teilchen sind noch nicht superparamagnetisch und adsorptiv oder kovalent über polymerisierte metallorganische Monomere u. a. miteinander verbunden. Die Größe der reinen Subdomän-Teilchen-Cluster ist nicht angegeben. Nachdem sie mit biologisch abbaubaren Polymeren umhüllt worden sind, besitzen sie Größen zwischen 100 bis 2000 nm. Soweit eine biologische Funktionalisierung der Cluster erfolgt, findet sie über die (statistische) Copolymerisation bei der Clusterbildung statt bzw. wird durch direktes Aufbringen der Biomoleküle auf die Cluster erreicht. Die Anmeldung macht keine Angaben über die Güte der Kristallordnung in den Subdomän-Teilchen und ihren Metalloxidgehalt, allerdings findet das Ausfällen des Eisens sehr schnell statt, so daß der Kristallisationsprozeß des Metalloxid-Precursors (siehe oben) auf keinen Fall optimal verlaufen sein kann. Der Metalloxidanteil dürfte bei den üblichen 50% (vgl. DE 43 09 333 A1) liegen. Soweit es anhand der Formulierungen beurteilt werden kann, handelt es sich bei der Gesamtzahl der beschriebenen Dispersionen superparamagnetischer Cluster in keinem Fall um stabile kolloidale Dispersionen, da keine adequate Stabilisation der erzeugten, großen Cluster beschrieben ist.

EP 516 198 A2 beschreibt elektrostatisch und sterisch stabilisierte Polymer/Metall(oxid)- Partikel, ohne einen Hinweis auf den struktureller Aufbau der erzeugten Komplexe zu geben. In jedem Fall beinhaltet die Herstellungsmethode das Ausfallen von Metallenionen (Eisen) in alkalischen Lösungen bei Anwesenheit von Polymeren. Die Anwesenheit letzterer in den Präparationslösungen bedingt zwangsläufig die Entstehung von nur sehr kleinen superparamagnetischen Teilchen, da ihr Wachstumsprozeß infolge der Umhüllung mit stabilisierendem Polymer zu früh abgebrochen wird. Unglaubwürdig erscheint die Erfindung in der Behauptung, man könne Carboxylgruppen-haltige und andere anionische Gruppen enthaltende Polymere für den vorgenannten Zweck benutzen, ist es doch eine Tatsache, daß Eisenionen sich unmittelbar mit jeder Art anionischer Gruppe komplexieren und aus entsprechenden Lösungen ausfallen. Zweifel bestehen auch an der Realisierbarkeit von elektrostatisch stabilisierten superparamagnetischen Kolloiden in physiologischer Lösung, insbesondere bei Einwirkung von Magnetfeldern. Angaben über die Güte der Kristallanordnung und den Gehalt an Metalloxid in den fertigen Kolloiden werden nicht gemacht; jedoch findet das Vermischen der Eisensalzlösungen mit dem alkalischen Fällungsmittel sehr rasch statt, so daß von einem katastrophal schlechten Kristallwachstumsprozeß ausgegangen werden kann. Der Metalloxidanteil dürfte bei den üblichen 50% (vgl. DE 43 09 333 A1) liegen.

EP 525 199 A1 beschreibt kolloidale, superparamagnetische Metalloxid Dispersionen auf Basis von Polysacchariden, die entweder wie in der EP 516 198 beschrieben hergestellt werden bzw. bei denen die Polysaccharidkomponente nach der Synthese der Metalloxidpartikel auf diese chemisch aufgepfropft wird. Zusätzlich werden noch niedermolekulare, Monocarboxylsäuren in die Komplexe integriert. Die so erzeugten kolloidalen Dispersionen sind in physiologischer Umgebung nicht stabil. Die Art und Weise des Kristallisationsprozesses zur Herstellung der Metalloxid-Precursor wird nicht näher beschrieben. Der Anteil an magnetischem Metalloxid und die Güte der kristallinen Struktur der Metalloxidpartikel bleiben unbekannt, ersterer liegt jedoch wahrscheinlich bei den üblichen 50% (vgl. DE 43 09 333 A1).

In DE 41 30 268 A1 sind kolloidale Magnetit Dispersionen beschrieben, die eine Drei-Phasen- Struktur aufweisen. Sie bestehen aus dem superparamagnetischen Kern, einer polymeren Antiagglomerationsschicht und einem polymeren Dispersionshilfsmittel, das die Wasserlöslichkeit verbessert. Bei der Herstellung der Kolloide sollen multicarboxyl funkionalisierte Polymer in den Ausgangslösungen der Metallsalze anwesend sein. Wie bereits erwähnt bedingt eine solche Konstellation das unmittelbare Ausfallen von Metall/Carboxylgruppen-haltigen Polymerkomplexen. Insoweit ist diese Patentanmeldung also unglaubwürdig. Es werden keine Angaben über den Kristallwachstumsprozeß der Metalloxid- Precursor, die erzielten Kristallisationsgrade und den Anteil an Metalloxid in den resultierenden kolloidalen Metalloxidteilchen gemacht. Insoweit ist auch hier von einem Metalloxidgehalt von 50% bei undefinierter Kristallstruktur auszugehen.

Massart et al. (DE 41 16 093 A1) beschreiben elektrostatisch stabilisierte Ferrofluide, die u. a. auch in physiologischer Lösung stabil sein sollen. Die Autoren haben dabei allerdings übersehen, daß in physiologischer Lösung keine elektrostatische Doppelschicht mehr vorhanden ist, die Stabilität der Kolloide also nicht mehr gegeben sein kann. Die Herstellung der superparamagnetischen Partikel selbst wird nicht beschrieben, es fehlen somit auch Hinweise auf die Kristallstruktur und den Anteil an Metalloxid.

Groman et al. (WO 88/00060 A1; US 5,069,216 und US 5,219,554 A1) beschreiben im Prinzip "normale" Dextranmagnetite, d. h. solche, bei denen das Magnetit in Anwesenheit von Dextran u. a. polymeren Stabilisatoren ausgefällt wurde. Außerdem werden sogenannte Magnetit Dispersoide, d. h. größere (5-400 nm), klumpenartige Magnetitteilchen, die beim Ausfallprozeß unmittelbar an der Eintropfstelle der Base entstehen, beschrieben. Letztere sollen elektrostatisch stabilisierbar und dann in physiologischen Lösungen dispergierbar sein. Interessant ist an diesen Arbeiten, daß die Autoren (als erste überhaupt) auf die Struktur der kolloidalen Magnetitpartikel eingehen, soll heißen, sie beschreiben die Magnetitteilchen als solche, die sowohl Magnetit als auch Eisenoxidhydrat enthalten. Ferner versuchen sie den Oxidanteil in den resultierenden Teilchen durch eine Ultraschallbehandlung, die im Anschluß an die Partikelsynthese stattfindet, zu erhöhen. Andererseits geht jedoch aus den gegebenen Beispielen hervor, daß sich diese Erfinder in keinem Fall um ein definiertes Kristallwachstum der Metalloxid-Precursor bemüht haben. I.a. findet die Fällung der Eisenionen sehr schnell statt. Das Ergebnis sind (zwangsweise) undefiniert aufgebaute magnetische Nanoteilchen. Mit Blick auf spezielle biologische und/oder medizinische Anwendungen von sterisch stabilisierten Kolloiden findet sich die Anmerkung "die sterischen Stabilisatoren können auch zur Funktionalisierung mit biologischen Molekülen benutzt werden". Ferner werden sterische Stabilisatoren auf der Basis von wasserlöslichen Silan-Polymeren beansprucht, an die kovalent biologische Moleküle (Antikörper) gebunden sind. Die Struktur dieser Stabilisatoren wird jedoch nicht beschrieben.

EP 516 252 A2 und DE 41 17 782 A1 beschreiben wäßrige Ferrofluide auf der Basis von Fe₃O₄ und γ-Fe₂O₃, die für die medizinische Diagnostik und Therapie einsetzbar sind. Es wird behauptet, die darin enthaltenen superparamagnetischen Teilchen könnten bei Anwesenheit eines (anionischen) Polyelektrolyten (d. h. Chondrotinsulfat; Molekulargewicht unbekannt) durch übliche Fällung und mittels eines neuen Verfahrens, das die Fällung im neutralen pH- Bereich ermöglicht, erzeugt werden. Allgemein erstreckt sich der Patentanspruch auf sterische Stabilisatoren, die in der Stoffklasse der Glycosaminoglycane enthalten sind, insbesondere auf solche, die mit biologischen Molekülen funktionalisiert sind, wobei die Art und Weise der Funktionalisierung nicht beschrieben ist. Allerdings ist davon auszugehen, daß die Funktionalisierung durch statistische, polymeranaloge Umsetzungen erfolgt. "Normale" Dextran-Magnetite werden von den Autoren als medizinisch nicht anwendbar bezeichnet, da sie zuviel schädliche Nebenwirkungen besitzen. Die Art und Weise der Herstellung der kolloidalen Partikel des superparamagnetischen Materials wird absolut ungenau beschrieben. Mit Blick auf den Wachstumsprozeß der Metalloxid-Precursor finden sich die Bemerkungen "3N NaOH-Lösung wird langsam zugegeben" und "das fertige Magnetit wird gereinigt und autoklaviert, wodurch auch die Ausheilung eventueller Fehlstellen der Magnetitkristalle beschleunigt wird". Es ist also von dem Vorliegen eines genauso undefinierten Kristallwachstumsprozesses, wie er schon in allen Vorgängerpatenten beschrieben wurde, auszugehen.

Kresse et al. (WO 96/04017 A1 und DE 44 28 851 A1) beschreiben in ihren Anmeldungen Drei-Komponenten-Partikel, die für die medizinische Anwendung optimiert sind und als superparamagnetisches Material Magnetit enthalten. Derartige Partikel bestehen aus a) einem Kern aus superparamagnetischem Magnetit (Durchmesser < 30 nm), b) einem polymeren, sterisch stabilisierenden Primärcoating und c) einem niedermolekularen oder polymeren Topcoat, der physikalisch adsorbtiv auf dem Primärcoat aufgebracht wird, gegebenenfalls auch mit Hilfe von (niedermolekularen) Adsorbtionsvermittlern. Der Topcoat bedingt die biologische Funktionalisierung der Partikel, d. h. die Möglichkeit zum gewebespezifischen Einsatz. Der Primärcoat ist für die Stabilität der kolloidalen Teilchen im physiologischen Medium verantwortlich. Die Herstellung der primärgecoateten Magnetitteilchen erfolgt über eine "Ein-Topf-Synthese", bei der die Magnetit-Precursor Synthese in Anwesenheit von stabilisierendem Polymer stattfindet. Interessanterweise wird hier auch wieder behauptet, anionische Gruppen enthaltende Polymere könnten in diesem Zusammenhang verwendet werden. Ferner soll die Stabilisation mit Molekulargewichten der benutzten Polymere, die im Bereich < 15000 liegen, möglich sein. Das beides unsinnig ist, wurde bereits weiter oben dokumentiert. Was die Herstellung der Metalloxid-Precursor und deren Umwandlung in kristallines Metalloxid anbelangt, so ist der Kenntnisstand der Autoren über Möglichkeiten, definierte Kristallstrukturen und Metalloxidgehalte zu erzeugen, unklar. Einerseits wird "viel über die Bedeutung der Kristallstruktur des Magnetits für die herzustellenden Partikel gesprochen (z. B. "Die allgemeine Herstellung der Eisen enthaltenden Kerne hat zum Ziel, ein magnetitartiges Kristallgitter zu synthetisieren" und "Als Kristallgitter wird die Bildung von Magnetit bevorzugt"), andererseits dokumentiert das "wilde" Zusammenschütten der Eisensalzlösungen und der alkalischen Fällungsmittel, daß hier nur sehr unzureichende Informationen bezüglich einer definierten Kristallzüchtung vorhanden sein können.

Pilgrin (EP 284 549 A2, DE 37 09 851 A1 und US 5,160,725 A1) beschreibt in seinen Patentanmeldungen kolloidale Partikel von superparamagnetischen Metall- und Metalloxid materialien. Die Herstellung letzterer Partikel kann mit allen im Stand der Technik enthaltenen Verfahren erfolgen. Es ist jedoch signifikant, daß die vorliegende Erfindungen in keinem Fall die Synthesen definierter Kristallanordnungen und Zusammensetzungen superparamagnetischer Partikel beschreiben. Die Stabilisation erfolgt durch chemisch kovalente Verankerung von geeigneten Stabilisatoren auf den Partikeloberflächen, wobei auch mehrere verschiedene Stabilisatoren und statistische, biologisch funktionalisierte Stabilisatoren verwendet werden können. Das Größenspektrum der beanspruchten superparamagnetischen Partikel (Durchmesser von 5 bis 20 nm) korreliert jedoch nicht mit den Molekulargewichten der vorgeschlagenen Stabilisatoren, soll heißen, bestenfalls die Partikel am unteren Ende des genannten Größenspektrums lassen sich effektiv mit den vorgeschlagenen Stabilisatoren sterisch stabilisieren. Alle anderen Partikel/Stabilisator-Kombinationen stellen instabile kolloidale Dispersionen dar.

Die DE 37 09 852 A1 beschreibt ähnliche Ferrofluide, wie sie in den Anmeldungen EP 284 549 A2, DE 37 09 851 AI und US 5,160,725 A1 beschrieben sind, jedoch mit technischen Anwendungen als Zielgruppe. Die vorgeschlagenen bzw. beschriebenen sterischen Stabilisatoren sind in keinem Fall in der Lage superparamagnetische Teilchen mit Durchmessern <10 nm, die im Anspruch der Anmeldung ebenfalls enthalten sind, effektiv sterisch zu stabilisieren. Es sind keine Hinweise enthalten, wie definiert zusammengesetzte und kristallisierte superparamagnetische Materialien erzeugt werden können und daß die Verwendung derartiger Materialien in Ferrofluiden wünschenswert ist.

Die DE 43 09 333 A1 und DE 44 07 338 A1 beschreiben Aggregate superparamagnetischer Teilchen auf Eisen-, Eisenoxid- und Eisenmischoxidbasis, wobei die einzelnen superparamag netischen Teilchen Durchmesser zwischen 5 und 20 nm besitzen und die Aggregate zwischen 10 und 1000 nm groß sind. Es wird behauptet, derartige Teilchen könnten mit sterischen Stabilisatoren, die für verschiedene technische, biologische und medizinische Anwendungen funktionalisiert sind und Molekulargewichte von < ca. 20000 haben, effektiv sterisch stabi lisiert werden. Letzteres ist jedoch entsprechend der Grundlagen der Kolloidchemie unmöglich. Bei den beschriebenen funktionalisierten Stabilisatormolekülen handelt es sich um Polyalkylencopolymere, die über statistische polymeranaloge Umsetzungen funktionalisiert werden. Weiter wird behauptet der Anteil an superparamagnetischem Material in den Aggregaten läge zwischen 90 und 98%. Es wird jedoch kein Verfahren beschrieben, welches derartige Gehalte an magnetischem Material erzeugen könnte. Auf die Bedeutung des Kristallisationsprozesses für die Entstehung optimaler superparamagnetischer Partikel wird mit keinem Wort eingegangen.

Mair und Steck (US 4,810,401) beschreiben in ihrem Patent neue Mangan-Zink-Ferrite u. a. Mischoxide, die zur Herstellung von superparamagnetischen Flüssigkeiten mit hohen Sättigungsmagnetisierungen (60 nTm3/g) benutzt werden können. Entsprechend der Niederschrift werden Partikel der vorgenannten Ferrite, die Durchmesser von 5 bis 15 nm besitzen, mittels niedermolekularer, anionischer Surfactants in verschiedenen Dispersionsmedien, die einen Siedepunkt von mindestens 100°C haben, dispergiert. Dieses ist entsprechend der Theorie der Kolloidchemie jedoch faktisch unmöglich. Das angewandte Dispersionsverfahren erscheint im Zusammenhang ebenfalls konstruiert und dürfte wohl nur dem Zwecke dienen Konflikte mit Anmeldungen/Patenten anderer Anmelder zu umgehen. Mit Blick auf die Kristallisationsprozesse, die während der Herstellung der kolloidalen Ferrit partikel stattfinden müssen, finden sich nur Hinweise für solche, die während üblicher Metallsalzfallungen auftreten. Es läßt sich ableiten, daß infolge viel zu drastischer Fällungs bedingungen nur Kristallordnungen sehr beschränkter Qualität erzeugt werden.

Kormann et al (DE 43 27 223 A1, DE 41 15 608 A1, DE 43 27 225 A1, EP 580 878 A1, DE 42 13 513 A1 und DE 44 30 285 A1) beschreiben in ihren Anmeldungen verschiedene super paramagnetische und ferromagnetische kolloidale Teilchen, die i.a. nach den bekannten Fällungsverfahren im alkalischen Medium erzeugt werden, und ihre wäßrigen Dispersionen. In keiner der Anmeldungen wird dabei ein Hinweis auf die Notwendigkeit definierter Kristall wachstumsprozesse für optimale superparamagnetische oder ferromagnetische Partikel gegeben. Die Herstellung der wäßrigen Dispersionen wird mittels von Polyelektrolyten bzw. Copolymeren mit hoher Zahl an Monomeren mit anionischen Gruppen erreicht, die unter schiedliche Molekulargewichte bis M.W. = 250000 haben. Im Zusammenhang mit physio logisch verträglichen kolloidalen Dispersionen wird dabei fälschlicherweise behauptet, derartig stabilisierte Kolloide (Stabilisatormolekulargewichte in diesen Fällen ≦ 25000) seien in physiologischer Umgebung stabil. Letzteres ist jedoch unmöglich, da der wirksame kombi nierte sterische Stabilisationsmechanismus der Polyelektrolyten in stark elektrolythaltiger Umgebung unwirksam ist. Die Herstellung aller vorgenannten kolloidalen Dispersionen erfolgt stets durch die mechanische Vermischung der kolloidalen magnetischen Partikel mit den Stabilisatorsubstanzen im Ultraschallfeld.

Günther (DE 195 16 323) beschreibt in seiner Anmeldung im Prinzip superparamagnetische Eisenoxidpartikel, die die "übliche" schlechte Qualität bezüglich des Kristallbaus aufweisen. Außerdem beschreibt er bifunktionelle Stabilisatormoleküle für die Herstellung von Ferro fluiden in wäßriger Umgebung. Eine Funktionalität wird zum chemischen oder physikalischen Verankern des Stabilisators auf den Metalloxidpartikeln benutzt. Die zweite Funktionalität steht zur "Oberflächenmodifikation der fertigen Ferrofluide im Sinne spezifischer technischer und medizinischer Fragestellungen" zur Verfügung. Hieraus ergibt sich einerseits, daß die von Günther beanspruchten Fluide ganz wesentlich mit jenen von Kresse et al. übereinstimmen. Andererseits wird deutlich, daß die "Funktionalisierung" des beanspruchten Stabilisators noch nicht brauchbar im anwendungstechnischen Sinn ist, da letztere erst durch die vorgenannten Oberflächenmodifikationen erreicht werden.

Der Stand der Technik läßt sich also wie folgt zusammenfassen:

1) Kolloidale superparamagnetische und ferromagnetische Teilchen beinhalten häufig Fe₃O₄, γ- Fe₂O₃, Mischoxide dieser beiden Stoffe, andere Mischoxide auf Eisenbasis und metallische Partikel von ferromagnetischen Elementen.
2) Bei der Herstellung derartiger superparamagnetischer oder ferromagnetischer Partikel wird nicht darauf geachtet, daß die entstandenen Partikel einen besonders günstigen (erwünschten) Gehalt an superparamagnetischem oder ferromagnetischem Material und einen besonders günstigen (erwünschten) Kristallbau (mit definierter Kristallbaufehlerzahl) besitzen.
3) Soweit stabile kolloidale Dispersionen superparamagnetischer oder ferromagnetischer Partikel beschrieben werden, die sterisch stabilisiert sind und bei denen die sterischen Stabilisatorschichten biofunktionelle Moleküle enthalten (Targetmoleküle), so erfolgt die Biofunktionalisierung entweder
a) über das direkte Verankern der funktionalisierenden Moleküle auf den Partikeln selbst,
b) an Precursoren der Stabilisatoren über statistische polymeranaloge Umsetzungen,
c) über statistische Copolymerisation und
d) über (Kresse-Patent; Günther) durch physikalische Adsorption der Targetmoleküle oder Molekülen, die die Targetmoleküle enthalten, auf den Schichten des (eigentlichen) sterischen Stabilisators.
4) Auf dem Gebiet wasserlöslicher kolloidaler Dispersionen, die superparamagnetische oder ferromagnetische Partikel enthalten, sind in einer Vielzahl der vorliegenden Patente und -anmeldungen Angaben enthalten, die allgemeinen Gesetzmäßigkeiten der Chemie (insbeson dere der Kolloidchemie) widersprechen.
5) Die Herstellung kolloidaler Dispersionen superparamagnetischer oder ferromagnetischer Partikel findet entweder nach dem Ein-Topf-Verfahren oder der Zwei-Topf-Methode statt. Bei ersterer findet die Erzeugung der superparamagnetischen oder ferromagnetischen Partikel in Anwesenheit der sterischen Stabilisatormolekülen statt, während bei der letzteren die sterische Stabilisation nach der Erzeugung der superparamagnetischen oder ferromagnetischen Partikel durchgeführt wird. Infolge der einen oder anderen "Maßschneiderung" der erzeugten Kolloide für spezielle Anwendungen, insbesondere auf dem medizinischen Sektor, erhöht sich die Anzahl der durchzuführenden Arbeitsschritte i.a. erheblich über "einen" oder "zwei", ent sprechend der Namengebung der unterschiedlichen Herstellungsverfahren.

5. Die Erfindung

Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Nachteile des Standes der Technik zu beseitigen und neue dispergierbare Partikel, insbesondere kolloidale, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendungen dieser neuen Partikel zu liefern.

Ganz besondere dispergierbare Partikel sind superparamagnetische und/oder ferromag netische, die hinsichtlich ihres Kristallbaus und des Gehaltes an superparamagnetischem und/oder ferromagnetischem Material auf die jeweilige Anwendung hin optimiert sind. Diese weisen definierte Gehalte an superparamagnetischem und/oder ferromagnetischem Material zwischen 0,001 und 99,999 Vol.-%, insbesondere 30 bis 90 Vol.-%, und Kristallstrukturen mit einem Anteil an Kristallbaufehlern in der superparamagnetischen oder ferromagnetischen Phase zwischen 0,001 und 99,999 Vol.-%, insbesondere 1-10 Vol.-%, auf.

Außerdem werden Verfahren zur Herstellung derartig definierter Partikel superparamagne tischen und/oder ferromagnetischen Materials vorgestellt.

Ein weiterer wesentlicher Teilaspekt der Lösung der Aufgabenstellung betrifft spezielle, maßgeschneiderte di-, tri- und mehr-Block-Copolymere, die Bestandteil der neuartigen dispergierbaren Partikel sind und die als sterische Stabilisatoren in technischen, biologischen und medizinischen Anwendungen stabiler oder unstabiler, Dispersionen, insbesondere kolloidaler, ganz speziell solcher superparamagnetischer und/oder ferromagnetsicher Partikel, in polaren oder unpolaren Dispersionsmedien wirken können, für die jeweilige Anwendung optimiert sind und den folgenden Aufbau besitzen:

(I) Ein erster oder mehrere poly(oligo)mere und/oder copoly(oligo)mere Pfropf-, Seiten- oder Hauptkettenblöcke, die physikalisch adsorptiv oder chemisch kovalent oder andersartig mit dispergierbaren Partikeln, insbesondere kolloidalen, ganz speziell solchen superparamag netischen und/oder ferromagnetischen Materials, in Wechselwirkung treten können und dadurch eine stabile Verankerung des Blockcopolymers mit den vorgenannten Partikeln im Sinne des sterischen Stabilisationsmechanismus kolloidaler Dispersionen ergeben,
(II) ein zweiter oder mehrere poly(oligo)mere und/oder copoly(oligo)mere lineare oder verzweigte Hauptkettenblöcke, die - im Falle stabiler Dispersionen, insbesondere kolloidaler, ganz speziell solcher superparamagnetischer und/oder ferromagnetischer Materials - für die sterische Stabilisation im jeweiligen Dispersionsmedium verantwortlich sind und (optional)
(III) ein dritter oder mehrere poly(oligo)mere oder copoly(oligo)mere Propf-, Seiten- oder Hauptketten-Blöcke, in denen physikalisch und/oder chemisch und/oder andersartig reaktive Gruppen enthalten sind, die während des Einsatzes der Partikel, insbesondere kolloidalen, ganz speziell von superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Partikeln, oder ihrer Disper sionen in polaren oder unpolaren Dispersionsmedien im technischen, biologischen, medizin ischen oder veterinärmedizinischen Bereich mit Substanzen oder Körpern oder Körperteilen reagieren können, die entweder in die Dispersionsmedien bewußt eingefügt werden oder mit denen die Partikel oder ihre Dispersionen in Kontakt kommen.

Insbesondere werden di,- tri- und mehr-Block-Copolymere bereitgestellt, die Bestandteil der neuartigen dispergierbaren Partikel sind und die als sterische Stabilisatoren in biologischen und medizinischen Anwendungen stabiler oder unstabiler, wäßriger, Dispersionen, insbesondere kolloidaler, ganz speziell solcher superparamagnetischer und/oder ferromagnetischer Partikel, benutzt werden können, für die jeweilige Anwendung optimiert sind und den folgenden Aufbau besitzen:

(I) Ein erster oder mehrere poly(oligo)mere und/oder copoly(oligo)mere Pfropf-, Seiten- oder Hauptkettenblöcke, die physikalisch adsorptiv oder chemisch kovalent oder andersartig mit Partikeln, insbesondere kolloidalen, ganz speziell solchen superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Materials, in Wechselwirkung treten können und dadurch eine stabile Verankerung des Blockcopolymers mit den vorgenannten Partikeln im Sinne des sterischen Stabilisationsmechanismus kolloidaler Dispersionen ergeben,
(II) ein zweiter oder mehrere poly(oligo)merer und/oder copoly(oligo)mere, lineare oder verzweigte Hauptkettenblöcke, die - im Falle stabiler Dispersionen, insbesondere kolloidaler, ganz speziell solcher superparamagnetischer und/oder ferromagnetischer Partikel - für die sterische Stabilisation im jeweiligen Dispersionsmedium verantwortlich sind und (optional)
(III) ein dritter oder mehrere poly(oligo)mere oder copoly(oligo)mere Pfropf-, Seiten-oder Hauptketten-Blöcke, in denen physikalisch und/oder chemisch und/oder andersartig reaktive Gruppen enthalten sind, die während des Einsatzes der Partikel, insbesondere kolloidaler, ganz speziell von superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Partikeln, oder ihrer Disper sionen in wäßrigen Dispersionsmedien im biologischen, medizinischen oder veterinärmedi zinischen Bereich mit Substanzen oder Körpern oder Körperteilen reagieren können, die entweder in die Dispersionsmedien bewußt eingefügt werden oder mit denen die Partikel oder ihre Dispersionen in Kontakt kommen.

Die Lösung der Aufgabenstellung beinhaltet aber auch die Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung der vorgenannten speziellen, maßgeschneiderten di-, tri- und mehr-Block- Copolymere.

Im Ergebnis liefert ein anderer Teilaspekt der Lösung der Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung Anwendungen der vorgenannten definiert aufgebauten superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Partikel im technischen, biologischen, medizinischen und veterinärmedizinischen Bereich.

Schließlich betrifft ein weiterer Teilaspekt der Lösung der Aufgabenstellung Anwendungen von stabilen und unstabilen Dispersionen dispergierbarer Partikel im technischen, biologischen, medizinischen und veterinärmedizinischen Bereich, die nur die vorgenannten, maßgeschneiderten di-, tri- und mehr-Block-Copolymere enthalten.

Zusammenfassend, und entsprechend des Hauptanspruches und seiner weiteren Ausge staltungen, liefert die vorliegende Erfindung also dispergierbare Partikel , die insbesondere auch maßgeschneiderte di-, tri- und mehr-Blockcopolymere enthalten, wie sie schematisch in den Abb. a-c dargestellt sind.
Abb. a₁
Abb. a₂
Abb. a₃
Abb. b₁
Abb. b₂
Abb. c.

6. Detaillierte Beschreibung

Superparamagnetische und ferromagnetische Materialien im Sinne der vorliegenden Erfindung sind alle kristallinen Atom-, Molekül- oder Molekülgruppenanordnungen, wobei die einzelnen Atome, Moleküle oder Molekülgruppen zumindest ein nicht-kompensiertes elementares magnetisches Moment tragen und durch interatomare oder intermolekulare Wechselwirkung im Kristallverband eine permanente, gegenseitige Ausrichtung der elementaren magnetischen Momente erfolgen kann. In derartigen ferromagnetischen Materialien liegt eine permanente, gegenseitige Ausrichtung der elementaren magnetischen Momente vor. In derartigen superparamagnetischen Materialien liegt eine permanente, gegenseitige Ausrichtung nur bei Einwirkung äußerer Magnetfelder mit (beliebig) kleiner magnetischer Induktion vor, da bei Abwesenheit äußerer Magnetfelder die thermische Energie der elementaren magnetischen Momente eine permante, gegenseitige Ausrichtung verhindert. Insbesondere sind superparamagnetische und ferromagnetische Materialien im Sinne der vorliegenden Erfindung Partikel von: Fe₃O₄, γ-Fe₂O₃, Mischkristalle von Fe₃O₄ und γ-Fe₂O₃, Mangan-Eisen-Ferrit, Cobalt-Eisen-Ferrit, Nickel-Eisen-Ferrit, Zink-Eisen-Ferrit, hexagonale Ferrite, z. B. solche der Zusammensetzung BaFe_12-x-y M_x ^IIM_y ^IVO₁₉ oder SrFe_12-x-yM_x ^IIM_y ^IVO₁₉, mit x = 0-1, y = 0-1 und M^II = Mn, Fe, Co, Ni, Zn, Cu, Mg, Cd und M^IV = Ti, Zr, Sn, Nb, Berthollide, kubische Ferrite der Zusammensetzung M_aMn_bZn_cFe_dO_e, mit a,b,c = 0,00-0,99, d = 2,00-2,99, e = 3,01-4, a + b + c = 0,01-0,99 und a + b + c + d = 2,00-3,00 und Eisen, Cobalt, Nickel, Gadolinium sowie deren Mischkristalle. Ganz besonders bevorzugte superparamagnetische und ferromagnetische Materialien im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Fe₃O₄, γ-Fe₂O₃, Mischkristalle von Fe₃O₄ und γ-Fe₂O₃, und Eisen, Cobalt, Nickel, Gadolinium sowie deren Mischkristalle.

Kristallbaufehler im Sinne der vorliegenden Erfindung sind alle Störungen der Kopplung elementarer magnetischer Dipole von ferromagnetischen Substanzen, die durch die Präsenz von Fremdatomen, Molekülen oder Molekülverbänden im Kristallgifter, in dem die jeweiligen Substanzen ferromagnetisches (Festkörper-) Verhalten zeigen. Außerdem können derartige Störungen durch Verzerrungen der Kristallgitter hervorgerufen sein, die infolge von unsach gemäßer Kristallisation auftreten. Typische Kristallbaufehler kristalliner (anorganischer) Stoffe sind z. B. in R. Zimmermann, K. Günther, Metallurgie und Werkstofftechnik, VEB Deutscher Verlag für Grundstoffindustrie, 1975, S. 161 beschrieben. Allgemein können Kristallbaufehler das makroskopische magnetische Moment der Kristalle erhöhen oder erniedrigen, da antiparallele Anordnungen elementarer magnetischer Dipole entweder entstehen oder aufgehoben werden. Der Begriff "Störung" im Sinne der vorangegangenen Definition bezieht sich daher auf das Abweichen des makroskopischen magnetischen Mo mentes von jenem, das in dem Stand der Technik ferromagnetischer Materialien als das (theoretisch) größtmögliche für die jeweilige spezifische, kristallbaufehlerfreie Materialzusammensetzung bekannt ist. Das Ausmaß der Kristallbaufehler wird als Quotient "Nicht gestörtes, kristallines Partikel-Volumen/Volumen des Gesamtpartikels" ausgedrückt und läßt sich über den Vergleich der vorliegenden Sättigungsmagnetisierung mit jener (theoretischen) ermitteln, die im Stand der Technik als die höchstmögliche für die jeweilige Materialzusammensetzung bekannt ist.

Kristallbaufehler im Sinne der vorliegenden Erfindung sind nur solche, die in der superpara magnetischen oder ferromagnetischen Phase der jeweils vorliegenden Partikel auftreten. Die Zusammensetzung und Struktur anderer Phasen in den jeweils vorliegenden Partikeln ist beliebig und i.a. so eingestellt, daß die Gesamtheit des dispergierbaren Partikels eine optimale Funktionsweise im Sinne der jeweiligen Anwendung gewährleistet.

Die superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Teilchen der vorliegenden Erfindung werden durch spezielle Ausführungsformen von an sich bekannte Methoden zur Herstellung dispergierbarer Partikel hergestellt. Dieses sind die mechanischen Verfahren zur Zerkleinerung größerer ferromagnetischer Teilchen und diverse Nukleierungsverfahren, bei denen die superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Partikel aus atomaren oder molekularen Spezies erzeugt werden. Die Güte der Kristallordnungen wird dabei zu unterschiedlichen Zeitpunkten festgelegt. Im Falle der mechanischen Zerkleinerungsverfahren ist die kristalline Struktur bereits im zu zerkleinernden Material vor dem Mahlprozeß definiert, im Verlaufe der Zerkleinerung wird sie nur unwesentlich verändert, da die so behandelten Materialien i.a. sehr spröde sind, mithin eher zerbrechen als (über die Erzeugung von Gitterfehlern) plastische Verformungen zu erfahren. Anders ist die Situation bei den Nukleierungsverfahren. Hier wird die Kristallstruktur im wesentlichen während der Synthese der Partikel durch atomare und/oder molekulare Wachstumsprozesse festgelegt. Häufig handelt es sich bei den entstehenden Kristallordnungen aber noch nicht um jene der superparamagnetischen oder ferromagnetischen Substanz, vielmehr um jene von Precursorn derselben. In solchen Fällen wird die Qualität der Kristallordnung der superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Partikel dann auch durch den Umwandlungsprozeß "Precursor → superparamagnetisches/ferromagnetisches Material" mitbeeinflußt.

Die Entstehung und das Wachstum der Kristalle der superparamagnetischen und/oder ferro magnetischen Stoffe, bzw. die Herstellung der dispergierbaren Partikel selbigen Materials im Sinne der vorliegenden Erfindung, geschieht prinzipiell nach den wohlbekannten thermodyn amischen Gesetzmäßigkeiten (vgl. z. B. R. Zimmermann, K. Günther, Metallurgie und Werk stofftechnik, VEB Deutscher Verlag für Grundstoffindustrie, 1975, S. 161). Aus diesen Zu sammenhängen ergibt sich, daß die Kristallqualität, d. h. insbesondere das Ausmaß an Gitter baufehler, sehr stark von den jeweils vorliegenden experimentellen Bedingungen abhängt. Eine allgemeingültige Vorschrift zur Erzeugung definierter Kristallstrukturen bei unterschiedlichen Randbedingungen kann nicht gegeben werden bzw. nur insoweit daß man diese mit den abstrakten physikalisch-chemischen Größen der Thermodynamik der Kristallisation bezeichnet, die sich aber nur schwer auf spezifische, empirische Kristallzüchtungen übertragen lassen. Optimale empirische Kristallisationsbedingungen für die Herstellung definiert aufgebauter superparamagnetischer und/oder ferromagnetischer Materialien sind folglich i.a. mit Verfahrensparametern beschrieben, unter denen sich die gewünschten Materialqualitäten reproduzierbar herstellen lassen.

Das Wachstum/Kristallisation der superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Mate rialien, d. h. die Entstehung dispergierbarer Partikel im Sinne der vorliegenden Erfindung, ge schieht unter systemspezifisch optimierten Verfahrensparametern, die sich von Material zu Material unterscheiden und unter Bedingungen stattfinden, bei denen - systemspezifisch - feste und/oder flüssige und/oder gasförmige Stoffflüsse, die neutral-atomaren, neutral-molekularen, ionisch-atomaren, ionisch-molekularen, radikal-atomaren, radikal-molekularen, radikalionisch atomaren, radikalionisch-molekularen, radioaktiv-atomaren, radioaktiv-molekularer Charakter und kombinierte Charakter der vorgenannten Arten besitzen können, derart zusammengeführt werden, daß die gewünschten, definierten Gehalte an superparamagnetischem und/oder ferro magnetischem Material zwischen 0.001-99.999 Vol.-%, bevorzugt 30-98 Vol.-%, und die gewünschten definierten Kristallstrukturen mit Anteilen an Kristallbaufehlern im Bereich zwischen 0.001-99.999 Vol.-%, bevorzugt 0.001-10 Vol.-%, reproduzierbar erzeugt werden.

Ein besondere Ausführungsform des Wachstums/Kristalliation von superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Materialien, d. h. die Entstehung dispergierbarer Partikel im Sinne der vorliegenden Erfindung, im Sinne der vorliegenden Erfindung ist ein Nukleierungsverfahren, mit dem sich superparamagnetische und/ oder ferromagnetische Metall-, Metalloxid- und Metallmischoxid-Partikel mit definiertem Gehalt an Metall, Metalloxid oder Metallmischoxid zwischen 0.001-99.999 Vol.-%, bevorzugt 30-98 Vol.-%, und definierter Kristallstruktur, die einen Anteil an Kristallbaufehlern zwischen 0.001 und 99.999 Vol.-%, bevorzugt 0.001-10 Vol.-%, aufweist, herstellen lassen. Das Verfahren beinhaltet

a) Polare und/oder unpolare Flüssigkeiten,
b) geeignete Salze und/oder Verbindungen ferromagnetisch reagierender Elemente und
c) (optional) geeignete Niederschlags- und/oder Reduktionsmittel.

Außerdem können noch andere Hilfsstoffe, die zur Verbesserung des Eigenschaftsspektrums der Partikel dienen, Anwendung finden.

Eine ganz spezielle Variante des Wachstums/Kristallisation von superparamagnetischen und/ oder ferromagnetischen Materialien, d. h. die Entstehung dispergierbarer Partikel im Sinne der vorliegenden Erfindung, im Sinne der vorliegenden Erfindung ist ein Nukleierungsverfahren, mit dem sich superparamagnetische und/oder ferromagnetische Metalloxid- und Metallmischoxid-Partikel mit definiertem Gehalt an Metalloxid oder Metallmischoxid zwischen 0.001-99.999 Vol.-%, bevorzugt 30-98 Vol.-%, und definierter Kristallstruktur, die einen Anteil an Kristallbaufehlern zwischen 0.001 und 99.999 Vol.-%, bevorzugt 0.001-10 Vol.-%, aufweist, herstellen lassen. Das Verfahren beinhaltet

a) Polare und/oder unpolare Flüssigkeiten,
b) geeignete Salze ferromagnetisch reagierender Elemente und
c) geeignete Niederschlagsmittel.

Außerdem können noch andere Hilfsstoffe, die die zur Verbesserung des Eigenschaftsspektrums der Partikel dienen, Anwendung finden.

Die am meisten bevorzugte Ausgestaltungsform des Wachstums/Kristallisation von superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Materialien, d. h. die Entstehung dispergierbarer Partikel, im Sinne der vorliegenden Erfindung, ist ein Nukleierungsverfahren, mit dem sich superpara-magnetische und/oder ferromagnetische Eisenoxid-Partikel mit definiertem Gehalt an Eisenoxid zwischen 0.001-99.999 Vol.-%, bevorzugt 30 - 98 Vol.-%, und definierter Kristallstruktur' die einen Anteil an Kristallbaufehlern zwischen 0.001 und 99.999 Vol.-%, bevorzugt 0.001-10 Vol.-%, aufweist, herstellen lassen. Das Verfahren beinhaltet

a) Wasser,
b) Eisen(II)- und Eisen(III)-Salze und
c) Ammoniak, NaOH oder KOH.

Die aus dem vorgenannten Herstellungsverfahren hervorgehenden superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Partikel haben eine beliebige Größe im Bereich < 1 nm, bevorzugt 1- 350 nm, bei gleichzeitig beliebiger Geometrie. Im Falle anisotroper Geometrien gilt die Partikelgröße für die größte dimensionale Ausdehnung. Ganz besondere Partikel, die aus den vorgenannten Herstellungsverfahren hervorgehen, sind superparamagnetisch und/oder ferromagnetisch und haben eine plättchenförmige Geometrie und Größen im Bereich < 1 nm, bevorzugt 1-350 nm. Die zweidimensionale Geometrie der Plättchen ist "rechteckig ↔ ellipsenförmig".

Ein Teilaspekt der vorliegenden Erfindung liefert spezielle, maßgeschneiderte di-, tri- und mehr-Blockcopolymere, die zur sterischen Stabilisation dispergierbarer Partikel, insbesondere kolloidaler, ganz speziell superparamagnetischer und/oder ferromagnetischer Partikel, in Dispersionen in polaren oder unpolaren Medien dienen können. Derartige Dispersionen können dabei stabil oder unstabil sein. Die mit derartigen sterischen Stabilisatoren beschichtbaren Partikel umfassen ganz allgemein alle Arten von dispergierbaren Partikeln, insbesondere kolloidale, und ganz speziell solche superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Materials. Ganz besondere superparamagnetische und/oder ferromagnetische Partikel, die mit derartigen Stabilisatoren beschichtet werden können sind definiert aufgebaute superparamagnetische und/oder ferromagnetische Partikel mit Größen <1 nm, bevorzugt 1- 350 nm, und beliebiger Geometrie. Derartig definiert aufgebaute kolloidale Partikel weisen einen definierten-Anteil an ferromagnetischem Material zwischen 0.001 und 99.999 Vol.-%, bevorzugt 30-98 Vol.-%, bei gleichzeitig definierter Kristallstruktur in der superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Phase, mit einem Anteil an Kristallbau fehlern von 0.001-99.999 Vol.-%, bevorzugt 0.001-10 Vol.-%, auf.

Die spezifischen, maßgeschneiderten di-, tri- und mehr-Blockcopolymere besitzen i.a. eine Pfropf-Hauptketten- und /oder Seitenketten-Hauptketten- und/oder eine einfache Hauptketten struktur, in der ein oder mehrere Pfropf- und/oder Seitenketten und/oder Hauptkettenblöcke für die Verankerung der di-, tri- oder mehr-Blockcopolymere auf den jeweiligen, zu stabilisie renden Partikeln benutzt wird. Diese Verankerung kann durch eine chemisch kovalente, physikalisch adsorbtive oder andersartige Bindung erfolgen. Insbesondere erfolgt sie über physikalisch adsorbtive Bindungen.

Der Begriff "Pfropf-Hauptkettenstruktur" ist im Zusammenhang mit dem Verankerungsblock und im Sinne der vorliegenden Erfindung so definiert, daß die Anordnung des zur Verankerung benutzten Pfropf-Kettenblocks in den di-, tri- oder mehr-Blockcopolymeren derart ausgeprägt ist, daß die jeweiligen Teile des sterisch stabilisierend wirkenden Hauptkettenmittelblocks noch die sterische Stabilisation bewirken können, wenn es darum geht stabile sterisch stabilisierte Dispersionen herzustellen. Außerdem darf die Anordnung nicht die beabsichtigte Targeting- Wirkung, die durch optionale Targetingblöcke, die in den di-, tri- oder mehr-Blockcopoly meren vorhanden sind, bewirkt wird, beeinträchtigen. Dagegen sind im Falle von unstabil beschichteten Dispersionen die Anordnungsmöglichkeiten nur insoweit beschränkt, daß die beabsichtigte Targetingwirkung nicht schädlich beeinflußt wird.

Der Begriff "Seitenketten-Hauptkettenstruktur" ist im Zusammenhang mit dem Verankerungsblock und im Sinne der vorliegenden Erfindung so definiert, daß die Anordnung des zur Verankerung benutzten Seitenkettenblocks in den di-, tri- oder mehr- Blockcopolymeren derart ausgeprägt ist, daß die jeweiligen Teile des sterisch stabilisierend wirkenden Hauptkettenmittelblocks noch die sterische Stabilisation bewirken können, wenn es darum geht stabile sterisch stabilisierte Dispersionen herzustellen. Außerdem darf die Anordnung nicht die beabsichtigte Targeting-Wirkung, die durch optional vorhandene Targetingblöcke, die in den di-, tri- oder mehr-Blockcopolymeren vorhanden sind, bewirkt wird, beeinträchtigen. Dagegen sind im Falle von unstabil beschichteten Dispersionen die Anordnungsmöglichkeiten nur insoweit beschränkt, daß die beabsichtigte Targetingwirkung nicht schädlich beeinflußt wird.

Sollte ein Hauptkettenblock für die Verankerung der maßgeschneiderten di,- tri- oder mehr- Blockcopolymere auf den jeweiligen dispergierbaren Partikeln verantwortlich sein, so ist seine Anordnung im di-, tri- oder mehr-Blockcopolymer derart, daß (I) - im Falle von stabilen sterisch stabilisierten Dispersionen - die sterisch stabilisierende Wirkung des sterisch stabilisierenden Hauptkettenblocks (oder der Blöcke) und eine beabsichtigte Targeting- Wirkung, die durch optional vorhandene Targetingblöcke, die in den di-, tri- oder mehr- Blockcopolymeren vorhanden sind, bewirkt wird, nicht beeinträchtigt werden und (II) - im Falle von unstabil beschichteten Dispersionen - eine beabsichtigte Targetingwirkung nicht nachteilig beeinflußt wird.

Die Strukturen der Verankerungsblöcke in den maßgeschneiderten di-, tri- oder mehr-Block copolymeren ist derart ausgeprägt, daß sie entweder linear ist oder auch (mehrere) Ver zweigungen und/oder aufgepfropfte Blöcke vorhanden sein können. Einschränkungen hinsichtlich möglicher Strukturen ergeben sich nur aus der Regel, daß die Funktionsweise zur Verankerung auf den jeweiligen Partikeln nicht wesentlich beeinträchtigt werden darf.

Die Struktur des (optional) sterisch stabilisierenden Hauptkettenblocks in den maßgeschnei derten di-, tri- oder mehr-Blockcopolymeren ist derart ausgeprägt, daß sie entweder linear ist oder auch (mehrere) Verzweigungen und/oder aufgepfropfte Blöcke vorhanden sein können.

Die in den maßgeschneiderten di-, tri- oder mehr-Blockcopolymeren vorhanden Einzelblöcke können einen polymeren und/oder copolymeren und/oder oligomeren und/oder cooligomeren Charakter besitzen und entweder in den polaren oder unpolaren flüssigen Medien, in denen die resultierenden Partikel stabil oder unstabil dispergiert werden sollen, löslich oder unlöslich sein. Im Falle von stabilen Dispersionen gilt dabei die Beschränkung, daß zumindest ein derartiger Einzelblock, der im Hautkettenteil der di-, tri- oder mehr-Blockcopolymere vorhanden ist, in dem polaren oder unpolaren flüssigen Medium gut löslich sein muß und zwar derart, daß eine stabile Dispersion der Partikel entsteht.

Der strukturelle Aufbau des Komplexes "(superparamagnetischer und/oder ferromagnetischer und/oder andersartiger) Partikel/maßgeschneidertes di-, tri- und/oder mehr-Blockcopolymer" ist i.a. so ausgeprägt, daß die Verankerung durch einen "entständigen" Block erfolgt, der che misch kovalent, physikalisch adsorbtiv oder andersartig mit den dispergierbaren Partikeln wechselwirkt. Eine mögliche sterische Stabilisation erfolgt durch einen (linearen) mittel ständigen Block, für den das vorgesehene Dispersionsmedium ein solches Lösungsmittel ist, daß seine hydrodynamische Ausdehnung für einen sterischen Stabilisationprozeß ausreichend ist. An den "Stabilisationsblock" schließt sich ein Deckblock an, der den linearen mittel ständigen Block fortsetzt und in dem spezifische Atome, Moleküle u. a. vorhanden sind, die ein Targeting des Komplexes im Sinne der jeweiligen, spezifischen Anwendung im technischen, biologischen, medizinischen oder veterinärmedizinischen Bereichs ermöglichen.

Es ist jedoch für denjenigen, der sich im Stand der Technik der Kolloidchemie und der Poly merchemie auskennt, offensichtlich, daß der vorgenannte strukturelle Aufbau der Komplexe "(superparamagnetischer und/oder ferromagnetischer und/oder andersartiger) Partikel/maßgeschneidertes di-, tri- und/oder mehr-Blockcopolymer" vielfältig variieren kann, bedingt einzig durch unterschiedliche Strukturen der benutzten di-, tri- oder mehr-Blockcopolymere.

Ganz allgemein sind daher maßgeschneiderte di-, tri- und mehr-Blockcopolymere im Sinne der vorliegenden Erfindung alle solche, die Pfropf-, Seiten- und Hauptkettenstrukturen besitzen und derartig mit dispergierbaren Partikeln beliebigen Materials, insbesondere kolloidalen, ganz speziell superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Materials, kombiniert werden können, daß stabile oder unstabile Dispersionen der resultierenden Komplexen entstehen und sie im Sinne der jeweiligen beabsichtigen (Targeting-)Anwendung benutzbar sind.

Die Blöcke der Targeting-Komponente, die optional in den di-, tri- oder mehr-Blockcopoly meren vorhanden sind, sind i.a. als Komponenten der (linearen) Hauptkette der di-, tri- oder mehr-Blockcopolymere vorhanden (vgl. oben). Sie können aber auch als Pfropf- oder Seiten ketten vorhanden sein, solange dadurch (I) eine sterisch stabilisierende Wirkung des Haupt kettenblocks nicht beeinträchtigt wird und/oder (II) die Ankopplung auf den dispergierbaren Partikeln, insbesondere kolloidaler, ganz speziell von superparamagnetischen und/oder ferro magnetischen Partikeln, mittels der Verankerungsblöcke nicht beeinträchtigt wird und/oder (III) die Targetingwirkung, die ganz wesentlich darauf beruht, das die Targetingblöcke in der äußeren Hülle der Komplexe "(superparamagnetischer und/oder ferromagnetischer und/oder andersartiger) partikel/maßgeschneidertes di-, tri- und/oder mehr-Blockcopolymer" vorhanden sind, nicht beeinträchtigt werden.

In speziellen Fällen kann der (optional) sterisch stabilisierende Hauptkettenblock auch gleichzeitig für das Targeting der dispergierbaren Partikel in stabilen oder unstabilen Dispersionen verantwortlich sein.

Die Strukturen der Targetingblöcke in den maßgeschneiderten di-, tri- oder mehr-Blockco polymeren ist derart ausgeprägt, daß sie entweder linear ist oder auch (mehrere) Verzwei gungen und/oder aufgepfropfte Blöcke vorhanden sein können. Einschränkungen hinsichtlich möglicher Strukturen ergeben sich nur aus der Regel, daß die Funktionsweise zum Targeting im Sinne der jeweilig beabsichtigten Anwendung der resultierenden Partikel oder ihrer stabilen oder unstabilen Dispersionen in polaren oder unpolaren Medien nicht wesentlich beeinträchtigt werden darf.

Die Aufgabe der Targeting-Blöcke in den maßgeschneiderten di-, tri- und mehr-Blockcopoly meren ist es i.a. unstabil oder stabil sterisch stabilisierte (beschichtete) Komplexe der Art "(superparamagnetischer und/oder ferromagnetischer und/oder andersartiger) Partikel/maßgeschneidertes di-, tri- und/oder mehr-Blockcopolymer" mit spezifischen Molekülen, die entweder in die Dispersionsmedien bewußt eingefügt werden oder mit denen die superpara magnetischen und/oder ferromagnetischen und/oder andersartigen Partikelkomplexe oder ihre Dispersionen in Kontakt kommen, in physikalisch adsorbtive, chemisch kovalente o.a. Wechselwirkung zu bringen. Somit enthalten die Targeting-Blöcke nicht notwendigerweise Wirkstoffe, die nach dem erfolgten Targeting am jeweiligen Einsatzort freigesetzt (z. B. abgespalten) werden. Im Sinne der vorliegenden Erfindung können daher maßgeschneiderte di-, tri- und mehr-Blockcopolymere, die wohl einen oder mehrere Targeting-Blöcke enthalten, letztere aber keine Wirkstoffe enthalten, die nach dem erfolgten Targeting freigesetzt (z. B. abgespalten) werden können, optional auch im Molekülgerüst noch Blöcke o.a. enthalten, in denen derartige Wirkstoffe chemisch kovalent, physikalisch adsorbtiv oder andersartig einge bunden sind. Die Art der Inkooperation ist nur dadurch beschrankt, daß durch sie (I) weder die Verankerung der maßgeschneiderten di-, tri- oder mehr-Blockcopolymeren auf den jewei ligen dispergierbaren Partikeln und/oder (II) eine beabsichtige sterische Stabilisation der er zeugten Komplexe "(superparamagnetischer und/oder ferromagnetischer und/oder anders artiger) Partikel/maßgeschneidertes di-, tri- und/oder mehr-Blockcopolymer" nicht nachteilig beeinflußt wird und/oder (III) die Targeting-Wirkung der entsprechenden Blöcke der maßge schneiderten, di-, tri- und mehr-Blockcopolymere selbst nicht nachteilig beeinflußt werden.

Die Herstellung der maßgeschneiderten di-, tri- oder mehr-Blockcopolymere geschieht mittels von speziellen Kombinationen der Vielfalt chemischer Reaktionen der allgemeinen anorganischen und organischen Chemie, der Biochemie, der Polymerchemie u. a. speziellerer Gebiete. Diese Reaktionen sind hinlänglich beschrieben in Lehrbüchern und Monographien der jeweiligen Gebiete (z. B. H. Becker et al. ORGAMKUM, VEB Deutscher Verlag der Wissen schaften, Berlin 1969 und G. Jander und E. Blasius, Einführung in das anorganisch-chemische Praktikum, S. Hirzel Verlag, Stuttgart 1980) und müssen daher an dieser Stelle nicht speziell beschrieben werden, insbesondere auch aus dem Grund, daß sie je nach dem speziellen Fall stark variieren.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung beinhaltet der Begriff "Herstellung" nicht nur die Durchführung der verschiedenen polymerbildenden u. a. polymermodifizierenden Reaktionen. Vielmehr beinhaltet sie auch die Vielzahl verschiedenerartiger Reaktionen, die zur Darstellung von Monomeren, Oligomeren u. a. Molekülen, die zur Polymerisation selbst oder für andere Reaktionsschritte benötigt werden.

Beispiele für di-, tri- und mehr-Blockcopolymere inklusive ihrer Herstellung im Sinne der vorliegenden Erfindung für den technischen Bereich sind z. B. in der parallelen deutschen Patentanmeldung 196 31 563 beschrieben. Beispiele di-, tri- und mehr-Blockcopolymerer und ihrer Herstellung für die Anwendung im medizinischen Bereich sind in der vorliegenden Er findung beschrieben. Anwendungsbeispiele für weitere di-, tri- und mehr-Blockcopolymere im medizinischen Bereich sind z. B. in den Patentanmeldungen WO 96/04017 A1, DE 43 09 333 A1 und DE 44 07 338 A1 beschrieben. Dort sind auch eine Vielzahl von Substanzen aufgelistet, die sich im Sinne der vorliegenden Erfindung miteinander chemisch kovalent verbinden lassen mit dem Endergebnis von weiteren, neuartigen, maßgeschneiderten di-, tri- und mehr-Blockcopolymeren für die Anwendung im medizinischen Bereich.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liefert die Verwendung der neuartigen dispergierbaren Partikel in stabilen oder unstabilen Dispersionen, die definiert aufgebaute Partikel superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Materials im Sinne der vorliegenden Erfindung und/oder spezielle, maßgeschneiderte di-, tri- und/oder mehr- Blockcopolymere im Sinne der vorliegenden Erfindung enthalten.

Stabile oder unstabile Dispersionen dispergierbarer Partikel im Sinne der vorliegenden Erfin dung enthalten somit zumindest entweder die definiert aufgebauten Partikel superparamag netischen und/oder ferromagnetischen Materials im Sinne der vorliegenden Erfindung oder die speziellen, maßgeschneiderten di-, tri- und/oder mehr-Blockcopolymere im Sinne der vorliegenden Erfindung.

Unstabile Dispersionen dispergierbarer Partikel im Sinne der vorliegenden Erfindung sind solche, die definiert aufgebaute Partikel superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Materials im Sinne der vorliegenden Erfindung enthalten und die keine Beschichtung mit sterischen Stabilisatoren, die entweder bei der Ferrofluidherstellung für den technischen, biologischen und medizinischen Bereich üblich sind oder bei denen es sich um solche maßgeschneiderten di-, tri- und/oder mehr-Blockcopolymeren im Sinne der vorliegenden Erfindung handelt, besitzen. Optional können in derartigen unstabilen Dispersionen auch noch elektrostatische Doppelschichten auf den einzelnen Partikeln des definiert aufgebauten superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Materials vorhanden sein. Die Dicke derartiger elektrostatischer Doppelschichten ist jedoch durch die speziellen Bedingungen, unter denen die Instabilität der Dispersionen vorliegt, nicht mehr ausreichend um eine elektrostatische Stabilisation der vorliegenden, unbeschichteten Partikel zu gewahrleisten. Andere unstabile Dispersionen dispergierbarer Partikel im Sinne der vorliegenden Erfindung sind solche, in denen Partikel, insbesondere kolloidale, und ganz speziell solche aus superparamagnetischem und/oder ferromagnetischem Material, mit maßgeschneiderten di-, tri- und/oder mehr-Blockcopolymeren im Sinne der vorliegenden Erfindung derartig beschichtet sind, daß keine effektive sterische Stabilisation zustande kommen kann. Die Ursachen für derartige ineffektive sterische Stabilisationsprozesse sind im Stand der Technik der Kolloidchemie beschrieben (vgl. Stand der Technik). Ganz besondere unstabile Dispersionen dispergierbarer Partikel im Sinne der vorliegenden Erfindung sind solche, in denen dispergierbare Partikel superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Materials, die einen definierten Gehalt an superparamagnetischem und/oder ferromagnetischem Material und einen definierten Kristallbau, beides im Sinne der vorliegenden Erfindung, enthalten und derartig mit sterischen Stabilisatoren, die bei der Ferrofluidherstellung für den technischen, biologischen und medizinischen Bereich üblich sind oder mit solchen maßgeschneiderten di-, tri- und/oder mehr-Blockcopolymeren im Sinne der vorliegenden Erfindung, beschichtet sind, daß keine effektive sterische Stabilisation zustande kommen kann.

Der Begriff "Dispersion" beinhaltet dabei in jedem Fall, daß die vorliegenden unbeschichteten oder beschichteten Partikel in ein flüssiges, polares oder unpolares, insbesondere wäßriges, Dispersionsmedium eingebracht und dispergiert werden, d. h. evtl. vorliegende Aggregate mehrerer Partikel werden zerstört bzw. die Größe der Aggregate liegt im tolerablen Bereich der jeweiligen Anwendung. Im Anschluß an diesen Dispersionsprozeß zeigt sich die Instabilität der jeweiligen Dispersionen dann daran, daß sie vollständig oder teilweise innerhalb eines Zeitraumes von bis zu 6 Monaten nach der Dispersion bei Raumtemperatur, d. h. 20-25°C, unter Erdgravitationsbedingungen ausfallen.

Stabile Dispersionen dispergierbarer Partikel im Sinne der vorliegenden Erfindung sind prinzipiell solche, wie sie oben im Zusammenhang mit unstabilen Dispersionen dispergierbarer Partikel beschrieben worden sind, in diesem Fall jedoch mit der Prämisse daß entweder der elektrostatische Stabilisationsmechanismus oder der sterische Stabilisationsmechanismus oder eine Kombination beider Stabilisationsmechanismen wirksam ist, d. h. das Ausfallen der jeweiligen Partikel oder ihrer Aggregate über einem Zeitraum von 6 Monaten bei 20-25°C unter Erdgravitationsbedingungen verhindert.

Unpolare flüssige Dispersionsmedien im Sinne der vorliegenden Erfindung sind solche, deren dielektrische Konstante kleiner als 22 ist. Derartige unpolare Flüssigkeiten können aus einer einzigen Flüssigkeit bestehen oder eine Mischung mehrerer unpolaren und/oder polarer Flüssigkeiten sein. Weiterhin können unpolare flüssige Medien im Sinne der vorliegenden Erfindung auch gelöste oder dispergierte Stoffe enthalten, wobei ihr unpolarer Charakter aber nicht verändert werden sollte. Derartige gelöste oder dispergierte Stoffe können auch in Gestalt von Mizellen im jeweiligen Dispersionsmedium vorliegen. Soweit dispergierte Stoffe in den unpolaren Dispersionsmedien im Sinne der vorliegenden Erfindung vorhanden sind, sind diese artfremd zu den eigentlich zu dispergierenden Partikel im Sinne der vorliegenden Erfindung. Spezielle unpolare Dispersionsmedien im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Emulsionen aus unmischbaren, unpolaren und/oder polaren Flüssigkeiten, die optional auch oberflächenaktive Substanzen und/oder dispergierte Stoffe und/oder gelöste Stoffe enthalten können.

Polare flüssige Dispersionsmedien im Sinne der vorliegenden Erfindung sind solche, wie sie im Zusammenhang mit den unpolaren flüssigen Dispersionsmedien beschrieben worden sind, jedoch mit einer dielektrischen Konstante ≧ 22.

Die Definition des Begriffs "Mizellen" ist im Stand der Technik oberflächenaktiver Substanzen/der Kolloidchemie definiert.

Wäßrige Disperionsmedien im Sinne der vorliegenden Erfindung sind i.a. solche, die aus reinem Wasser bestehen. Optional können im Wasser aber auch Elektrolyte und/oder Polymere o.a. Stoffe gelöst und/oder dispergiert, auch mizellenartig, vorhanden sein.

Eine 08128 00070 552 001000280000000200012000285910801700040 0002019654965 00004 08009andere Art wäßriger Dispersionsmedien sind solche, die zumindest aus 50 Vol.-%, bevorzugt 80-90 Vol.-%, Wasser bestehen. Der Rest besteht aus polaren, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, wobei die Zulässigkeit von organischen Lösungsmitteln als Bestandteil des Dispersionsmediums von der jeweiligen speziellen Anwendung abhängig ist. Andererseits können organische Lösungsmittel auch erwünscht sein, um den resultierenden Dispersionen bestimmte Eigenschaften, z. B. rheologische, zu verleihen. Optional können in diesen Dispersionsmedien aber auch Elektrolyte und/oder Polymere o.a. Stoffe gelöst und/oder dispergiert, auch mizellenartig, vorhanden sein.

Eine weitere Art wäßriger Dispersionsmittel bilden emulsionsartige Dispersionsmittel, worin die wäßrige Phase mindestens 50 Vol.-%, bevorzugt 80-90 Vol.-%, ausmacht. Die Zusäs sigkeit von emulsionsartigen Dispersionsmedien als Dispersionsmedien für die jeweiligen dis pergierbaren Partikel im Sinne der vorliegenden Erfindung ist von der jeweiligen Anwendung abhängig. Mögliche Zusammensetzungen geeigneter emulsionsartiger Dispersionsmedien sind z. B. alle jene, die im Stand der Technik von Emulsionen und Suspensionen inbegriffen sind. Optional können in diesen Dispersionsmedien aber auch Elektrolyte und/oder Polymere o.a. Stoffe gelöst und/oder dispergiert, auch mizellenartig, vorhanden sein.

Es ist aber auch ein Teilaspekt der vorliegenden Erfindung Anwendungsgebiete für die dispergierbaren Partikel, die definiert aufgebautes superparamagnetische und/oder ferromagnetisches Material im Sinne der vorliegenden Erfindung und/oder maßgeschneiderte di,- tri- oder mehr-Blockcopolymere im Sinne der vorliegenden Erfindung enthalten, zu liefern.

I.a. können die vorangehend beschriebenen definiert aufgebauten Partikel aus superparamag netischem und/oder ferromagnetischem Material und die maßgeschneiderten di,- tri- oder mehr-Blockcopolymere in stabilen oder unstabilen Dispersionen, die diese Partikel enthalten oder die maßgeschneiderten di-, tri- oder mehr-Blockcopolymere enthalten oder die beide Stoffarten enthalten, in jeder technischen, biologischen oder medizinischen Anwendung benutzt werden, in der die vorhandenen Materialeigenschaften der Partikel, der maßgeschneiderten di, tri- oder mehr-Blockcopolymere und/oder der stabilen oder unstabilen Dispersionen nutzbringend verwertet werden.

Ganz spezielle Anwendungen von definiert aufgebauten Partikeln aus superparamagnetischem und/oder ferromagnetischem Material im technischen Bereich werden in der (aus geschiedenen) parallelen deutschen Patentanmeldung über feinteilige, dispergierbare Materialkombinationen, die elektronisch eigenleitendes Polymer enthalten, beschrieben.

Ganz besondere Anwendungen von stabilen und unstabilen Dispersionen, die entweder die vorgenannten definiert aufgebauten kolloidalen Partikel oder maßgeschneiderte di,- tri- oder mehr-Blockcopolymere im Sinne der vorliegenden Erfindung oder beide Komponenten enthalten, im medizinischen Bereich finden sich in der NMR-Diagnostik und anderen Anwendungen, in denen es darum geht die Aussagekraft von Diagnoseuntersuchungen zu erhöhen und/oder medizinische Wirkstoffe mittels von stabilen oder unstabilen Dispersionen gezielt zum erkrankten Körperbereich(-teil) zu transportieren. Beispiele für derartige Anwendungen sind in großer Zahl z. B. in den Patentanmeldungen WO 96/04017 A1, DE 43 09 333 A1 und DE 44 07 338 A1 beschrieben.

6. Beispiele Beispiel 1 Herstellung von definiert aufgebauten ferromagnetisch reagierenden (superparamagnetischen) Partikeln

2 mol Eisen(III)chlorid,Hexahydrat und 1 mol Eisen(II)chlorid,Tetrahydrat wurden in 5 l destilliertem Wasser gelöst. Dann wurde der pH-Wert der resultierenden Lösung durch Zutropfen von NaOH auf einen Wert zwischen 10 und 11 eingestellt, wobei mittels eines mechanischen Rührwerks homogenisiert wurde und die Reaktion bei Raumtemperatur stattfand. Die Zugabegeschwindigkeit der Base wurde variiert. Die Gesamtmenge der Base wurde innerhalb von 2.5 h zugegeben. Nach Beendigung der Partikelsynthese wurde die Eisenoxidsuspension für weitere 2 h gerührt. Schließlich wurde der pH-Wert der Suspension auf einen neutralen Wert gesenkt, was durch Dekantieren und Verdünnen mit destilliertem Wasser geschah. Die erzeugten Eisenoxidpartikel bestehen zu 60 Vol.-% aus ferromagnetisch reagierendem Material, wobei ein Kristallbaufehlergehalt von 30% festgestellt wurde.

Beispiel 2 Herstellung eines maßgeschneiderten tri-Blockcopolymers, das Styrol-4-sulfonat, Natriumsalz, 2-Acrylamido-2-methyl-1-propansulfonsäure, Acrylamid und (mit Glucamin) amidisierte Acrylsäure enthält Schritt 1: Amidisierung von Acrylsäure mit D-Glucamin

2g D-Dlucamin wurden in 400 ml wasserfreiem DMF bei 4°C gelöst. Dann wurde 1 g Acryl säurechlorid in 100 ml wasserfreiem DMF bei 4°C gelöst. Nach Vereinigung beider Lösungen wurde die Mischung bei 4°C für 24 h in getrockneter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reak tionsprodukt wurde mit 1.5 l Aceton ausgefällt und bei 4°C gefriergetrocknet.

Schritt 2: Synthese von oligomeren/kurzkettigen polymeren Styrol-4-sulfonat, Natriumsalz/2-Acrylamido-2-methyl-1-propansulfonsäure Molekülen

8.26 g Styrol-4-sulfonat, Natriumsalz und 16.87 g 2-Acrylamido-2-methyl-1-propansulfon säure wurden in 400 ml destiliertem Wasser bei Raumtemperatur gelöst. Anschließend wurden 3.1 g Ammoniumperoxodisulfat in destilliertem Wasser gelöst und darauf folgend in die Styrol- 4-sulfonat, Natriumsalz-2-Acrylamido-2-methyl-2-propansulfonsäure-Lösung gegossen. Die resultierende Reaktionslösung wurde magnetisch gerührt und ihre Temperatur auf 60-70°C erhöht. Die Polymerisation wurde für eine angemessene Zeitdauer durchgeführt. Anschließend wurde das Reaktionsprodukt mit einem Überschuß an Aceton ausgefällt, in einem Trichter ge sammelt und bei Umgebungstemperatur über 4 Wochen getrocknet.

Schritt 3: Pfropf-Blockcopolymerisation von Acrylamid und amidisierten Acrylsäure/Glucamin-Molekülen auf die Moleküle aus Schritt 2

5 g des oligomeren oder kurzkettigen Polyelektrolyten, das in Schritt 1 synthestisiert wurde und 14.71 g Acrylamid wurden in 400 ml destilliertem Wasser gelöst. Anschließend wurde, unter magnetischer Rührung, die adequate Menge Ammoniumcer(IV)nitrat, gelöst in 250 ml destilliertem Wasser, in die resultierende Lösung des Polyelektrolyten/Acrylsäureamid-Ge misches gegossen. Dann wurde die Reaktionstemperatur auf 60-70°C erhöht und dadurch die Pfropfcopolymerisation gestartet. Nach einer angemessenen Zeitdauer wurden 2.86 g Acryl säure-D-Glucamin, gelöst in 100 ml destilliiertem Wasser, zu der Reaktionslösung gegossen.

Am Ende der Geamtpolymerisationszeit wurde das resultierende tri-Block-Pfropf-Copolymer mit einem Überschuß an Methanol gefällt, in einem Trichter gesammelt und schließlich bei 70°C im Vakuumtrockenschrank für 24 h getrocknet.

Beispiel 3 Herstellung eines stabilen, physiologisch verträglichen Ferrofluides, das für die medizinische Verwendung in der Hyperthermie geeignet ist und definiert aufgebaute superparamagnetische Teilchen und einen maßgeschneiderten, sterischen tri-Block-Stabilisator enthält

Superparamagnetische Partikel, die entsprechend Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung herge stellt waren, wurden mit einer Lösung des maßgeschneiderten tri-Blockcopolymers, das nach Beispiel 2 der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, kontaktiert, wobei die Stabilisation in flüssiger, wäßriger Phase erfolgte. Nach erfolgter Stabilisation wurde das resultierende kol loidale Material in 10 Zentrifugier/Redispersionszyklen (mit destilliertem Wasser) von nicht adsorbiertem tri-Blockcopolymer befreit. Abschließend erfolgte die Redispersion in destilliertem Wasser.

Claims

1. Dispergierbare Partikel die folgende Inhaltsstoffe beinhalten:

(I) definiert aufgebaute Partikel aus superparamagnetischem und/oder ferromagnetischem Material, mit definierten Gehalten an superparamagnetischem und/oder ferromagnetischem Material und einem definierten Kristallbau der superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Phase und entweder
a) elektrostatischen,
b) sterischen oder
c) kombiniert elektrostatisch/sterischen Stabilisationsschichten,
wobei eine sterische Stabilisatonschicht aus sterischen Stabilisatoren:
d) die kommerziell verfügbar sind und/oder
e) aus maßgeschneiderten di-, tri- und mehr-Blockcopolymeren
bestehen kann
oder
d) Partikeln mit einer unvollkommenen elektrostatischen oder sterischen oder kombiniert elektrostatisch/sterischen Beschichtung, wobei sterische Beschichtungen solche sind, die:
f) kommerziell verfügbar sind, und/oder
g) es sich um solche maßgeschneiderter di-, tri- oder mehr-Blockcopolymerer handelt,
oder
(II) nicht definiert aufgebaute Partikel, insbesondere solche superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Materials, die mit maßgeschneiderten di-, tri- oder mehr-Blockcopolymeren beschichtet sind, dadurch gekennzeichnet,
a) daß es sich bei den definiert aufgebauten superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Partikeln um solche handelt, die einen definierten Gehalt an superparamagnetischem oder ferromagnetischem Material zwischen 0.001-99.999 Vol.-%, bevorzugt 30-98 Vol.-%, aufweisen und deren Kristallstruktur der superparamagnetischen oder ferromagnetischen Phase derart definiert ist, daß der Anteil der Kristallbaufehler im Bereich zwischen 0.001-99.999 Vol.-%, bevorzugt 0.001-10 Vol.-%, liegt,
b) daß es sich bei den definiert aufgebauten Partikeln aus superparamagnetischem und/oder ferromagnetischem Material um Metall-, Metalloxid- und Metallmischoxid-Partikel handelt,
c) daß es sich bei den speziellen, maßgeschneiderten di-, tri- und mehr-Blockcopolymeren um solche handelt, die aus:
(I) einem ersten oder mehreren poly(oligo)meren und/oder copoly(oligo)meren Pfropf-, Seiten- oder Hauptketten-Blöcken bestehen, die physikalisch adsorptiv und/oder chemisch kovalent und/oder andersartig mit Partikeln, insbesondere kolloidalen, ganz speziell solchen superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Materials, in Wechselwirkung treten können und dadurch eine stabile Verankerung des Blockcopolymers mit den vorgenannten Partikeln im Sinne des sterischen Stabilisationsmechanismus kolloidaler Dispersionen ergeben,
(II) einem zweiten oder mehreren poly(oligo)meren und/oder copoly(oligo)meren linearen oder verzweigten Hauptketten-Blöcken bestehen, die - im Falle stabiler Dispersionen, insbesondere kolloidaler, ganz speziell solcher superparamagnetischer und/oder ferromagnetischer Partikel - für die sterische Stabilisation im jeweiligen Dispersionsmedium verantwortlich sind und (optional)
(III) einem dritten oder mehreren poly(oligo)meren oder copoly(oligo)meren Propf-, Seiten- oder Hauptketten-Blöcken bestehen, in denen physikalisch und/oder chemisch und/oder andersartig reaktive Gruppen enthalten sind, die während des Einsatzes der Partikel, insbesondere kolloidaler, ganz speziell von superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Partikeln, oder ihrer Dispersionen in unpolaren oder polaren Dispersionsmedien im technischen, biologischen, medizinischen oder veterinärmedizinischen Bereich mit Substanzen oder Körpern oder Körperteilen reagieren können, die entweder in die Dispersionsmedien bewußt eingefügt werden oder mit denen die Partikel oder ihre Dispersionen in Kontakt kommen bestehen.

2. Dispergierbare Partikel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung und Struktur der nicht superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Bereiche der definiert aufgebauten superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Partikel beliebig ist.

3. Dispergierbare Partikel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Erzeugung definiert aufgebauter Partikel aus superparamagnetischem und/oder ferromagnetischem Material unter systemspezifisch optimierten Verfahrensparametern stattfindet, die sich von Material zu Material unterscheiden, d. h. unter Bedingungen, bei denen - systemspezifisch - feste und/oder flüssige und/oder gasförmige Stoffflüsse, die neutral atomaren, neutral-molekularen, ionisch-atomaren, ionisch-molekularen, radikal-atomaren, radikal-molekularen, radikalionisch-atomaren, radikalionisch-molekularen, radioaktiv-atomaren, radioaktiv-molekularer Charakter und kombinierte Charakter der vorgenannten Arten besitzen können, derartig zusammengeführt werden, daß definierte Gehalte an superparamagnetischem und/oder ferromagnetischem Material zwischen 0.001-99.999 Vol.-%, bevorzugt 30-98 Vol.-%, und definierte Kristallstrukturen in den superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Phasen mit Anteilen an Kristallbaufehlern im Bereich zwischen 0.001- 99.999 Vol.-%, bevorzugt 0.001-10 Vol.-%, reproduzierbar erzeugt werden.

4. Dispergierbare Partikel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel mit Hilfe eines Nukleierungsverfahrens erzeugt werden, das die folgenden Inhaltsstoffe hat:

a) Polare und/oder unpolare Flüssigkeiten,
b) geeignete Salze und/oder Verbindungen ferromagnetisch reagierender Elemente und
c) (optional) geeignete Niederschlags- und/oder Reduktionsmittel und
d) (optional) Hilfsstoffe, die üblicherweise bei der Herstellung dispergierbarer Partikel
verwendet werden.

5. Dispergierbare Partikel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel mit Hilfe eines Nukleierungsverfahrens erzeugt werden, das die folgenden Inhaltsstoffe hat:

a) Polare und/oder unpolare Flüssigkeiten,
b) geeignete Salze ferromagnetisch reagierender Elemente und
c) geeignete Niederschlagsmittel und
d) (optional) Hilfsstoffe, die üblicherweise bei der Herstellung dispergierbarer Partikel
verwendet werden.

6. Dispergierbare Partikel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Partikel mit Hilfe eines Nukleierungsverfahrens erzeugt werden, das die folgenden Inhaltsstoffe hat:

a) Wasser,
b) Eisen(II)- und Eisen(III)-Salze und
c) Ammoniak, NaOH oder KOH.

7. Dispergierbare Partikel nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die definiert aufgebauten superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Partikel eine beliebige Größe im Bereich < 1 nm, bevorzugt 1-350 nm, bei gleichzeitig beliebiger Geometrie besitzen und im Falle anisotroper Geometrien die Partikelgröße für die größte dimensionale Ausdehnung gilt.

8. Dispergierbare Partikel nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die definiert aufgebauten superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Partikel eine plättchen förmige Geometrie und Größen im Bereich < 1 nm, bevorzugt 1-350 nm, aufweisen und die zweidimensionale Geometrie der Plättchen "rechteckig ↔ ellipsenförmig" ist.

9. Dispergierbare Partikel nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß die Anord nung eines oder mehrerer zur Verankerung benutzter Pfropf-Kettenblöcke in den di-, tri- oder mehr-Blockcopolymeren derart ausgeprägt ist, daß

(I) die jeweiligen Teile der sterisch stabilisierend wirkenden Hauptkettenmittelblöcke noch die sterische Stabilisation bewirken können, wenn es darum geht stabile sterisch stabilisierte Dispersionen herzustellen und außerdem durch die Anordnung nicht die beabsichtigte Targeting-Wirkung, die durch optionale Targetingblöcke, die in den di-, tri- oder mehr- Blockcopolymeren vorhanden sind, bewirkt wird, beeinträchtigt werden darf oder
(II) im Falle von unstabil beschichteten Dispersionen die Anordnungsmöglichkeiten nur insoweit beschränkt sind, daß die beabsichtigte Targetingwirkung nicht schädlich beeinflußt wird.

10. Dispergierbare Partikel nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß die Anord nung eines oder mehrerer zur Verankerung benutzten Seitenkettenblöcke in den di-, tri- oder mehr-Blockcopolymeren derart ausgeprägt ist, daß

(I) die jeweiligen Teile der sterisch stabilisierend wirkenden Hauptkettenmittelblöcke noch die sterische Stabilisation bewirken können, wenn es darum geht stabile sterisch stabilisierte Dis persionen herzustellen und außerdem durch die Anordnung nicht die beabsichtigte Targeting- Wirkung, die durch optional vorhandene Targetingblöcke, die in den di-, tri- oder mehr-Block copolymeren vorhanden sind, bewirkt wird, beeinträchtigt werden darf oder
(II) im Falle von unstabil beschichteten Dispersionen die Anordnungsmöglichkeiten nur insoweit beschränkt sind, daß die beabsichtigte Targetingwirkung nicht schädlich beeinflußt wird.

11. Dispergierbare Partikel nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß die Anord nung eines oder mehrerer Hauptkettenblöcke, die für die Verankerung der maßgeschneiderten di,- tri- oder mehr-Blockcopolymere auf den jeweiligen Partikeln verantwortlich sind, so ist, daß

(I) - im Falle von stabilen sterisch stabilisierten Dispersionen - die sterisch stabilisierende Wirkung des sterisch stabilisierenden Hauptkettenblocks (oder der Blöcke) und eine beabsichtigte Targeting-Wirkung, die durch optional vorhandene Targetingblöcke, die in den di-, tri- oder mehr-Blockcopolymeren vorhanden sind, bewirkt wird, nicht beeinträchtigt werden und
(II) - im Falle von unstabil beschichteten Dispersionen - eine beabsichtigte Targetingwirkung nicht nachteilig beeinflußt wird.

12. Dispergierbare Partikel nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß die Struk turen der Verankerungsblöcke in den maßgeschneiderten di-, tri- oder mehr-Blockcopolymeren derart ausgeprägt sind, daß sie entweder linear ist oder auch (mehrere) Verzweigungen und/oder aufgepfropfte Blöcke vorhanden sein können und Einschrankungen hinsichtlich möglicher Strukturen sich nur aus der Regel ergeben, daß die Funktionsweise zur Verankerung auf den jeweiligen Partikeln nicht wesentlich beeinträchtigt werden darf.

13. Dispergierbare Partikel nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß die Struk turen der (optional) sterisch stabilisierenden Hauptkettenblöcke in den maßgeschneiderten di-, tri- oder mehr-Blockcopolymeren derart ausgeprägt ist, daß sie entweder linear ist oder auch (mehrere) Verzweigungen und/oder aufgepfropfte Blöcke vorhanden sein können.

14. Dispergierbare Partikel nach Anspruch 1-8' dadurch gekennzeichnet, daß die Blöcke der Targeting-Komponente, die optional in den di-, tri- oder mehr-Blockcopolymeren vorhan den sind, so angeordnet sind daß

(a) eine sterisch stabilisierende Wirkung des Hauptkettenblocks nicht beeinträchtigt wird und/oder
(b) die Ankopplung auf den Partikeln, insbesondere kolloidalen, ganz speziell von superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Partikeln, mittels der Verankerungsblöcke nicht beeinträchtigt wird und/oder
(c) die Targetingwirkung, die ganz wesentlich darauf beruht, das die Targetingblöcke in der äußeren Hülle der Komplexe "(superparamagnetischer und/oder ferromagnetischer und/oder andersartiger) Partikel/maßgeschneiderter di-, tri- und/oder mehr-Blockcopolymer" vorhanden sind, nicht beeinträchtigt wird.

15. Dispergierbare Partikel nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß die Struk turen der Targetingblöcke in den maßgeschneiderten di-, tri- oder mehr-Blockcopolymeren derart ausgeprägt sind, daß sie entweder linear ist oder auch (mehrere) Verzweigungen und/oder aufgepfropfte Blöcke vorhanden sein können und Einschrankungen hinsichtlich möglicher Strukturen sich nur aus der Regel ergeben, daß die Funktionsweise zum Targeting im Sinne der jeweilig beabsichtigten Anwendung der resultierenden Partikel oder ihrer stabilen oder unstabilen Dispersionen in polaren oder unpolaren Medien nicht wesentlich beeinträchtigt werden darf.

16. Dispergierbare Partikel nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß sterisch stabilisierende Hauptkettenblöcke in den maßgeschneiderten Blockcopolymeren auch gleichzeitig für das Targeting der Partikel in stabilen oder unstabilen Dispersionen verantwortlich sein können.

17. Dispergierbare Partikel nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß die maß geschneiderten di-, tri- und mehr-Blockcopolymere, die wohl einen oder mehrere Targeting- Blöcke enthalten, letztere aber keine Wirkstoffe enthalten, die nach dem erfolgten Targeting freigesetzt (z. B. abgespalten) werden können, optional auch im Molekülgerüst noch Blöcke o.a. enthalten können, in denen derartige Wirkstoffe chemisch kovalent, physikalisch adsorbtiv oder andersartig eingebunden sind und die Art der Inkooperation nur dadurch beschränkt ist, daß durch sie

(I) weder die Verankerung der maßgeschneiderten di-, tri- oder mehr-Blockcopolymeren auf den jeweiligen Partikeln und/oder
(II) eine beabsichtige sterische Stabilisation der erzeugten Komplexe "(superparamag netischer und/oder ferromagnetischer und/oder andersartiger) Partikel/maßgeschneiderter di-, tri- und/oder mehr-Blockcopolymere" nicht nachteilig beeinflußt wird und/oder
(III) die Targeting-Wirkung der entsprechenden Blöcke der maßgeschneiderten, di-, tri- und mehr-Blockcopolymere selbst nicht nachteilig beeinflußt werden darf.

18. Dispergierbare Partikel nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß die Her stellung der maßgeschneiderten di-, tri- oder mehr-Blockcopolymere mittels spezieller Kombinationen chemischer Reaktionen der allgemeinen anorganischen und organischen Chemie, der Biochemie, der Polymerchemie u. a. speziellerer Gebiete erfolgt.

19. Verwendung dispergierbarer Partikel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie stabile oder unstabile Dispersionen in flüssigen, polaren und unpolaren Dispersionsmedien ausbilden.

20. Verwendung dispergierbarer Partikel nach Anspruch 1 und 19, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Dispersionsmedium um wäßrige Medien handelt.

21. Verwendung dispergierbarer Partikel nach Anspruch 1, 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung der Dispersionen im Falle, daß

(I) die Partikel einen nicht definierten Aufbau besitzen und
(II) die beabsichtigte Stabilisation sterisch ist und maßgeschneiderte di-, tri- und mehr-Block copolymere hierfür benutzt werden,
nach den Methoden zur Herstellung derartiger Dispersionen, wie sie für die Herstellung dispergierbarer Partikel üblich sind, erfolgt.

22. Verwendung dispergierbarer Partikel nach Anspruch 1, 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung der Dispersionen im Falle, daß sie superparamagnetische und/oder ferromagnetische Partikel mit definiertem Gehalt an superparamagnetischem und/oder ferromagnetischem Material und definiertem Kristallbau in der superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Phase enthalten, mittels eines besonderen Zwei-Schritt Verfahren zur Herstellung von stabilen und unstabilen Dispersionen dispergierbarer Partikel erfolgt, wobei in einem ersten Herstellungsschritt die Synthese der definiert aufgebauten, kolloidalen, superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Partikel stattfindet und im daran anschließenden zweiten Herstellungsschrift die Dispergierung - und soweit erwünscht die elektrostatische, sterische oder elektrostatisch/sterische Stabilisation der definiert aufgebauten superparamagnetischen und/oder ferromagnetischen Partikel - im jeweiligen Dispersionsmedium erreicht wird.

23. Verwendung dispergierbarer Partikel nach Anspruch 1, 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Anzahl von durchzuführenden Arbeitsschritten für die Herstellung der Dispersionen i.a. unterhalb von vier Schritten liegt und danach die stabilen oder unstabilen Dispersionen in gebrauchsfertiger Form vorliegen.

24. Verwendung dispergierbarer Partikel nach Anspruch 1, 19 und 20 dadurch gekennzeichnet, daß die vorhandenen Eigenschaften der definiert aufgebauten Partikel aus superparamagnetischem und/oder ferromagnetischem Material oder stabiler oder unstabiler Dispersionen, die diese Partikel enthalten und/oder maßgeschneiderte di-, tri- oder mehr- Blockcopolymere enthalten und/oder die beide Stoffarten enthalten, auf technischen, biologischen oder medizinischen Gebiet volkswirtschaftlich nutzbringend ausgenutzt werden.

25. Verwendung dispergierbarer Partikel nach Anspruch 1, 19 und 20 im medizinischen Sektor, dadurch gekennzeichnet, daß sie im Bereich von Diagnoseuntersuchungen und/oder der gezielten Zuführung medizinischer Wirkstoffe zum erkrankten Körperbereich(-teil) (Drug-Targeting) erfolgt.

26. Verwendung dispergierbarer Partikel nach Anspruch 1, 19 und 20 im medizinischen Sektor, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Einsatz bei der Krebsbehandlungsmethodik der Magnetfluidkrebshyperthermie beinhaltet.