DE1965321A1

DE1965321A1 - Cyclische Ketalderivate,ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE1965321A1
Application number: DE19691965321
Authority: DE
Inventors: Kosoczky Dr Ibolya; Fischer Dr Janos; Grasser Dr Katalin; Petoecz Dr Lujza; Gyula Mikite; Jozsef Rakoczi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1968-12-29
Filing date: 1969-12-29
Publication date: 1970-09-03
Also published as: FR2070066A1; US3641039A; FR2070066B1; DK122014B; GB1294678A; BE743771A; CA967160A; AT296299B; NL6919505A

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES
PATENTANWALT

806 DACHAU bei MÜNCHEN AM HEIDEWEG 2

TELEPHON: DAGHAU 43 71

Postscheckkonto München 1368 71 Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf

P 226

Beschreibung

zur Patentanmeldung

EGYESÜLT GYOGYSZER ES Ta'pSZERGYAR

Budapest, Ungarn

betreffend

Cyclische Ketalderivate, ihre Verwendung vx-Λ Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft neue cyclische Ketalderivate beziehungsweise 1 ,J-Dioxolaiiderivate, ihre Verwendung, insbesondere als Mittel gegen die Parkinsonsche Krankheit, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Einige aas dem Schrifttum bekannte 1,3-Dioxolanderivate fc^ampfIBsende beziehungsweise spasmolytische, schmerz-

üäö b^i^imngsv-sie-s aiial^stigeiie _s aaästhethisehe und Xm^iJ:_%.?^r^h¹Ie tesatfe]b.t2Bgsw9i8@ muskelrölaxierende Wirkungen S^t.M* λ/ύΐ;, fW_f 20Λ [;ii^c^l_s deutßclie Patentschrift

226^ GcA 5£_s 3 V31 d [1962], US-Patentschrift 3 121 0?A, Blei« Med. ßftv. 2« 212 0196I]₅ Monats, 2£» ⁴^ £i962]).

009836/2212

bad original

Überraschenderweise wurde aber nun festgestellt, daß die im folgenden festgelegten neuen cyclischen Ketalderivate vorteilhafte therapeutische Wirkungen, insbesondere auf das Zentralnervensystem, haben.

Gegenstand der Erfindung sind cyclische Ketalderivate der allgemeinen Formel

worin R für einen Alkylenrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen N-substituierten Nortropanrest mit einem Methyloder Carbäthoxy- beziehungsweise Äthoxycarbonylsubstituenten . steht, X Wasserstoff eiler einen Hydroxymethyl-, Alkoxymethyl~_s Acyloxymethyl-, Haloganmethyl-, Carbamoyloxymethyl- oder Piperidinomethylrest bedeutet und η eine gaase Zahl von 1 bis 4· ist, wobei, falls R für einen Alkylenrest mit 5 Kohlenstoffatomen steht und X Wasserstoff bedeutet, η 3 oder 4· ist beziehungsweise, falls R für einen Alkylenrest mit 6 Kohlenstoffatomen steht und X einen Hydroxymethylrest bedeute ;_s ..:. eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, sowie ihre therapeutisch brauchbaren Säureadditionssalze und quaternären Oniumderivatc. Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, bei welchen η 1 oder 2 ist.

Ferner sind erfindungsg?laß Arzneimittel, welche 1 beziehungsweise mehrere der obigen ^erbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus dieser beziehungsweise diesen bestehen« vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben eis· 5 rarteilhaft© Wirkung auf das Zentralnervensystem aus und ?iab&^ im Kahmen

009836/2212 bad original

196532·: - 3 -

dieser Wirkung eine starke beruhigende beziehungsweise tranquillisierende Wirksamkeit. Ferner wird der Nikotin- . krampf durch diese Verbindungen wirksam verhindert. In der Therapie werden sie in erster Linie zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit verwendet. Die Absorptionsverhältnisse der Verbindungen sind vorteilhaft und ihre Toxizität ist besonders niedrig. Die Wirkungswerte einiger erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

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Tabelle

cn

PO to

Verbindung	LD₅₀ in mg/kg	^ED50 Verhinderung des ChIorpromazin- s t arrkrampf e s beziehungsweise der Chlorpro- masinkatalepsie	in mg/kg Verhinderung des Perphenazin- starrkrampfes aeziehungsweise der Perphenazin-' katalepsie	Nikotin- spasmolyse bezie hungsweise Nikotin krampflösung
N-CarbäthoxyriDitropinonpropylenketal	2 300 p.o.	78 p.o.	190 p.o.	380 p.o.
Tropinonäthylenketal-methyloodid	1 000 p.o. ■	50 i.p.
Tropinonpropylenketal-methyljodid	1 000 p.o.	68 i.p.	100 p.o.
Tropinonäthylenketalhydrochlorid	600 p.o.	50 i.p.		26 i.p.
Tropinonpropylenketalhydrochlorid	600 p.o.	80 i.p.	100 p.o.	12,5 i.p.
1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-piperidino- propan-1~olhydrochlcrid (Tri- hexyphenidylhydrociLlorid) [Ver- gleichsversuch]	365 p.o.	50 p.o.	66 p.o.	50 p.o.

VJJ

σ) cn co

1365321 - 5 -

ρ.ο· = oral

i.p. = intraperitoneal

Als Versuchstiere wurden Rattenmännchen verwendet.

Wie es den Angaben der obigen Tabelle zu entnehmen ist, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr vorteilhafte Wirkung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Ausführungsform der Erfindung in der Weise hergestellt werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

= 0 II ,

worin R wie oben festgelegt ist, oder ein Salz eines Tropanderivates der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

III

worin η wie oben festgelegt ist und X^f für Wasserstoff oder einen Halogenmethyl- oder Hydroxymethylrest steht, oder mit einem Mit Aceton gebildeten Ketal der Verbindung der allgemeinen Foreel III umsetzt und im Falle einer Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher X einen Hydroxymethylrest bedeutet, als Umsetzungsprodukt gegebenenfalls dieses in eine Cärbamoylverbindung überführt, veräthert, verestert oder halogeniert, im Falle einer Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher X einen Halogen-■ethylrest bedeutet, als Umsetzungsprodukt gegebenenfalls dieses «it Piperidin oder einem Piperidinsalz umsetzt und im Falle eines Tropinonketalderivates als Umsetzungsprodukt gegebenenfalls dieses mit Chlorameisensäureäthylester umsetzt sowie im Falle von Stickstoff enthaltenden Verbindungen als Umsetzungsprodukten gegebenenfalls diese in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Oniumderivate überführt und/oder gegebenenfalls aus den als Salze erhaltenen Stickstoff enthaltenden Verbin-

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• 1365321

düngen die Base freisetzt.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III wird vorteilhafterweise in Gegenwart einer Säure oder eines Lewis-Säure-Katalysators durchgeführt. Es kann jedoch auch so vorgegangen werden, daß die Umsetzung in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren, aber mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildenden Lösungsmittels, beispielsweise von Benzol, vorgenommen und das erhaltene Wasser im Laufe der Reaktion mittels Destillation aus dem System entfernt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Oniumderivate können als solche oder in Kombination mit 1 oder mehreren biologisch aktiven und/oder zur Wirkungssteigerung fähigen Mitteln unter Verwendung der üblichen Verdünnungs-, Träger- und Hilfsmittel in bekannter Weise in Arzneimittel überführt werden. Als Träger-, Füll- beziehungsweise Hilfsmittel können beispielsweise Wasser, in der Therapie verwendbare organische Lösungsmittel, Milchzucker, Stärke, Calciumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk und ähnliche Substanzen verwendet werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert. In diesen werden die Tropanderivate als Ketale des Tropinons gemäß der in Chemical Abstracts verwendeten Nomenklatur benannt, während bei den Cycloalkanonderivaten die Genfer Nomenklatur verwendet wird.

— *7 —>

009836/2212 on»iN*t «nspecteo

Beispiel 1

Es wurden 234,0 g (1,68 Mol) Tropinon in 1 1 Benzol gelöst, das Gemisch wurde in einen mit einem Wasserabscheideaufsatz und einem Rührer versehenen 2 1 Rundkolben gefüllt und es wurden ihm unter Kühlen in Eiswasser 349,3 S (1,84 Mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugesetzt. Nach Beendigung der Salzbildung wurden dem Gemisch 104,5 g (95 cnr; 1,68 Mol) Äthylenglykol zugesetzt und es wurde unter Rühren auf eine Außentemperatur von 120 bis 130⁰C erhitzt. Unter Rückfluß des Benzols wurde das entstehende Wasser kontinuierlich abgetrennt. Innerhalb 10 bis 12 Stunden schied sich die gesamte Wassermenge (65 bis 70 cnr) ab. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und das ausgeschiedene kristalline Tropinonäthylenketal-p-toluolsulfönat wurde filtriert. Das Rohprodukt wurde in 1 1 Aceton suspendiert und die Suspension wurde 1 Sturide lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann filtriert. Es wurden 5^5 S (91% der Theorie) des reinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 169°C erhalten.

Das erhaltene Tropinonäthylenketal-p-toluolsulfonat wurde in der 11-fachen Wassermenge gelöst und der Lösung wurde unter Kühlen und Rühren die berechnete Menge Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde mit 3 x 200 cur Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung wurde über geglühtem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert und daraufhin wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck bei 6 mm Hg destilliert. Es wurden 24-2 g (79% der Theorie) Tropinonäthylenketal mit einem Siedepunkt von 99 bis 100°C/6 mm Hg und einem n^°-Wert von 1,4920 erhalten,

Analyse:

berechnet: C - 65,55%, H = 9,35%, N - 7,64%; gefunden: C - 65,13%, H = 9,83%, N = 7,61%.

Es wurden auch die folgenden Derivate des Tropinonäthylenketals hergestellt;

ORIGINAL INSPECTED - 8 -

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Tropinonäthylenketal-methyljodid, Schmelzpunkt: 176 bis 177°C (aus Aceton),

Tropinonäthylenketalhydrochlorid,

Schmelzpunkt: 237 "bis 239°C (aus Chloroform) und

Tropinonäthylenketalpikrat, Schmelzpunkt: 199 "bis 201⁰C (aus Äthanol).

Beispiel 2

Es wurden in einen mit einem Rührer und einem Wasserabscheideaufsatz versehenen 2 1 Rundkolben 139 g (1 Mol) Tropinon, 500 cnr Benzol und 209 S p-Toluolsulfonsäuremonohydrat eingebracht. Zur Tropinon-p-toluolsulfonatlösung wurden 91 g (86 cnr) 1,3-Propandiol zugegeben und das Gemisch wurde 10 Stunden lang unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach erfolgter Reaktion schieden sich etwa 40 cnr Wasser ab. Die Benzollösung wurde abgedampft, dem Rückstand wurden 50 g Natriumhydroxyd in Form einer wäßrigen Lösung zugesetzt und das Tropinonpropylen(1,3)-ketal wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über geglühtem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde unter einem Druck von 7 mm Hg destilliert. Es wurden 85,4 g (44% der Theorie) Tropinonpropylen(1,3)-ketal mit einem Siedepunkt von 125 bis 13O°C/7mmHg

20
und einem n^ -Wert von 1,4972 erhalten.

Analyse s

berechnet: C « 66,97%, H = 9,71%, N = 7 gefunden: C = 66,53%, H . 9,69%, N - 7,15%.

Es wurden auch die folgenden Derivate des Tropinonpropylen(1,3)-ketals hergestellt:

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ORIGINAL INSPECTED

Tropinonpropylen(1,3)-ketal-p-toluolsulfonat, Schmelzpunkt: 109 bis 111⁰C,

Tropinonpropylen(1,3)-ketalhydrochlorid, Schmelzpunkt: 201 bis 202⁰G.

Beispiel 3

Es wurden in einen mit einem Rührer und einem Wasserabscheideaufsatz versehenen 2 1 Rundkolben 139 g (1 Mol)

7.

Tropinon, 500 cnr Benzol und unter Kühlen 209 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat eingebracht. Zur Lösung des Tropinon-

-p-toluolsulfonates in Benzol wurden 84 cnr Glycerin zugegeben und das Gemisch wurde unter Rühren 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Reaktion schieden sich im Aufsatz 50 cm Wasser ab. Das Gemisch wurde gekühlt, das Benzol wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit einer 50 g enthaltenden wäßrigen Lösung behandelt. Die Lösung wurde mit 3 χ 150 cnr Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung wurde über geglühtem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck bei 1 mm Hg destilliert. Es wurden 96,6 g (45,5% der Theorie) Tropinonglycerin(1,2)-ketal mit einem Siedepunkt von 118 bis 120°C/1 mm Hg erhalten.

Das Tropinonglycerin(1,2)-ketal-methyl-p-toluolsulfonat beziehungsweise Tropinonglycerin(1,2)~ketal-methotosylat hat einen Schmelzpunkt von 156 bis 158⁰C.

Analyse:

berechnet: C = 57,11%, N = 3,49%, S = 8,02%; gefunden: C » 57,21%, N « 3,48%, S « 8,04%.

Es wurden 48 g Tropinonglycerin(1,2)-ketal in 200 cnr Chloroform gelöst, der Lösung wurden 29 cnr Benzoylchlorid tropfenweise zugesetzt und dann wurde das Gemisch 4 Stunden

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' - ίο -

lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der kristalline Rückstand wurde mit Aceton gewaschen und aus einem Chloroform/Benzin-Gemisch umkristallisiert. Es wurden 51*2 g Tropinon-CbenzoyloxyglycerinO ,2)- -ketal]-hydrochlorid beziehungsweise Tropinon-glycerin(1,2)- -ketal-benzoat-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 207⁰O erhalten.

Analyse:

berechnet: C = 61,10%, N « 3,96%, Cl = 10,02%; . gefunden: C = 61,32%, N « 4,10%, Cl « 10,24%. I

Beispiel 4

Es wurden 112 g (0,6 Mol) Tropinonäthylenketal in 150 cnr absolutem Benzol gelöst und der Suspension wurde unter Rühren und Siedenlassen die Lösung von 175 cur Chlorameisensäureäthylester in 120 cnr absolutem Benzol zugetropft. Das Gemisch wurde bis zur Beendigung der Gasentwicklung zum Sieden erhitzt und gerührt und dann bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das in geringer Menge ausgeschiedene feste Produkt wurde abfiltriert, die Benzollösung wurde mit 3 x 40 cnr 10%-iger Essigsäurelösung und 2 χ 40 cnr Wasser gewaschen und ge- ) trocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck bei 0,2 mm Hg destilliert. Es wurden 91 6 (63% der Theorie) N-Carbäthoxynortropinonäthylenketal beziehungsweise N-Athoxycarbony]nortropinonäthylenketal mit einem Siedepunkt von 105 bis 106°C/0,2 mm Hg und einem Schmelzpunkt von 61⁰C erhalten.

Analyse:

berechnet; C = 59,75%» H « 5,90%, N = 7,89%; gefunden: 0 - 60,06%, H » 6,05%, N - 7,76%.

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ORIGINAL INSPECTED

- 11 Beispiel 5

Es wurden 30 g Tropinon-(benzoyloxyglycerinketal)- -hydrochlorid beziehungsweise Tropinon-gLycerinketal-benzoat- -hydrochlorid in der Lösung von 4,5 g Natriumhydroxyd in 250 cm Wasser gelöst, das Gemisch, wurde mit 3 x 60 cnr Benzol extrahiert und der Auszug wurde über geglühtem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Benzollösung wurde filtriert und dem

•z Filtrat wurde unter Sieden ein Gemisch von 30 cnr Benzol und

39 g (34)2 cmr) Chlorameisensäureäthylester zugesetzt. Das Gemisch wurde bis zur Beendigung der Gasentwicklung zum Sieden erhitzt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt und

filtriert. Das Filtrat wurde zuerst mit 30 cnr einer 10%-igen

■7. Essigsäurelösung und dann mit 2 χ 20 cnr Wasser gewaschen,

die Benzollösung wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck bei 0,08 mm Hg destilliert. Es wurden 20,8 g (65,2% der Theorie) N-Carbäthoxynortropinon-[benzoyloxyglycerin(1,2)-ketaIJ beziehungsweise N-Äthoxycarbonylnortropinon-glyeerin(1,2)- -ketal-benzoat mit eiiK-a Siedepunkt von 199 bis 200°C/0,08 mm Hg und einem Schmelzpunkt von 88 >I-"^; 90^0 srlial^no

Analyse:

berechnet: C « 63,99%, H = 6,71%, N = 3,73%; gefunden: C = 6$,96%, H = 7,01%, N = 3,55%·

Beispiel 6

Es wurden 20 g (0,116 Mol) 2-Hydroxymethyl-1,4~dioxaspiro[4,5]l-decan (nach der schweizerischen Patentschrift 455 382 hergestellt) in einem Gemisch von 11,4 cnr absolutem Pyridin und 75 cnr absolutem Chloroform gelöst. Dem Reaktionsgemisch wurden unter Eiskühlung 31,3 S Xanthen-9-carbonsäurechlorid zugetropft und es wurde über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemiecli wurde mit Aktivkohle bei Zimmertemperatur geklärt und filtriert und das Filtrat wurde mit einer geringen

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Menge wäßriger Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über geglühtem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck bei 0,08 mm Hg destilliert, Es wurden 20,6 g (45,2% der Theorie) 2-[(Xanthen-9-carbonyl)- -Qxymethyl]-1,4-dioxaspiro[4,53~^ecan mit einem Siedepunkt von 220°C/0,08 mm Hg erhalten.

Analyse:

berechnet: C = 72,61%, H « 6,36%; gefunden: C = 72,45%, H = 6,41%.

Beispiel 7

Es wurden in einen mit einem Rührer und einem Wasserabscheideaufsatz versehenen 2 1 Rundkolben 105 cm* (98 g) Cyclohexanon (Cyclohexan), 500 cnr Benzol, 10 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und dann 110 g Glycerinmonochlorhydrin eingebracht. Im übrigen wurde nach Beispiel 2 gearbeitet. Es wurden 152 g 2-Chlormethyl-1,4-dioxaspiro[4,5j- -decan mit einem Siedepunkt von 107 bis 110°C/15 mni Hg erhalten.

	Analyse:	,69%,	H =	7	,93%,	Cl	= 18	,60%;
berechnet:	C = 56	.33%,	H =	8	,15%,	Cl	« 18	,65%.
gefunden:	C = 56

Es wurden 100 g 2-Chlormethyl-1,4-dioxaspiro[4,5]]-decan in 350 cnr absolutem Piperidin gelöst, das Gemisch wurde 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt und dann wurde der Piperidinüberschuß abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über geglühtem Magnesiumsulfat getrocknet und

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ORIGINAL INSPECT6D

filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck bei 1 mm Hg destilliert. Es wurden 58 g (48% der Theorie) 2-Piperidinomethyl-1,4- -dioxaspiro[4,53-decan mit einem Siedepunkt von 113 113 bis 114°C/1 mm Hg erhalten.

Es wurde 1 Mol 2-Piperidinomethyl-1 ,4-dioxaspiro[j4,53- -decan in Aceton gelöst, der Lösung wurde 1 Mol p-Toluolsulfonsäuremethylester zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Petroläther verrieben. Das 2-Piperidinomethyl-1,4-dioxaspiro[4,5.!l-decan-methyl-p- -toluolsulfonat beziehungsweise 2-Piperidinomethyl-1,4- -dioxaspiro[4,5D-decan-methotosylat mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 129⁰C wurde in einer 87%-igen Ausbeute erhalten.

Beispiel 8

Es wurde gemäß Beispiel 7 verfahren, Jedoch mit dem Unterschied, daß statt Cyclohexanon eine äquivalente Menge Cyeloheptanon als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Es wurde 2-Chlormethyl-1,4-dioxaspiro[4,6]-undecan mit einem Siede punkt von 132 bis 134°C/16 mm Hg in einer 69%-igen Ausbeute erhalten.

Das. 2-Piperidinomethyl-1,4-dioxaspiro£4,6]-undecan wurde ausgehend vom 2-Chlormethyl-1,4-dioxaspiro£4,6H-undecan in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise durch 5 Stunden lan ges Sieden hergestellt. Der Siedepunkt des Produktes betrug 110 bis 112°C/1 mm Hg und die Ausbeute war 56% der Theorie.

Es wurde 1 Mol 2-Piperidinomethyl-1 ^- -undecan in Aceton gelöst, der Lösung wurde 1 Mol MethyliJodid zugesetzt und das Gemisch wurde zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit

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Extraktionsbenzin gesättigt. Das 2-Piperidinomethyl-1,4- -dioxaspiro[4,63TUndecan-methyljodid beziehungsweise 2-Piperidinomethyl-1,4-dioxaspiroC4,63-undecan-metho jodid fiel in kristalliner Form aus. Sein Schmelzpunkt betrug 112 bis 114°C.

Analyse:

berechnet: C = 48,61%, N = 3,54%, J = 32,10%; gefunden: C = 48,68%, N > 3,48%, J - 32,31%.

Beispiel 9

Es wurden 100 g (0,6 Mol) 2-Hydroxymethyl-1,4-dioxaspiro(j4,5l-decan und 52 g Urethan in 300 cnr Benzol gelöst und dann wurde das Benzol zwecks Entwässerung verdampft. Dem syrupartigen Rückstand wurden 29 g Aluminium!sopropylat zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden lang in einem Ölbad bei einer Temperatur von 150⁰C gerührt. Die erhaltene Schmelze wurde in einem Gemisch von 400 cnr Äthanol und 1 500 cm^ Wasser gelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt und filtriert. Ein Teil des wäßrigen Alkoholes wurde verdampft und die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Chloroform F extrahiert. Die Chloroformlösung wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand kristallisierte beim Abkühlen auf Zimmertemperatur. Das Rohprodukt wurde aus der 10-fachen Menge Petroläther umkristallisiert. Es wurden 22,1 g (18% der Theorie) 2-Carbamoyloxymethyl-1,4-dioxaspiro[j4,5j-decan mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 116°C erhalten.

Analyse:

berechnet: C = 55,81%, H » 7>95%, N - 6,51%; gefunden: C « 56,04%, H - 8,13%, N « 6,48%.

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ORIGINAL

ι y D b J ^ j

Beispiel 10

Es wurden 17 g (0,1 Mol) 2-Hydroxymethyl~1,4~dioxaspiro[/^-,5l"-decan und das aus 20 g Trxmethoxybenzoe säure hergestellte Säurechlorid in 100 cur absolutem Dioxan gelöst und die Lösung wurde 5 Stunden lang in einem Ölbad bei einer Temperatur von .150⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, dem Rückstand wurde die Lösung von 4- g Natriumhydroxyd in 60 cmr Wasser zugesetzt und die wäßrige Lösung wurde mit 5 x 30 cm* Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Es wurden 20,8 g (56% der Theorie) 2-£(Trimethoxybenzoyloxy)-methyl] -1,4-dioxaspiro[^,iO-decan mit einem Siedepunkt von 189°C/O,O7 mm Hg und einem Schmelzpunkt von 71 bis 73°C erhalten.

Analyse:

berechnet: C = 62,28%, H = 7,15%; gefunden: C = 62,4-2%, H = 7,21%.

Patentansprüche

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Claims

Patentansprüche 1.) / Cyclische Ketalderivate der allgemeinen Formel

worin E für einen Alkylenrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen N-substituierten Nortropanrest mit einem Methyl- oder Carbäthoxy- beziehungsweise Äthoxycarbonylsubstituenten steht, X Wasserstoff oder einen Hydroxymethyl-, Alkoxymethyl-, Acyloxymethyl-, Halogenmethyl-, Carbamoyloxymethyl- oder Piperidinomethylrest bedeutet und η eine ganze %ahl von 1 bis 4- ist, wobei, falls E für einen Alkylenrest mit 5 Kohlenstoffatomen steht und X Wasserstoff bedeutet, η 3 oder 4 ist beziehungsweise, falls E für einen Alkylenrest mit 6 Kohlenstoffatomen steht und X einen Hydroxymethylrest bedeutet., η eine ganze Zahl von 2 bis 4- ist, sowie ihre therapeutisch brauchbaren Säureadditionssalze und quaternären Oniumderivate.
2.) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η 1 oder 2 ist, wobei, falls E für einen Alkylenrest mit 5 Kohlenstoffatomen steht, X von Wasserstoff verschieden ist beziehungsweise, falls E für einen Alkylenrest mit 6 Kohlenstoffatomen steht und X einen Hydroxymethylrest bedeutet, η 2 ist.
3·) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Acyloxymethylrest, dessen Acylgruppe sich von einer cyclischen Carbonsäure ableitet, bedeutet.
4.) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß X einen Acyloxymethylrest, dessen

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ORIGINAL INSPECTED

Acylgruppe sich von einer aromatischen Carbonsäure ableitet, bedeutet.
5.) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet, daß X den, gegebenenfalls substituierten, Benzoyloxymethylrest bedeutet.
6.) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß X einen alkoxysubstituierten, vorzugsweise methoxysubstituierten, beziehungsweise hydroxysubstituierten Benzoyloxymethylrest bedeutet.
7.) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Acyloxymethylrest, dessen Acylgruppe sich von einer heterocyclischen Carbonsäure ableitet, bedeutet.
8.) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1 bis 3 oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß X einen Acyloxymethylrest, dessen Acylgruppe sich von einer ein Ringsauerstoffatom aufweisenden heterocyclischen Carbonsäure ableitet, bedeutet .
9.) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1 bis 3, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Acyloxymethylrest, dessen Acylgruppe sich von einer heterocyclischen Carbonsäure mit einem Fyranring ableitet, bedeutet.
10.) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Acyloxymethylrest, dessen Acylgruppe sich von einer aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure mit kondensierten aromatischen und/cder heterocyclischen Ringen ableitet, bedeutet.
11.) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Acyloxymethylrest, dessen Acylgruppe sich von. einer aliphatischen Carbonsäure ableitet, bedeutet.

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009836/2212 ^omm^ ^^
12.) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1» 2 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Acyloxymethylrest, dessen Acylgruppe sich von einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen ableitet, bedeutet.
13·) Cyclische Ketalderivate nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Alkoxymethylrest, dessen Alkoxygruppe 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet.
14.) Tropinonäthylenketal sowie seine SäureaddiÜonssalze und quaternären Oniumderivate.
15.) Tropinonpropylen(1,3)-ketal sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Oniumderivate.
16.) Tropinonglycerin(1,2)-ketal sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Oniumderivate.
17») N-Carbäthoxynortropinonäthylenketal beziehungsweise N-Äthoxycarbonylnortropinonäthylenketal sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Oniumderivate.
18.) N-Carbäthoxynortropinonpropylenketal beziehungsweise N-Äthoxycarbonylnortropinonpropylenketal sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Oniumderivate.
19.) 2-[(Xanthen-9-carbonyl)-oxymethyl]]-1,4-dioxa-Bpiro|~4,53-decan.
20.) 2-Piperidinomethyl-1,4-dioxaspiro[4,5]-decan sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Oniumderivate.
21.) 2-Piperidinomethyl-1,4«dioxaspirof4 j6]]-undecan sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Oniumderivate.

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22.) 2-Carbamoyloxymethyl-i ,4—dioxaspiropl-^l-decan sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Oniumderivate.
2$.) 2- £(Trimethoxybenzoyloxy)-methyl]-1,4-dioxaspiro[4,53-decan.
24.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 23 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.
25·) Arzneimittel nach Anspruch 24-, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehreren weiteren biologisch aktiven und/oder zur Wirkungssteigerung fähigen Mitteln und üblichen Konfektionierungsmitteln.
26.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

= 0 II ,

worin E wie in den Ansprüchen 1 bis 23 festgelegt ist, oder ein Salz eines Tropanderivates der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

III

worin η wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist und X' für Wasserstoff oder einen Halogenmethyl- oder Hydroxymethylrest steht, oder mit einem mit Aceton gebildeten Ketal der Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt und im Falle einer Verbindung der

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allgemeinen Formel I, bei welcher X einen Hydroxymethylrest bedeutet, als Umsetzungsprodukt gegebenenfalls dieses in eine Carbamoylverbindung überführt, veräthert, verestert oder halogeniert, im Falle einer Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher X einen Halogenmethylrest bedeutet, als Umsetzungsprodukt gegebenenfalls dieses mit Piperidin oder einem Piperidinsalz umsetzt und im Falle eines Tropinonketalderivates als Umsetzungsprodukt gegebenenfalls dieses mit Chlorameisensäureäthylester umsetzt sowie im Falle von Stickstoff enthaltenden Verbindungen als Umsetzungsprodukten gegebenenfalls diese in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Oniumderivate überführt und/oder gegebenenfalls aus den als Salze erhaltenen Stickstoff enthaltenden Verbindungen die Base freisetzt.
27·) Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III in Gegenwart einer Säure oder eines Lewis-Säure-Katalysators durchführt.
28.) Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel unter kontinuierlichem Abdestillieren des entstehenden Wassers durchführt.

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