DE19653024A1 - Endothelin receptor antagonists - Google Patents
Endothelin receptor antagonistsInfo
- Publication number
- DE19653024A1 DE19653024A1 DE19653024A DE19653024A DE19653024A1 DE 19653024 A1 DE19653024 A1 DE 19653024A1 DE 19653024 A DE19653024 A DE 19653024A DE 19653024 A DE19653024 A DE 19653024A DE 19653024 A1 DE19653024 A1 DE 19653024A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- ylmethyl
- benzothiadiazol
- pyrazole
- carboxylic acid
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 title claims 2
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 title claims 2
- -1 2,1,3-benzothiadiazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 83
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- OKAGUWMXIUFKRV-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-5-phenylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C(=C(CC3=CC4=NSN=C4C=C3)C(=N2)C=2C=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 OKAGUWMXIUFKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGFSTMQQWCBLJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-5-thiophen-2-ylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C(=C(CC3=CC4=NSN=C4C=C3)C(C=3SC=CC=3)=N2)C(O)=O)=C1 DGFSTMQQWCBLJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KOEYOAZEFRPNHM-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-[[2-(carboxymethoxy)-4-methoxyphenyl]methyl]-5-propoxypyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(CC2=CC3=NSN=C3C=C2)C(OCCC)=NN1CC1=CC=C(OC)C=C1OCC(O)=O KOEYOAZEFRPNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AKDLAZUFDVDKCZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-benzyl-5-butylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(CC2=CC3=NSN=C3C=C2)C(CCCC)=NN1CC1=CC=CC=C1 AKDLAZUFDVDKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VKZXUYUYQLPOTD-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-butyl-2-[[2-(carboxymethoxy)-4-methoxyphenyl]methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(CC2=CC3=NSN=C3C=C2)C(CCCC)=NN1CC1=CC=C(OC)C=C1OCC(O)=O VKZXUYUYQLPOTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEWJHNXEBUBAKT-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-cyclohexyl-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C(=C(CC3=CC4=NSN=C4C=C3)C(C3CCCCC3)=N2)C(O)=O)=C1 UEWJHNXEBUBAKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims 2
- GDYLYKPLLVJKOD-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-butyl-2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(CC2=CC3=NSN=C3C=C2)C(CCCC)=NN1CC1=CC=C(OC)C=C1OC GDYLYKPLLVJKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZVNMGMKZNQXOCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-butyl-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(CC2=CC3=NSN=C3C=C2)C(CCCC)=NN1CC1=CC=CC(OC)=C1 ZVNMGMKZNQXOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 abstract description 3
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 3
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- IIIWWJRRZLOAHB-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethylhydrazine Chemical compound C1=C(CNN)C=CC2=NSN=C21 IIIWWJRRZLOAHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEPACAAYCVWCFI-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=C(CBr)C=CC2=NSN=C21 JEPACAAYCVWCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=CC=C1 NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUDDWKCRVBNHSA-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)methylhydrazine Chemical compound COC1=CC=C(CNN)C(OC)=C1 QUDDWKCRVBNHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBDBJAALJJYORZ-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trimethoxyphenyl)methylhydrazine Chemical compound COC1=CC(CNN)=CC(OC)=C1OC PBDBJAALJJYORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPLGQRHDYAHDRC-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)methylhydrazine Chemical compound COC1=CC=CC(CNN)=C1 UPLGQRHDYAHDRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNBIXINOMWMLIV-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=C2OCOC2=C1 SNBIXINOMWMLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- DGEVQRBAXSOILP-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-butylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=CC=2C(=NSN=2)C=C1)CCCC DGEVQRBAXSOILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZGHGPLWIZQOU-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-cyclohexylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=CC=2C(=NSN=2)C=C1)C1CCCCC1 VYZGHGPLWIZQOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNXNDHWVDRTNJW-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-propoxypyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=CC=2C(=NSN=2)C=C1)OCCC VNXNDHWVDRTNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACIWTTBHYNHVSX-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-thiophen-2-ylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=CC=2C(=NSN=2)C=C1)C=1SC=CC=1 ACIWTTBHYNHVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOZFYXGCOJVPG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-butylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=CC2=C(OCO2)C=C1)CCCC IVOZFYXGCOJVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAYDVIPANJAGK-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-cyclohexylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=CC2=C(OCO2)C=C1)C1CCCCC1 CTAYDVIPANJAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASJBIOAGPOFPC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-phenylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=CC2=C(OCO2)C=C1)C1=CC=CC=C1 BASJBIOAGPOFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIYCGDGPESPWHP-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-propoxypyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=CC2=C(OCO2)C=C1)OCCC VIYCGDGPESPWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVNYHMPZXBINIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-thiophen-2-ylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=CC2=C(OCO2)C=C1)C=1SC=CC=1 WVNYHMPZXBINIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- VCCPCDQSQDGLFS-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5-phenylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=C(C=C(C=C1)OC)OC)C1=CC=CC=C1 VCCPCDQSQDGLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKOZLDZTSDVGO-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5-propoxypyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=C(C=C(C=C1)OC)OC)OCCC WBKOZLDZTSDVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRFCLZVJRHEWTB-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5-thiophen-2-ylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=C(C=C(C=C1)OC)OC)C=1SC=CC=1 BRFCLZVJRHEWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RELHDBBUUFAXNM-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-[(2-carboxyphenyl)methyl]-5-cyclohexylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)C(=O)O)C1CCCCC1 RELHDBBUUFAXNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGGBZVRIKKNSJP-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-[(2-carboxyphenyl)methyl]-5-phenylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 CGGBZVRIKKNSJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNMKOZPZYNWOEG-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-[(2-carboxyphenyl)methyl]-5-propoxypyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)C(=O)O)OCCC WNMKOZPZYNWOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGHUAKGVORAPY-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-5-propoxypyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=CC(=CC=C1)OC)OCCC VCGHUAKGVORAPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDLCEHRMFBKHDP-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-[[2-(carboxymethoxy)-4-methoxyphenyl]methyl]-5-phenylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=C(C=C(C=C1)OC)OCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MDLCEHRMFBKHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBNZQOFBTUIGW-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-[[2-(carboxymethoxy)-4-methoxyphenyl]methyl]-5-thiophen-2-ylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=C(C=C(C=C1)OC)OCC(=O)O)C=1SC=CC=1 NKBNZQOFBTUIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJOSKDDGKQEJH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-[[2-(carboxymethyl)phenyl]methyl]-5-phenylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 SWJOSKDDGKQEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWIAYIXKRJCGCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-[[2-(carboxymethyl)phenyl]methyl]-5-propoxypyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)CC(=O)O)OCCC DWIAYIXKRJCGCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHOODFVLAXVGRO-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-[[2-(carboxymethyl)phenyl]methyl]-5-thiophen-2-ylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)CC(=O)O)C=1SC=CC=1 VHOODFVLAXVGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QODZJBXVUVWWEH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-benzyl-5-phenylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 QODZJBXVUVWWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTKVPWIUEHFUTQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-benzyl-5-propoxypyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=CC=CC=C1)OCCC YTKVPWIUEHFUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFDKTVDPOYJZEL-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-benzyl-5-thiophen-2-ylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=CC=CC=C1)C=1SC=CC=1 LFDKTVDPOYJZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXUPGYIZPHAPOP-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-butyl-2-[(2-carboxyphenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)C(=O)O)CCCC WXUPGYIZPHAPOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZAKHSOPBAWQMV-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-butyl-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)CCCC ZZAKHSOPBAWQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDGPOHXQVMCFY-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-butyl-2-[[2-(carboxymethyl)phenyl]methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)CC(=O)O)CCCC HEDGPOHXQVMCFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNBBZUAIUROYQS-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-cyclohexyl-2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=C(C=C(C=C1)OC)OC)C1CCCCC1 XNBBZUAIUROYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCWPCWUZESQLIE-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-cyclohexyl-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C1CCCCC1 VCWPCWUZESQLIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHFVGTNUWMPKNI-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-propoxy-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)CC=1C(=NN(C=1C(=O)O)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)OCCC BHFVGTNUWMPKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAQDRHINUDCRMF-UHFFFAOYSA-N N=1SN=C2C1C=CC(=C2)CC=2C(=NN(C2C(=O)O)CC2=C(C=C(C=C2)OC)OCC(=O)O)C2CCCCC2 Chemical compound N=1SN=C2C1C=CC(=C2)CC=2C(=NN(C2C(=O)O)CC2=C(C=C(C=C2)OC)OCC(=O)O)C2CCCCC2 WAQDRHINUDCRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFHIIIWBUZDITN-UHFFFAOYSA-N N=1SN=C2C1C=CC(=C2)CC=2C(=NN(C2C(=O)O)CC2=C(C=CC=C2)CC(=O)O)C2CCCCC2 Chemical compound N=1SN=C2C1C=CC(=C2)CC=2C(=NN(C2C(=O)O)CC2=C(C=CC=C2)CC(=O)O)C2CCCCC2 YFHIIIWBUZDITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVPLLFCBONPQGT-UHFFFAOYSA-N N=1SN=C2C1C=CC(=C2)CC=2C(=NN(C2C(=O)O)CC2=CC(=C(C(=C2)OC)OC)OC)C2=CC=CC=C2 Chemical compound N=1SN=C2C1C=CC(=C2)CC=2C(=NN(C2C(=O)O)CC2=CC(=C(C(=C2)OC)OC)OC)C2=CC=CC=C2 JVPLLFCBONPQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HLNNQMSVLMGYGX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxyimino-4-oxooctanoate Chemical compound CCCCC(=O)CC(=NOC)C(=O)OCC HLNNQMSVLMGYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCVNLGYOBAXUNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-methoxyimino-4-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound N=1SN=C2C1C=CC(=C2)CC(C(C(=O)OCC)=NOC)C(=O)C2=CC=CC=C2 FCVNLGYOBAXUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGIPNGSYELVMQR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-methoxyimino-4-oxooctanoate Chemical compound C1=C(CC(C(=O)CCCC)C(=NOC)C(=O)OCC)C=CC2=NSN=C21 RGIPNGSYELVMQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTIYAXMMGFSJQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-4-cyclohexyl-2-methoxyimino-4-oxobutanoate Chemical compound N=1SN=C2C1C=CC(=C2)CC(C(C(=O)OCC)=NOC)C(=O)C2CCCCC2 ZTIYAXMMGFSJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJEFGGPWMYZNHZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-benzyl-5-butylpyrazole-3-carboxylate Chemical class C(C)OC(=O)C1=NN(C(=C1CC1=CC=2C(=NSN=2)C=C1)CCCC)CC1=CC=CC=C1 WJEFGGPWMYZNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WACKMXSPDGLMTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-2-benzyl-5-butylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(C(=NN1CC1=CC=CC=C1)CCCC)CC1=CC=2C(=NSN=2)C=C1 WACKMXSPDGLMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- JXNPUETUVHPFOI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(hydrazinylmethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CNN JXNPUETUVHPFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORNLQYJPGMFJX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(hydrazinylmethyl)-5-methoxyphenoxy]acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC(OC)=CC=C1CNN QORNLQYJPGMFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTSCKGZCQIZPFM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(hydrazinylmethyl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1CNN MTSCKGZCQIZPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N octanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
The invention relates to compounds of the formula I.
worin
R unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R3, R4
oder R5 substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder
einfach durch R2 substituiertes 2,1,3-Benzothiadiazolyl,
R1 A, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
-S-A, -O-A, unsubstituiertes oder einfach durch R3
substituiertes Phenyl, -Alkylen-phenyl oder unsubstituiertes
oder einfach durch R3 substituiertes Thienyl,
R2 A, F, Cl, Br oder -O-A,
R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander A, -O-A, -S-A,
-O-alkylen-COOH, -alkylen-COOH oder COOH,
R3 und R4 zusammen auch -O-CH2-O- und
A Alkyl mit 1-7 C-Atomen,
bedeutet,
sowie ihre Salze.
wherein
R is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R 3, R 4 or R 5 substituted phenyl, or unsubstituted or monosubstituted by R 2 2,1,3-benzothiadiazolyl,
R 1 A, in which 1-7 H atoms can be replaced by F, -SA, -OA, unsubstituted or simply substituted by R 3, phenyl, alkylene-phenyl or unsubstituted or simply substituted by R 3 ,
R 2 A, F, Cl, Br or -OA,
R 3 , R 4 , R 5 each independently of one another A, -OA, -SA, -O-alkylene-COOH, -alkylene-COOH or COOH,
R 3 and R 4 together also -O-CH 2 -O- and
A alkyl with 1-7 C atoms,
means
as well as their salts.
Ähnliche Verbindungen sind z. B. aus der EP 0 526 708, EP 0 617 001, WO 93/08799 oder WO 96/12706 bekannt.Similar connections are e.g. B. from EP 0 526 708, EP 0 617 001, WO 93/08799 or WO 96/12706 known.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.The invention was based on the object, new compounds with valuable len properties to find, especially those that are used to manufacture of drugs can be used.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Endothelinrezeptor-antagonistische Eigenschaften und können daher zur Behandlung von Krankheiten wie Hypertonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, renale, cerebrale und myocardiale Ischämie, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, subarachnoi dale Hämorrhagie, Arteriosklerose, pulmonaler Hochdruck, Entzündungen, Asthma, Prostatahyperplasie, endotoxischer Schock und bei Komplika tionen nach der Verabreichung von Substanzen wie z. B. Cyclosporin, sowie anderen, mit Endothelin-Aktivitäten assoziierten Krankheiten eingesetzt werden.It has been found that the compounds of formula I and their salts good tolerance very valuable pharmacological properties have. In particular, they show endothelin receptor antagonistic Properties and can therefore be used to treat diseases such as Hypertension, heart failure, coronary heart disease, renal, cerebral and myocardial ischemia, renal failure, cerebral infarction, subarachnoi dale hemorrhage, arteriosclerosis, pulmonary hypertension, inflammation, Asthma, prostatic hyperplasia, endotoxic shock and complications after the administration of substances such. B. cyclosporin, as well as other diseases associated with endothelin activities be used.
Die Verbindungen zeigen u. a. eine hohe Affinität zu den Endothelin- Subrezeptoren ETA und ETB. Insbesondere haben sie eine Affinität zum Endothelin-Subtyp-Rezeptor B.The compounds show, among other things, a high affinity for the endothelin subreceptors ET A and ET B. In particular, they have an affinity for the endothelin subtype receptor B.
Diese Wirkungen können nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden, wie z. B. beschrieben von P.D. Stein et al., J. Med. Chem. 37 1994, 329-331 und E. Ohlstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 1994, 8052-8056.These effects can be according to the usual in vitro or in vivo methods can be determined such. B. described by P.D. Stein et al., J. Med. Chem. 37 1994, 329-331 and E. Ohlstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 1994, 8052-8056.
Eine geeignete Methode zur Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung wird z. B. beschrieben von M.K. Bazil et al., J. Cardiovasc. Pharmacol 22 1993, 897-905 und J. Lange et al., Lab Animal 20 1991, Appl. Note 1016.A suitable method for determining the hypotensive Effect is z. B. described by M.K. Bazil et al., J. Cardiovasc. Pharmacol 22 1993, 897-905 and J. Lange et al., Lab Animal 20 1991, Appl. Note 1016.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Herz-, Kreislauf- und Gefäßkrank heiten, vor allem von Hypertonie und Herzinsuffizienz.The compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in the Human and veterinary medicine are used, especially for Prophylaxis and / or therapy of cardiovascular and vascular diseases diseases, especially hypertension and heart failure.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie
ihrer Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
The invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of these compounds and their salts,
characterized in that a compound of formula II
worin
R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
A Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
wherein
R 1 and R 2 have the meaning given in claim 1, and
A denotes alkyl with 1-4 C atoms or benzyl,
with a compound of formula III
R-CH2-NH-NH2 III
R-CH 2 -NH-NH 2 III
worin
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt
und anschließend den Ester spaltet,
und/oder eine Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.wherein
R has the meaning given in claim 1,
reacted and then cleaved the ester,
and / or converts a compound of formula I into one of its salts.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. R3, R4 oder R5 gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind. For all residues that occur several times, such as B. R 3 , R 4 or R 5 applies that their meanings are independent of each other.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, R1, R2 und A die bei den Formeln I bis III angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.Above and below, the radicals or parameters R, R 1 , R 2 and A have the meanings given in the formulas I to III, unless expressly stated otherwise.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl und hat 1 bis 7, vorzugs weise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2- Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl- 1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl.In the above formulas, A is alkyl and has 1 to 7, preferred wise 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert.- Butyl, also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- or 2,2- Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl- 1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropyl.
Bedeutet R1 Alkyl, so hat Alkyl neben den genannten bevorzugten
Bedeutungen, auch die nachstehenden bevorzugten Bedeutungen:
Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyloheptyl.If R 1 is alkyl, alkyl also has the following preferred meanings in addition to the preferred meanings mentioned:
Trifluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, ferner Pentylen oder Hexylen.Alkylene preferably means methylene, ethylene, propylene, butylene, also pentylene or hexylene.
Alkylen-phenyl ist insbesondere Benzyl oder Phenethyl.Alkylene-phenyl is especially benzyl or phenethyl.
O-A bedeutet vorzugsweise z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy, ferner auch Isopropoxy oder tert.-Butoxy.O-A preferably means z. B. methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy, also isopropoxy or tert-butoxy.
R ist unsubstituiertes, vorzugsweise - wie angegeben - monosubstituiertes Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p- Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p- Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methylthio phenyl, o-, m- oder p-Carboxymethoxy-phenyl, o-, m- oder p-Carboxy methyl-phenyl, 2,3-, 2,4- 2,5- oder 2,6-Dimethoxyphenyl, 2-Carboxy methoxy-4-methoxy-phenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 1,3-Benzodioxol-5-yl, weiter bevorzugt unsubstituiertes oder monosubstituiertes 2,1,3-Benzo thiadiazol-5-yl, im einzelnen bevorzugt 4,- 6- oder 7-Chlor-benzo thiadiazol-5-yl, 4,- 6- oder 7-Methyl-benzothiadiazol-5-yl, 4,- 6- oder 7- Brom-benzothiadiazol-5-yl, 4,- 6- oder 7-Fluor-benzothiadiazol-5-yl, 4,-6- oder 7-Methoxy-benzothiadiazol-5-yl.R is unsubstituted, preferably - as indicated - monosubstituted Phenyl, in particular preferably phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p- Ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p- Ethoxyphenyl, o-, m- or p-carboxyphenyl, o-, m- or p-methylthio phenyl, o-, m- or p-carboxymethoxy-phenyl, o-, m- or p-carboxy methyl-phenyl, 2,3-, 2,4- 2,5- or 2,6-dimethoxyphenyl, 2-carboxy methoxy-4-methoxy-phenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 1,3-benzodioxol-5-yl, more preferably unsubstituted or monosubstituted 2,1,3-benzo thiadiazol-5-yl, in particular preferably 4, 6- or 7-chloro-benzo thiadiazol-5-yl, 4, 6- or 7-methyl-benzothiadiazol-5-yl, 4, 6- or 7- Bromobenzothiadiazol-5-yl, 4, 6- or 7-fluoro-benzothiadiazol-5-yl, 4, 6 or 7-methoxy-benzothiadiazol-5-yl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.The compounds of formula I can have one or more chiral centers possess and therefore occur in different stereoisomeric forms. Formula I encompasses all of these forms.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni
gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgen
den Teilformeln Ia bis Ic ausgedrückt werden, die der Formel I ent
sprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel
I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R3,
R4 oder R5 substituiertes Phenyl und
R1 A, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
-O-A, unsubstituiertes oder einfach durch R3
substituiertes Phenyl, Benzyl oder Thienyl und
R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander A, -O-A, -S-A,
-O-CH2-COOH, -CH2-COOH oder COOH,
bedeuten;
in Ib R unsubstituierter oder einfach durch R2 substituierter
2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl-Rest und
R1 A, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
-O-A, unsubstituiertes oder einfach durch R3
substituiertes Phenyl, Benzyl oder Thienyl,
bedeuten und
in Ic R unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R3,
R4 oder R5 substituiertes Phenyl;
R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclohexyl, Methoxy,
Ethoxy, Propoxy, Butoxy, unsubstituiertes oder einfach
durch R3 substituiertes Phenyl, Benzyl oder Thienyl;
R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander A, -O-A, -S-A,
-O-CH2-COOH, -CH2-COOH oder COOH und
R3 und R4 zusammen auch -O-CH2-O-,
bedeuten.Accordingly, the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the said radicals has one of the preferred meanings indicated above. Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ic, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
in Ia R phenyl unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R 3 , R 4 or R 5 and
R 1 A, in which 1-7 H atoms can be replaced by F, -OA, unsubstituted or simply substituted by R 3 phenyl, benzyl or thienyl and
R 3 , R 4 , R 5 each independently represent A, -OA, -SA, -O-CH 2 -COOH, -CH 2 -COOH or COOH;
in Ib R unsubstituted or simply substituted by R 2 2,1,3-benzothiadiazol-5-yl radical and
R 1 A, in which 1-7 H atoms can be replaced by F, -OA, unsubstituted or simply substituted by R 3, phenyl, benzyl or thienyl, and
phenyl unsubstituted in Ic R or mono-, di- or trisubstituted by R 3 , R 4 or R 5 ;
R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, cyclohexyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, unsubstituted or simply substituted by R 3, phenyl, benzyl or thienyl;
R 3 , R 4 , R 5 each independently of one another A, -OA, -SA, -O-CH 2 -COOH, -CH 2 -COOH or COOH and
R 3 and R 4 together also mean -O-CH 2 -O-.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.The compounds of formula I and also the starting materials for their manufacture position are otherwise produced by methods known per se, as described in literature (e.g. in standard works such as Houben-Weyl, Methods of organic chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) are described, namely under reaction conditions for the ge mentioned implementations are known and suitable. You can also do that use of known variants not mentioned here do.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.If desired, the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of formula I.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt, und anschließend den Ester spaltet.Compounds of formula I can preferably be obtained by compounds of the formula II are reacted with compounds of the formula III, and then cleaves the ester.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise in Gegenwart z. B. von Eisessig. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 160°, normalerweise zwischen 20° und 140°.The reaction is usually carried out in an inert solvent or Solvent mixture, preferably in the presence of e.g. B. of glacial acetic acid. The response time is between depending on the conditions used a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about 0 ° and 160 °, usually between 20 ° and 140 °.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-methyl pyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbon säuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.Suitable inert solvents are, for. B. hydrocarbons such as hexane, Petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as Trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or Dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, Methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ether such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or Ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methyl pyrrolidone (NMP) or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulfide; Carbon acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds like Nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of mentioned solvents.
Bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen
der Formel III entstehen als Nebenprodukte regioisomere 1H-Pyrazol-3-
carbonsäureester der Formel IV
When the compounds of the formula II are reacted with the compounds of the formula III, regioisomeric 1H-pyrazole-3-carboxylic esters of the formula IV are formed as by-products
worin R, R1, R2 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. Die entsprechenden 1H-Pyrazol-3-carbonsäuren zeigen keine Affinität zu den Endothelin-Rezeptoren.wherein R, R 1 , R 2 and A have the meaning given in claim 1. The corresponding 1H-pyrazole-3-carboxylic acids show no affinity for the endothelin receptors.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind in der Regel neu, während die der Formel III in der Regel bekannt sind.The starting compounds of formula II are usually new, while which are generally known in Formula III.
Die Verbindungen der Formel II können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann z. B. 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5- ylmethyl)-2-methoxyimino-4-oxo-octansäureethylester durch Umsetzung von 5-Brommethyl-2,1,3-benzothiadiazol mit 2-Methoxyimino-4-oxo octansäureethylester (W T. Ashton und G.A. Doss in J. Heterocyclic Chem. 30, 307 (1993)) in einem inerten Lösungsmittel unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums, erhalten werden. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin kann günstig sein.The compounds of formula II can, however, according to known Methods are made. So z. B. 3- (2,1,3-Benzothiadiazol-5- ylmethyl) -2-methoxyimino-4-oxo-octanoic acid ethyl ester by reaction of 5-bromomethyl-2,1,3-benzothiadiazole with 2-methoxyimino-4-oxo ethyl octanoate (W. T. Ashton and G.A. Doss in J. Heterocyclic Chem. 30, 307 (1993)) in an inert solvent with the addition of a acid-binding agent, preferably an alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonate or bicarbonate or other salt one weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably the Potassium, sodium, calcium or cesium can be obtained. Also the Addition of an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline can be cheap.
Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0° und 150°. Als inerte Lösungsmittel eignen sich die schon oben erwähnten.Preferably one works at temperatures between 0 ° and 150 °. Suitable inert solvents are those already mentioned above.
Ester können z. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.Esters can e.g. B. with acetic acid or with NaOH or KOH in water, Water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 ° be saponified.
Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säure additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui valenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.An acid of formula I can with a base in the associated acid addition salt can be transferred, for example by reaction equi valent amounts of the acid and the base in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation. For this implementation bases are particularly suitable, the physiologically harmless Deliver salts.
So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, ins besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammoniumsalz umgewandelt werden.For example, the acid of formula I can be mixed with a base (e.g. sodium or Potassium hydroxide or carbonate) in the corresponding metal, ins special alkali metal or alkaline earth metal, or in the corresponding Ammonium salt can be converted.
Andererseits kann eine Base der Formel I mit einer Säure in das zuge hörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefel säuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfon säuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenk lichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.On the other hand, a base of formula I with an acid in the appropriate acid addition salt can be transferred, for example by Implementation of equivalent amounts of the base and the acid in an inert Solvents such as ethanol and subsequent evaporation. For this Implementation include acids that are physiological deliver safe salts. So inorganic acids can be used be, e.g. B. sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, also organic acids, esp special aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carbon, sulfone or sulfur acids, e.g. B. formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, Diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumar acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, Gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or Ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfone acids, lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically not harmless union acids, e.g. B. picrates, can be used for isolation and / or purification of the compounds of formula I can be used.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.The invention further relates to the use of the compounds of formula I and / or their physiologically acceptable salts position of pharmaceutical preparations, especially on non-chemical ischemic way. You can do this together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and counter possibly in combination with one or more other active ingredients be brought into a suitable dosage form.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.The invention furthermore relates to pharmaceutical preparations, containing at least one compound of formula I and / or one of them physiologically acceptable salts.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs weise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet wer den. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netz mittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirk stoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.These preparations can be used as medicinal products in human or veteri used in medicine. Organic or inorganic substances in question that are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and with the new compound not react, e.g. water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, coated tablets, Capsules, powder, granules, syrups, juices or drops, for rectal application application suppositories, for parenteral application solutions, preferred wise oily or aqueous solutions, further suspensions, emulsions or implants, for topical application of ointments, creams or powder. The new compounds can also be lyophilized and the ones obtained Lyophilisates e.g. B. used for the production of injectables the. The specified preparations can be sterilized and / or Auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or mesh agents, emulsifiers, salts to influence the osmotic pressure, Buffer substances, color, taste and / or several other active ingredients contain substances, e.g. B. one or more vitamins.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Hypertonie und Herzinsuffizienz verwendet werden.The compounds of formula I and their physiologically acceptable Salts can help fight diseases, especially those of Hypertension and heart failure can be used.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körper gewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge meinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabrei chungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.The substances according to the invention are generally preferred wise in dosages between about 1 and 500 mg, in particular administered between 5 and 100 mg per dosage unit. The daily Dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body Weight. However, the specific dose for each patient depends on the various factors, for example the effectiveness of used special connection, of age, body weight, general my state of health, gender, food, enjoyment time and route of excretion, Drug combination and severity of the disease, which the therapy applies. Oral application is preferred.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den
nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls
erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution
des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit
Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase
über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an
Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel;
Laufmittel: Heptan/Ethylacetat 9 : 1.
Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation) M⁺
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)⁺All temperatures above and below are given in ° C. In the examples below, "customary work-up" means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Mobile solvent: heptane / ethyl acetate 9: 1.
Mass spectrometry (MS): EI (electron impact ionization) M⁺
FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) ⁺
Zu einer Lösung von 9,0 g 2-Methoxyimino-4-oxo-octansäureethylester und 9,44 g 5-Brommethyl-2,1,3-benzothiadiazol in 60 ml Dimethylformamid gibt man 6,52 g Kaliumcarbonat und rührt 20 Stunden bei Raum temperatur. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 15,5 g 3-(2,1,3-Benzo thiadiazol-5-ylmethyl)-2-methoxyimino-4-oxo-octansäureethylester ("A"). To a solution of 9.0 g of 2-methoxyimino-4-oxo-octanoic acid ethyl ester and 9.44 g of 5-bromomethyl-2,1,3-benzothiadiazole in 60 ml of dimethylformamide 6.52 g of potassium carbonate are added and the mixture is stirred at room for 20 hours temperature. The mixture is worked up in the customary manner and 15.5 g of 3- (2,1,3-benzo) are obtained thiadiazol-5-ylmethyl) -2-methoxyimino-4-oxo-octanoic acid ethyl ester ("A").
Zu einer Lösung von 14,7 g "A" in 100 ml Ethylenglycolmonomethylether und 200 ml Eisessig gibt man 11,37 g Benzylhydrazin Dihydrochlorid und erhitzt 24 Stunden bei 110°.To a solution of 14.7 g "A" in 100 ml ethylene glycol monomethyl ether and 200 ml of glacial acetic acid are added 11.37 g of benzylhydrazine and heated at 110 ° for 24 hours.
Nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie über Kieselgel erhält man 1,33 g 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-benzyl-3-butyl-1H- pyrazol-5-carbonsäureethylester und 2,0 g des regioisomeren 4-(2,1,3- Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-benzyl-5-butyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure ethylesters.After usual work-up and chromatography on silica gel 1.33 g of 4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1-benzyl-3-butyl-1H- pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester and 2.0 g of the regioisomeric 4- (2,1,3- Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1-benzyl-5-butyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl esters.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit (3-Methoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxybenzyl)-3-butyl-
1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2,4-Dimethoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-
butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (3,4,5-Trimethoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-
butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2-Methoxycarbonylbenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxybenzyl)-3-butyl-
1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2-Methoxycarbonylmethylbenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethylbenzyl)-3-
butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2-Methoxycarbonylmethoxy-4-methoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-4-
methoxybenzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(1,3-benzodioxol-5-
ylmethyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-
ylmethyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
sowie die regioisomeren 1H-Pyrazol-5-butyl-3-carbonsäureethylester-
Derivate.Analogously, by converting "A"
with (3-methoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3-methoxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2,4-dimethoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (3,4,5-trimethoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2-methoxycarbonylbenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2-methoxycarbonylmethylbenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethylbenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2-methoxycarbonylmethoxy-4-methoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethoxy-4-methoxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
and the regioisomeric 1H-pyrazole-5-butyl-3-carboxylic acid ethyl ester derivatives.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-
ylmethyl)-4-cyclohexyl-2-methoxyimino-4-oxo-buttersäureethylester
mit Benzylhydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-benzyl-3-cyclohexyl-1H-
pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (3-Methoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxybenzyl)-3-cyclo
hexyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2,4-Dimethoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-
cyclohexyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (3,4,5-Trimethoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-
cyclohexyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2-Methoxycarbonylbenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxybenzyl)-3-cyclo
hexyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2-Methoxycarbonylmethylbenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethylbenzyl)-3-
cyclohexyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2-Methoxycarbonylmethoxy-4-methoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-4-
methoxybenzyl)-3-cyclohexyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(1,3-benzodioxol-5-
ylmethyl)-3-cyclohexyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(1,3-benzothiadiazol-5-
ylmethyl)-3-cyclohexyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
sowie die regioisomeren 1H-Pyrazol-5-cyclohexyl-3-carbonsäureethyl
ester-Derivate.Analogously, ethyl 3- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -4-cyclohexyl-2-methoxyimino-4-oxo-butyrate is obtained by reaction
with benzylhydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1-benzyl-3-cyclohexyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (3-methoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3-methoxybenzyl) -3-cyclohexyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2,4-dimethoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-cyclohexyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (3,4,5-trimethoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -3-cyclohexyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2-methoxycarbonylbenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxybenzyl) -3-cyclohexyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2-methoxycarbonylmethylbenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethylbenzyl) -3-cyclohexyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2-methoxycarbonylmethoxy-4-methoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethoxy-4-methoxybenzyl) -3-cyclohexyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -3-cyclohexyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -3-cyclohexyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
as well as the regioisomeric 1H-pyrazole-5-cyclohexyl-3-carboxylic acid ethyl ester derivatives.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-
ylmethyl)-4-propoxy-2-methoxyimino-4-oxo-buttersäureethylester
mit Benzylhydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-benzyl-3-propoxy-1H-
pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (3-Methoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxybenzyl)-3-
propoxy-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2,4-Dimethoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-
propoxy-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (3,4,5-Trimethoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-
propoxy-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2-Methoxycarbonylbenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxybenzyl)-3-
propoxy-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2-Methoxycarbonylmethylbenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethylbenzyl)-3-
propoxy-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2-Methoxycarbonylmethoxy-4-methoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-4-
methoxybenzyl)-3-propoxy-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(1,3-benzodioxol-5-
ylmethyl)-3-propoxy-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-
ylmethyl)-3-propoxy-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
sowie die regioisomeren 1H-Pyrazol-5-propoxy-3-carbonsäureethylester
Derivate.Analogously, ethyl 3- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -4-propoxy-2-methoxyimino-4-oxo-butyrate is obtained by reaction
with benzylhydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1-benzyl-3-propoxy-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (3-methoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3-methoxybenzyl) -3-propoxy-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2,4-dimethoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-propoxy-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (3,4,5-trimethoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -3-propoxy-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2-methoxycarbonylbenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxybenzyl) -3-propoxy-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2-methoxycarbonylmethylbenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethylbenzyl) -3-propoxy-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2-methoxycarbonylmethoxy-4-methoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethoxy-4-methoxybenzyl) -3-propoxy-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -3-propoxy-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -3-propoxy-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
as well as the regioisomeric 1H-pyrazole-5-propoxy-3-carboxylic acid ethyl ester derivatives.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-
ylmethyl)4-(2-thienyl)-2-methoxyimino-4-oxo-buttersäureethylester
mit Benzylhydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-benzyl-3-(2-thienyl)-1H-
pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (3-Methoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxybenzyl)-3-(2-
thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2,4-Dimethoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-
(2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (3,4,5-Trimethoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-
(2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2-Methoxycarbonylbenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxybenzyl)-3-(2-
thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2-Methoxycarbonylmethylbenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethylbenzyl)-3-
(2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2-Methoxycarbonylmethoxy-4-methoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-4-
methoxybenzyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(1,3-benzodioxol-5-
ylmethyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-
ylmethyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
sowie die regioisomeren 1H-Pyrazol-5-(2-thienyl)-3-carbonsäureethyl
ester-Derivate.Analogously, ethyl 3- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) 4- (2-thienyl) -2-methoxyimino-4-oxo-butyrate is obtained by reaction
with benzylhydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1-benzyl-3- (2-thienyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (3-methoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3-methoxybenzyl) -3- (2-thienyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2,4-dimethoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-thienyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (3,4,5-trimethoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -3- (2-thienyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2-methoxycarbonylbenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxybenzyl) -3- (2-thienyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2-methoxycarbonylmethylbenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethylbenzyl) -3- (2-thienyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2-methoxycarbonylmethoxy-4-methoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethoxy-4-methoxybenzyl) -3- (2-thienyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -3- (2-thienyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -3- (2-thienyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
and the regioisomeric 1H-pyrazole-5- (2-thienyl) -3-carboxylic acid ethyl ester derivatives.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-
ylmethyl)-4-phenyl-2-methoxyimino-4-oxo-buttersäureethylester
mit Benzylhydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-benzyl-3-phenyl-1H-
pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (3-Methoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxybenzyl)-3-
phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2,4-Dimethoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-
phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (3,4,5-Trimethoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-
phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2-Methoxycarbonylbenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxybenzyl)-3-
phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2-Methoxycarbonylmethylbenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethylbenzyl)-3-
phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2-Methoxycarbonylmethoxy-4-methoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-4-
methoxybenzyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(1,3-benzodioxol-5-
ylmethyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-
ylmethyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
sowie die regioisomeren 1H-Pyrazol-5-phenyl-3-carbonsäureethylester-
Derivate.Analogously, ethyl 3- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -4-phenyl-2-methoxyimino-4-oxo-butyrate is obtained by reaction
with benzylhydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1-benzyl-3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (3-methoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3-methoxybenzyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2,4-dimethoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (3,4,5-trimethoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2-methoxycarbonylbenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxybenzyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2-methoxycarbonylmethylbenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethylbenzyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2-methoxycarbonylmethoxy-4-methoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethoxy-4-methoxybenzyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
and the regioisomeric 1H-pyrazole-5-phenyl-3-carboxylic acid ethyl ester derivatives.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-
5-ylmethyl)-2-methoxyimino-4-oxo-octansäureethylester
mit Benzylhydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1-benzyl-3-butyl-1H-
pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (3-Methoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1-(3-methoxybenzyl)-
3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2,4-Dimethoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1-(2,4-
dimethoxybenzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (3,4,5-Trimethoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1-(3,4,5-
trimethoxybenzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2-Methoxycarbonylbenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1-(2-carboxybenzyl)-
3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2-Methoxycarbonylmethylbenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1-(2-
carboxymethylbenzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2-Methoxycarbonylmethoxy-4-methoxybenzyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-
4-methoxybenzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1-(1,3-benzodioxol-5-
ylmethyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
mit (2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-hydrazin
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1-(2,1,3-
benzothiadiazol-5-ylmethyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester;
sowie die regioisomeren 1H-Pyrazol-5-butyl-3-carbonsäureethylester-
Derivate.Analogously, ethyl 3- (2,1,3-benzothiadiazol-6-chloro-5-ylmethyl) -2-methoxyimino-4-oxo-octanoate is obtained by reaction
with benzylhydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-6-chloro-5-ylmethyl) -1-benzyl-3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (3-methoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-6-chloro-5-ylmethyl) -1- (3-methoxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2,4-dimethoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-6-chloro-5-ylmethyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (3,4,5-trimethoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-6-chloro-5-ylmethyl) -1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2-methoxycarbonylbenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-6-chloro-5-ylmethyl) -1- (2-carboxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2-methoxycarbonylmethylbenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-6-chloro-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethylbenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2-methoxycarbonylmethoxy-4-methoxybenzyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-6-chloro-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethoxy-4-methoxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-6-chloro-5-ylmethyl) -1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
with (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) hydrazine
4- (2,1,3-Benzothiadiazol-6-chloro-5-ylmethyl) -1- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester;
and the regioisomeric 1H-pyrazole-5-butyl-3-carboxylic acid ethyl ester derivatives.
Eine Lösung von 1,3 g 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-benzyl-3- butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester in 20 ml Ethanol und 5 ml THF wird mit 5 ml NaOH (c = 2 mol/L) versetzt und 12 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält nach Kristallisation aus Heptan 0,75 g gelbe Kristalle 4-(2,1,3-Benzothiadiazol- 5-ylmethyl)-1-benzyl-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure, F. 122-124°.A solution of 1.3 g of 4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1-benzyl-3- ethyl butyl-1H-pyrazole-5-carboxylate in 20 ml of ethanol and 5 ml of THF 5 ml of NaOH (c = 2 mol / L) are added and 12 hours in the room temperature stirred. You work up as usual and receive Crystallization from heptane 0.75 g yellow crystals 4- (2,1,3-benzothiadiazole- 5-ylmethyl) -1-benzyl-3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid, mp 122-124 °.
Analog erhält man aus den in Beispiel 1 aufgeführten 1H-Pyrazol-5-
carbonsäureester-Derivaten die nachstehenden Verbindungen
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxybenzyl)-3-butyl-
1H-pyrazol-5-carbonsäure
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-
butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-
butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxybenzyl)-3-butyl-
1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethylbenzyl)-3-
butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-4-
methoxybenzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(1,3-benzodioxol-5-
ylmethyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-
ylmethyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-benzyl-3-cyclohexyl-1H-
pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxybenzyl)-3-cyclo
hexyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-
cyclohexyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-
cyclohexyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxybenzyl)-3-cyclo
hexyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethylbenzyl)-3-
cyclohexyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-4-
methoxybenzyl)-3-cyclohexyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(1,3-benzodioxol-5-
ylmethyl)-3-cyclohexyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-
ylmethyl)-3-cyclohexyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-benzyl-3-propoxy-1H-
pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxybenzyl)-3-
propoxy-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-
propoxy-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-
propoxy-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxybenzyl)-3-
propoxy-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethylbenzyl)-3-
propoxy-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-4-
methoxybenzyl)-3-propoxy-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(1,3-benzodioxol-5-
ylmethyl)-3-propoxy-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-
ylmethyl)-3-propoxy-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-benzyl-3-(2-thienyl)-1H-
pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxybenzyl)-3-(2-
thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-
(2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-
(2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxybenzyl)-3-(2-
thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethylbenzyl)-3-
(2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-4-
methoxybenzyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(1,3-benzodioxol-5-
ylmethyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-
ylmethyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-benzyl-3-phenyl-1H-
pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxybenzyl)-3-
phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-
phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-
phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxybenzyl)-3-
phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethylbenzyl)-3-
phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-4-
methoxybenzyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(1,3-benzodioxol-5-
ylmethyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-
ylmethyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1-benzyl-3-butyl-1H-
pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1-(3-methoxybenzyl)-
3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1-(2,4-
dimethoxybenzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1-(3,4,5-
trimethoxybenzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1-(2-carboxybenzyl)-
3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1-(2-
carboxymethylbenzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-
4-methoxybenzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1-(1,3-benzodioxol-5-
ylmethyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure und
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1-(2,1,3-
benzothiadiazol-5-ylmethyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure.
The following compounds are obtained analogously from the 1H-pyrazole-5-carboxylic acid ester derivatives listed in Example 1
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3-methoxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethylbenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethoxy-4-methoxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1-benzyl-3-cyclohexyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3-methoxybenzyl) -3-cyclohexyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-cyclohexyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -3-cyclohexyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxybenzyl) -3-cyclohexyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethylbenzyl) -3-cyclohexyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethoxy-4-methoxybenzyl) -3-cyclohexyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -3-cyclohexyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -3-cyclohexyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1-benzyl-3-propoxy-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3-methoxybenzyl) -3-propoxy-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-propoxy-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -3-propoxy-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxybenzyl) -3-propoxy-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethylbenzyl) -3-propoxy-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethoxy-4-methoxybenzyl) -3-propoxy-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -3-propoxy-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -3-propoxy-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1-benzyl-3- (2-thienyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3-methoxybenzyl) -3- (2-thienyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-thienyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -3- (2-thienyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxybenzyl) -3- (2-thienyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethylbenzyl) -3- (2-thienyl) -1H-pyrazol-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethoxy-4-methoxybenzyl) -3- (2-thienyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -3- (2-thienyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -3- (2-thienyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1-benzyl-3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3-methoxybenzyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxybenzyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethylbenzyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethoxy-4-methoxybenzyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-6-chloro-5-ylmethyl) -1-benzyl-3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-6-chloro-5-ylmethyl) -1- (3-methoxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-6-chloro-5-ylmethyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-6-chloro-5-ylmethyl) -1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-6-chloro-5-ylmethyl) -1- (2-carboxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-6-chloro-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethylbenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-6-chloro-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethoxy-4-methoxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
4- (2,1,3-benzothiadiazol-6-chloro-5-ylmethyl) -1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid and
4- (2,1,3-benzothiadiazol-6-chloro-5-ylmethyl) -1- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:The following examples relate to pharmaceutical preparations:
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.A solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium Hydrogen phosphate is dissolved in 3 liters of double distilled water with 2N salt acid adjusted to pH 6.5, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Every In jection glass contains 5 mg of active ingredient.
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.A mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g soy lecithin and 1400 g cocoa butter, pour into molds and leave cool down. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4.2 H2O, 28,48 g Na2HPO4.12 H2O und 0,1 g Benzalkonium chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2 H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12 H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. A mixture of 1 kg of active ingredient of formula I, 4 kg lactose, 1.2 kg kar Potato starch, 0.2 kg talc and 0.1 kg magnesium stearate are common Formed into tablets in such a way that each tablet contains 10 mg of active ingredient contains.
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then made in the usual manner Wise with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye are coated.
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient of formula I are in the usual way in hard gelatin capsules filled so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.A solution of 1 kg of active ingredient of formula I in 60 l of double distilled Water is sterile filtered, filled into ampoules, under sterile conditions lyophilized and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg Active ingredient.
Claims (9)
worin
R unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R3, R4 oder R5 substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder einfach durch R2 substituiertes 2,1,3-Benzothia diazolyl,
R1 A, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, -S-A, -O-A, unsubstituiertes oder einfach durch R3 substituiertes Phenyl, -Alkylen-phenyl oder unsub stituiertes oder einfach durch R3 substituiertes Thienyl,
R2 A, F, Cl, Br oder -O-A,
R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander A, -O-A, -S-A, -O-alkylen-COOH, -alkylen-COOH oder COOH,
R3und R4 zusammen auch -O-CH2-O- und
A Alkyl mit 1-7 C-Atomen,
bedeutet, sowie ihre Salze. 1. Compounds of formula I.
wherein
R is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R 3 , R 4 or R 5 phenyl or unsubstituted or monosubstituted by R 2 2,1,3-benzothia diazolyl,
R 1 A, in which 1-7 H atoms can be replaced by F, -SA, -OA, unsubstituted or simply substituted by R 3, phenyl, alkylene-phenyl or unsubstituted or simply substituted by R 3, thienyl,
R 2 A, F, Cl, Br or -OA,
R 3 , R 4 , R 5 each independently of one another A, -OA, -SA, -O-alkylene-COOH, -alkylene-COOH or COOH,
R 3 and R 4 together also -O-CH 2 -O- and
A alkyl with 1-7 C atoms,
means, as well as their salts.
- a) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-benzyl-3-butyl-1H- pyrazol-5-carbonsäure;
- b) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-3- butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
- c) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1-(3-methoxy benzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
- d) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-4- methoxy-benzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
- e) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,4-dimethoxy benzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
- f) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-3- phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
- g) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-3- (2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
- h) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-3- cyclohexyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
- i) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-4-
methoxy-benzyl)-3-propoxy-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
sowie ihre Salze.
- a) 4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1-benzyl-3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
- b) 4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3-methoxy-benzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
- c) 4- (2,1,3-benzothiadiazol-6-chloro-5-ylmethyl) -1- (3-methoxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
- d) 4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethoxy-4-methoxy-benzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
- e) 4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-butyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
- f) 4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3-methoxy-benzyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
- g) 4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3-methoxy-benzyl) -3- (2-thienyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
- h) 4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (3-methoxy-benzyl) -3-cyclohexyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
- i) 4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl) -1- (2-carboxymethoxy-4-methoxy-benzyl) -3-propoxy-1H-pyrazole-5-carboxylic acid;
as well as their salts.
worin
R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und A Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
R-CH2-NH-NH2 III
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und anschließend den Ester spaltet, und/oder eine Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.3. A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1 and their salts, characterized in that a compound of formula II
wherein
R 1 and R 2 have the meaning given in claim 1, and A denotes alkyl having 1-4 C atoms or benzyl,
with a compound of formula III
R-CH 2 -NH-NH 2 III
wherein R has the meaning given in claim 1, and then cleaves the ester, and / or converts a compound of formula I into one of its salts.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19653024A DE19653024A1 (en) | 1996-12-19 | 1996-12-19 | Endothelin receptor antagonists |
| AU57583/98A AU5758398A (en) | 1996-12-19 | 1997-12-15 | Endothelin receptor antagonists as pesticides |
| PCT/EP1997/007047 WO1998027091A1 (en) | 1996-12-19 | 1997-12-15 | Endothelin receptor antagonists as pesticides |
| ARP970106014A AR008716A1 (en) | 1996-12-19 | 1997-12-19 | ENDOTHELIAL RECEPTOR ANTAGONISTS, PROCEDURE TO PREPARE THEM, THE USE OF THEM TO PREPARE MEDICINES, THE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM AND A PROCEDURE TO OBTAIN THESE PREPARATIONS. PHARMACEUTICALS. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19653024A DE19653024A1 (en) | 1996-12-19 | 1996-12-19 | Endothelin receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19653024A1 true DE19653024A1 (en) | 1998-06-25 |
Family
ID=7815366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19653024A Withdrawn DE19653024A1 (en) | 1996-12-19 | 1996-12-19 | Endothelin receptor antagonists |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR008716A1 (en) |
| AU (1) | AU5758398A (en) |
| DE (1) | DE19653024A1 (en) |
| WO (1) | WO1998027091A1 (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10155076A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Merck Patent Gmbh | Use of endothelin receptor antagonists for the treatment of tumor diseases |
| EA026692B1 (en) | 2010-06-30 | 2017-05-31 | Айронвуд Фармасьютикелз, Инк. | sGC STIMULATORS |
| EP2637659B1 (en) | 2010-11-09 | 2016-05-18 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
| EP2797915B1 (en) | 2011-12-27 | 2016-07-13 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl-3-(oxazole/thiazole)-5-(pyrimidin-2-yl)-1(H)-pyrazole derivatives as stimulators of the soluble guanylate cyclase (sGC) for the treatment of e.g. hypertension or heart failure |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2086544C1 (en) * | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Benzenesulfonamide derivatives of pyrimidine or their salts, pharmaceutical composition for treatment of diseases associated with endothelin activity |
| CZ287406B6 (en) * | 1991-11-05 | 2000-11-15 | Smithkline Beecham Corporation | Indane and indene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof |
| DK0617001T3 (en) * | 1993-03-19 | 2000-04-17 | Merck & Co Inc | phenoxyphenylacetic acid derivatives |
| FR2725988B1 (en) * | 1994-10-24 | 1997-01-24 | Roussel Uclaf | NEW DERIVATIVES OF PYRAZOLONES AND ACID PYRAZOLES, THEIR PROCESS OF PREPARATION, THE NEW INTERMEDIARIES OBTAINED, THEIR APPLICATION AS MEDICINAL PRODUCTS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
-
1996
- 1996-12-19 DE DE19653024A patent/DE19653024A1/en not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-12-15 AU AU57583/98A patent/AU5758398A/en not_active Abandoned
- 1997-12-15 WO PCT/EP1997/007047 patent/WO1998027091A1/en active Application Filing
- 1997-12-19 AR ARP970106014A patent/AR008716A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5758398A (en) | 1998-07-15 |
| WO1998027091A1 (en) | 1998-06-25 |
| AR008716A1 (en) | 2000-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0922036B1 (en) | Arylalkanoyl pyridazines | |
| EP0763534B1 (en) | Arylalkyl-diazinone derivatives as phosphodiesterase IV inhibitors | |
| EP1226143B1 (en) | Imidazopyridine derivatives used as phosphodiesterase vii inhibitors | |
| DE19642451A1 (en) | Aminothiophene carboxamides | |
| EP1228073B1 (en) | Imidazole compounds used as phosphodiesterase vii inhibitors | |
| EP0863898A1 (en) | Endothelin receptor antagonists | |
| DE19752952A1 (en) | Thienopyrimidines | |
| EP1337256A2 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| WO1999065880A1 (en) | Aryl alkanoylpyridazines | |
| EP1124809B1 (en) | Benzoylpyridazines | |
| WO1999055708A1 (en) | Condensed thienopyrimidines with phosphodiesterase-v inhibiting action | |
| DE10064994A1 (en) | Sulfamidothienopyrimidine | |
| DE19915365A1 (en) | Tetrahydropyridazine derivatives | |
| DE19653024A1 (en) | Endothelin receptor antagonists | |
| DE10058662A1 (en) | Use of pyrazolo [4,3-d] pyrimidines | |
| DE19711785A1 (en) | Endothelin receptor antagonists | |
| EP0758650A1 (en) | Endothelin receptor antagonists | |
| EP1143944A3 (en) | Use of arylalkanoylpyridazines | |
| DE19731571A1 (en) | Endothelin receptor antagonists | |
| DE10104097A1 (en) | Pharmaceutical composition, useful for treating e.g. cardiovascular and pulmonary diseases, comprises a nitrate and a 3-benzylamino-thieno(2,3-d)pyrimidine derivative | |
| DE19609597A1 (en) | New N-(benzothiadiazolyl)-amino-naphthylene-sulphonamide compounds | |
| DE10104096A1 (en) | Pharmaceutical composition useful for treating e.g. cardiovascular and pulmonary diseases, comprises a nitrate and a 3-benzylamino-benzo(4,5)thieno(2,3-d)pyrimidine derivative | |
| DE10135009A1 (en) | New 4-benzylideneamino-1,2,4-triazine derivatives as selective phosphodiesterase-IV inhibitors, useful for treating e.g. acute or chronic heart failure, restenosis, asthma and multiple sclerosis | |
| DE10104095A1 (en) | Pharmaceutical composition, useful for treating e.g. cardiovascular and pulmonary diseases, comprises a nitrate and a 3-benzylamino-pyrazolo(4,3-d)pyrimidine derivative | |
| EP0647627A1 (en) | 1,2-Dihydro-2-oxo-3-methylsulfonylaminomethyl-pyridines as angiotensin II antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |