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DE19652268C2 - Medicinal preparation for the release of apomorphine in the oral cavity - Google Patents

Medicinal preparation for the release of apomorphine in the oral cavity

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DE19652268C2
DE19652268C2 DE19652268A DE19652268A DE19652268C2 DE 19652268 C2 DE19652268 C2 DE 19652268C2 DE 19652268 A DE19652268 A DE 19652268A DE 19652268 A DE19652268 A DE 19652268A DE 19652268 C2 DE19652268 C2 DE 19652268C2
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Arzneizubereitung mit einer rasch einsetzenden Wirkung zur Behandlung von Off- Phasen der Parkinson-Krankheit mit einem Gehalt an Apo­ morphin oder einem seiner therapeutisch geeigneten Salze.The invention relates to a medicinal preparation with a rapid onset effect for the treatment of off- Stages of Parkinson's disease with apo morphine or one of its therapeutically suitable salts.

Flache Wirkstoffträger wurden bereits für verschiedene Zwecke entwickelt und hergestellt. Als grundlegend für diese Darreichungsform kann die DE-OS 27 46 414 angesehen werden, die ein folienartiges Band aus Wirkstoff, Binde­ mittel und weiteren Hilfsstoffen beschreibt, bei dem auf­ grund homogener Dicke und Dichte ein direkter Zusammen­ hang zwischen einer Längeneinheit des Bandes und der dar­ in enthaltenen Wirkstoffdosis besteht. Die Vorteile der kontinuierlichen Dosierbarkeit wurden auch von anderen Anmeldern erkannt und in speziellen Einzelvarianten be­ schrieben. So beansprucht DE-PS 36 30 603 ein flächiges Trägermaterial z. B. in Form eines Trennpapieres mit einer wirkstoffhaltigen Beschichtung, wobei letztere nach Vor­ zerteilung in Dosiseinheiten vom Trägermaterial dosiswei­ se abzuziehen ist.Flat active ingredient carriers have already been used for various Purposes designed and manufactured. As fundamental to DE-OS 27 46 414 can view this form of administration be that a film-like tape made of active ingredient, bandage medium and other auxiliaries describes where on due to homogeneous thickness and density a direct co-operation hang between a unit of length of the tape and the consists in the contained active ingredient dose. The advantages of continuous dosing were also used by others Applicants recognized and be in special individual variants wrote. Thus, DE-PS 36 30 603 claims a flat Carrier material z. B. in the form of a release paper with a active ingredient-containing coating, the latter after before Division into dose units from the carrier material, dose-wise se is to be deducted.

Die Praktikabilität des flachen Formates im allgemeinen sowie die Vorteilhaftigkeit bei der Herstellung der Dar­ reichungsform und bei der Dosierung unter ihrer Anwendung wurden im Stand der Technik erkannt. Darüber hinaus las­ sen sich weitere Vorteile solcher Darreichungsformen ab­ leiten, wie etwa die Bedruckbarkeit einer relativ großen Fläche auf der Arzneiform im Verhältnis zu ihrem Gewicht, womit die Einnahmesicherheit erhöht werden kann, wie auch die Möglichkeit der diskreten Einnahme, ohne daß Flüssig­ keit zur Verfügung steht.The practicality of the flat format in general as well as the advantages of making the dar form of administration and the dosage under their application have been recognized in the prior art. In addition, read There are further advantages of such dosage forms guide, such as the printability of a relatively large Area on the dosage form in relation to its weight, with which the income security can be increased, as well the possibility of discreet ingestion without the liquid is available.

Falls ein Wirkstoff zur Applikation gebracht werden soll, der durch die Mundschleimhaut zur Resorption gebracht werden kann, ermöglicht ein flacher, film- oder papierar­ tiger Wirkstoffträger einen schnelleren Wirkungseintritt als die Applikation konventioneller Darreichungsformen wie etwa Tabletten. Tabletten sind in der Regel für eine Wirkstofffreisetzung nach dem Schlucken im Gastrointe­ stinaltrakt konzipiert. Gewöhnliche schnellzerfallende Tabletten geben ihren Wirkstoff im Magen frei. Dabei ist der Zerfall der Arzneiform eine Voraussetzung für die Wirkstofffreisetzung. Der Zerfall einer Tablette in den Flüssigkeiten des Gastrointestinaltraktes ist häufig ein mehrstufiger Prozeß. Besitzt die Tablette eine Umhüllung, so muß diese zunächst zerfallen und den Preßling exponie­ ren. Danach erfolgt ein sogenannter Primärzerfall, bei dem die Tablette in kleine Bruchstücke, z. B. in die Gra­ nulatkörner zerfällt, aus denen sie gepreßt wurde, welche wiederum im sogenannten Sekundärzerfall in ihre Pulver­ komponenten zerfallen. Während der Primärzerfall makro­ skopisch sichtbar ist und laut Arzneibuch mit einer spe­ ziellen Apparatur geprüft wird, läßt sich der Se­ kundärzerfall kaum wahrnehmen oder messen, obwohl er eine unmittelbare Voraussetzung für die Wirkstoffauflösung ist. Selbst wenn also gewöhnliche Tabletten solange im Mund behalten werden, bis sie makroskopisch zerfallen sind, kann nicht davon ausgegangen werden, daß sie des­ halb bereits ihren Wirkstoff freigesetzt haben, wohinge­ gen flache, film- oder papierartige Wirkstoffträger hier­ zu innerhalb von wenigen Sekunden bis Minuten nach ihrer Applikation in der Lage sind. Insofern sind letztere ge­ eignet, Wirkstoffe schneller in den Organismus einzubrin­ gen als mit Tabletten, und lassen sich vorteilhafterweise dann einsetzen, wenn ein schneller Wirkungseintritt notwendig oder besonders wünschenswert ist, also etwa bei der Verabreichung von Analgetika, Antiallergika, Antitus­ siva, Antiemetika, Wirkstoffen gegen Angina pectoris, Mi­ gräne, Hypotonie usw.If an active ingredient is to be applied, which is absorbed through the oral mucosa Can be made flat, film or paper tiger active ingredient carrier a faster onset of action than the application of conventional dosage forms like tablets. Tablets are usually for one Release of active ingredient in the gastrointe after swallowing stinaltrakt designed. Ordinary rapidly disintegrating Tablets release their active ingredient in the stomach. It is the disintegration of the dosage form is a prerequisite for that Drug release. The disintegration of a tablet in the Gastrointestinal fluids is often one multi-stage process. If the tablet has a coating, so this must first disintegrate and exponie the pressed part ren. This is followed by a so-called primary decay, at which the tablet into small fragments, e.g. B. in the Gra granules from which it was pressed, which again in the so-called secondary disintegration into their powder components disintegrate. While the primary decay macro is scopically visible and according to the pharmacopoeia with a spe cial apparatus is checked, the Se hardly perceive or measure secondary decay, although it is a immediate prerequisite for the active ingredient dissolution is. So even if normal tablets are in the Mouth kept until they disintegrate macroscopically cannot be assumed that they are des half have already released their active ingredient, wherever find flat, film- or paper-like active ingredient carriers here to within a few seconds to minutes of yours Application are capable. In this respect, the latter are ge suitable for introducing active ingredients into the organism more quickly gen than with tablets, and can be taken advantage of then use when a rapid onset of action is necessary or particularly desirable, for example at the administration of analgesics, antiallergics, antitus siva, antiemetics, agents against angina pectoris, Wed greens, hypotension, etc.

Trotz dieser klaren Vorteile haben sich solche flachen Darreichungsformen bisher kaum durchgesetzt. Offensicht­ lich reicht für viele Hersteller von Pharmazeutika der Nutzen gegenüber konventionellen Darreichungsformen nicht aus, um Produkte dieser Art mit den gebräuchlichen Wirk­ stoffen zu entwickeln und deren arzneimittelrechtliche Zulassung zu betreiben, was mit erheblichem Aufwand und hohen Kosten verbunden ist. Darüber hinaus können vorhan­ dene Produktionsmaschinen und existierendes Know-how für diese neuartigen Produkte nicht genutzt werden; ein hoher Investitionsbedarf würde entstehen. Trotz der oben be­ schriebenen Vorteile von flachen, film- oder papierarti­ gen Darreichungsformen ist der therapeutische und/oder wirtschaftliche Nutzen bei der Verabreichung von gängi­ gen, auch peroral applizierbaren Wirkstoffen im Vergleich zu konventionellen Tabletten nicht so groß, daß er die Kosten der Umstellung auf diese Darreichungsformen recht­ fertigen würde.Despite these clear advantages, such flat ones have become Dosage forms have hardly been implemented so far. Obviously Lich is enough for many manufacturers of pharmaceuticals No benefit compared to conventional dosage forms out to products of this type with the usual active to develop substances and their pharmaceutical law Approval to operate what with considerable effort and is associated with high costs. In addition, there can be den production machines and existing know-how for these novel products are not used; a high one There would be a need for investment. Despite the above be written advantages of flat, film or paper types gen dosage forms is the therapeutic and / or economic benefit in the administration of common gen, also orally administrable active ingredients in comparison to conventional tablets not so big that it would Costs of switching to these dosage forms are right would manufacture.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaf­ fung einer Arzneizubereitung auf der Basis von Apomorphin mit rasch einsetzender Wirkung.The object of the present invention is therefore the sheep fung of a medicinal preparation based on apomorphine with a rapid onset of effect.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine Arzneizube­ reitung der iengangs genannten Art gelöst, die gekenn­ zeichnet ist durch eine folien-, papier- oder oblatenför­ mige Darreichungsform zur Applikation in der Mundhöhle und Freisetzung des Wirkstoffs an die Mundschleimhaut.According to the invention, the object is achieved by a medicament reitung of the type mentioned in the beginning, the kenn it is characterized by a foil, paper or wafer conveyor Medium dosage form for application in the oral cavity and releasing the active ingredient to the oral mucosa.

Eine solche Arzneizubereitung nach Anspruch 1 ist, wie im folgenden dargelegt werden soll, einer konventionellen oralen Darreichungsform zur Verabreichung von Apomorphin sowohl unter wirtschaftlichen wie auch unter therapeuti­ schen Gesichtspunkten weit überlegen.Such a pharmaceutical preparation according to claim 1 is as in to be set out below, a conventional one oral dosage form for the administration of apomorphine both under economic and therapeutic terms far superior.

Eine nur schwer der Pharmakotherapie zugängliche Sympto­ matik des Morbus Parkinson ist die flukturierende Dyskina­ se, bekannt unter der Bezeichnung "On-off-Phänomen". Da­ bei handelt es sich um den plötzlichen Wechsel zwischen guter Beweglichkeit und Akinese. Zur akuten Therapie der "off-Phasen" eignet sich der Wirkstoff Apomorphin, ein potenter Dopamin-Agonist. Allerdings muß Apomorphin hier­ zu subcutan injiziert werden, da es nach peroraler Gabe kaum bioverfügbar ist, also nur in einem sehr geringen Ausmaß von wenigen Prozent der eingenommenen Dosis im Blutkreislauf erscheint. Der Grund für die mangelnde Bio­ verfügbarkeit liegt vermutlich im weitgehenden Abbau der Substanz während der ersten Leberpassage nach der gastro­ intestinalen Resorption ("First-pass-Effekt"). Eine rasch einsetzende Wirkung des Apomorphinskann auch nicht mit­ tels transdermaler therapeutischer Systeme erreicht wer­ den, wie sie in der kürzlich veröffentlichten FR 2732896 A1 angegeben sind.A sympto that is difficult to access for pharmacotherapy The main feature of Parkinson's disease is fluctuating dyskina se, known as the "on-off phenomenon". There at is the sudden change between good mobility and akinesia. For acute therapy of the The active ingredient apomorphine is suitable for "off phases" potent dopamine agonist. However, apomorphine has to be here To be injected subcutaneously, as it is after oral administration is hardly bioavailable, so only to a very small extent Extent of a few percent of the dose taken im Blood circulation appears. The reason for the lack of organic availability is probably due to the extensive reduction in the Substance during the first liver passage after the gastro intestinal absorption ("first pass effect"). One quickly the onset of the apomorphins' effect can also not be involved by means of transdermal therapeutic systems as described in the recently published FR 2732896 A1 are given.

Eine Möglichkeit, den First-pass-Effekt bei der oralen Verabreichung zu umgehen, besteht darin, den Wirkstoff bereits an der Mundschleimhaut zur Resorption zu bringen. Wirkstoff, welcher hier ins Blut übertritt, muß nicht als erstes das Pfortadersystem und damit in konzentrierter Form die den Wirkstoff metaboliserende Leber passieren, um in den zentralen Körperkreislauf zu gelangen. Voraus­ setzung für eine buccale oder sublinguale Applikation ist jedoch die ausreichende Permeabilität der oralen Mucosa für den Wirkstoff unter Berücksichtigung der notwendigen Dosis. Die Permeabilität wiederum hängt in hohem Maße von den physikochemischen Eigenschaften des Wirkstoffes ab. Eine buccale oder sublinguale Verabreichung von Apomor­ phin erscheint wegen der damit zu vermeidenden Injektio nen für die Patienten als sehr erstrebenswert.One way of getting the first-pass effect with the oral To bypass administration is to use the active ingredient to be reabsorbed on the oral mucosa. Active ingredient that passes into the blood here does not have to be first the portal vein system and thus in a more concentrated manner Form which the active substance metabolizing liver pass through, to get into the central body circulation. Advance setting for a buccal or sublingual application however, the sufficient permeability of the oral mucosa for the active ingredient, taking into account the necessary Dose. The permeability in turn depends to a large extent on the physicochemical properties of the active ingredient. A buccal or sublingual administration of Apomor phin appears because of the injection that has to be avoided with it for the patients to be very desirable.

Verschiedene Forschungsgruppen haben daher in den letzten Jahren versucht, Apomorphin über die Mundschleimhaut zu applizieren. Tatsächlich konnte in mehreren voreinander unabhängigen Versuchen eine relevante absolute Bioverfüg­ barkeit nach sublingualer Gabe nachgewiesen werden, so etwa von Gancher et al. (Movement Disorders, 6 [1991], Sei­ ten 212-216), die Bioverfügbarkeitswerte zwischen 10 und 22% fanden. Montastruc et al. (Clin. Neuropharmacol. 14 [1991], Seiten 432-437) zeigte die Äquivalente von 30 mg Apomorphin sublingual zu 3 mg des Wirkstoffes subcutan. Ähnliche Ergebnisse finden sich bei Hughes et al. (Clin. Neuropharmacol. 14 [1991], Seiten 556-561), Durif et al. (Eur. J. Clin. Pharmacol. 41 [1991], Seiten 493-494) und anderen.Various research groups have therefore over the last Years ago tried to get apomorphine through the oral mucosa apply. In fact, several could be in front of each other independent tests a relevant absolute bioavailability can be demonstrated after sublingual administration, see above for example by Gancher et al. (Movement Disorders, 6 [1991], Sci ten 212-216), the bioavailability values between 10 and 22% thought. Montastruc et al. (Clin. Neuropharmacol. 14 [1991], pages 432-437) showed the equivalents of 30 mg Apomorphine sublingually to 3 mg of the active ingredient subcutaneously. Similar results can be found in Hughes et al. (Clin. Neuropharmacol. 14 [1991], pp. 556-561), Durif et al. (Eur. J. Clin. Pharmacol. 41 [1991], pp. 493-494) and others.

Zu diesen Studien ist kritisch anzumerken, daß nirgendwo im Methodenteil der Veröffentlichungen die Parameter der sublingualen Applikation selbst definiert wurden. Die einzigen Angaben hierzu machen Gancher et al., die die Probanden anwiesen, Apomorphintabletten à 6 mg bis zu de­ ren Zerfall unter der Zunge zu behalten. Waren die Ta­ bletten nach 5 min nicht zerfallen, durfte ein Schluck Wasser genommen werden, ohne diesen jedoch zu schlucken. In den anderen Arbeiten wurde offensichtlich überhaupt nicht sichergestellt, daß entweder ein möglichst großer oder zumindest ein möglichst gleicher Anteil der Wirk­ stoffdosis aus der Darreichungsform der Mundschleimhaut zur Resorption zur Verfügung steht. Zumindest die Einwir­ kungszeit sollte aber ausreichend und konstant gewählt sein, und das Schlucken von Speichel über einen konstan­ ten Zeitraum unterbunden sein, um eine sublinguale Appli­ kation methodisch von einer peroralen abzugrenzen. Dar­ über hinaus muß die in allen oben genannten Fällen verab­ reichte Arzneiform, nämlich eine perorale Tablette, wie bereits erwähnt, als völlig ungeeignet für die sublingua­ le Applikation angesehen werden. Vermutlich verursachte genau diese Problematik auch die hohe Variabilität, die in den oben genannten Studien zu beobachten ist.It should be noted critically about these studies that nowhere in the method part of the publications the parameters of the sublingual application itself. the Gancher et al. provide the only information on this Subjects instructed to take apomorphine tablets à 6 mg up to de to keep the decay under the tongue. Were the Ta Bletten did not disintegrate after 5 minutes, one sip was allowed Water can be taken without swallowing it. In the other works it became obvious at all not ensured that either a large as possible or at least as equal a proportion of the effect as possible substance dose from the dosage form of the oral mucosa is available for absorption. At least the Einwir The waiting time should, however, be sufficient and constant be, and swallowing saliva over a konstan th period of time to prevent a sublingual appli methodically differentiate a cation from an oral one. Dar In addition, it must be administered in all of the above-mentioned cases handed over dosage form, namely an oral tablet, such as already mentioned as completely unsuitable for the sublingua le application can be viewed. Presumably caused exactly this problem also the high variability that observed in the studies mentioned above.

Völlig anders gestaltet sich die Applikation von Apomor­ phin mit Hilfe einer Arzneizubereitung gemäß der Erfin­ dung. Diese Darreichungsform kann bei der Applikation di­ rekt mit der Mundschleimhaut in Kontakt gebracht werden. Durch die flächige Ausgestaltung befindet sich sofort nach der Applikation etwa die Hälfte der ohnehin großen Oberfläche der Darreichungsform unmittelbar auf der Muco­ sa. Das freigesetzte Apomorphin findet also für den Ein­ tritt in den Körper zwei besonders günstige Faktoren vor, nämlich eine kurze Diffusionsstrecke und eine große Dif­ fusionsfläche. Hierdurch wird der Anteil an Apomorphin herabgesetzt, der verschluckt wird, was bei anderen Wirk­ stoffen nicht sonderlich problematisch wäre. Bei Apomor­ phin jedoch ist das Verschlucken von Wirkstoff möglichst zu vermeiden oder herabzusetzen, da verschlucktes Apomor­ phin aus den oben dargelegten Gründen unwirksam bleibt.The application of Apomor is completely different phin with the help of a medicinal preparation according to the invention manure. This dosage form can be used in the application di be brought into direct contact with the oral mucosa. Due to the two-dimensional design, there is immediately after application about half of the already large ones Surface of the dosage form directly on the muco sa. The released apomorphine is found for the one there are two particularly favorable factors in the body, namely a short diffusion distance and a large dif fusion surface. This increases the proportion of apomorphine reduced, which is swallowed, which is effective for others substances would not be particularly problematic. At Apomor phin, however, the ingestion of the active ingredient is preferred to avoid or belittle, as swallowed Apomor phin remains ineffective for the reasons set out above.

Bereits bei der einfachsten erfindungsgemäßen Ausgestal­ tung als schnellzerfallende Arzneiform, also mit einer Zerfallszeit von bis zu 15 min nach Applikation oder nach dem Einbringen in wässrige Medien, zeigte sich bei einer Versuchsperson die Überlegenheit eines apomorphinhaltigen Filmes gegenüber einer apomorphinhaltigen Tablette.Even with the simplest embodiment according to the invention tion as a rapidly disintegrating drug form, i.e. with a Disintegration time of up to 15 minutes after application or after the introduction into aqueous media, was shown in one Subject the superiority of an apomorphine-containing Filmes versus a tablet containing apomorphine.

Ein verbesserter Kontakt der erfindungsgemäßen Arzneizu­ bereitung mit der Mundschleimhaut läßt sich durch die Auswahl der Hilfsstoffe herbeiführen. Von bestimmten pharmazeutisch gebräuchlichen, oral applizierbaren Hilfs­ stoffen ist bekannt, daß sie schleimhauthaftende Eigen­ schaften besitzen. Beispiele für solche mucoadhäsiven Substanzen sind Polyacrylsäure, Carboxylmethylcellulose, Traganth, Alginsäure, Gelatine, Hydrosymethylcellulose, Methylcellulose und Gummi Arabicum. Darüber hinaus ist von verschiedenen, nicht mucoadhäsiven Stoffen bekannt, daß sie in bestimmten Mischungsverhältnissen ebenfalls mucoadhäsive Eigenschaften ausbilden. Ein Beispiel für ein solches Gemisch ist Glycerinmonooleat/Wasser im Ver­ hältnis 84 : 16 (Engström et al., Pharm. Tech. Eur. 7 [1995], Nr. 2, Seiten 14-17).An improved contact of the medicaments according to the invention preparation with the oral mucosa can be achieved through the Bring about selection of auxiliary materials. Of certain pharmaceutically common, orally administrable auxiliaries materials are known to have their own mucous membrane own properties. Examples of such mucoadhesives Substances are polyacrylic acid, carboxylmethyl cellulose, Tragacanth, alginic acid, gelatin, hydrosymethyl cellulose, Methyl cellulose and gum arabic. In addition, is known from various, non-mucoadhesive substances, that they too in certain proportions develop mucoadhesive properties. An example for such a mixture is glycerol monooleate / water in ver ratio 84: 16 (Engström et al., Pharm. Tech. Eur. 7 [1995], No. 2, pages 14-17).

Im Falle der Verwendung mucoadhäsiver Hilfsstoffe ist ein zwei- oder mehrschichtiger Aufbau dar Darreichungsform der erfindungsgemäßen Arzneizubereitung zu bevorzugen, wobei nur eine Schicht, die bei der Applikation der Zube­ reitung mit der Schleimhaut in Kontakt treten soll, mit mucoadhäsiven Eigenschaften ausgestattet sein sollte. Hierdurch wird vermieden, daß die Zubereitung verschiede­ ne Schleimhautpartien miteinander verklebt, was zu erheb­ lichen Mißempfindungen bei der Anwendung führen würde.In the case of using mucoadhesive auxiliaries, a two-layer or multi-layer structure represents the dosage form to prefer the pharmaceutical preparation according to the invention, with only one layer that is used when the accessory is applied should come into contact with the mucous membrane with should be equipped with mucoadhesive properties. This prevents the preparation from being different ne parts of the mucous membrane stuck together, which is too significant normal discomfort would lead to the application.

Eine gute Haftung der Darreichungsform auf der Mund­ schleimhaut führt zu einer optimalen Verfügbarmachung des Wirkstoffs für die Resorption und bietet außerdem die Möglichkeit der weiteren Ausgestaltung als Retardzuberei­ tung. Good adhesion of the dosage form to the mouth mucous membrane leads to an optimal availability of the Active ingredient for absorption and also provides the Possibility of further design as a retard accessory tion.

Die Verabreichung von Apomorphin führt in der Regel zu unerwünschten Nebeneffekten. An erster Stelle sind Übel­ keit, Erbrechen und Blutdruckabfall zu nennen. Diese Ne­ benwirkungen sind als gravierend und therapielimitierend anzusehen. Es ist jedoch bekannt, daß die gleichzeitige Gabe von antiemetisch wirkenden Dopamin-Antagonisten wie Metoclopramid, insbesondere jedoch Domperidon, das Auf­ treten dieser Nebenwirkungen verhindern oder sie abmil­ dern kann, ohne daß dabei die Anti-Parkinson-Wirkung von Apomorphin verlorengeht.Administration of apomorphine usually leads to unwanted side effects. In the first place are evils ability to name vomiting and a drop in blood pressure. This Ne side effects are considered serious and limiting therapy to watch. However, it is known that the simultaneous Administration of antiemetic dopamine antagonists such as Metoclopramide, but especially domperidone, the Auf prevent these side effects from occurring or mitigate them can change without affecting the anti-Parkinson's effects Apomorphine is lost.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält daher als Wirkstoffe Apomorphin in Kombination mit einem Dopamin-Antagonisten in einer Kom­ bination. Another preferred embodiment of the present The invention therefore contains as active ingredients apomorphine in Combination with a dopamine antagonist in a com bination.

Nachfolgend werden Herstellungsbeispiele der Arzneizube­ reitung gemäß der Erfindung angegeben:The following are examples of the preparation of the medicament riding indicated according to the invention:

Beispiel 1example 1

73, 8 g H2 73.8g H 2

O
5,5 g TiO2
O
5.5 g TiO 2

18,4 g Polyvinylpyrrolidon
18,4 g Kartoffelstärke
23,3 g Ethanol
4, 0 g H2 18.4 grams of polyvinyl pyrrolidone
18.4 g potato starch
23.3 grams of ethanol
4.0 g H 2

O
16,6 g Apomorphin HCI
1,8 g Aroma
1,2 g Süßstoff
3,0 g Säuerungsmittel
O
16.6 g of apomorphine HCI
1.8 g of flavor
1.2 g sweetener
3.0 g acidulant

H2O in einem beheizbaren, evakuierbaren Ansatzgefäß vor­ legen. Polyvinylpyrrolidon darin dispergieren und auf­ quellen lassen. TiO2 in dieser Masse dispergieren. Um den Quellprozeß des Polyvinylpyrrolidons zu beschleunigen kann die Masse erhitzt werden. Bei Raumtemperatur Kartof­ felstärke in der homogenen Masse dispergieren. Ethanol, Rest H2O und Apomorphin HCI unter Rühren zugeben. Masse unter Rühren auf 100°C erhitzen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur Aroma, Süßstoff und Säuerungsmittel zuge­ ben und Masse unter Vakuum entgasen. Masse mit Hilfe ei­ ner Rakel auf geeignetes Trägermaterial ausstreichen und bei 80°C 30 min trocknen. Dosiseinheiten mit einem Hen­ kellocheisen ausstanzen. Place H 2 O in a heatable, evacuable preparation vessel. Disperse polyvinylpyrrolidone in it and allow to swell. Disperse the TiO 2 in this mass. In order to accelerate the swelling process of the polyvinylpyrrolidone, the mass can be heated. Disperse potato starch in the homogeneous mass at room temperature. Add ethanol, remainder H 2 O and apomorphine HCI with stirring. Heat the mass to 100 ° C while stirring. After cooling to room temperature, add the aroma, sweetener and acidulant and degas the mixture under vacuum. Spread the mass onto a suitable carrier material with the help of a squeegee and dry at 80 ° C for 30 minutes. Punch out dose units with a Hen kello puncher.

Beispiel 2Example 2

135, 8 g H2 135.8g H 2

O
35,7 g Polyvinylalkohol
9,9 g TiO2 O
35.7 grams of polyvinyl alcohol
9.9 g TiO 2

46,5 g SiO2
46.5 g SiO 2

20,0 g Glycerin (85%)
50,0 g Apomorphin HCI
4,8 g Aroma
3,2 g Süßstoff
8,0 g Säuerungsmittel
20.0 g glycerine (85%)
50.0 g apomorphine HCI
4.8 g of flavor
3.2 g sweetener
8.0 g acidulant

H2O in einem beheizbaren, evakuierbaren Ansatzgefäß vor­ legen und TiO2 darin dispergieren. Polyvinylalkohol und Apomorphin HCI unter Rühren einstreuen und unter Erwärmen auf ca. 80°C homogenisieren. Masse im Vakuum entgasen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur SiO2, Glycerol, Aro­ ma, Süßstoff und Säuerungsmittel zugeben und homogenisie­ ren. Masse unter Vakuum entgasen. Masse mit Hilfe einer Rakel auf geeignetes Trägermaterial ausstreichen und bei 80°C 30 min trocknen. Dosiseinheiten mit einem Henkel­ locheisen ausstanzen.Place H 2 O in a heatable, evacuable batch vessel and disperse the TiO 2 in it. Sprinkle in polyvinyl alcohol and apomorphine HCI while stirring and homogenize while warming to approx. 80 ° C. Degas the mass in a vacuum. After cooling to room temperature, add SiO 2 , glycerol, aroma, sweetener and acidulant and homogenize. Degas the mass under vacuum. Spread the mass onto a suitable carrier material with the aid of a squeegee and dry at 80 ° C for 30 minutes. Punch out dose units with a handle punch.

Claims (5)

1. Arzneizubereitung mit einer rasch einsetzenden Wirkung zur Behandlung von Off-Phasen der Parkinson- Krankheit mit einem Gehalt an Apomorphin oder einem seiner therapeutisch geeigneten Salze gekennzeichnet durch eine folien-, papier- oder oblatenförmige Darreichungsform zur Applikation in der Mundhöhle und Freisetzung des Wirkstoffs an die Mundschleimhaut.1. Medicinal preparation with a rapid onset of action for the treatment of off-phases of Parkinson's disease with a content of apomorphine or one of its therapeutically suitable salts, characterized by a film, paper or wafer-shaped dosage form for application in the oral cavity and release of the active ingredient the oral mucosa. 2. Arzneizubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie durch den Zusatz eines haftungsvermit­ telnden Hilfsstoffes oder Hilfsstoffgemisches mit mucoad­ häsiven Eigenschaften ausgerüstet und vorzugsweise mehrschichtig aufgebaut ist, wobei nur eine Schicht mucoadhäsive Eigenschaften besitzt.2. Medicinal preparation according to claim 1, characterized indicates that they are liable by the addition of a determining auxiliary substance or mixture of auxiliary substances with mucoad adhesive properties and preferably multilayered, with only one layer has mucoadhesive properties. 3. Arzneizubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als weiteren Wirkstoff mindestens einen Wirkstoff enthält, der eine unerwünschte Nebenwirkung von Apomorphin unterdrückt oder abmildert.3. Medicinal preparation according to claim 1 or 2, characterized draws that it contains at least one active ingredient as a further active ingredient, the suppresses an undesirable side effect of apomorphine or attenuates. 4. Arzneizubereitung nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Domperidon.4. Medicinal preparation according to claim 3, characterized by a content of domperidone. 5. Arzneizubereitung nach einem oder mehreren der vor­ angegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie bei Kontakt mit flüssigen Medien rasch zerfallend ausge­ bildet ist.5. Medicinal preparation according to one or more of the before addressed claims, characterized in that they quickly disintegrates on contact with liquid media forms is.
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