DE1963925C3 - Process for the preparation of N to the power of 3-carbalkoxy derivatives of 5,5-diphenylhydantoin - Google Patents
Process for the preparation of N to the power of 3-carbalkoxy derivatives of 5,5-diphenylhydantoinInfo
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Description
4040
Die Hrtindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N3-Carbalkoxyderivaten des 5.5-DiphenyIhydanloins der allgemeinen FormelThe hardening relates to a process for the preparation of N 3 -carbalkoxy derivatives of 5,5-DiphenyIhydanloins of the general formula
N
NN
N
N COORN COOR
5555
in der R ein AIkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein A.lkoxyalkylrest der allgemeinen Formel -(CHj)2 -O -(CH2),,, Ολ -CH3 ist, in der m >= O und .v = O oder m = I und \ = O oder in = 2 lind χ = I sind, durch Umsetzung von 5.5-Diphcnylhydantoin in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb 20 C mit einem Chlorameiscnsäureester der allgemeinen Formel ClCOOR. wobei R die angegebene Bedeutung hat.in which R is an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms or an alkoxyalkyl radical of the general formula - (CHj) 2 -O - (CH 2 ) ,,, Ο λ -CH 3 , in which m > = O and .v = O or m = I and \ = O or in = 2 and χ = I, by reacting 5,5-Diphcnylhydantoin in an inert solvent at temperatures below 20 C with a chloroformic acid ester of the general formula ClCOOR. where R has the meaning given.
Aus der deutschen Patentschrift I 212 974 ist es bereits bekannt, N3-Carboälhoxy-5.5-diphenylhydantoin (R = Äthyl) mit einer Ausbeute von 77% der Theorie herzustellen. Dazu wird in an sich bekannter Weise Diphenylhydantoin in Gegenwart von Alkali, d. h. Alkalihydroxid, oder in Form seines Natriumsalzes in einem inerten Lösungsmittel mit Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Die Reaktion verläuft nicht einheitlich, es bilden sich etwa 5% der Theorie N'-Carboäthoxy-5,5-diphenylhydantoin als Nebenprodukt (vgl. auch S. U m e m ο t o, zitiert in Chemisches Zentralblatt 1967. 32. 121).It is already known from German patent I 212 974 to produce N 3 -carboalhoxy-5,5-diphenylhydantoin (R = ethyl) with a yield of 77% of theory. For this purpose, diphenylhydantoin is reacted with ethyl chloroformate in a manner known per se in the presence of alkali, ie alkali hydroxide, or in the form of its sodium salt in an inert solvent. The reaction does not proceed uniformly, about 5% of the theory of N'-carboethoxy-5,5-diphenylhydantoin is formed as a by-product (cf. also S. U memo to, cited in Chemisches Zentralblatt 1967. 32. 121).
Cherraschend wurde nunmehr gefunden, daß sich die oben angegebenen Diphenylhydantoinderivate in besonders guter Reinheit und in hervorragenden Ausbeuten von mehr als 90% der Theorie direkt durch Umsetzung von 5,5-Diphenylhydantoin in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb von 20 C mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel ClCOOR. wobei R die angegebene Bedeutung hat. darstellen lassen, wenn man die Umsetzung in Gegenwart einer, bezogen auf das eingesetzte Hydantoin, etwa molaren Menge eines tertiären aliphatischen Amins vornimmt.It has now surprisingly been found that the above-mentioned diphenylhydantoin derivatives in particularly good purity and in excellent yields of more than 90% of the theory directly through Implementation of 5,5-diphenylhydantoin in an inert solvent at temperatures below 20 C with a chloroformic acid ester of the general formula ClCOOR. where R is the given Has meaning. can be shown if you carry out the reaction in the presence of a, based on the used Hydantoin, about a molar amount of a tertiary aliphatic amine.
Dieses Ergebnis ist deshalb besonders überraschend, weil auf Grund der bisherigen Versuchsergebnisse damit /11 rechnen war, daß die Acylierung in die N1-Stellung des Diphenylhydantoins gelenkt werden würde, wie insbesondere die bereits vorbeschriebenen Versuche unter Verwendung von Pyridin zeigen (G. P. Lampson et al., J. Org. Chem. 21, 684(1956); J. T. Edwards al.. Can. J. Chem. 45, 1925 (1967): A. Hey m ons et al., DBP 1067 822). Bei einem Versuch zur Herstellung von N3-Carbäthoxy-5,5-diphenylhydantoin aus Diphenylhydantoin und Chloramcisensiiureäthytester in Gegenwart von Pyridin wurden nur 62" 11 der Theorie eines unreinen und uneinheitlichen Produktes erhalten.This result is particularly surprising because on the basis of the previous test results / 11 it was expected that the acylation would be directed into the N 1 position of the diphenylhydantoin, as shown in particular by the above-described experiments using pyridine (GP Lampson et al ., J. Org. Chem. 21, 684 (1956); JT Edwards al., Can. J. Chem. 45, 1925 (1967): A. Hey mons et al., DBP 1067 822). In an attempt to prepare N 3 -carbethoxy-5,5-diphenylhydantoin from diphenylhydantoin and chloramic acid ethyl ester in the presence of pyridine, only 62 "11 of the theory of an impure and non-uniform product were obtained.
Is ist z'var bereits bekannt, gesättigte tertiäre Amine, wie beispielsweise Triäthylamin. als HCl-Ak/cptoren hei der Acylierung von primären und besonders sekundären Aminen mit Chlorameisensäureestern ein/uset/en (M. M a t ζ η e r el al.. Chem. Reviews (i4. 645 ( 1964]). Im Hinblick auf die bisherigen Befunde bei Acylicrungsreaktionen an Hydantoinen war jedoch 7u erwarten, daß auch die Verwendung eines aliphatischen tertiären Amins nicht zur Acylierung der acidcn N'-Position. sondern zur Substitution des basischeren N1-Atoms rühren würde, kntgegen diesen l-.rwartungcn zeigt sich jedoch, daß die Umsetzung des 5,5-Diphenylhydantoins mit Chlorameisensäureestern bei Verwendung von tertiären aliphatischen Aminen unter besonders milden Bedingungen nahezu quantitativ zur Bildung der N'-Dcrivate führt.Is z'var already known, saturated tertiary amines, such as triethylamine. used as HCl absorbers in the acylation of primary and especially secondary amines with chloroformic acid esters (M. M at ζ η er al. Chem. Reviews (14. 645 (1964)). With regard to the Previous findings in acylation reactions on hydantoins, however, were to be expected that the use of an aliphatic tertiary amine would not result in acylation of the acidic N 'position but rather in substitution of the more basic N 1 atom, contrary to these expectations, however that the reaction of 5,5-diphenylhydantoin with chloroformic acid esters when using tertiary aliphatic amines under particularly mild conditions leads almost quantitatively to the formation of the N'-derivatives.
Das Verfahren der l.rfindung wird vorzugsweise in Gegenwart von etwa äquimolaren Mengen, bezöget, auf das eingesetzte Hydantoin, eines tertiären aliphatischen Amins mit gleichen oder verschiedenen Alkylresten. von denen zwei einen 5- oder 6gliedrigen Ring bilden können, durchgeführt. Als Amine werden insbesondere Triäthylamin, N-Methylpiperidin. N-Äthylpipcndin oder N-Methylpyrrolidin eingesetzt. Als inertes Lösungsmittel dient vorzugsweise Dichlormethan. The process of the invention is preferably carried out in the presence of approximately equimolar amounts, on the hydantoin used, a tertiary aliphatic amine with identical or different alkyl radicals. two of which can form a 5- or 6-membered ring. As amines are in particular Triethylamine, N-methylpiperidine. N-ethylpipcndine or N-methylpyrrolidine is used. Dichloromethane is preferably used as the inert solvent.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber der aus der deutschen Patentschrift 1 212 974 bekannten Arbeitsweise wesentliche Vorteile:The method according to the invention has a difference over that known from German patent specification 1,212,974 Main advantages of working method:
I. Die Verulciehsvcrsuche z.cigen, daß gegenüber der vorbckannlen Methode, bei der Diphenylhydantoin-I. The Verulciehsveruche indicate that against the previous method in which diphenylhydantoin
Natrium mit Cblorameisensaureester umgesetzt wird, erhebliche Steigerungen der Ausbeute erreicht werden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt:Sodium is reacted with chloroformate, considerable increases in yield can be achieved. The results obtained are in the following table 1 compiled:
RDPH
R.
acmäßes
VerfahrenerfiiNJunas-
acäßes
procedure
gemäß
deutscher
Patentschrift
1 212 974procedure
according to
German
Patent specification
1 212 974
Ausbeute in % der TheorieYield in% of theory
2. Bei der Verwendung von Diphenylhydantoin-Natrium wirkt sich ein Chlorwasserstoffgehalt des Chlorameisensäureesters dahingehend aus, daß dieser spontan das Diphenylhydantoin aus dem Salz freisetzt und dadurch einer weiteren Umsetzung mit dem Chlorameisensäureester entzieht. Bei Verwendung technischer Chlorameisensäureester werden deshalb Produkte erhalten, die mehr oder weniger stark durch unsubstituiertes Diphenylhydantoin verunreinigt sind. Beim erfindungsgemäßen Verfahren hat man es hingegen in der Hand, durch einen angemessenen fberschuß an tertiärem Amin für eine Beseitigung von sauren Verunreinigungen im eingesetzten Chlorameisensäurecster zu sorgen und damit eine Beeinträchtigung der Ausbeute und der Reinheit des Verfahrensproduktes vollständig zu vermeiden. 2. When using sodium diphenylhydantoin a hydrogen chloride content of the chloroformic acid ester to the effect that this spontaneously releases the diphenylhydantoin from the salt and thereby a further reaction with the chloroformic acid ester withdraws. When using technical chloroformic acid esters, products are therefore made obtained that are more or less contaminated by unsubstituted diphenylhydantoin. With the method according to the invention, on the other hand, you have it in your hand, through an appropriate excess of tertiary amine for the removal of acidic impurities in the chloroformic acid ester used to ensure and thus to completely avoid impairment of the yield and the purity of the process product.
3. Es ist nicht mehr nötig, d\s Natriumsalz des Diphenylhydantoins in einem eigenen Verfahrensschritt gesondert herzustellen.3. It is no longer necessary to use the sodium salt of diphenylhydantoin to be produced separately in a separate process step.
4. Die Reaktion ist leicht steuei bar. so daß sich die erfindungsgemäße Arbeitsweise besonders gut für die Herstellung großer Menger, der Diphenylhjdantoin-N3-carbonsäureester in technischem Maßstab eignet.4. The reaction is easily controllable. so that the procedure according to the invention is particularly suitable for the production of large quantities of diphenylhydantoin-N 3 -carboxylic acid esters on an industrial scale.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind ausgezeichnete Anticonvulsiva. die sich bei der Behandlung der Epilepsie durch einen raschen Wirkungseintritt und einen langandauernden Schul/ gegen neue Anfälle auszeichnen. Dies gilt auch für die AIkoxyalkylderivate, bei denen es sich um neue, bislang nicht bekannte Verbindungen handelt.The compounds prepared according to the invention are excellent anticonvulsants. which is in the Treatment of epilepsy through a rapid onset of action and a long-lasting school / against mark new seizures. This also applies to the alkoxyalkyl derivatives, which are new, previously unknown compounds.
Zur näheren Erläuterung der Erfindung sullen die folgenden Beispiele dienen:The following examples serve to explain the invention in more detail:
Beispiel I N-'-Carbmcthoxy-S.S-diphcnylhydantoinExample I. N -'-Carbmethyl-S-Diphynylhydantoin
25,2 g (0,1 Mol) 5.5-Diphenylhydantoin wurden mit 11,Ig (0.1 Mol) Triethylamin und 2(K) ml Dichlormcthan verrührt, worauf das Gemisch auf 5 C gekühlt wurde. Unter fortdauernder Kühlung wurden nun innerhalb von 20 Minuten 14.9 g Chlorameisensäiiremethylesler (85%ige technische Qualität) zugeiropft. wobei sich eine klare Lösung bildete. Nach Waschen mit 1 %iger Salzsäure und Wasser wurde die Dichlormethanlösung eingedampft und der ölige Rückstand mit Toluol zur Kristallisation gestellt.25.2 g (0.1 mol) of 5,5-diphenylhydantoin were mixed with 11, 1g (0.1 mol) of triethylamine and 2 (K) ml of dichloromcthane stirred, whereupon the mixture was cooled to 5 ° C. Under constant cooling were now 14.9 g of methyl chloroformic acid within 20 minutes (85% technical quality) clogged. a clear solution formed. After washing with 1% hydrochloric acid and water, the dichloromethane solution became evaporated and the oily residue made with toluene for crystallization.
Ausbeute 28,9 g = 93,5% der Theorie weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 157 bis 159 C.Yield 28.9 g = 93.5% of theory of white crystals with a melting point of 157 to 159 C.
Beispiel 2
N3-Carbäthoxy-5,5-diphenylhydantoinExample 2
N 3 -carbethoxy-5,5-diphenylhydantoin
ίο Zu einer Aufschlämmung von 25,2 g (0,1 Mol) 5,5-Diphenylhydantoin in einem Gemisch von 12,5 g (0,11 Mol) N-Äthylpiperidin und 200 ml Dichlormethan wurden unter Kühlung bei einer Temperatur von 8 bis 10 C innerhalb von 10 Minuten 13,1g Chlorameisensäureäthylester tropfenweise zugegeben. Die resultierende klare Lösung blieb über Nacht stehen. Dann wurde sie mit stark verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen und das Dichlormethan abgedampft. Der feste Rückstand (31,2 gίο To a 25.2 g (0.1 mole) slurry 5,5-diphenylhydantoin in a mixture of 12.5 g (0.11 mol) N-ethylpiperidine and 200 ml dichloromethane were cooled at a temperature from 8 to 10 ° C. 13.1 g of ethyl chloroformate were added dropwise over the course of 10 minutes. The resulting clear solution was left to stand overnight. Then she was treated with very dilute hydrochloric acid and washed with water and the dichloromethane evaporated. The solid residue (31.2 g
= 96,5% der Theorie) war nahezu reines N3-Carbäthoxy-5,5-diphenylhydantoin. Aus Toluol umkristallisiert, wurden 29,9 g = 92,5% der Theorie nadeiförmiger weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 142 bis 143 C erhalten.= 96.5% of theory) was almost pure N 3 -carbethoxy-5,5-diphenylhydantoin. Recrystallized from toluene, 29.9 g = 92.5% of theory of acicular white crystals with a melting point of 142 to 143 ° C. were obtained.
Bei gleicher Arbeitsweise, aber unter Verwendung von 0,1 Mol N-Methylpiperidin an Stelle von N-Äthyl-With the same procedure, but using 0.1 mol of N-methylpiperidine instead of N-ethyl
piperidin wurden 94,9% der Theorie reines N3-Carbäthoxy-5,5-diphenylhydantoin gewonnen.piperidine, 94.9% of theory of pure N 3 -carbethoxy-5,5-diphenylhydantoin were obtained.
Analog erhält man das gleiche ProJukt unter Verwenduny von 0,11 Mol N-Methylpyrrolidin an Stelle von N-Äthylpiperidin in einer Ausbeute von 91% der Theorie.The same product is obtained analogously by using it of 0.11 moles of N-methylpyrrolidine in place of N-ethylpiperidine in a yield of 91% of theory.
Beispiel 3
N''-Carb-butoxy-5,5-diphenylhydantoinExample 3
N "-carb-butoxy-5,5-diphenylhydantoin
25,2 g (0.1 Mol) 5,5-Diphenylhydantoin und 11.1 g (0.11 Mol) Triäthylamin in 200 ml Dichlormethan wurden in der im Beispiel I angegebenen Weise mit 15,8 g Chlorameisensäurebutylester zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung wurde die eingedampfte Dichlormethanlösung mit einem Gemisch aus 9 Teilen Cyclohexan und 1 Teil Benzol behandelt. Der ölige Rückstand kristallisierte zu einem weißen Produkt vom Schmelzpunkt 110 bis 112 C. Ausbeute 32 g = 91% der Theorie.25.2 g (0.1 mol) 5,5-diphenylhydantoin and 11.1 g (0.11 mol) of triethylamine in 200 ml of dichloromethane were used in the manner indicated in Example I. 15.8 g of butyl chloroformate reacted. After working up, the was evaporated Treated dichloromethane solution with a mixture of 9 parts of cyclohexane and 1 part of benzene. Of the oily residue crystallized to a white product with a melting point of 110 to 112 C. Yield 32 g = 91% of theory.
5.5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-,/-methoxyäthylester und -,/-äthoxyäthylester5.5-Diphenylhydantoin-N 3 -carboxylic acid -, / - methoxyethyl ester and -, / - ethoxyethyl ester
25.2 g (0.1 Mol) 5.5-Diphenylhydantoin und 12,5 g Äthylpiperidin in 200 ml Dichlormethan wurden in der im Beispiel 1 angegebenen Weise mit 17.3 g ChlorameisensäureV-methoxyäthylester versetzt. Die gewaschene Dichlormethanlösung wurde eingedampft und der ölige Rückstand mit Toluol zur Kristallisation gebracht.25.2 g (0.1 mol) of 5,5-diphenylhydantoin and 12.5 g Ethylpiperidine in 200 ml of dichloromethane were in the manner indicated in Example 1 with 17.3 g V-methoxyethyl chloroformate added. The washed dichloromethane solution was evaporated and the oily residue is crystallized with toluene.
Ausbeute: 32.9 g = 93% der Theorie, weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 130 bis 132 C.Yield: 32.9 g = 93% of theory, white crystals with a melting point of 130 to 132 C.
Analog erhält rrian den 5.5-Diphenylhydantoin-N'-carbonsäure-./-äthoxyäthylester vom Schmelzpunkt 69 bis 70 C.The 5,5-diphenylhydantoin-N'-carboxylic acid -./- ethoxyethyl ester is obtained analogously from melting point 69 to 70 C.
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