DE19619512C1

DE19619512C1 - Stable dry extract of Hypericum perforatum L., Saint John's wort - with stabiliser and higher hyperforin content, used to treat depression and psycho-vegetative illness, obtained by solvent extraction etc.

Info

Publication number: DE19619512C1
Application number: DE19619512A
Authority: DE
Inventors: Clemens Dr Erdelmeier; Eckhart Grethlein; Friedrich Dr Lang; Rainer Dr Oschmann; Karl-Heinz Dr Stumpf
Original assignee: Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
Current assignee: Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
Priority date: 1995-09-29
Filing date: 1996-05-14
Publication date: 1997-07-31
Anticipated expiration: 2016-05-15
Also published as: DE19619512C5; MY115208A; AR004006A1; KR19990044407A; KR100285287B1

Abstract

Stable extract from Hypericum perforatum L. (St. John's wort), with a hyperforin content of at least 2%, consisting of a dry extract in which the hyperforin is stabilised against decomposition or damage by the addition of a stabiliser. Also claimed is a process for preparing a stable extract from fresh or dried plant material of H. perforatum by a) extraction with a conventional inorganic or organic solvent or mixture (excluding oily extractants); b) adding a stabiliser consisting of an organic thiol compound, ascorbic acid or an ascorbic acid derivative during or after the extraction; and obtaining a dry extract from the liquid extract.

Description

Durch pharmakologische und klinische Versuche ist belegt, daß Extrakte aus Johanniskraut (Hypericumextrakte) bei depressiven Verstimmungszuständen bis hin zu mittelschweren Depressionen mit Erfolg eingesetzt werden können. Die milde antidepressive Gesamtwirkung konnte jedoch noch nicht eindeutig einem oder mehreren Inhaltsstoffen zugeordnet werden; vgl. J. Hölzl, S. Sattler und H. Schütt, Johanniskraut: eine Alternative zu synthetischen Antidepressiva, Pharmazeutische Zeitung Nr. 46, 139. Jahrgang, 17. November 1994, 3959-3977, und E. Steinegger und R. Hänsel, Pharmakognosie, 5. Aufl. 1992, S. 672-674, Springer Verlag. Allerdings gibt es gerade in neuester Zeit verstärkt Hinweise, daß zur Erzielung der Wirksamkeit Hyperforin wesentlich beiträgt (EP- A-0 599 307).Pharmacological and clinical trials have shown that extracts of St. John's wort (Hypericum extracts) in depressive moods to moderate levels Depression can be used successfully. The mild antidepressant Overall effect, however, could not yet clearly one or more ingredients be assigned; see. J. Hölzl, S. Sattler and H. Schütt, St. John's wort: an alternative to synthetic antidepressants, Pharmazeutische Zeitung No. 46, 139th year, 17. November 1994, 3959-3977, and E. Steinegger and R. Hänsel, Pharmacognosia, 5. Aufl. 1992, pp. 672-674, Springer Verlag. However, there is just recently reinforces evidence that hyperforin contributes significantly to achieving efficacy (EP A-0 599 307).

Die Arzneidroge besteht aus den oberirdischen Teilen von Hypericum perforatum L. Die Inhaltsstoffe von Hypericum perforatum L. sind unter anderem Hypericin und Hyperforin; vgl. J. Hölzl et al., a.a.O.The drug consists of the aerial parts of Hypericum perforatum L. The Ingredients of Hypericum perforatum L. include hypericin and hyperforin; see. J. Hölzl et al., Supra.

Die Herstellung von Hypericumextrakten mit angereichertem Hypericin-Gehalt ist in der DE-PS 15 69 849 sowie von S. Niesel und H. Schilcher in Arch. Phamz., Bd. 323 (1990), 755 beschrieben.The production of Hypericum extracts with enriched hypericin content is in the DE-PS 15 69 849 and by S. Niesel and H. Schilcher in Arch. Phamz., Vol. 323 (1990), 755 described.

Aus der Arbeit von R. Berghöfer und J. Hölzl, Deutsche Apothekerzeitung, Bd. 126, Nr. 47 (1986), Seiten 2569-2573, ist bekannt, daß Hyperforin in Extrakten aus gelagerter Droge bereits nach einer Woche völlig abgebaut ist, während es im Frischpflanzenextrakt stabiler sein soll. Die Verfasser vermuten, daß Frischpflanzen einen Stabilisator für Hyperforin enthalten. From the work of R. Berghöfer and J. Hölzl, Deutsche Apothekerzeitung, Vol. 126, No. 47 (1986), pages 2569-2573, it is known that hyperforin is stored in extracts from Drug is already completely degraded after a week while it is in the fresh plant extract should be more stable. The authors suspect that fresh plants are a stabilizer for Hyperforin included.

J. Hölzl et al., Planta Med., Bd. 55 (1989), Seiten 601-602, berichten über Hypericumöl und einen vermuteten Zusammenhang zwischen der Hypericinkonzentration und der Peroxidzahl (POZ). Dem Sonnenlicht ausgesetzte Hypericumölpräparate zeigen unterschiedliche Peroxidzahlen. Nach J. Hölzl et al. besteht aber kein Zusammenhang zwischen dem POZ-Wert und der Hypericinkonzentration.J. Hölzl et al., Planta Med., Vol. 55 (1989), pages 601-602, report hypericum oil and a suspected relationship between the hypericin concentration and the Peroxide value (POZ). Sun-exposed Hypericumölpräparate show different peroxide numbers. According to J. Hölzl et al. but there is no connection between the POZ value and the hypericin concentration.

Über die Stabilität von Hypericumöl berichten P. Maisenbacher und K.-A. Kovar in Planta Med., Bd. 58 (1992), Seiten 351-354. Dieses Öl enthielt auch Hyperforin, das innerhalb weniger Wochen zersetzt war.The stability of hypericum oil is reported by P. Maisenbacher and K.-A. Kovar in Planta Med., Vol. 58 (1992), pages 351-354. This oil also contained hyperforin within less weeks was decomposed.

Die EP-A-0 599 307 beschreibt Primärextrakte aus Johanniskraut-Droge (vgl. Beispiele 1-3). Diese Primärextrakte werden durch einfache Extraktion der Droge mit 96%igem bzw. 60%igem wäßrigen Ethanol ohne irgendwelche Vorsichtsmaßnahmen und ohne irgendwelche Zusätze erhalten.EP-A-0 599 307 describes primary extracts of St. John's Wort drug (see Examples 1-3). These primary extracts are prepared by simple extraction of the drug at 96% or 60% aqueous ethanol without any precautions and without to get any accessories.

In Beispiel 1 ist der Hyperforingehalt des [frischen] Primärextraktes mit 6,3% angegeben, in den beiden anderen Beispielen sind keine Hyperforingehalte genannt. Wir haben festgestellt, daß derartige Hyperforinextrakte extrem instabil sind; vgl. Beschreibung, Beispiel 5, Tabelle I. Der gemäß Beispiel 1 (Vergleich) durch Extraktion der Droge mit 70%igem wäßrigen Ethanol erhaltene Primärextrakt enthält nach 13 Wochen keine nachweisbaren Mengen an Hyperforin.Example 1 shows the hyperforin content of the [fresh] primary extract at 6.3%, in the other two examples no hyperforin contents are mentioned. We have found that such hyperforin extracts are extremely unstable; see. Description, Example 5, Table I. The according to Example 1 (comparison) by extraction of the drug with 70% aqueous ethanol obtained primary extract contains no after 13 weeks detectable levels of hyperforin.

Ferner ist bekannt, Hypericumöl (Johannisöl, Oleum hyperici) durch Extraktion von zerquetschten frischen Johanniskrautblüten mit einem fetten Öl wie Olivenöl, Sojaöl, Weizenkeimlingsöl oder Sonnenblumenöl herzustellen. Hypericumöl enthält variable Mengen an Hyperforin und eignet sich zur äußerlichen Behandlung von Wunden, insbesondere Brandwunden und Verschürfungen; vgl. P. Maisenbacher und K.-A. Kovar, Planta Med., Bd. 58 (1992), 351-354 und J. Hölzl, L. Demisch und S. Stock, Plama Med., Bd. 55 (1989), 601-602.Furthermore, hypericum oil (Johannisöl, oleum hyperici) is known by extraction of crushed fresh St. John's wort flowers with a fatty oil like olive oil, soybean oil, To produce wheat seedling oil or sunflower oil. Hypericum oil contains variable Amounts of hyperforin and is suitable for the external treatment of wounds, in particular burns and abrasions; see. P. Maisenbacher and K.-A. Kovar, Planta Med., Vol. 58 (1992), 351-354 and J. Hölzl, L. Demisch and S. Stock, Plama Med., Vol. 55 (1989), 601-602.

Sowohl in der Droge als auch in üblichen Hypericumextrakten nimmt der Hyperforingehalt bei normaler Lagerung innerhalb weniger Monate drastisch ab bis zum Verschwinden der Substanz; vgl. Dissertation von P. Maisenbacher, Tübingen 1991, und Dissertation von R. Berghöfer, Marburg/L. 1987. In früheren Versuchen mit öligen Hypericumextrakten konnte die Stabilität hyperforinhaltiger Zubereitungen lediglich durch Lagerung unter Argon deutlich verbessert werden; vgl. Dissertation von P. Maisenbacher, Tübingen 1991. Eine Stabilisierung durch Antioxidantien wie Butylhydroxytoluol (BHT) und Butylhydroxyanisol (BHA) gelang in diesen Extrakten nicht. Desgleichen bringen übliche Antioxidantien wie Oxynex LM und Oxynex 2004 keine Verbesserung der Stabilität. Bei Hypericumöl wird nach P. Maisenbacher, Dissertation, die beste Stabilität durch Verwendung von Octyldodecanol (Eutanol G) als Extraktionsmittel erreicht. Auf Seite 154-155 gibt Maisenbacher historische Herstellungsvorschriften. Die Droge wird mit heißem Pflanzenöl, manchmal unter Zusatz von Terpentinöl, extrahiert. Auch hier beobachtete Maisenbacher Zersetzung, insbesondere unter dem Einfluß von Wasser. Auf Seite 158-166 schildert Maisenbacher die Bedingungen für ein optimiertes Herstellungsverfahren. Folgende Anweisungen sind besonders aufschlußreich: Wasser ist fernzuhalten; Verwendung von Eutanol G als Extraktionsmittel; übliche Antioxidantien gewähren keinen Oxidationsschutz. Nach einer Induktionsperiode von drei Wochen begann beim Olivenöl-Ansatz ein stetiger Abbau der Hyperforine; vgl. Abb. 7-10. Trotz Schutzbegasung war eine vollständige Zersetzung nach drei Monaten eingetreten; vgl. Seite 160. Das mit Eutanol G hergestellte Öl ist über ein halbes Jahr bei Raumtemperatur unter Argon stabil, bei 30°C erfolgt langsamer Abbau; vgl. Seite 161.Both in the drug and in usual Hypericumextrakten takes the hyperforin content with normal storage within a few months drastically from the disappearance of the Substance; see. Dissertation by P. Maisenbacher, Tübingen 1991, and dissertation by R. Berghöfer, Marburg / L. 1987. In earlier experiments with oily hypericum extracts could the stability of hyperforin-containing preparations merely by storage under argon be significantly improved; see. Dissertation by P. Maisenbacher, Tübingen 1991. One Stabilized by antioxidants such as butylhydroxytoluene (BHT) and butylhydroxyanisole (BHA) failed in these extracts. Likewise bring common antioxidants like Oxynex LM and Oxynex 2004 no improvement in stability. When hypericum oil is after P. Maisenbacher, dissertation, the best stability through the use of Octyldodecanol (Eutanol G) achieved as an extractant. On page 154-155 there Maisenbacher historical production regulations. The drug is made with hot vegetable oil, sometimes with the addition of turpentine oil. Here, too, Maisenbacher observed Decomposition, in particular under the influence of water. On page 158-166 describes Maisenbacher the conditions for an optimized manufacturing process. The following Instructions are particularly instructive: keep water out; use of Eutanol G as extractant; usual antioxidants provide no oxidation protection. After an induction period of three weeks, the olive oil approach started a steady Breakdown of hyperforins; see. Fig. 7-10. Despite Schutzbegasung was a complete Decomposition occurred after three months; see. Page 160. Made with Eutanol G Oil is stable for half a year at room temperature under argon, at 30 ° C. slow degradation; see. Page 161.

Hyperforinhaltige Hypericumextrakte können mit in der Pharmazie üblichen anorganischen oder organischen Lösungsmitteln oder deren Gemischen hergestellt werden (P. List und P. C. Schmidt, Technologie pflanzlicher Arzneizubereitungen, Wissensch. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1984).Hyperforin-containing hypericum extracts can be used with pharmaceuticals usual inorganic or organic solvents or mixtures thereof (P. List and P. C. Schmidt, Technology of herbal medicinal preparations, Wissensch. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1984).

In üblichen ethanolisch-wäßrigen Hypericumextrakten und daraus hergestellten Fertigarzneimitteln ist, bezogen auf den Extrakt, in der Regel weniger als ca. 1% Hyperforin enthalten. Nach Lagerung sinkt der Wert deutlich ab und geht je nach Lagerungsbedingungen gegen null. Man vermutet, daß Oxidationsprozesse für den Abbau des Hyperforins in der Droge und im Extrakt verantwortlich sind.In conventional ethanolic-aqueous hypericum extracts and prepared therefrom Ready-to-use medicinal products are usually less than about 1%, based on the extract. Hyperforin included. After storage, the value drops significantly and depending on Storage conditions against zero. It is believed that oxidation processes for the degradation hyperforin in the drug and the extract.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Hyperforin enthaltende stabilisierte Extrakte aus Hypericum perforatum L. (Johanniskraut) bereitzustellen, in denen das Hyperforin stabil bleibt. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung dieser stabilisierten Extrakte sowie diese enthaltende Arzneimittel bereitzustellen, in denen der Hyperforingehalt ebenfalls stabil bleibt.The invention is based on the object, hyperforin-containing stabilized extracts Hypericum perforatum L. (St. John's Wort) in which the hyperforin is stable remains. Another object of the invention is to provide methods of making this to provide stabilized extracts and medicaments containing them, in which the Hyperforin content also remains stable.

Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß durch die Extrakte gemäß den Patentansprüchen 1 bis 10, die Verfahren gemäß den Patentansprüchen 11 bis 19, die pharmazeutische Zubereitung gemäß dem Patentanspruch 20, sowie die Verwendung der Extrakte und/oder der pharmazeutischen Zubereitungen gemäß Patentanspruch 21 gelöst. These objects are achieved by the extracts according to the claims. 1 to 10, the methods according to claims 11 to 19, the pharmaceutical Preparation according to claim 20, as well as the use of the extracts and / or the pharmaceutical preparations according to claim 21 solved.

Die vorliegende Erfindung beruht unter anderem auf dem überraschenden Befund, daß durch bestimmte antioxidative und/oder sauerstoffbindende Stabilisatoren bzw. Reduktionsmittel, die in der Lage sind, Oxidantien wie z. B. Radikale, Peroxide, Luftsauerstoff etc. im Extrakt abzubauen und/oder den Abbau von Hyperforin zu hemmen, und gegebenenfalls Durchführung der Extraktion unter einem Inertgas wie Stickstoff und/oder Lichtausschluß und/oder eines in seinem Gehalt an freiem Sauerstoff stark verminderten Lösungsmittels, der so erhaltene Extrakt gegenüber einem unbehandelten Hypericumextrakt wesentlich länger stabil bleibt. Dieser Extrakt kann im Gegensatz zu den Beobachtungen von R. Berghöfer und J. Hölzl, loc. cit. auch aus einer getrockneten, gelagerten Droge stammen.The present invention is based inter alia on the surprising finding that by certain antioxidant and / or oxygen-binding stabilizers or Reducing agents that are capable of oxidants such. As radicals, peroxides, To degrade atmospheric oxygen etc. in the extract and / or to inhibit the degradation of hyperforin, and optionally carrying out the extraction under an inert gas such as nitrogen and / or light exclusion and / or one in its content of free oxygen strong reduced solvent, the extract thus obtained compared to an untreated Hypericum extract remains stable for much longer. This extract can be unlike the Observations by R. Berghöfer and J. Hölzl, loc. cit. also from a dried, stemmed drug.

Ein in seinem Sauerstoffgehalt stark vermindertes Lösungsmittel kann durch physikalische Behandlung, z. B. Spülen mit einem Inertgas wie Stickstoff, hergestellt werden. Wird ein Hypericumextrakt erfindungsgemäß konserviert bzw. stabilisiert, insbesondere durch Zusatz eines Antioxidans und gegebenenfalls unter Ausschluß von Licht und Luftsauerstoff hergestellt, bleibt das Hyperforin in diesem Extrakt praktisch stabil. Der Schutz vor Licht und Luftsauerstoff kann auch durch eine entsprechende pharmazeutische Formulierung erreicht werden.A solvent greatly reduced in its oxygen content may be due to physical Treatment, eg. B. purging with an inert gas such as nitrogen, are produced. Becomes a Hypericum extract according to the invention preserved or stabilized, in particular by addition an antioxidant and optionally with the exclusion of light and atmospheric oxygen produced, the hyperforin remains practically stable in this extract. The protection from light and atmospheric oxygen may also be replaced by an appropriate pharmaceutical formulation be achieved.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung des stabilisierten Extraktes wird die frische oder vorzugsweise getrocknete Johanniskrautdroge mit wäßrigem Ethanol extrahiert, dessen Gehalt an freiem Sauerstoff durch physikalische Behandlung stark vermindert wurde. Der Extraktlösung wird entsprechend gegebenenfalls vorliegenden Oxidantien, ein Antioxidationsmittel als Stabilisator zugesetzt und darin gelöst. Weitere Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel zur Extraktion von Johanniskraut sind n-Heptan und flüssiges oder überkritisches Kohlendioxid.In a preferred embodiment of the process according to the invention for the preparation of the stabilized extract is the fresh or preferably dried St. John's wort drug extracted with aqueous ethanol, its content of free oxygen was greatly reduced by physical treatment. The extract solution will optionally present oxidants, an antioxidant as Stabilizer added and dissolved therein. Further examples of preferred solvents for Extract of St. John's Wort are n-heptane and liquid or supercritical carbon dioxide.

Spezielle Beispiele für bevorzugte antioxidative Stabilisatoren bzw. Antioxidationsmittel sind pharmakologisch verträgliche Substanzen, die in der Lage sind, den Abbau von Hyperforin zu hemmen und/oder im Extrakt oder Arzneimittel enthaltende Oxidantien zu reduzieren. Es sind dies insbesondere organische Thiolverbindungen, wie Cystein und Glutathion, sowie Ascorbinsäure und Derivate dieser Verbindungen wie die Fettsäureester der Ascorbinsäure, z. B. das Myristat, Palmitat und Stearat.Specific examples of preferred antioxidant stabilizers or antioxidants are pharmacologically acceptable substances that are able to reduce the degradation of Hyperforin and / or in the extract or drug-containing oxidants to reduce. These are in particular organic thiol compounds, such as cysteine and Glutathione, as well as ascorbic acid and derivatives of these compounds such as the fatty acid esters ascorbic acid, e.g. Myristate, palmitate and stearate.

Die antioxidativen Stabilisatoren werden in einer zur Stabilisierung des Hyperforins ausreichenden Menge dem Hypericumpräparat einverleibt. Im allgemeinen genügen Konzentrationen von 0,01 bis 5% antioxidativer Stabilisator, bezogen auf den Hypericum extrakt. The antioxidant stabilizers are used in one to stabilize the hyperforin sufficient amount of the Hypericumpräparat incorporated. In general, suffice Concentrations of 0.01 to 5% antioxidant stabilizer, based on the hypericum extract.

In einer anderen Ausführungsform wird ebenfalls wie vorstehend beschrieben verfahren, der Zusatz des Stabilisators aber erst nach der Trocknung der Extraktlösung ausgeführt.In another embodiment, the procedure is also as described above, the addition of the stabilizer but carried out only after the drying of the extract solution.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird der antioxidative Stabilisator erst auf der Stufe der fertigen Arzneiform zusammen mit den anderen pharmazeutischen Hilfsstoffen zugesetzt.In a further preferred embodiment, the antioxidant stabilizer only on the stage of the finished pharmaceutical form together with the other pharmaceutical Added auxiliaries.

Vorzugsweise werden alle Ausführungsformen unter Licht- und Sauerstoffausschluß durchgeführt.Preferably, all embodiments are excluded from light and oxygen carried out.

Die erhaltenen Extrakte können zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, gegebenenfalls nach erneutem Zusatz eines Stabilisators, zu pharmazeutischen Zubereitungen wie Kapseln, Filmtabletten und Dragees verarbeitet werden.The extracts obtained, together with conventional pharmaceutical excipients, optionally after the addition of a stabilizer, to pharmaceutical Preparations such as capsules, film-coated tablets and dragees are processed.

Als pharmazeutische Hilfsstoffe werden übliche Füll-, Binde-, Spreng-, Schmier- und Überzugsmittel für Filmtabletten und Dragees sowie Öle und Fette als Füllmassen für Weichgelatinekapseln verwendet.As pharmaceutical excipients are conventional filling, binding, blasting, lubricating and Coating agents for film-coated tablets and dragees, and oils and fats as fillers for Soft gelatin capsules used.

Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele weiter erläutert. Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist. Als Inertgas (Schutzgas) wurde Stickstoff verwendet. Es kann jedoch auch ein anderes Inertgas wie Argon oder Krypton verwendet werden.The invention will be further illustrated by the following examples. Refer to percentages on the weight, unless otherwise stated. As an inert gas (inert gas) was Used nitrogen. However, it can also be another inert gas such as argon or krypton be used.

Example 1 (comparison)

1 kg Johanniskrautdroge wurde in einer Mühle fein gemahlen und mit 7 kg 70(v/v)%-igem Ethanol versetzt. Die Suspension aus 1 kg Droge und 7 kg Lösungsmittel wurde eine Stunde bei 55°C unter Inertgas intensiv gerührt. Sodann wurde der erhaltene Extrakt von der Droge mittels einer Zentrifuge getrennt. Der Drogenrückstand wurde ein zweites Mal in gleicher Weise mit 7 kg Lösungsmittel extrahiert. Die beiden Extraktlösungen wurden vereinigt, und mit einem Aliquot wurde der Trockenrückstand im Extrakt bestimmt. Der Extrakt wurde schonend unter vermindertem Druck auf einen Trockenrückstand von 72% konzentriert und bei 40°C im Vakuum unter vermindertem Druck nachgetrocknet. Es wurden 0,44 kg Trockenextrakt erhalten. Der Gehalt an Hyperforin betrug 0,37%. 1 kg of St. John's wort drug was finely ground in a mill and treated with 7 kg 70 (v / v)% - Ethanol added. The suspension of 1 kg of drug and 7 kg of solvent became a Stirred vigorously at 55 ° C under inert gas. Then, the obtained extract of the drug is separated by means of a centrifuge. The drug backlog was a second time in extracted in the same way with 7 kg of solvent. The two extract solutions were and an aliquot was used to determine the dry residue in the extract. The Extract was gently removed under reduced pressure to a dry residue of 72%. concentrated and dried at 40 ° C in vacuo under reduced pressure. It 0.44 kg of dry extract was obtained. The content of hyperforin was 0.37%.

Example 2

8 kg Johanniskrautdroge wurden in einer Mühle fein gemahlen und mit 56 kg 70(v/v)% igem Ethanol versetzt. Zuvor wurde das eingesetzte Lösungsmittel mittels Inertgas-Spülen in seinem Sauerstoffgehalt vermindert. Die Suspension aus 8 kg Droge und 56 kg Lösungsmittel wurde eine Stunde bei 55°C unter Inertgas intensiv gerührt. Sodann wurde der erhaltene Extrakt von der Droge mittels einer Zentrifuge unter Inertbegasung mit Stickstoff als Inertgas getrennt. Der Drogenrückstand wurde ein zweites Mal in gleicher Weise extrahiert. Die beiden Extraktlösungen wurden vereinigt und mit 0,05% L-Cystein versetzt. Die Lösung wurde 10 min intensiv unter Stickstoff als Inertgas gerührt und anschließend schonend unter vermindertem Druck auf einen Trockenrückstandsgehalt von 70% konzentriert und bei 40°C unter vermindertem Druck nachgetrocknet. Es wurden 2,524 kg stabilisierter Trockenextrakt mit einem Hyperforingehalt von 3,9% erhalten.8 kg St. John's wort drug was finely ground in a mill and with 56 kg 70 (v / v)% ethanol. Previously, the solvent used was by inert gas rinsing reduced in its oxygen content. The suspension of 8 kg of drug and 56 kg Solvent was stirred vigorously for one hour at 55 ° C under inert gas. Then it became the extract obtained from the drug by means of a centrifuge under inert fumigation with Nitrogen separated as inert gas. The drug backlog was a second time in the same Way extracted. The two extract solutions were combined and with 0.05% L-cysteine added. The solution was stirred vigorously under nitrogen as an inert gas for 10 minutes and then gently under reduced pressure to a dry residue content of 70% concentrated and after-dried at 40 ° C under reduced pressure. There were 2.524 kg of stabilized dry extract with a hyperforin content of 3.9%.

Example 3

454 g fein geschnittenes frisches Johanniskraut wurden in einer Drogenpresse ausgepreßt. Dem Preßsaft (160 ml) wurden 1,5 g Ascorbinsäure zugesetzt und aufgelöst. Der Preßsaft wurde anschließend der ausgepreßten Droge wieder zugemischt. Dann wurden der feuchten Droge 1 kg n-Heptan zugegeben. Das Gemisch wurde während 1 Stunde unter ständigem Rühren bei 50°C unter Lichtausschluß extrahiert. Anschließend wurde über ein Seitz Supra 1500 Filter abgesaugt und der Drogenrückstand noch ein zweites Mal in der gleichen Weise extrahiert. Die vereinigten Extraktlösungen wurden am Rotationsverdampfer bei 35°C unter Lichtschutz auf einen Trockenrückstandsgehalt von ca. 70% konzentriert und schließlich gefriergetrocknet. Es resultierte 9, 11 g Trockenextrakt mit einem Gehalt an Hyperforin von 37,2%.454 g of finely chopped fresh St. John's wort were squeezed out in a drug press. To the pressed juice (160 ml), 1.5 g of ascorbic acid was added and dissolved. The pressed juice was then re-mixed with the squeezed out drug. Then the wet became Drug added 1 kg of n-heptane. The mixture was kept under constant for 1 hour Stirring at 50 ° C with exclusion of light extracted. Subsequently, over a Seitz Supra Sucked 1500 filters and the drug residue a second time in the same way extracted. The combined extract solutions were rotary evaporated at 35 ° C concentrated under light protection to a dry residue content of about 70% and finally freeze-dried. This resulted in 9, 11 g dry extract containing Hyperforin of 37.2%.

Example 4

515 g fein geschnittenes frisches Johanniskraut wurden in einer Drogenpresse ausgepreßt. Dem Preßsaft (180 ml) wurden 1,7 g Ascorbinsäure zugesetzt und aufgelöst. Der Preßsaft wurde anschließend der ausgepreßten Droge wieder zugemischt. Dann wurde die feuchte Droge in eine Hochdruckextraktionsanlage gegeben und bei 350 bar bei 40°C extrahiert. Pro kg Droge wurden 20 kg Kohlendioxid eingesetzt. Nach der Extraktion wurde der Druck auf 60 bar reduziert zwecks Abscheidung des Extraktes. Der Extrakt wurde der Apparatur entnommen und durch Erhitzen auf ca. 60°C vom mitextrahierten Wasser abgetrennt. Es resultierten 12,3 g Trockenextrakt mit einem Gehalt an Hyperforin von 43,1%.515 g of finely chopped fresh St. John's wort were squeezed out in a drug press. To the pressed juice (180 ml) was added 1.7 g of ascorbic acid and dissolved. The pressed juice was then re-mixed with the squeezed out drug. Then the wet became Drug was placed in a high pressure extraction plant and extracted at 350 bar at 40 ° C. 20 kg of carbon dioxide were used per kg of drug. After extraction, the pressure became reduced to 60 bar for the purpose of separating the extract. The extract became the apparatus removed and separated by heating to about 60 ° C from the co-extracted water. It resulted in 12.3 g of dry extract with a content of hyperforin of 43.1%.

Example 5 Examination of hyperforin stability

In diesem Beispiel wurde der Hyperforingehalt eines Extraktes gemäß Beispiel 1 ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen und Zusätze bei der Herstellung mit erfindungsgemäß hergestellten Extrakten aus den Beispielen 2-4 verglichen. Die erfindungsgemäß hergestellten Extrakte wurden unter Stickstoff und Ausschluß von Licht bei Raumtemperatur gelagert. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Das Ergebnis zeigt bei den erfindungsgemäß hergestellten Extrakten einen nach 12 Monaten unveränderten Hyperforingehalt.In this example, the hyperforin content of an extract according to Example 1 was without special precautions and additives in the preparation according to the invention prepared extracts from Examples 2-4 compared. The invention extracts prepared under nitrogen and exclusion of light Stored at room temperature. The results are summarized in Table I. The result shows in the extracts according to the invention one after 12 months unchanged hyperforin content.

Tabelle I Table I

Example 6 Soft gelatin capsules with Hypericum extract

manufacturing

Trockenextrakt und Ascorbinsäure wurden zusammen in Octyldodecanol dispergiert und unter Ausschluß von Luftsauerstoff zu Weichgelatinekapseln verarbeitet.Dry extract and ascorbic acid were dispersed together in octyldodecanol and processed under the exclusion of atmospheric oxygen to soft gelatin capsules.

Example 7 Film-coated tablet with hypericum extract

© Zusammensetzung© composition Hypericum-Trockenextrakt|300 mgHypericum Dry Extract | 300 mg Cellulosecellulose 100 mg100 mg modifizierte Stärkemodified starch 90 mg90 mg Na-CarboxymethylcelluloseNa-carboxymethylcellulose 30 mg30 mg hochdisperses Siliciumdioxidfumed silica 5,0 mg5.0 mg Ascorbinsäureascorbic acid 5,0 mg5.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 5,0 mg5.0 mg Hydroxypropylmethylcellulose-ÜberzugHydroxypropylmethylcellulose coating 20,0 mg20.0 mg

manufacturing

Die Bestandteile wurden in einem Mischer trocken gemischt und direkt zu Tabletten verpreßt. Die erhaltenen Tabletten wurden mit einem Überzug aus Hydroxypropyl methylcellulose beschichtet.The ingredients were dry blended in a blender and added directly to tablets pressed. The resulting tablets were coated with a hydroxypropyl coating coated with methylcellulose.

Example 8 Comparison between commercial hypericum drugs of the German market (September 1995) and a finished preparation prepared according to the invention

In diesem Beispiel wurden fünf im September 1995 im Handel befindliche Hypericumfertigarzneimittel auf ihren Gehalt an Hyperforin bezogen auf den im Präparat enthaltenen Extrakt untersucht und mit einem erfindungsgemäß hergestellten Fertigarzneimittel verglichen. Das Ergebnis ist in Tabelle II dargestellt. Es ist ersichtlich, daß das erfindungsgemäß hergestellte Präparat einen wesentlich höheren Hyperforingehalt aufweist.In this example, five were traded in September 1995 Hypericum drug based on its content of hyperforin related to that in the preparation investigated extract and containing an inventively prepared Finished medicinal products compared. The result is shown in Table II. It is obvious that the preparation prepared according to the invention has a significantly higher hyperforin content having.

Tabelle II Table II

Claims

1. Stable extract of Hypericum perforatum L. (St. John's Wort) containing at least 2% hyperforin, obtainable by adding a stabilizer from the Group of organic thiol compounds, ascorbic acid and its derivatives and by extracting the fresh or dried St. John's Wort drug with pharmaceutically customary inorganic or organic solvents or with their mixtures except oily extractants.

2. Stable extract of Hypericum perforatum L. according to claim 1, characterized by a hyperforin content of at least 3%.

3. A stable extract of Hypericum perforatum L. according to claim 1, characterized by a hyperforin content of at least 5%.

4. A stable extract of Hypericum perforatum L. according to claim 1, characterized by a hyperforin content of at least 20%.

5. A stable extract according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the stabilizer in a concentration of 0.01 % to 5%, preferably 0.2% to 1%, based on the extract.

6. Stable extract according to one of claims 1 to 5, characterized in that the Stabilizer is cysteine.

7. A stable extract according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the Stabilizer is glutathione.

8. A stable extract according to any one of claims 1 to 7, characterized in that as Solvent aqueous ethanol is used.

9. Stable extract according to one of claims 1 to 7, characterized in that as Solvent n-heptane is used.

10. A stable extract according to any one of claims 1 to 7, characterized in that as Solvent liquid or supercritical carbon dioxide is used.

11. Process for the preparation of a stable extract of Hypericum perforatum L. (St. John's wort) containing at least 2% hyperforin, thereby characterized in that fresh or dried St. John's wort drug with a pharmaceutically customary inorganic or organic solvent or with its mixtures, except oily extractants, extracted and the extract with a stabilizer from the group of organic thiol compounds, Ascorbic acid and its derivatives is added.

12. The method according to claim 11, characterized in that the stabilizer in a Concentration of 0.01% to 5%, preferably 0.2% to 1%, based on the Extract, is used.

13. The method according to claim 11 or 12, characterized in that as a stabilizer Cysteine is used.

14. The method according to claim 11 or 12, characterized in that as a stabilizer Glutathione is used.

15. The method according to any one of claims 11 to 14, characterized in that the Procedure is performed under exclusion of light.

16. The method according to any one of claims 11 to 15, characterized in that with a solvent whose content of free oxygen is low or has been greatly reduced.

17. The method according to any one of claims 11 to 16, characterized in that as Solvent aqueous ethanol is used.

18. The method according to any one of claims 11 to 16, characterized in that as Solvent n-heptane is used.

19. The method according to any one of claims 11 to 16, characterized in that as Solvent liquid or supercritical carbon dioxide is used.

20. Pharmaceutical preparation containing an extract according to one of claims 1 to 10 and usual pharmaceutical excipients.

21. Use of an extract and / or a pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 10 and 20 for the manufacture of a medicament with antidepressant and psycho-vegetative effects.