DE19612131A1 - Solid drug preparation containing 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid (4-trifluoromethyl) anilide - Google Patents
Solid drug preparation containing 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid (4-trifluoromethyl) anilideInfo
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Description
Aus der Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 0 013 376 A2, ist bekannt, daß 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid (Verbindung 1) antirheumatisch, antiphlogistisch, antipyretisch und analgetisch wirksam ist und gegen multiple Sklerose eingesetzt werden kann. Arzneimittel, enthaltend den Wirkstoff 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid werden in Dosen von 5 mg bis 150 mg oral appliziert.From European patent application, publication number 0 013 376 A2, it is known that 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid (4-trifluoromethyl) anilide (Compound 1) anti-rheumatic, anti-inflammatory, anti-pyretic and analgesic is effective and can be used against multiple sclerosis. Drug, containing the active ingredient 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid- (4-trifluoromethyl) - Anilide is administered orally in doses of 5 mg to 150 mg.
Aus der Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 0 217 206 A2, ist bekannt, daß N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3-hydroxy crotonsäureamid (Verbindung 2) immunmodulierende Eigenschaften hat und sich als Arzneimittel gegen chronische Graft-versus-Host-Krankheiten sowie gegen Autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen Lupus erythematodes, eignet. Arzneimittel, enthaltend den Wirkstoff N-(4-Trifluor methylphenyl)-2-cyan-3-hydroxy-crotonsäureamid, werden in Dosen von 50 mg bis 200 mg appliziert.From the European patent application, publication number 0 217 206 A2, it is known that N- (4-trifluoromethylphenyl) -2-cyan-3-hydroxy crotonic acid amide (compound 2) has immunomodulating properties and itself as a medicine against chronic graft versus host diseases as well against autoimmune diseases, especially systemic lupus erythematosus. Medicament containing the active ingredient N- (4-trifluor methylphenyl) -2-cyan-3-hydroxy-crotoxamide, are in doses of 50 mg up to 200 mg applied.
Es wurde nun gefunden, daß die Herstellung von festen Arzneistoff zubereitungen, enthaltend Verbindung 1, beispielsweise in Tablettenform, während der Lagerung zur Bildung von 6% bis 9% Verbindung 2 führt, wobei die Prozentangabe sich auf Verbindung 1 bezieht. Verbindung 2 wird dabei während der Lagerung aus Verbindung 1 gebildet. Arzneistoffzubereitungen, enthaltend 6 bis 9% Verunreinigungen durch andere Wirkstoffe genügen einer modernen Therapie nicht, da sie eine genau dosierte, konstante, kontrollierte Applikation der Verbindung 1 erschweren.It has now been found that the manufacture of solid drug preparations containing compound 1, for example in tablet form, leads to the formation of 6% to 9% of compound 2 during storage, where the percentage refers to connection 1. Connection 2 will be there formed from compound 1 during storage. Drug preparations, containing 6 to 9% contamination by other active ingredients are sufficient modern therapy not, because it is a precisely dosed, constant, controlled Difficulty applying connection 1.
Die Erfindung bezweckt durch Modifizierung der Herstellverfahren eine Arzneistoffzubereitung, enthaltend Verbindung 1, zur Verfügung zu stellen, in der wesentlich weniger Verbindung 2, während der Lagerung gebildet wird.The invention aims at modifying the manufacturing process To provide drug preparation containing compound 1, in the much less compound 2 is formed during storage.
Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß die Herstellung der Arzneistoff zubereitung, enthaltend Verbindung 1, im wesentlichen wasserfrei durchgeführt wird.The object is achieved in that the manufacture of the drug preparation containing compound 1, carried out essentially anhydrous becomes.
Die Erfindung betrifft daher eine feste Arzneistoffzubereitung, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid und der pharmazeutisch verträgliche Träger im wesentlichen wasserfrei zu einer festen Arzneistoff zubereitung verpreßt werden.The invention therefore relates to a solid pharmaceutical preparation containing 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid (4-trifluoromethyl) anilide and one pharmaceutically acceptable carrier, characterized in that 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid (4-trifluoromethyl) anilide and the pharmaceutical compatible carriers essentially anhydrous to a solid drug preparation to be pressed.
Die Herstellung von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid erfolgt gemäß EP 0 013 376. Als pharmazeutisch verträglicher Träger können beispielsweise Laktose, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, hochdisperses Siliziumdioxid, Cellulose, Polyethylenglykol, Polyglykol oder Magnesiumstearat eingesetzt werden.The preparation of 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid (4-trifluoromethyl) anilide takes place according to EP 0 013 376. As a pharmaceutically acceptable carrier for example lactose, corn starch, polyvinyl pyrrolidone, highly disperse Silicon dioxide, cellulose, polyethylene glycol, polyglycol or magnesium stearate be used.
Die erfindungsgemäßen festen Arzneistoffzubereitungen weisen nach 6 Monaten Lagerung bei 40°C und 75% Feuchtigkeit in der Luft einen Gehalt an N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3-hydroxy-crotonsäureamid von 1,0 bis 4,5%, in der Regel von 1,5% bis 4% insbesondere von 1,5% bis 3,5% auf; jeweils bezogen auf den Gehalt der Verbindung 1, die als 100% gesetzt wird.The solid pharmaceutical preparations according to the invention have 6 Months of storage at 40 ° C and 75% humidity in the air N- (4-trifluoromethylphenyl) -2-cyano-3-hydroxy-crotoxamide from 1.0 to 4.5%, usually from 1.5% to 4%, in particular from 1.5% to 3.5%; each based on the content of compound 1, which is set as 100%.
Der Bergriff "feste Arzneistoffzubereitung" bedeutet Zubereitungen wie Tabletten, Kapsel, Pulver, Suppositorien oder Granulat. Der Begriff "im wesentlichen wasserfrei" bedeutet, daß trockener Wirkstoff und trockene Hilfsstoffe eingesetzt werden und kein zusätzliches Wasser bei der Herstellung der Arzneistoffzubereitung eingesetzt wird.The term "solid drug preparation" means preparations such as Tablets, capsules, powder, suppositories or granules. The term "im essentially water-free "means that the active substance is dry and the dry one Auxiliaries are used and no additional water during production the drug preparation is used.
Der Gehalt von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid in einer festen Arzneistoffzubereitung beträgt 2 mg bis 250 mg, bevorzugt 5 mg bis 150 mg, insbesondere 10 mg bis 50 mg, insbesondere bevorzugt 10 mg bis 20 mg.The content of 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid (4-trifluoromethyl) anilide in one solid drug preparation is 2 mg to 250 mg, preferably 5 mg to 150 mg, in particular 10 mg to 50 mg, particularly preferably 10 mg to 20 mg.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneistoffzubereitung erfolgt beispielsweise durch Direkttablettierung, Trockengranulation und Tablettierung oder durch Herstellung von Schmelzerstarrungsgranulation und anschließender Tablettierung. Bei der Direkttablettierung wird die Bindung zwischen den Pulverpartikeln durch die Anwendung von hohen mechanischen Drücken bewirkt (Pharmazeutische Technologie, Bauer, Frömming, Führer, 3. Auflage, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1991) Seiten 292-307). Die Schmelzerstarrungsgranulate werden entweder durch Schmelzen und Schockerstarren, durch Ausgießen und Zerkleinern oder durch Sprüherstarren in Sprühtürmen hergestellt (Pharmazeutische Technologie, Seite 295). Bei der Trockengranulation werden die Bindungen zwischen den zu granulierenden Pulverpartikeln durch die Anwendung von hohen mechanischen Drücken bewirkt. Dies kann sowohl mit Tablettenpressen erreicht werden, wobei als Zwischenprodukte größere Tabletten oder Briketts entstehen, als auch mit Kompaktierwalzen, die Schülpen ergeben. Die erhaltenen Schülpen oder Briketts werden anschließend mit gegenläufigen Stachelwalzen zerkleinert und/oder durch Siebe geschlagen (Pharmazeutische Technologie, Seite 295). Beispielsweise werden die Verbindung 1 und ein oder mehrere der pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffe ohne Zusatz von Wasser vermischt. Anschließend werden die trockenen Hilfsstoffe wie Binde-, Fließ-, Gleit- und Schmiermittel zugefügt und zu festen Tabletten verpreßt. The pharmaceutical preparation according to the invention is produced for example by direct tableting, dry granulation and tableting or by producing melt solidification granulation and subsequent Tableting. With direct tableting, the bond between the Powder particles through the application of high mechanical pressures causes (pharmaceutical technology, Bauer, Frömming, Führer, 3rd edition, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1991) pages 292-307). The Melt solidification granules are produced either by melting and Shock staring, by pouring and crushing or by sprayer staring in Spray towers manufactured (Pharmaceutical Technology, page 295). In the Dry granulation becomes the bonds between those to be granulated Powder particles through the application of high mechanical pressures causes. This can be achieved with both tablet presses, where as Intermediate products form larger tablets or briquettes, as well Compacting rollers that produce scabs. The scoops or briquettes obtained are then crushed with opposing spiked rollers and / or hit by sieves (Pharmaceutical Technology, page 295). For example, compound 1 and one or more of the pharmaceutically acceptable carriers mixed without the addition of water. Then the dry auxiliaries such as binding, flowing, sliding and Lubricant added and compressed into solid tablets.
Ferner kann die Verbindung 1 mit Laktose, mikrokristalliner Cellulose und Macrogol 6000 (Polyethylenglykol) in einem schnellaufenden Mischer gemischt werden, wobei sich das Material durch Friktion erwärmt und ein Granulat bildet. Das abgekühlte Granulat wird durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite passiert und mit Magnesiumstearat bestäubt. Anschließend wird das Granulat zu Tabletten verpreßt.Furthermore, the compound 1 with lactose, microcrystalline cellulose and Macrogol 6000 (polyethylene glycol) mixed in a high-speed mixer be, whereby the material heats up by friction and forms a granulate. The cooled granulate is passed through a sieve with a mesh size of 1.2 mm happens and dusted with magnesium stearate. Then the granules pressed into tablets.
Die erfindungsgemäßen festen Arzneistoffzubereitungen unterscheiden sich von Tabletten, die durch Feuchtgranulation erzeugt wurden, durch ein unterschiedliches Freisetzungsverhalten des Wirkstoffes. Die erfindungsgemäße festen Arzneistoffzubereitung zeigt eine Freisetzung von 70% bis 85% des Wirkstoffes nach 15 Minuten, bevorzugt von 76% bis 80% und nach 30 Minuten von 85% bis 95%, bevorzugt von 88% bis 92%.The solid pharmaceutical preparations according to the invention differ from Tablets that were produced by wet granulation by a different release behavior of the active ingredient. The invention solid drug preparation shows a release of 70% to 85% of the Active ingredient after 15 minutes, preferably from 76% to 80% and after 30 Minutes from 85% to 95%, preferably from 88% to 92%.
Tabletten, die nach der Feuchtgranulationsmethode hergestellt wurden, zeigen eine Freisetzung von 87% bis 92% des Wirkstoffs nach 15 Minuten, und nach 30 Minuten eine Freisetzung von 93% bis 98%. Tablets made using the wet granulation method show a release of 87% to 92% of the active ingredient after 15 minutes, and after 30 minutes release from 93% to 98%.
Für eine Tablette werden benötigt:
10,0 mg 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid (I)
78,0 mg Laktose (II); (Meggle Milchindustrie GmbH & Co. KG,
Wasserburg)
50,0 mg Maisstärke (III); (Cerestar Benelux B. V., Sas van Gent,
Niederlande)
0,5 mg hochdisperses Siliziumdioxid (IV); (Degussa AG,
Rheinfelden)
7,5 mg quervernetztes Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon)(V);
(BASF, Ludwigshafen) und
0,5 mg Magnesiumstearat (VI); (Otto Bälocher GmbH, München).For one tablet you need:
10.0 mg of 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid (4-trifluoromethyl) anilide (I)
78.0 mg lactose (II); (Meggle Milchindustrie GmbH & Co. KG, Wasserburg)
50.0 mg corn starch (III); (Cerestar Benelux BV, Sas van Gent, The Netherlands)
0.5 mg of highly disperse silicon dioxide (IV); (Degussa AG, Rheinfelden)
7.5 mg cross-linked poly (1-vinyl-2-pyrrolidone) (V); (BASF, Ludwigshafen) and
0.5 mg magnesium stearate (VI); (Otto Bälocher GmbH, Munich).
Die Komponenten I bis III werden in einem Schaufelmischer 5 Minuten gemischt. Anschließend werden die Komponenten IV bis VI zugefügt und weitere 60 Sekunden gemischt (preßfertige Mischung). Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten mit einem Endgewicht von je 146,5 mg verpreßt.Components I to III are in a paddle mixer for 5 minutes mixed. Components IV to VI are then added and mixed for another 60 seconds (ready-to-press mixture). The ready to press The mixture is pressed into tablets with a final weight of 146.5 mg each.
Die Tabletten weisen nach 6 Monaten Lagerung, bei 40 °C mit einer Luft feuchtigkeit von 75%, einen Gehalt der Verbindung 2 von 1,5% auf, bezogen auf den Gehalt der Verbindung 1.The tablets show after 6 months of storage, at 40 ° C with air moisture of 75%, a content of compound 2 of 1.5%, based on the content of compound 1.
Für 1 Tablette werden benötigt:
10,0 mg 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid (I)
78,0 mg Laktose (II)
50,0 mg Maisstärke (III)
3,5 mg Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon) K25 (IV); (BASF, Ludwigshafen)
0,5 mg hochdisperses Siliziumdioxid (V)
7,5 mg quervernetztes Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon) (VI)
0,5 mg Magnesiumstearat (VII).For 1 tablet you need:
10.0 mg of 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid (4-trifluoromethyl) anilide (I)
78.0 mg lactose (II)
50.0 mg corn starch (III)
3.5 mg poly (1-vinyl-2-pyrrolidone) K25 (IV); (BASF, Ludwigshafen)
0.5 mg highly disperse silicon dioxide (V)
7.5 mg cross-linked poly (1-vinyl-2-pyrrolidone) (VI)
0.5 mg magnesium stearate (VII).
Die Komponenten I bis III werden in einem Taumelmischer 5 Minuten gemischt. Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon) wird in Wasser gelöst (5 bis 7,5 prozentige Lösung) und in einer Sprühapparatur bei einer Zulufttemperatur von etwa 60°C und einer Ablufttemperatur von etwa 21°C auf die vermischten Komponenten l bis III aufgesprüht. Anschließend wird das Produkt getrocknet. Das erhaltene Sprühgranulat wird in einen Mischer überführt und mit den Komponenten V bis VII 60 Sekunden gemischt. Die preßfertige Mischung wird wie in Beispiel 1 zu Tabletten mit einem Endgewicht von 150 mg verarbeitet.Components I to III are mixed in a tumble mixer for 5 minutes. Poly (1-vinyl-2-pyrrolidone) is dissolved in water (5 to 7.5 percent solution) and in a spray apparatus at a supply air temperature of about 60 ° C and an exhaust air temperature of about 21 ° C on the mixed components 1 to III sprayed on. The product is then dried. The received Spray granules are transferred to a mixer and with components V bis VII mixed for 60 seconds. The mixture ready for pressing becomes as in Example 1 Processed tablets with a final weight of 150 mg.
Die Tabletten weisen nach 6 Monaten Lagerung, bei 40°C mit einer Luft feuchtigkeit von 75%, einen Gehalt der Verbindung 2 von 8,3% auf, bezogen auf die Verbindung 1.The tablets show after 6 months of storage, at 40 ° C with air moisture of 75%, a content of compound 2 of 8.3%, based on connection 1.
Die Wirkstofffreisetzung aus festen peroralen Arzneiformen erfolgt gemäß der
Blattrührer-Apparatur (DAB 10, V. 5.4, 1991). Prüfmedium: 1000 ml Wasser;
Rührergeschwindigkeit: 100 Umdrehungen pro Minute; Wasserbadtemperatur:
37°C; Anzahl der geprüften Tabletten gemäß der Beispiele 1 und 2: je 6. Nach
15 Minuten und nach 30 Minuten wird die Menge von Verbindung 1 im
Überstand bestimmt. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse.The active ingredient is released from solid oral dosage forms according to the blade stirrer apparatus (DAB 10, V. 5.4, 1991). Test medium: 1000 ml water; Stirrer speed: 100 revolutions per minute; Water bath temperature:
37 ° C; Number of tablets tested according to Examples 1 and 2: 6 each. After 15 minutes and after 30 minutes, the amount of compound 1 in the supernatant is determined. Table 1 shows the results.
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