DE19609900A1 - 4-Butylcinnamylidencampher - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 4-tert.-Butylcinnamyliden­ campher der Formel (1),

sowie dessen Verwendung in kosmetischen und pharmazeutischen Formulierungen.

Lichtschutzfilter auf der Basis von Campherderivaten sind be­ kannt. In DE 23 36 219 sind sulfonierte Benzyliden-und Cinnamyli­ dencampherderivate beschrieben, die am Phenylring in der 4-Posi­ tion unsubstituiert oder durch Methyl, Methoxy oder Chlor substi­ tuiert sind.

In DE 34 45 712 werden eine Reihe von ungesättigten Campherde­ rivaten, bevorzugt Benzylidencampherderivate, beschrieben, die sich als Arzneimittel zur Behandlung von Hauterkrankungen eignen.

Die Anforderungen, die an ein Lichtschutzmittel, das als UV-A Filter eingesetzt werden soll, gestellt werden, sind zahlreich (Suncreens, ed. N.J. Lowe, N.A. Shaath, Marcel Dekker Inc., New York 1990, S. 230-231). Die wichtigsten sind:

• 1) Es hat sein Absorptionsmaximum im Bereich der UV-A-Region von 320 bis 360 nm;
• 2) es hat eine hohe spezifische Absorption in diesem Bereich;
• 3) es ist farblos, d. h. die Absorption oberhalb 400 nm sollte verschwindend gering sein, um eine Einfärbung des Hautschutz­ präparates oder der Kleidung nach Anwendung auszuschließen;
• 4) es ist photo- und thermostabil;
• 5) es ist hautverträglich und fuhr t nicht zu reizenden oder toxischen Wirkungen gegenüber der Haut;
• 6) es hat eine gute Haftung auf der Haut;
• 7) es ist mit kosmetischen Substanzen verträglich und in kosme­ tischen Lösungsmitteln und Zubereitungen gut löslich;
• 8) es ist isomerenrein.

Die bekannten Cinnamylidencampherderivate sind Breitband-UV-Fil­ ter, die keine ausreichende Schutzwirkung im UV-A -Bereich ent­ falten. Ferner ist ihre Löslichkeit speziell in der Ölphase für einige Anwendungen nicht befriedigend.

Es bestand die Aufgabe, eine als UV-A Filter geeignete Verbindung auf bereitzustellen, die vor allem eine gute Photostabilität, gute Löslichkeit in der Ölphase und ein ausgeprägtes Absorptions­ maximum im UV-A Bereich aufweist.

Es wurde gefunden, daß 4-tert.-Butylcinnamylidencampher der Formel (1)

wobei das Diensystem in der Z;Z; Z,E; E,Z oder E,E Konfiguration vorliegt, die bestehende Aufgabe in hervorragender Weise lösen.

Die Herstellung von (1) erfolgt, indem Campher (2), der racemisch oder in optisch aktiver Form, d. h. als definiertes Enantiomer oder als beliebige Mischung der Enantiomere vorliegen kann, in Gegenwart einer Base gegebenenfalls unter Zusatz von einem oder mehreren Lösungsmitteln mit 4-tert.-Butylzimtaldehyd (3), wie er nach EP 392 579 oder DE 38 31 713 zugänglich ist bei Temperaturen zwischen 0°C und +200°C umgesetzt wird. Der Zimtaldehyd (2) kann als Z- oder E-Isomeres der Doppelbindung bzw. als beliebige Mischung der geometrischen Isomeren eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann prinzipiell in ihren verschiedenen geometrischen Isomeren, d. h. mit einem Z,Z; Z,E; E,Z oder E,E-konfiguierten Diensystem, vorliegen. Besonders bevorzugt als kosmetisches Lichtschutzmittel ist das all-E-Isomere.

Die Umsetzung von (2) und (3) zu I ist in der Literatur unter dem Sammelbegriff "Aldolkondensation" bekannt (Organic Reactions 1968, Vol 16) und kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden (2) und (3)

in Molverhältnissen von 0,1:1 bis 1:10 umgesetzt. Die Molver­ hältnisse können in weiten Grenzen variiert werden: Dabei ist ein Überschuß von (3) gegenüber (2) von Vorteil, da der Zimtaldehyd eher in Nebenreaktionen, z. B. wegen seiner Oxidationsempfind­ lichkeit, verbraucht wird. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung eines 1,01-1,2fachen molaren Überschusses von (3) ge­ genüber (2), aber auch die Verwendung eines wesentlich höheren Überschusses ist nicht von Nachteil.

Die Reihenfolge, in der (2) und (3) zur Reaktion gebracht werden, ist beliebig. Die Base kann vorgelegt oder auch zudosiert werden. Die Reaktion ist auch als Eintopfreaktion durchführbar. Ebenso kann (2) zusammen mit Base vorgelegt und (3) zudosiert werden und umgekehrt. Auch ist es denkbar, die Base zusammen mit (3) vorzu­ legen und (2) zuzudosieren. Bevorzugt wird jedoch (2) zusammen mit der Base vorgelegt und (3) zudosiert.

Die zu verwendende Basenmenge kann im weiten Bereich relativ zu (2) variiert werden. Die molaren Verhältnisse Base zu (2) können 0,1:1 bis 1:20 betragen. Bevorzugt wird jedoch ein molarer Überschuß an Base verwendet. Besonders bevorzugt ist eine molare Menge an Base von 110 Mol-% gegenüber (2).

Als Base können beliebige organische oder anorganische Basen Verwendung finden, wie sie üblicherweise in Aldolreaktionen ein­ gesetzt werden. Die Basen können im Reaktionsgemisch homo­ genisiert sein oder auch heterogen vorliegen. Es können auch Mischungen von zwei oder mehreren Basen benutzt werden.

Als anorganische Basen können Alkyl- oder Erdalkalihydroxide, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate, wie z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat oder Alkali- oder Erdalkalihydride, wie z. B. Natriumhydrid oder Calciumhydrid, eingesetzt werden. Als organische Basen bieten sich Alkoxylate oder Carboxylate der Alkali- oder Erdalkalimetalle, wie z. B. Natriummethylat, Natriumethylat oder Natriumacetat, an. Aber auch Amine, wie z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Triisopropylamin, Piperidin, Pyridin, DBU, Dabco oder basische Ionenaustauscher können Verwendung finden. Bevorzugt sind die Hydroxide der Alkalimetalle und Alkoxylate der Alkalimetalle. Besonders bevorzugt sind Kali­ umhydroxid und Natriummethylat.

Die Reaktion wird im allgemeinen in aliphatischen Lösungsmitteln wie z. B. Toluol, Xylol, Hexan, Dibutylether oder Paraffingemi­ schen mit C₁ bis C₂₀, durchgeführt. Die Reaktion läßt sich gleich­ falls in protischen Lösungsmitteln, z. B. Ethanol, durchführen. Es ist aber auch möglich, die Reaktion in Substanz, d. h. ohne Lösungsmittel oberhalb der Schmelztemperatur des Gemisches durch­ zuführen. Bevorzugt wird in Toluol oder Paraffingemischen (C₅ bis C₁₅) gearbeitet. Es wird zur Erlangung einer guten Raumzeitaus­ beute in so wenig Lösungsmittel gearbeitet, daß bei Reaktionstem­ peratur eine rührbare Mischung entsteht. Eine größere Menge Lösungsmittel ist aber nicht von Nachteil.

Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturintervall von 0°C bis + 200°C durchgeführt werden. Bevorzugt ist der Temperaturbereich von 20°C bis 110°C. Besonders bevorzugt ist der Temperatur­ bereich von 60-90°C.

Die Reaktionszeit hängt unmittelbar von der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen ist die Reaktion im besonders bevorzugten Temperaturbereich nach 1 bis 5 Stunden beendet. Bei niedrigeren Temperaturen oder geringen Stationärkonzentrationen kann sich die Reaktionszeit beträchtlich verlängern und bis zu 48 h in Anspruch nehmen.

Die Aufarbeitung erfolgt durch Hydrolyse mit Wasser, Eis oder Eiswasser in einem Temperaturbereich zwischen -20°C und 40°C. Die bevorzugte Temperatur liegt zwischen -5°C und +10°C. Zur Neutralisation der überschüssigen Base kann jede beliebige Protonsäure, wie z. B. H₂SO₄, HCl, HCOOH, CH₃COOH, verwendet wer­ den. Bevorzugt ist die Verwendung von verdünnter wäßriger Lösung mit einem Gehalt an Säure von 5 - 20 Gew. -%, beispielsweise 10% Salzsäure.

Die Isolierung des Wertproduktes (1) erfolgt durch die üblichen Techniken, wie Sedimentieren, Filtrieren, Zentrifugieren, Phasen­ trennung und Extrahieren mit Lösungsmitteln, die zumindest in Gegenwart von Salzen mit Wasser nicht mischbar sind bzw. be­ schränkt wasserlöslich sind. Bevorzugt ist die Isolierung durch Phasentrennung nach der hydrolytischen Aufarbeitung. Dabei kann es vorteilhaft sein, dem Gemisch weiteres Lösungsmittel, das bei der Reaktion Verwendung gefunden hat, wie z. B. Toluol, zuzu­ sehen, um die Phasentrennung zu -verbessern oder ein Ausfallen des Produktes aus der organischen Phase zu verhindern. Als derartige Lösungsverbesserer kann auch jedes andere beliebige organische Lösungsmittel eingesetzt werden, in den das Wertprodukt eine aus­ reichende Löslichkeit besitzt und das mit Wasser nicht mischbar, bzw. nur beschränkt wasserlöslich ist.

Die Reinigung des Wertproduktes (1) kann durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln und deren Gemischen und/oder Wasser erfolgen. Bevorzugt sind Mischungen, die Alkohole ent­ halten.

Die Reinigung kann auch durch Ionenschmelzen und chromato­ graphische Methoden aber auch durch Destillation erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) sind als Lichtschutz­ mittel, vor allem als UV-A Filter, für kosmetische und pharmazeu­ tische Anwendungen besonders geeignet. Die UV-Filterwirkung kann aber auch zur Stabilisierung von Kunststoffen, Farbstofformulie­ rungen oder Lacken ausgenutzt werden.

Kosmetische Präparate oder Zubereitungen enthalten die Verbindungen (1) im allgemeinen zu 0,1 bis 15 Gew.-%, vorzugs­ weise zu 5-10 Gew.%, bezogen auf die Formulierung, neben den in der Kosmetik üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls üblichen kosmetischen Hilfsstoffen.

Von der Art des Trägers, Hilfsstoffes oder Verdünnungsmittel hängt es ab, ob das fertige lichtschutzmittelhaltige Präparat eine Lösung, ein Öl, eine Creme, eine Salbe, eine Lotion, ein Gel oder ein Pulver ist. Derartige Zubereitungen können beispiels­ weise der Zeitschrift "Seifen, Öle, Fette, Wachse", 1955, Seite 147 entnommen werden.

Üblicherweise verwendete kosmetische Hilfsstoffe, die als Zusätze in Betracht kommen, sind beispielsweise Emulgatoren, wie Fettal­ koholethoxylate, Sorbitanfettsäureester oder Lanolinderivate, Verdickungsmittel, wie Carboxymethylcellulose oder vernetzte Polyacrylsäure, Konservierungsmittel und Parfüms.

Grundlage für Sonnenschutzöle sind beispielsweise pflanzliche Öle, wie Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Kokosöl, Traubenkernöl, Ricinusöl oder Mineralöle, wie Vaselineöl, oder insbesondere flüssiges Paraffin, synthetische Fettsäureester und Glyceride. Grundlage für Salben sind beispielsweise Vaseline, Lanolin Eucerin oder Polyethylenglykole.

Grundlagen für Cremes sind beispielsweise fettreiche Cremes, Glycerin-, Polysaccharid-, Tylosecreme, für Cremes auf Basis von Fetten und Wachsen Cetylalkohol, Lanolincreme, Kakaobutter, Bienenwachs, Stearinsäure, Stearylalkohol, Glycerinmonostearat, native oder mineralische Öle und Fette.

Grundlagen für Emulsionen sind beispielsweise Mischungen aus Stearylglykol, einem pflanzlichen und/oder Mineralöl, wie Mandel­ öl, Paraffinöl und Vaseline, und Wasser oder Mischungen aus Ethylalkohol, Wasser, Lanolin und Tragant, oder Mischungen aus Ethylalkohol, Stearin, Wasser, Tragant und Glycerin oder Mischungen aus Stearinsäure, Paraffinöl, Propyl- oder Isopropyl­ alkohol und Wasser.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als einzige UV-Absorber in den entsprechenden Zubereitungen eingesetzt werden; man kann sie jedoch auch in Kombination mit anderen UV-Absorbern - ins­ besondere UV-B-Absorbern - einsetzen.

Beispiele für solche Verbindungen sind p-Aminobenzoesäureethyl­ ester (25 Mol) ethoxyliert, p-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester, 2-Ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenylacrylat, 2-Phenylbenzimidazol­ sulfonsäure und Salze, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure, -3-(4′-Methylbenzy­ liden)-d,1-campher, 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2′-ethyl­ hexyl-1′-osy)-1,3,5-triazin.

Beispiel 1 Herstellung von 4 tert. Butylcinnamylidencampher (1)

In einem 500 ml Vierhalskolben mit Thermometer, Rückflußkühler und Rührer wurden unter Stickstoff 31,7 g (0,2 mol) D,L-Campher (96%) in 40 g Toluol gelöst. Nach der Zugabe von 12,1 g (0,22 mol) Natriummethylat und Erwärmen auf 70°C entstand eine gelbe Suspension. Es wurde 0,5 h bei 70°C nachgerührt.

Daraufhin wurden innerhalb von 3,25 h 42,2 g (0,21 mol) 4-tert.- Butylzimtaldehyd in 120 g Toluol gelöst zugetropft. Die Farbe der Suspension verdunkelte sich zu einer orangen Tönung. Es wurde 0,5 bei Temperatur nachgerührt.

Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit 200 g destilliertem Wasser versetzt, auf gerührt und eine Phasentrennung durchgeführt. Die organische Oberphase wurde erneut mit 100 g Wasser versetzt und bei 50°C mit 3% wäßriger Schwefelsäure ein pH-Wert von 5 einge­ stellt. Es wurden erneut die Phasen getrennt, um daraufhin das Lösungsmittel in Vakuum abzudestillieren.

Der Destillationsrückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Die gelblichen Kristalle wurden mit 130 ml Methanol/Wasser 1 : 1 gewaschen und bei 50°C getrocknet.

Man erhielt 22,3 g analysenreine Kristalle.

Schmelzpunkt 98°C
UV-Spektrum (Methanol): λ_max1: 338,1 nm
Elementaranalyse:
C 85,8% (Theorie 85,7%)
H 9,0% (Theorie 9,4%)
O 5,0% (Theorie 5,0%)
1H-NMR (CDCl₃):
7,4 ppm (Quartett, 4 H)
6,95 ppm (Multiplett, 3 H)
2,95 ppm (Dublett, 1 H)
1,40-2,10 ppm (Multiplett, 4 H)
1,3 ppm (Singlett, 9 H)
1,00 ppm (zwei Singletts, 6 H)
0,85 ppm (Singlett, 3 H)

Beispiel 2 Messung der Photostabilität

Die Prüflösung, bestehend aus 5 Gew.-% der Prüfsubstanz, 66,5 Gew.-% Ethanol und 28,5 Gew.-% Isopropylmyristat, wird in einer Menge von 20 µl auf ein gereinigtes Glasplättchen aufgetragen. Die Bestrahlung erfolgt in einem Suntestgerät der Fa. Heraeus. Abdampfzeit und Bestrahlungszeit betragen je 30 Minuten. Für jede Prüfung werden jeweils 4 Glasplättchen bestrahlt.

Bei allen Bestrahlungen wird eine Probe Parsol 1789® als Referenzsubstanz mitgemessen. Von dieser Substanz ist die Photostabilität bekannt und beträgt 45% nach 30minütiger Bestrahlung im Suntest.

Nachdem die Proben bestrahlt worden sind, werden sie mit Ethanol in einen dunklen 50 ml Meßkolben gespült und die Lösung anschließend photometrisch vermessen.

Die Photostabilität der erfindungsgemäßen Verbindung (1) in E,E-Konfiguration beträgt 87%.

Claims (4)

1. 4-tert.-Butylcinnamylidencampher der Formel (1) wobei das Diensystem in der Z;Z; Z,E; E,Z oder E,E Konfigura­ tion vorliegt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Diensystem in der E,E Konfiguration vorliegt.

3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 als Licht­ schutzmittel.

4. Verwendung nach Anspruch 3 in kosmetischen oder pharma­ zeutischen Formulierungen.