DE1958954C3

DE1958954C3 - Verfahren zur Veresterung von Alkoholen

Info

Publication number: DE1958954C3
Application number: DE19691958954
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dr. Hoefle; Wolfgang Dr. Steglich
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1969-11-24
Filing date: 1969-11-24
Publication date: 1978-11-30
Also published as: DE1958954B2; DE1958954A1

Description

In der Literatur sind nicht nur zahlreiche Verfahren zur Veresterung von Alkoholen beschrieben, sondern auch die Verwendung der verschiedensten Katalysatoren. Es ist ferner bekannt, daß es Alkohole gibt, die sich nur sehr schwer oder gar nicht nach den bekannten Methoden unter Anwendung der verschiedensten Katalysatoren verestern lassen. Dies ist z. T. auf Reaktionsträgheit oder auf sterische Hinderung zurückzuführen. In vielen Fällen sind die Ausbeuten an den gewünschten Estern unbefriedigend.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß 4-Dimethylamino-pyridin (4-DMAP) ein außerordentlich wirksamer Katalysator für Veresterungsreaktionen der verschiedensten Alkohole ist. Dieser Katalysator gestattet nicht nur Veresterungen äußerst schonend, d. h. bei milden Reaktionsbedingungen durchzuführen, sondern die Reaktionszeiten auch erheblich abzukürzen.

Bei Veresterungen werden im allgemeinen aktivierte Säurederivate, z. B. Säurehalogenide oder Säureanhydride eingesetzt. Bei der erfindungsgemäßen Verwendung von 4-Dimethylamino-pyridin hat sich außerdem herausgestellt, daß Carbonsäureanhydride ebenso geeignete Veresterungsreagenzien darstellen wie die vorneigend verwendeten Carbonsäurehalogenide. Dies ist besonders vorteilhaft, wenn man säureempfindliche Alkohole wie beispielsweise Linalool verestern will.

Die Verwendung von Ameisensäure-Acetanhydrid-Gemischen mit 4-Dimethylamino-pyridin als Katalysator ermöglicht eine glatte Formylierung auch unreaktiver Alkohole, was bisher im basischen Reaktionsmilieu nicht möglich war.

Die Beispiele dieser Anmeldung zeigen, welche Anwendungsbreite 4-Dimethylamino-pyridin bei der Veresterung der verschiedensten Alkohole zukommt. Versucht man die Alkohole, wie in den Beispielen 1, 2, 4, 7-9, 11-15 ausgeführt wird, mit Säureanhydriden unter Verwendung von Pyridin und/oder tertiären Aminen wie Triäthylamin zu verestern, tritt die Reaktion nicht ganz im gewünschten Sinne ein.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in An- oder Abwesenheit von inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Verwendet man bei der Reaktion lediglich 4-DMAP, so verläuft die Reaktion besonders schnell. Da 4-DMAP teurer als die wohlfeilen tertiären Amine ist, kann man einen Teil des 4-DMAP durch beispielsweise Triäthylamin ersetzen, um die bei der Reaktion entstehende Säure zu binden. Man muß dabei allerdings etwas längere Reaktionszeiten in Kauf nehmen. Bei den angegebenen Beispielen wurden bis zu 99% des 4-DMAP durch Triäthylamin er-

!0 setzt.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1
, 5 Essigsäure-tert.butylester

15 ml (0,16 Mol) Acetanhydrid, 10 ml (0,106 Mol) tert.-Butanol und 20 ml (0,15 Mol) Triäthylamin werden mit 0,5 g (4,1 Mol) 4-DMAP 10 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird auf eine

-Ό Eis-Salzsäure-Mischung (5:1) gegossen und mehrmals ausgeäthert. Die Ätherphase wird mit gesättigter NaHCOj-Lösung gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet und nach Zugabe von etwas festem NaHCO₃ fraktioniert. Ausbeute 7,5 g (60%), Kp. 96°.

-^Λ5 Führt man die Reaktion ohne Triäthylamin mit 18g (0,15 Mol) 4-DMAP durch, so verkürzt sich die Reaktionszeit auf 1 Stunde.

Beispiel 2
Isobuttersäure-tert.butylester

13 g (90 mMol) Isobuttersäureanhydrid, 11 g (0,15 Mol) tert.-Butanol und 42 ml (0,3 Mol) Triäthylamin werden mit 0,3 g (2,5 mMol) 4-DMAP 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dem IR-r> Spektrum ist die Veresterung vollständig (Anhydrid-Bande fehlt). Auf die Isolierung des Esters wurde verzichtet, da aus der Literatur bekannt war, daß der Ester (Kp. 125-128°) leicht Azeotrope bildet.

₄₍₎ Beispiel 3

Pivalinsäure-isopropylester

1,9 g (10 mMol) Pivalinsäureanhydrid, 2 ml (27 mMol) Isopropylalkohol und 1,5 g (12,2 mMol) 4-DMAP werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur ist die Veresterung nach dem IR-Spektrum vollständig (Anhydrid-Bande lehlt). Wie beim vorigen Beispiel wurde auf die Isolierung des Esters verzichtet.

-₍₎ Beispiel 4

1 - Acetoxy-1 -methyl-cyclohexan

11,4 g (0,1 Mol.) 1-Methyl-cyclohexan-1-öl, 20 ml (0,21 Mol) Acetanhydrid, 20 ml (0,15 Mol) Triäthylamin und 0,5g (4,1 mMol) 4-DMAP werden l3Stun-

Ϊ5 den bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von 10 ml Methanol dampft man im Vakuum ein, verteilt zwischen Äther und 1 N HCl, schüttelt die Ätherphase mit gesättigter NaHCO₃-Lösung aus und fraktioniert im Vakuum nach Trocknen über

bo MgSO₄. Ausbeute 13,5 g (86%), Kp. 67°/10 Torr.

Beispiel 5
Essigsäure-2,4,6-trimethyl-pheny !ester

b5 2,7 g (20 mMol) 2,4,6-Trimethyl-phenol, 4,1g (40 mMol) Acetanhydrid und 6,8 ml (50 mMol) Triäthylamin werden mit 0,5 g (4,1 mMol) 4-DMAP 2 Stunden auf 100" erhitzt. Dann dampft man im Va-

kuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Essigester und 1 N HCl und schüttelt die Essigester-Phase mit gesättigter NaHCO₃-Lösung aus. Nach Trocknen über MgSO₄ wird im Vakuum eingedampft. Ausbeute 3,2 g (93%) nach dem NMR-Spektrum reiner Ester; Kp. 64°/0,5 Torr.

Beispiel 6
Glutarsäure-di-n-octylester

2.0 ml (12,7 mMol) n-Octanol und 2,0 g (16,4 mMol) 4-DMAP werden in 20 ml Methylenchlorid bei 0° langsam mit 0,65 ml (5 mMol) Glutarsäuredichlorid versetzt. Nach 5 Stunden bei Raumtemperatur wurde im Vakuum eingedampft, zwischen Essigester und 1 N HCl verteilt, die Essigester-Phase mit MgSO₄ getrocknet, im Vakuum eingedampft und destilliert. Ausbeute 1,35 g (76%), Kp. 150°/0,4 Torr.

Beispiel 7
Phthalsäure-mono-tert.butylester

7,5 g (50 mMol) Phthalsäure-anhydrid, 7,4 g (0,1 Mol) tert.-Butanol, 10,2 ml (75 rr.Mol) Triäthylamin und 0,5 g (4, J mMol) 4-DMA.P werden in 20 m! absolutem Dioxan 20 Stunden im Rückfluß erhitzt. Man dampft im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Essigester und 1 N HCl. Die Essigcster-Phase wird mit MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Auf Zugabe von Petroläther kristallisiert der Rückstand. Ausbeute 10,0 g-(80%), Fp. 84-85°.

Beispiel 8
2,3-Diacetoxy-2,3-dimeihyl-butan

4,5 g (38 mMol) 2,3-Dimcthyl-butan-2,3-diol, 18 ml (0,1.8 Mol) Acetanhydrid, 30 ml (0,125 mMol) Tri-n-butylamin und 0,3 g (2,5 mMol) 4-DMAP werden in 30 ml absolutem Dioxan 6 Stunden im Rückfluß erhitzt. Anschließend verteilt man zwischen 2 N HCI und Äther, schüttelt die Ätherphase mit gesättigter NaHCO₃-Lösung aus, trocknet die Ätherphase mit MgSO₄ und dampft im Vakuum ein. Die Destillation liefert 4 g einer Fraktion vom Kp. 50-100°/1 Torr, aus der durch Kristallisation aus Petroläther reines Diacetat erhalten wird. Ausbeute 1,0 g (13%), Fp. 63°.

Beispie! 9
1 -Benzoyloxy-1 -methyl-cyclohexan

2,3 g (20 mMol) 1-Methyi-cyclohexan-l-ol, 6,0 g (26 mMol) Benzoesäureanhydrid und 5 ml (36 mMol) Triäthylamin werden mit 0,4 g (3,3 mMol) 4-DMAP 13 Stunden auf 80° erhitzt. Man dampft im Vakuum ein, nimmt in Benzol auf und schüttelt nacheinander mit 1 N HCl und 2 N NaOH aus. Nach Trocknen über MgSO₄ wird im Vakuum eingedampft und destilliert. Ausbeute 3,9 g (89%), Kp. 90°/0,2 Torr.

Beispiel 10
Phthalsäure-mono-(l)-menthylester

3.1 g (20 mMol) (I)-Menthol, 6,0 g (30 mMol) Phthalsäureanhydrid, 4,1 ml (30 mMol) Triäthylamin und 0,5 (4,1 mMol) 4-DMAP werden in 20 ml absolutem Dioxan gelöst. Nach 6 Stunden dampft man im Vakuum ein, nimmt in Essigester auf und schüttelt mit 1 N HCI aus. Die Essigester-Phase wird mit MgSO₄ getrocknet, im Vakuum eingedampft und mit CCL extrahiert. Der Extrakt liefert nach Filtration und Eindampfen im Vakuum 5,6 g (94%) rohen Ester vom Fp. 90-93°. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol/Wasser Fp. 111°, [a]_D = -89,2° (c = 5 in CHCI₃).

Beispiel 11 3-Acetoxy-3,7-dimethyl-octadien-(l,6)

7,7 g(50 mMol) Linalool, 7,6 g (75 mMol) Acetanhydrid, 10 ml (75 mMol) Triäthylamin und 0,5 g (4,1

ίο mMol) 4-DMAP werden 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann verteilt man zwischen Essigester und 1 N HCl, schüttelt die Essigester-Phase mit gesättigter NaHCO₃-Lösung aus und trocknet über MgSO₄. Die fraktionierte Destillation liefert 7,9g (80%), Kp. 100°/10 Torr.

Beispiel 12 Cholsäure-methylester-triacetat

0,85 g (2 mMol) Cholsäure-methylester, 2 ml (20 mMol) Acetanhydrid, 1 ml (7,2 mMol) Triäthylamin und 0,2 g (1,6 mMol) 4-DMAP werden 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, nach Zugabe von 1.0 ml Methanol dampft man im Vakuum ein, nimmt in Essigester auf und schüttelt nacheinander mit 1 N HCl und gesättigter NaHCO₃-Lösung aus.

Trocknen mit MgSO₄ und Eindampfen im Vakuum

liefen: ein langsam kristallisierendes öl. das nach Dünnschichtchromatographie mit authentischem Triacetat identisch ist. Nach Kristallisation aus Petrol-

jo äther 0,80 g (73%), Schmp. 61°.

Beispiel 13 Cholsäure-methylester-triformiat

Man löst 1,7 g (4 mMol) Cholsäure-methylester

r> und 0,5 g (4,1 mMol) 4-DMAP in einem Gemisch aus 1 ml (20 mMol) Ameisensäure, 8 ml (58 mMol) Triäthylamin und 20 ml Methylenchlorid. Dazu tropft man unter Rühren und Kühlen auf — 15° im Verlauf einer halben Stunde 6 ml (63 mMol) Acetanhydrid.

4« Nach einer weiteren halben Stunde bei 0° gibt man einige ml Ameisensäure zu, dampft im Vakuum ein und löst den Rückstand in Essigester. Ausschütteln, zuerst mit 1 N HCI, dann mit gesättigter NaHCO₃-Losung, Trocknen über MgSO₄ und Eindampfen im Va-

v, kuum liefert 2,0 g (97%) amorphes Triformiat, dünnschichtchromatographisch rein.

IR (Nujol): 1710-1740 (sst), keine OH-Bande. NMR (CCI₄): ö = 3,60 s (3) CO₂CH₃; 7,90 8,05, 8,10 [alle s (I)] OCHO; Acetyl-Signale fehlen.

Beispiel 14 Hydrocortison-11,17,21 -triacetat

0,4g (1 mMol) Hydrocortison-21-acetat und 0,4 g (3,3 mMol)4-DMAP werden in 1 ml (11 mMol) Acetanhydrid 24 Stunden auf 50° erwärmt. Nach 5Lugabe von Methanol wird im Vakuum eingedampft, mit Essigester aufgenommen und nacheinander mit 1 N HCI und gesättigter NaHCO₃-Lösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen über MgSO₄ und Eindampfen im Vakuum werden 0,42 g eines halbkristallinen Produktes, erhalten, das nach dünnschichtchromatographischem Vergleich mit den authentischen Verbindungen aus einem Gemisch von ca. 80% Triacetat und 20% 1 1,21-Diacetat besteht.

Beispiel 15 Hydrocortison-11 -formiat-21 -acctat

Zu 0,1 g (0,25 mMol) Hydrocortison-2 1 -acetat und

0,4 g (3,3 mMol) 4-DMAP in einem Gemisch aus 0,1 ml Ameisensäure und 5 ml Methylenchlorid gibt man bei -15° unter Rühren 0,25 ml (2,7 mMol) Acetanhydrid. Nach 1 Stunde nimmt man in Essigester auf und schüttelt nacheinander mit 1 N HCl und gesättig

ter NaHCOj-Lösung aus. Trocknen über MgSO₄ und Eindampfen im Vakuum liefert einen Rückstand, der beim Verreiben mit Petroläther kristallisiert. Ausbeute 92 mg (87%), Fp. 198", dünnschichtchromatographisch rein.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur katalytischer! Veresterung von Alkoholen mit aktivierten Säurederivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator 0,01 bis 1 Moläquivalent 4-Dimethylaminopyridin, bezogen auf den Alkohol, zusetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Dimethylamino-pyridin teilweise durch Triäthylamin ersetzt.

3. Verwendung von 4-Dimethylamino-pyridin als Katalysator bei der Veresterung von Alkoholen mit aktivierten Säurederivaten.