DE19549262C2 - A preparation for estimating the risk of developing an accelerated loss of cognitive abilities - Google Patents
A preparation for estimating the risk of developing an accelerated loss of cognitive abilitiesInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Präparate zur Früherkennung eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten, insbesondere von Alzheimer′scher Demenz.The invention relates to preparations for the early detection of an accelerated loss cognitive abilities, in particular Alzheimer's dementia.
Zum Verständnis der Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Präparate wird nachfol gend der Einfluß von Vitamin-K auf den Krankheitsverlauf erläutert.To understand the mode of action of the preparations according to the invention is fol The influence of vitamin K on the course of the disease is explained.
Als Vitamine der K-Gruppe werden fettlösliche Vitamine bezeichnet, denen im allge meinen das Grundgerüst des 2-Methyl-1,4-Naphthochinons zugrundeliegt, das sei nerseits häufig als Vitamin K3 bezeichnet wird. Die in der Natur vorkommenden Vitamine K1 und K2 tragen an 3-Stellung eine isoprenoide Seitenkette. Zu den Vitaminen der K-Gruppe im engeren Sinne zählen nur Vitamin K1 (internationaler Freiname Phytomenadion, nach IUPAC-Vorschlag Phyllochinon) als vom Menschen spezifische mit der Nahrung aufzunehmende Vitamin K-Form und das von Bakterien der Darmflora umgewandelte Vitamin K2 (Franochinon, nach IUPAC-Vorschlag Men achinon-7). Daneben gibt es eine Reihe synthetischer Derivate, die unterschiedlich starke Vitamin K-Wirkung zeigen.As vitamins of the K group fat-soluble vitamins are referred to, in general this is the basis of 2-methyl-1,4-naphthoquinone, that is on the other hand is often referred to as vitamin K3. Those occurring in nature Vitamins K1 and K2 carry an isoprenoid side chain at the 3-position. To the Vitamins of the K group in the narrower sense count only vitamin K1 (international Freiname phytomenadione, according to IUPAC proposal phylloquinone) as from humans specific food-borne vitamin K form and that of bacteria the intestinal flora converted vitamin K2 (Franochinon, according to IUPAC proposal Men achinon-7). There are also a number of synthetic derivatives that vary show strong vitamin K effect.
Es ist bekannt, daß Vitamin K-Mangel zu einer Senkung des Blutspiegels an Pro thrombin und anderen Gerinnungsfaktoren führt und damit zu Störungen der Blutge rinnung. Umgekehrt wird Vitamin K zur Blutstillung bzw. als Blutgerinnungsmittel ver abreicht.Vitamin K deficiency is known to lower blood levels of Pro thrombin and other coagulation factors and thus leads to disorders of the blood rinnung. Conversely, vitamin K is used for hemostasis or as a blood coagulant ver abreicht.
In neueren Veröffentlichungen, wie z. B. in Clinical Nephrology, Volumen 24 No. 6, 1985 (pp. 300 bis 304), "Does Vitamin K excess induce ectopic calcifications in he modialysis patients?", wird die Vermutung geäußert, daß sich Vitamin K positiv auf den Knochenaufbau von Hämodialysepatienten auswirkt.In recent publications, such as. In Clinical Nephrology, volume 24 no. 6 1985 (pp. 300-304), "Does Vitamin K Excess Induce ectopic calcifications in he modialysis patients? ", the assumption is expressed that vitamin K is positive affects the bone structure of hemodialysis patients.
Der tatsächliche Bedarf eines Menschen an Vitamin K ist nicht bekannt. Er wird je doch bei normaler Ernährung in Verbindung mit der Tätigkeit der Darmbakterien aus reichend gedeckt.The actual need of a person for vitamin K is unknown. He will ever but in normal diet in connection with the activity of intestinal bacteria covered.
Aus Gründen der Vollständigkeit, sei an dieser Stelle darauf hingewiesen, daß die Untersuchung der Funktion von Vitamin K im Gehirn noch am Anfang steht. Bekannt ist, daß Vitamin K-Epoxidreduktase, das Schlüsselenzym des Vitamin K-Regenerati onszyklus, auch im Gehirn vorhanden ist. Andere Untersuchungen haben gezeigt, daß ZNS-Neuronen in Zellkultur während der Wachstumsphase nur überleben, wenn das Medium eine ausreichende Menge Vitamin K enthält. Bekannt ist außerdem Ma trix-Gla-Protein, ein Vitamin-K-abhängig carboxyliertes Protein, das im Gehirn syn thetisiert wird. In Knochen, Arterien und Nieren reguliert dieses Calcium-bindende Protein die Mineralisation. Eine entsprechende Funktion könnte ihm auch im Gehirn zukommen. Außerdem bekannt ist Galactosylceramid-Sulfotransferase, ein Vitamin K-abhängiges Enzym im Gehirn, das die Synthese von Sulfatiden aus Galactocere brosiden und Adenosin-3-Phospat-5-Phosposulfat katalysiert. Bei Warfarin-behan delten Mäusen war die Synthese von Sulfatiden reduziert und konnte durch Verabrei chung von Phyllochinon wieder normalisiert werden.For the sake of completeness, it should be noted at this point that the Investigation of the function of vitamin K in the brain is still in its infancy. Known is that Vitamin K Epoxide Reductase, the key enzyme of Vitamin K Regenerati onszyklus, is also present in the brain. Other research has shown that CNS neurons survive in cell culture during the growth phase only when the medium contains a sufficient amount of vitamin K. Also known is Ma trix-gla protein, a vitamin K-dependent carboxylated protein that syn in the brain is thetisiert. In bones, arteries and kidneys this calcium-binding regulates Protein the mineralization. An equivalent function could also be found in the brain get. Also known is galactosylceramide sulfotransferase, a vitamin K-dependent enzyme in the brain that inhibits the synthesis of sulfatides from galactocere catalysed brosiden and adenosine-3-phosphate 5-phosphosulfate. At warfarin-behan In mice, the synthesis of sulfatides was reduced and could be controlled by administration normalization of phylloquinone.
Ein beschleunigter Verlust kognitiver Fähigkeiten und insbesondere die Alzhei mer′sche Demenz treten sehr häufig bei älteren Menschen auf. Nach einigen Schät zungen ist davon jeder zweite bedroht, sofern er nur hinreichend alt wird. Die Patho genese der mit dieser Erkrankung einhergehenden katastrophalen Gehirnverände rungen ist noch ungeklärt. Verschiedenste Forschungsergebnisse sprechen dafür, daß eine Verminderung der Feinregulation der Calciumhomöostase ursächlich an der Degeneration der Neuronen beteiligt ist, die typisch für die Alzheimer′sche Demenz ist.An accelerated loss of cognitive abilities and in particular the Alzhei Men's dementia is very common in the elderly. After some shame Every second person is threatened with it, provided that he only gets sufficiently old. The patho genesis of catastrophic brain disorders associated with this disease is still unclear. Various research results support this, that a reduction in the fine regulation of calcium homeostasis is the cause of the Degeneration of neurons is involved, typical of Alzheimer's dementia is.
So wurde festgestellt, daß Neuronen, die gegen die Alzheimer-typische Degeneration resistent sind, eine vergleichsweise höhere Konzentration einiger Calcium-bindender Proteine aufweisen. Infolge einer niedrigeren Konzentration von Calcium-bindenden Proteinen in nicht resistenten, anfälligen Neuronen liegt eine erhöhte intrazelluläre Calciumkonzentration vor. In jüngerer Zeit wurde auf die Möglichkeit eines Zusam menhangs zwischen einer erhöhten intrazellulären Calciumkonzentration und einer Veränderung des mikrotubulär assoziierten Proteins Tau hingewiesen. Im Gehirn von Patienten mit Alzheimer′scher Demenz liegt ein Teil dieser Tau-Proteine in über phosphorylierter und dadurch destabilisierter Form vor, die einen wesentlichen Be standteil der "neurofibrillären Tangles" bilden, dem histologischen Kennzeichen der Erkrankung.Thus, it was found that neurons that fight against the Alzheimer's typical degeneration are resistant, a comparatively higher concentration of some calcium-binding Have proteins. As a result of a lower concentration of calcium-binding Proteins in non-resistant, susceptible neurons have increased intracellular Calcium concentration before. More recently, the possibility of a co between an increased intracellular calcium concentration and a Alteration of the microtubule associated protein tau pointed. In the brain of Patients with Alzheimer's dementia have some of these tau proteins in their body phosphorylated and thereby destabilized form, the essential Be form part of the "neurofibrillary tangles", the histological characteristics of the Illness.
Typisch für die Alzheimer′sche Erkrankung ist außerdem die Ablagerung von β- Amyloid, das vorwiegend aus proteolytischen Fragmenten eines transmembranösen Proteins besteht. Eine übermäßige Aktivierung von Proteasen, ebenfalls bedingt durch zu hohe intrazelluläre Calciumkonzentrationen, wird als Ursache für den über mäßigen Anfall dieser Fragmente diskutiert.Also typical for Alzheimer's disease is the deposition of β- Amyloid, consisting primarily of proteolytic fragments of a transmembrane Protein exists. Excessive activation of proteases, also conditional due to high intracellular calcium concentrations, is considered as the cause of the over moderate seizure of these fragments discussed.
In der US-PS 4,410,506 wird ein Verfahren zum Nachweis eines menschlichen Vitamin K-abhängigen Proteins beschrieben. Dazu werden heterolog markierte Vitamin K-abhängige Proteine oder antigenische Fragmente davon zusammen mit Antikörpern des Proteins in einem Nachweisverfahren für das Protein in verschie denen physiologischen Flüssigkeiten für Knochenextrakte verwendet. Das Nachweis verfahren kann alleine oder in Verbindung mit einem alkalischen Phosphatase- Nachweisverfahren zur Diagnose von Knochenkrankheiten verwendet werden.U.S. Patent 4,410,506 discloses a method for detecting a human Vitamin K-dependent protein is described. These are marked heterologous Vitamin K-dependent proteins or antigenic fragments thereof together with Antibodies of the protein in a detection method for the protein in various which uses physiological fluids for bone extracts. The proof process may be used alone or in combination with an alkaline phosphatase Detection method can be used for the diagnosis of bone diseases.
Aus der europäischen Patentanmeldung 0 391 714 ist ein Verfahren zur Diagnose der Alzheimer′schen Krankheit bekannt, das im wesentlichen auf dem Nachweis von β-Amyloid Protein in einer nicht neuronalen Gewebeprobe beruht.European Patent Application 0 391 714 discloses a method of diagnosis Alzheimer's disease, which is based essentially on the detection of β-amyloid protein is based in a non-neuronal tissue sample.
In der europäischen Patentanmeldung 0 095 873 wird ein Oligopeptid beschrieben, das als Reagens für Gamma-Carboxy-Glutamat-Säure-haltige Proteine von Knochen verwendet werden kann.European Patent Application 0 095 873 describes an oligopeptide which as a reagent for gamma-carboxy-glutamate acid-containing proteins of bone can be used.
Gegenstand der französischen Patentanmeldung 2 678 638 ist ein Mittel zum Nach weis der Alzheimer′schen Krankheit, das einen mit dem Protein Tau reagierenden Antikörper enthält.The subject of French patent application 2,678,638 is a means for post of Alzheimer's disease, the one reacting with the protein tau Contains antibodies.
Aus dem europäischen Patent 0 118 256 ist ein Verfahren zum Gewinnen eines aus gewählten Vitamin K-abhängigen Proteins bekannt.From the European patent 0 118 256 a method for obtaining a selected vitamin K-dependent protein known.
Die Druckschrift "Chemical Abstracts, Vol. 115, 1991, Nr. 115: 156375e" gibt das Ergebnis einer Studie wieder, bei der die Konzentrationen verschiedener Stoffe in der cerebrospinalen Flüssigkeit (CSF) und im Plasma von an Alzheimer′scher Demenz erkrankten Testpersonen und gesunden Testpersonen verglichen wurden. Unter anderem wurde auch die Konzentration von Glutamat bestimmt. Im Falle der erkrankten Testpersonen wurde eine verminderte Glutamatkonzentration festgestellt. Außerdem zeigten sich Korrelationen zwischen dem Verhalten einer Testperson und der Glutamatkonzentration in der cerebrospinalen Flüssigkeit.The publication "Chemical Abstracts, Vol. 115, 1991, No. 115: 156375e" gives the Result of a study in which the concentrations of various substances in the cerebrospinal fluid (CSF) and in the plasma of Alzheimer's dementia sick subjects and healthy subjects were compared. Under The concentration of glutamate was also determined. In case of Diseased subjects were found to have a reduced glutamate concentration. In addition, correlations between the behavior of a subject and the glutamate concentration in the cerebrospinal fluid.
Der vorliegenden Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein Präparat zur Ab schätzung des Entstehungsrisikos eines beschleunigten Verlusts kognitiver Fähig keiten bzw. für Alzheimer′sche Demenz anzugeben.The present invention is based on the object, a preparation for Ab Estimation of the risk of developing an accelerated loss of cognitive ability or for Alzheimer's disease.
Die voranstehende Aufgabe wird durch Verwendung verschiedener Wirkstoffe gelöst, mit denen direkt oder indirekt die Konzentration von Vitamin K in Körperflüssigkeiten oder Ausscheidungen bestimmbar ist.The above problem is solved by using different active ingredients, with which directly or indirectly the concentration of vitamin K in body fluids or excretions can be determined.
Erfindungsgemäß ist erkannt worden, daß die Vitamin K-Versorgung bei der Patho genese eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten, insbesondere von Alzheimer′scher Demenz, eine Rolle spielt. Diese Erkenntnis beruht zum einen auf der Beobachtung eines Zusammenhangs zwischen einem beschleunigten Verlust kognitiver Fähigkeiten und dem ApoE-Allel 4 und zum anderen auf der Beobachtung, daß sowohl sporadische als auch familiäre Formen von Alzheimer′scher Demenz mit frühem und mit späterem Krankheitsbeginn alle in gleicher Weise auf das ApoE-Allel 4 als wichtigstem Risikofaktor hinwiesen. Weitere Auswertungen zeigten, daß tatsächlich für die verschiedenen ApoE-Genotypen ein gestuftes Risiko vorliegt, ent sprechend E4/4<E3/4<E3/3<E2/2. In diesem Zusammenhang wird auch von einem "protektiven" Einfluß des ApoE-Allels 2 gesprochen. Erfindungsgemäß wurde zunächst die Parallelität dieser Beziehung zwischen ApoE-Polymorphismus und Alz heimer-Risiko zu der Beziehung zwischen ApoE-Polymorphismus und Knochenfrak tur-Risiko erkannt. Bei der Osteoporose wie auch bei der Alzheimer′schen Demenz ist die Calciumhomöostase gestört. In beiden Fällen spielen Calcium-bindende Pro teine eine wichtige Rolle in der Pathogenese. Erfindungsgemäß ist weiter erkannt worden, daß sich Vitamin K im Falle der Alzheimer′schen Demenz gleichermaßen positiv auf die Calciumhomöostase auswirkt wie im Falle der Osteoporose.According to the invention it has been recognized that the vitamin K supply in the patho genesis of an accelerated loss of cognitive abilities, in particular of Alzheimer's dementia, plays a role. This knowledge is based on the one hand the observation of a relationship between an accelerated loss cognitive abilities and the ApoE allele 4 and on the other hand, on the observation, that both sporadic and familial forms of Alzheimer's disease with early and with later onset of the disease all in the same way to the ApoE allele 4 as the most important risk factor. Further evaluations showed that in fact, there is a tiered risk for the different ApoE genotypes, ent speaking E4 / 4 <E3 / 4 <E3 / 3 <E2 / 2. In this context is also of a "protective" influence of ApoE allele 2 spoken. According to the invention was first, the parallelism of this relationship between ApoE polymorphism and Alz heimer risk to the relationship between ApoE polymorphism and Knochenfrak recognized for risk. In osteoporosis as well as in Alzheimer's dementia is the calcium homeostasis disturbed. In both cases, calcium-binding pro They play an important role in the pathogenesis. According to the invention is further recognized Vitamin K has been equally used in the case of Alzheimer's dementia has a positive effect on calcium homeostasis as in the case of osteoporosis.
Ausgehend von den voranstehend beschriebenen Beobachtungen wird erfindungs gemäß als pathogenetisches Prinzip eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fä higkeiten und insbesondere der Alzheimer′schen Demenz postuliert:Based on the observations described above fiction, as a pathogenetic principle of accelerated loss of cognitive Fä and in particular Alzheimer's dementia:
Die Konzentration von Vitamin K im Gehirn wird genauso wie im Blut durch das Apo lipoprotein E, kurz ApoE, moduliert. Die Vitamin K-Konzentration im Gehirn von Men schen mit den Genotypen E2/2 und E2/3 ist höher als die von Menschen mit den Ge notypen E3/4 und E4/4. In diesem Zusammenhang ist von Bedeutung, daß ein zweiter genetischer Risikofaktor ein Polymorphismus des Apolipoproteins CII ist. Bei dem Apolipoprotein CII handelt es sich um den Aktivator der Lipoproteinlipase, deren Aktivität die Konversion der Chylomikronen zu Chylomikronen-Remnants bestimmt. Die Aktivität der Lipoproteinlipase ist auf diese Weise ähnlich entscheidend für den Transport von Vitamin K wie ApoE.The concentration of vitamin K in the brain will be the same as in the blood through the apo lipoprotein E, ApoE for short, modulated. The vitamin K concentration in the brain of Men with the genotypes E2 / 2 and E2 / 3 is higher than that of humans with the Ge types E3 / 4 and E4 / 4. In this context, it is important that a second genetic risk factor is a polymorphism of the apolipoprotein CII. at The apolipoprotein CII is the activator of lipoprotein lipase, whose Activity determines the conversion of chylomicrons to chylomicron remnants. The activity of lipoprotein lipase in this way is similarly crucial for the Transport of vitamin K like ApoE.
Die voranstehenden Betrachtungen und Überlegungen haben zu dem Schluß ge führt, daß ein beschleunigter Verlust kognitiver Fähigkeiten bzw. Alzheimer′sche De menz zwar sowohl genetisch bedingt sein kann als auch sporadisch auftreten kann, daß aber Patienten, die trotz genetisch bedingtem verminderten Risiko an Alzhei mer′scher Demenz erkranken, langfristig eine verminderte Konzentration von Vitamin K im Gewebe aufweisen. Dies kann auf eine habituell geringe Zufuhr von Vitamin K oder auf Varianten anderer Komponenten des Chylomikronenstoffwechsels zurück zuführen sein.The above considerations and considerations have concluded leads to an accelerated loss of cognitive abilities or Alzheimer's De although it may be both genetic and sporadic, but that patients with Alzhei despite genetically reduced risk suffer from dementia, in the long term a reduced concentration of vitamin K in the tissue. This can be due to a habitual low intake of vitamin K. or to variants of other components of chylomicron metabolism be feed.
Ausgehend von dieser Erkenntnis werden erfindungsgemäß verschiedene Möglich keiten zur Abschätzung des Entstehungsrisikos der Erkrankung vorgeschlagen, die alle im Zusammenhang mit der Vitamin K-Konzentration im Blut oder in anderen Kör perflüssigkeiten stehen. Der Mangel an Vitamin K wird dabei als Indikator für das Er krankungsrisiko herangezogen.Based on this finding, various possible according to the invention to estimate the risk of developing the disease all in connection with the vitamin K concentration in the blood or in other bodies perfluids. The lack of vitamin K is thereby as an indicator of the Er disease risk.
Erfindungsgemäß umfaßt ein Präparat zur Abschätzung des Entstehungsrisikos ei nes beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten und insbesondere für Alzhei mer′sche Demenz eine Substanz, mit der die Konzentration von Vitamin K, insbe sondere von Vitamin K1 und K2, in Blut oder anderen Körperflüssigkeiten bestimm bar ist. Als Substanz kommen hier entsprechende Antikörper in Frage.According to the invention, a preparation for estimating the risk of developing egg accelerated loss of cognitive ability, and in particular for Alzhei merian dementia is a substance with which the concentration of vitamin K, esp especially of vitamin K1 and K2, in blood or other body fluids bar is. Suitable substances here are appropriate antibodies in question.
Neben der Konzentration des Vitamins K kann auch der Anteil an carboxylierten Glutamatresten in Vitamin K-abhängigen Proteinen im Blut oder anderen Körperflüs sigkeiten als Indikator zur Abschätzung des Entstehungsrisikos eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten und insbesondere für die Alzheimer′sche Demenz herangezogen werden. Daher wird erfindungsgemäß auch die Verwendung einer Substanz zur Herstellung eines entsprechenden Präparats vorgeschlagen, mit der der Anteil an carboxylierten Glutamatresten in Vitamin K-abhängigen Proteinen im Blut oder anderen Körperflüssigkeiten bestimmbar ist. Auch hier können geeignete Antikörper eingesetzt werden.In addition to the concentration of vitamin K can also be the proportion of carboxylated Glutamate residues in vitamin K-dependent proteins in the blood or other Körperflüs as an indicator for estimating the risk of developing an accelerated Loss of cognitive ability and, in particular, Alzheimer's dementia be used. Therefore, the use of a Substance proposed for the preparation of a corresponding preparation, with the the proportion of carboxylated glutamate residues in vitamin K-dependent proteins in the Blood or other body fluids is determinable. Again, suitable Antibodies are used.
Schließlich kann auch die Konzentration von γ-carboxy-Glutamat im Blut oder ande ren Körperflüssigkeiten oder in Ausscheidungen als Indiz für das Entstehungsrisiko eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten und insbesondere für Alzhei mer′sche Demenz herangezogen werden. Daher wird erfindungsgemäß auch die Verwendung einer Substanz zur Herstellung eines entsprechenden Präparats vorge schlagen, mit der die Konzentration von γ-carboxy-Glutamat in Blut oder anderen Körperflüssigkeiten oder in Ausscheidungen bestimmbar ist.Finally, the concentration of γ-carboxy-glutamate in the blood or other body fluids or in excreta as an indication of the risk of developing an accelerated loss of cognitive ability, and in particular for Alzhei to be used for dementia. Therefore, according to the invention also the Use of a substance for the preparation of a corresponding preparation suggest the concentration of γ-carboxy-glutamate in blood or others Body fluids or determinable in excreta.
Zusammenfassend sei darauf hingewiesen, daß alle hier beanspruchten Wirkstoffe für die Herstellung von Präparaten zur Risikoerkennung eines beschleunigten Verlu stes kognitiver Fähigkeiten und insbesondere von Alzheimer′scher Demenz in Bezie hung zu dem Einfluß von Vitamin K auf die Erkrankung stehen.In summary, it should be noted that all active ingredients claimed herein for the preparation of preparations for risk identification of accelerated loss of cognitive abilities and in particular of Alzheimer's dementia in relation the influence of vitamin K on the disease.
Zur Erläuterung der Lehre der vorliegenden Erfindung wird nachfolgend das Ergebnis einer ersten Studie erörtert, die an Gewebeproben aus dem Kleinhirnbereich von acht Verstorbenen durchgeführt wurde. Vier der Testpersonen litten unter anatomisch belegter Diagnose Alzheimer′sche Demenz, während die übrigen vier anatomisch unauffällige Kleinhirne aufwiesen. In den Hirngewebsproben wurde die Konzentration von Phyllochinon mit Gaschromatographie und nachfolgender hochauflösender Mas senspektrometrie unter Verwendung eines isotopischen internen Standards be stimmt. Die Messungen zeigten, daß die Konzentration von Phyllochinon, bezogen auf das Feuchtgewicht, in den Normal-Gehirnen durchschnittlich höher war als in den Gehirnen der Verstorbenen mit Alzheimer′scher Erkrankung.To explain the teaching of the present invention, the result will be as follows a first study, which was based on tissue samples from the cerebellar area of eight deceased was carried out. Four of the subjects suffered anatomically proven diagnosis Alzheimer's dementia, while the remaining four anatomical inconspicuous cerebella had. In the brain tissue samples, the concentration became of phylloquinone with gas chromatography and subsequent high resolution Mas senspectrometry using an isotopic internal standard Right. The measurements showed that the concentration of phylloquinone, based on the wet weight, in the normal brains was higher on average than in the Brains of the deceased with Alzheimer's disease.
Diese erste Studie stützt die Hypothese, daß Alzheimer′sche Demenz in Verbindung mit einem Vitamin K-Mangel auftritt.This first study supports the hypothesis that Alzheimer's dementia connects with a vitamin K deficiency occurs.
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