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DE19548798A1 - 5-gliedrige Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

5-gliedrige Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE19548798A1
DE19548798A1 DE1995148798 DE19548798A DE19548798A1 DE 19548798 A1 DE19548798 A1 DE 19548798A1 DE 1995148798 DE1995148798 DE 1995148798 DE 19548798 A DE19548798 A DE 19548798A DE 19548798 A1 DE19548798 A1 DE 19548798A1
Authority
DE
Germany
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group
carbon atoms
nitrogen atom
radicals
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE1995148798
Other languages
English (en)
Inventor
Guenter Dipl Chem Dr Linz
Frank Dipl Chem Dr Himmelsbach
Helmut Dipl Chem Dr Pieper
Volkhard Prof Dipl Chem Austel
Brian Dr Guth
Johannes Dipl Che Weisenberger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
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Priority to CA002229617A priority patent/CA2229617A1/en
Priority to JP9513786A priority patent/JPH11513382A/ja
Priority to EP96934603A priority patent/EP0858457A1/de
Priority to US08/733,898 priority patent/US5817677A/en
Publication of DE19548798A1 publication Critical patent/DE19548798A1/de
Priority to MXPA/A/1998/002988A priority patent/MXPA98002988A/xx
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

In der EP-A-0,525,629 und in der EP-A-0,608,858 werden bereits 5-gliedrige Heterocyclen beschrieben, welche wertvolle pharma­ kologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregations­ hemmende Wirkungen.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen 5gliedrigen Heterocyclen der allgemeinen Formel
ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen 5gliedrigen Heterocyclen der allgemeinen Formel I, welche sich von den literaturbekannten 5gliedrigen Heterocyclen durch den Rest E unterscheiden, deren Tautomere, deren stereoisomere ein­ schließlich deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organi­ schen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Ei­ genschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wir­ kungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
A-B-N,
A-B-CH oder
A-B-C,
in denen
A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un­ substituierte Methylengruppe durch die Ra-N Gruppe ersetzt ist, welche zusätzlich durch eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carb­ oxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in α-Stellung zu einem Stick­ stoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy­ gruppe substituiert sein kann, und in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Phenylalkyl­ gruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 6 Koh­ lenstoffatomen, eine Phenylalkoxycarbonylgruppe, eine Alke­ nyloxycarbonylgruppe mit insgesamt 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlen­ stoffatomen oder eine R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe, in der
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cy­ cloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl­ alkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffato­ men, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlen­ stoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellen,
und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7gliedrigen Azacy­ cloalkylgruppen eine CH-Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7gliedrigen Azacycloalkylgruppen eine -CH₂-CH Einheit durch eine -CH=C Einheit und in den so gebildeten Piperazinyl- oder Homopipera­ zinylringen eine oder zwei Methylengruppen, die benachbart zu dem Stickstoffatom in 4-Stellung stehen, jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können,
eine Pyridyl- oder Chinuclidinylgruppe,
B eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alke­ nylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine -O(CH₂)n-, (CH₂)nO-, -S(CH₂)n-, (CH₂)nS-, -CONR₃-, -R₃NCO-, -NR₃(CH₂)n- oder -(CH₂)nNR₃-Gruppe, in denen
n die Zahl 1 oder 2 und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Pyri­ dylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stick­ stoffatom des Restes A oder mit einem Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,
oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocy­ clus gebunden ist,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
RbO-CO-F-E-D-N,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,
in denen
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁-, -NR₃SO₂-W₁-, -CO-(CH₂)n-O- oder -CO-(CH₂)n-NR₃-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfo­ nylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen
R₃ und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
W₁ eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
W₂ eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
E eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, R₃O- oder R₃O-CO-CH₂-O-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R₃ wie vorstehend er­ wähnt definiert ist,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen-, Pyridazinylen- oder Triazinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch ein Chloratom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei zusätzlich eine oder zwei -CH=N-Gruppen je­ weils durch eine -CO-NR₃-Gruppe, in der R₃ wie vorstehend er­ wähnt definiert ist, ersetzt sein können und eines der Stick­ stoffatome statt an den Rest R₃ auch an den Rest F, sofern die­ ser keine Bindung darstellt, gebunden sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe­ nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 5 Koh­ lenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoff­ atom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methy­ lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe­ nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Koh­ lenstoffatomen, in der eine oder zwei CH-Einheiten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, R₃O-, R₃S-, R₃R₃N-, R₃O-CO-, R₄CO-NR₃-, R₅O-CO-NR₃-, R₄SO₂-NR₃- oder R₃R₃N-CO-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder ver­ zweigte Alkylen- oder Alkenylengruppe, in denen jeweils der Al­ kylenteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkenylenteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine -Y-W₁-Gruppe, in der
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phen­ ylalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe,
R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine -CO-, Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sul­ fonyl-, -NR₃-, -N(COR₄)-, -N(SO₂R₄)-, -CO-NR₃- oder -NR₃-CO- Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebun­ den ist,
und Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Al­ kenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl­ gruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der R₁ und R₂ wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO- Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick­ stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin­ dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefelatom, eine HN, R₄N, R₇C oder (R₇)₂C Gruppe oder ein N-Atom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe­ nylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom, eine R₇C oder (R₇)₂C Gruppe, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder auch zwei benachbarte Reste der Reste x₁ bis X₅ zusammen eine o-Phenylengruppe,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je­ weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können.
Unter die vorstehend erwähnte allgemeine Formel I fallen somit beispielsweise die entsprechend substituierten Furan-, Tetrahy­ drofuran-, 2,3-Dihydro-furan-, 2,5-Dihydro-furan-, Thiophen-, 2,3-Dihydro-thiophen-, 2,5-Dihydro-thiophen-, Tetrahydrothio­ phen-, Pyrrol-, Indol-, Isoindol-, 2,3-Dihydro-indol-, 2,3-Di­ hydro-isoindol-, Imidazol-, 4,5-Dihydro-imidazol-, Tetrahydro­ imidazol-, Benzimidazolin-, Pyrazol-, 4,5-Dihydro-pyrazol-, 2,3-Dihydro-pyrazol-, Indazol-, 2,3-Dihydroindazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxazolin-, Oxazolidin-, Isoxazolin-, Thiazol-, Iso­ thiazol-, Thiazolin-, Thiazolidin-, 1,3,4-Oxadiazol-, 1,2,4- Oxadiazol-, 1,3,4-Thiadiazol-, 1,2,4-Thiadiazol-, 1,2,3-Tria­ zol-, 1,2,4-Triazol- und Tetrazolderivate.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
A-B-N,
A-B-CH oder
A-B-C,
in denen
A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un­ substituierte Methylengruppe durch die Ra-N Gruppe ersetzt ist, welche zusätzlich durch eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carb­ oxy- oder Alkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkoxycar­ bonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder eine R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe, in der
R₁ eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Alkoxy- oder Cyclo­ alkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cy­ cloalkylteil und
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7gliedrigen Azacy­ cloalkylgruppen eine CH-Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7gliedrigen Azacycloalkylgruppen eine -CH₂-CH Einheit durch eine -CH=C Einheit ersetzt sein kann,
eine Pyridyl- oder Chinuclidinylgruppe,
B eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke­ nylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine -OCH₂-, -CH₂O-, -SCH₂-, -CH₂S-, -CONR₃-, -R₃NCO-, -NR₃CH₂- oder -CH₂NR₃-Gruppe, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Pyri­ dylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stick­ stoffatom des Restes A oder mit einem ein Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,
oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocy­ clus gebunden ist,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
RbO-CO-F-E-D-N,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,
in denen
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁-, -NR₃SO₂-W₁-, -CO-CH₂-O- oder -CO-CH₂-NR₃-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen
R₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
W₁ eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
W₂ eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
E eine Phenylengruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, R₃O- oder R₃O-CO-CH₂-O-Gruppen substituiert sein kann, wobei R₃ wie vor­ stehend erwähnt definiert ist,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida­ zinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch eine Al­ kyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine 1,4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei CH-Einhei­ ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,3-Cyclohexylengruppe, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei dann zusätzlich eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo­ nylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,3-Pyrrolidinylen-, 2-Oxo-1,3-pyrrolidinylen-, 5-Oxo-1,3- pyrrolidinylen- oder 1,4-Homopiperazinylengruppe,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridyl-, R₃O-, R₄CO-NR₃-, R₅O-CO-NR₃-, R₄SO₂-NR₃- oder R₃R₃N-CO-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatome oder eine -Y-W₁-Gruppe, in der
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe,
R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, -NR₃-, -N(COR₄)- oder -N(SO₂R₄)-Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist,
und Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der R₁ und R₂ wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO- Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick­ stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin­ dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefelatom, eine HN,
R₄N, R₇C oder (R₇)₂C Gruppe oder ein N-Atom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe­ nylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom, eine R₇C oder (R₇)₂C Gruppe, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder auch zwei benachbarte Reste der Reste X₁ bis X₅ zusammen eine o-Phenylengruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je­ weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi­ sche und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträg­ liche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Ba­ sen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
A-B-N,
A-B-CH oder
A-B-C,
in denen
A eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in der eine unsubstituierte Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch die Ra-N Gruppe ersetzt ist, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-2-Alkyl-, C1-4-Alkoxycarbon­ yl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt,
und zusätzlich in den so gebildeten 4-Piperidinylgruppen eine CH-Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
B eine Bindung, eine C1-2-Alkylen-, -OCH₂- oder -CH₂O-Gruppe, ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
RbO-CO-F-E-D-N,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,
in denen
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -W-CO-NR₃-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁- oder -CO-CH₂-O-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Hetero­ cyclus gebunden sind, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, Benzyl- oder Pyri­ dylmethylgruppe,
W₁ eine C1-2-Alkylengruppe und
W eine C1-2-Alkylen- oder Vinylengruppe darstellen,
E eine 1,4-Phenylengruppe, die durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxymethoxy- oder Methoxycarbonylmethoxygruppe substituiert sein kann,
eine 1,4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei CH-Einhei­ ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine R₄CO-NR₃- oder R₄SO₂-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine -Y-W₁-Gruppe, in denen
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine -NR₃- oder -N(SO₂R₄)-Gruppe dar­ stellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist sowie R₃ und R₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
und Rb eine C1-4-Alkyl-, Cyclohexyl- oder Benzylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick­ stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin­ dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ eine HN, R₄N oder R₇C Gruppe oder ein Stickstoffatom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine C1-2-Alkyl- oder Phenylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe bedeuten, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi­ sche und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträg­ liche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Ba­ sen.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
einer der Reste X₁ bis x₅ eine Gruppe der Formeln
A-B-N,
A-B-CH oder
A-B-C,
in denen
A eine Cyclohexylgruppe, in der eine unsubstituierte Methylen­ gruppe in 4-Stellung durch die Ra-N Gruppe ersetzt ist, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxycarbonyl- oder Ben­ zyloxycarbonylgruppe darstellt,
B eine Bindung oder eine C1-2-Alkylengruppe,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
RbO-CO-F-E-D-N,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,
in denen
D eine -CO-, -CH₂CH₂-CO-, -CH=CH-CO-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -CH₂CH₂-CO-NR₃-, -CO-NR₃-CH₂- oder -CO-NR₃-CH₂CH₂-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Car­ bonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Heterocy­ clus gebunden sind, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Pyridylmethylgruppe dar­ stellt,
E eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe,
F eine Bindung,
eine -CH₂-, -CH₂CH₂-, -O-CH₂-, -O-CH₂CH₂- oder -N(SO₂CH₃)-CH₂- Gruppe,
und Rb eine C1-4-Alkyl- oder Cyclohexylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick­ stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin­ dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der
R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefel- oder Stickstoff­ atom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe bedeuten, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi­ sche und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträg­ liche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Ba­ sen.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:
  • (1) 4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1-(4-piperidyl)-imidazol,
  • (2) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol,
  • (3) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-methyl- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol,
  • (4) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol,
  • (5) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-pi­ peridyl)-1,3,4-thiadiazol,
  • (6) 5-[[trans-4-(Carboxy-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol,
  • (7) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-pi­ peridyl)-1,3-thiazol,
  • (8) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol,
  • (9) 4-[[trans-4-Carboxy-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-1-[2-(4-pi­ peridyl)-ethyl]-imidazol,
deren C1-4-Alkyl- und Cyclohexylester sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man beispielsweise die neuen Verbin­ dungen nach folgenden Verfahren:
a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra ein Wasserstoffatom und Rb mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe die für Rb eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, Ra die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Rb ein Wasserstoffatom oder Ra und Rb jeweils ein Wasser­ stoffatom darstellen:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
A′-B-N,
A′-B-CH oder
A′-B-C,
in denen
B wie eingangs definiert ist und
A′ die für A eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und zu­ sätzlich einen für eine Iminogruppe abspaltbaren Schutzrest enthält,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
Rb′O-CO-F-E-D-N,
Rb′O-CO-F-E-D-CH oder
Rb′O-CO-F-E-D-C,
in denen
F, E und D wie eingangs definiert sind und
Rb′ die für Rb eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich einen für eine Hydroxygruppe einer Carboxylgruppe abspaltbaren Schutzrest darstellt, wobei jedoch mindestens einer der Reste A′ oder Rb′ eine abspaltbaren Schutzrest ent­ halten oder darstellen muß,
und die übrigen der Reste X₁ bis X₅ wie eingangs definiert sind,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo­ lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For­ mel I, in der Ra ein Wasserstoffatom und Rb mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe die für Rb eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, Ra die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Rb ein Wasserstoffatom oder Ra und Rb jeweils ein Wasser­ stoffatom darstellen.
Als Schutzgruppen für eine Iminogruppe können beispielsweise Acylgruppen wie die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl- oder Ben­ zoylgruppe und Kohlensäureesterreste wie die Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonyl­ gruppe mittels Hydrolyse,
Arylmethylgruppen wie die Benzylgruppe oder Arylmethyloxycar­ bonylgruppen wie die Benzyloxycarbonylgruppe mittels Hydrogeno­ lyse und
Kohlensäureesterreste mit tertiären Alkoholen wie die tert.Bu­ tyloxycarbonylgruppe mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse abgespalten werden sowie
als Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe einer Carboxygruppe können beispielsweise die funktionellen Derivate einer Carb­ oxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Imino­ ester mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, mit­ tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carb­ oxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydroge­ nolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart ei­ ner Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig­ säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Ge­ mischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Na­ triumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungs­ mittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether, Te­ trahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid oder deren Gemische bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches,
die Hydrogenolyse zweckmäßigerweise mit Wasserstoff in Gegen­ wart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungs­ mittel wie Methanol, Ethanol, Essigester, Tetrahydrofuran, Eis­ essig oder Trifluoressigsäure gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor­ zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar,
die Thermolyse zweckmäßigerweise durch Erhitzen gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure und
die Behandlung mit einer Säure zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Bromwasserstoff/Eisessig oder Chlorwasserstoff gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Ether oder deren Gemische durchgeführt.
Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra ein Wasserstoffatom darstellt und Rb mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe wie eingangs definiert ist, wird vorzugs­ weise eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A′ eine Benzyloxycarbonylgruppe enthält und Rb′ wie vor­ stehend erwähnt definiert ist, mittels Bromwasserstoff/Eisessig bei Raumtemperatur
oder eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A′ eine tert.Butyloxycarbonylgruppe enthält und Rb′ wie vorstehend erwähnt definiert ist, mittels Trifluoressigsäure/- Methylenchlorid bei Raumtemperatur
oder eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A′ eine tert.Butyloxycarbonylgruppe enthält und Rb′ eine Alkylgruppe darstellt, mittels Chlorwasserstoff in einem ent­ sprechenden Alkanol z. B. in Methanol, Methanol/Ether oder Me­ thanol/Dioxan/Ether bei Raumtemperatur in die gewünschte Ver­ bindung übergeführt,
oder zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe und Rb ein Wasserstoffatom darstellen, vor­ zugsweise eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A′ die für A eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Rb′ wie vorstehend erwähnt definiert ist, mittels einer Säure wie Salzsäure oder mittels einer Base wie Natriumhydroxid oder Litiumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Methanol, Tetra­ hydrofuran, Wasser oder deren Gemischen bei Temperaturen zwi­ schen 0°C und der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungs­ mittel, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C,
oder eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A′ eine Benzyloxycarbonylgruppe enthält und Rb′ eine tert.Butylgruppe darstellt, mittels einer Säure wie Bromwasser­ stoff/Eisessig bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetem­ peratur des eingesetzten Lösungsmittel, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C, in die gewünschte Verbindung übergeführt.
Bedeutet beispielsweise Rb′ in einer Verbindung der Formel II die tert.Butylgruppe und/oder Ra die tert.Butyloxycarbonyl­ gruppe, so werden diese Gruppen besonders vorteilhaft durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäu­ re, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebe­ nenfalls in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloro­ form, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol oder deren Gemischen vorzugsweise bei Tempe­ raturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwe­ felsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten.
Bedeutet beispielsweise in einer Verbindung der allgemeinen Formel II Ra eine Benzyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und Rb ein Benzylgruppe, so werden diese Schutzgruppen besonders vor­ teilhaft hydrogenolytisch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Tem­ peraturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der vier der Reste X₁ bis X₅ wie eingangs definiert sind und der letzte Rest der Reste X₁ bis X₅ eine RbO-CO-F-E-D-CH, Rb-CO-F-E-D-N oder Rb-CO-F-E-D-CGruppe darstellt, in denen
D eine -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁- oder -NR₃SO₂-W₁-Gruppe oder D zusammen mit dem Wasserstoffatom einer im Rest E vorhandenem Iminogruppe eine -CO- oder -W-CO-Gruppe bedeutet:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
U₁-E-F-CO-ORb (IV)
in denen
E, F, Rb mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe sowie vier der Reste X₁ bis X₅ wie eingangs definiert sind,
der letzte der Reste X₁ bis X₅ eine Z₁-CO-, Z₁-SO₂-, Z₁-CO-W- oder Z₁-SO₂-W₁-Gruppe und
U₁ ein Wasserstoffatom einer Iminogruppe des Restes E, eine HNR₃- oder HNR₃-W₁-Gruppe oder
der letzte der Reste X₁ bis X₅ eine HNR₃- oder HNR₃-W₁-Gruppe und
U₁ eine Z₂-CO-, Z₂-SO₂-, Z₂-CO-W₁- oder Z₂-SO₂-W₁-Gruppe bedeu­ ten, in denen
R₃, W und W₁ wie eingangs definiert sind,
Z₁ oder Z₂ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie eine Hydroxy­ gruppe, ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Imidazolyl-, 4-Nitrophenyloxy- oder Benzotriazol-1-oxy-Gruppe bedeutet.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Ge­ mischen gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclo­ hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-Salzen wie 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, N,N′-Thionyldi­ imidazol, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra­ chlorkohlenstoff, gegebenenfalls in Gegenwart von 4-Dimethyl­ aminopyridin oder 1-Hydroxy-benzotriazol und/oder einer Base wie Triethylamin, N-Ethyl-disopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs­ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die Sulfonsäureamide der allgemeinen Formel I erhält man jedoch besonders vorteilhaft durch Umsetzung eines gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten entsprechenden Sulfonsäurehalo­ genids, vorzugsweise des Chlorids, mit einem entsprechenden Amin.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der D eine -CH₂CH₂-CO-NR₃- oder -CH₂CH₂CH₂-CO-NR₃-Gruppe darstellt:
Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
X₁ bis X₅ wie eingangs definiert sind mit der Maßgabe, daß D im zweitem der Reste X₁ bis X₅ eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen enthält.
Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in einem Lösungs­ mittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemische bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor­ zugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetempera­ tur des verwendeten Lösungsmittels, mit Wasserstoff in Gegen­ wart eines Hydrierungskatalysators, z. B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt.
d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl­ gruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
X₁ bis X₅ mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß Rb ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der allge­ meinen Formel
HO-Rb (VII)
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₃-Rc (VIII)
in denen
Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke­ nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgrup­ pe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil,
Rc eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke­ nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgru­ ppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der
R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind, und
Z₃ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.
Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylen­ chlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemischen, vorzugsweise jedoch in einem Al­ kohol der allgemeinen Formel VII, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phos­ phorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexyl­ carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol, N,N′-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen­ stoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweck­ mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs­ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird die Um­ setzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylen­ chlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethyl­ formamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reak­ tionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vor­ zugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Ka­ liumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Ba­ se wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gege­ benenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben­ zyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zu­ sätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß­ rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Es­ sigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natrium­ hydroxid oder Lithiumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy­ carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla­ dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig­ säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor­ zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylre­ stes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö­ sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera­ turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron­ lauge oder wäßriger Lithiumhydroxid-Lösung gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Metha­ nol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be­ handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenyl­ phosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Allylgrup­ penakzeptors wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlorid in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Ge­ genwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Tem­ peraturen zwischen 20 und 70°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge­ genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu­ ren zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei­ spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Koh­ lenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi­ sche durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 ste­ reogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unter­ schiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromato­ graphie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diaste­ reomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfal­ len, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit ei­ ner, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins­ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salz­ gemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Lös­ lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder De­ rivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandel­ säure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Ami­ den beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Be­ tracht.
Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier­ für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel­ säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch­ tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or­ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy­ droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XIII).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen 5gliedrigen He­ terocyclen der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbeson­ dere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkun­ gen.
Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
1. Hemmung der Bindung von ³H-BIBU 52 an Humanthrombozyten
Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit ³H-BIBU 52 [= (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(carboxyl)methyl]-2-pyrrolidinon [3-³H-4-biphenylyl]], das den literaturbekannten Liganden ¹²⁵J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-42 14 245) und verschiedenen Konzentrationen der zu te­ stenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der ³H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.
Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM). Das Blut wird 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest­ blut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf abzentri­ fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1 : 10 verdünnt. 750 ml werden mit 50 ml physiologischer Kochsalzlösung, 100 ml Testsubstanzlösung, 50 ml ¹⁴C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 ml ³H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minu­ ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an­ stelle der Testsubstanz 5 ml BIBU 52 (Endkonzentration: 30 mM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 × g zentri­ fugiert und der Überstand abgezogen. 100 ml hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 ml 0,2N NaOH gelöst, 450 ml werden mit 2 ml Szintillator und 25 ml 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch ver­ bliebene Restplasma wird aus dem ¹⁴C-Gehalt bestimmt, der ge­ bundene Ligand aus der ³H-Messung. Nach Abzug der unspezifi­ schen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentration der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.
2. Antithrombotische Wirkung Methodik
Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumenverhältnis 1 : 10 versetzt.
Collagen-induzierte Aggregation
Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensus­ pension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit ge­ schlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch­ lässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical densi­ ty".
Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche­ mie, München.
Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.
Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sin­ ne einer Aggregationshemmung bezieht.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen 5gliedrigen Heterocy­ clen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträgli­ chen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Be­ kämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fi­ brinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler Angio­ plastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.
Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 mg und 30 mg/kg Kör­ pergewicht, vorzugsweise bei 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs­ gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re­ zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, a-Rezeptorantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro­ kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie He­ parin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Anta­ gonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer akti­ vierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen­ säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Was­ ser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearyl­ alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Suspen­ sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu­ tern:
Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel I 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidylcarbonsäure-hydrazid
Eine Lösung von 19.1 g 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl­ carbonsäure, 32.1 g 2-[(1H)-Benzotriazol-1-yl]-1,1,3,3-tetra­ methyluronium-tetrafluorborat, 30.4 g Triethylamin und 90 g Hy­ drazinhydrat in 300 mL Dimethylformamid wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter verminder­ tem Druck abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Me­ thanol/konz. Ammoniak (9 : 1 : 0.1) über Kieselgel chromatogra­ phiert.
Ausbeute: 11.0 g (55% der Theorie),
Schmelzpunkt: 106-108°C
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
Beispiel II N-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidylcarbonyl]-N′-[(meth­ oxycarbonyl)-carbonyl]-hydrazin
Zu einer Lösung von 2.43 g 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperi­ dylcarbonsäure-hydrazid in 25 mL Tetrahydrofuran tropft man bei 0°C eine Lösung von 1.22 g frisch destilliertem Oxalsäure-mono­ methylester-chlorid in 15 mL Tetrahydrofuran. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur und nutscht den Niederschlag ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Roh­ produkt ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 3.5 g (quantitativ).
Beispiel III 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-methoxycarbonyl- 1,3,4-thiadiazol
Eine Suspension von 3.27 g N-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-pi­ peridylcarbonyl]-N′-[(methoxycarbonyl)-carbonyl]-hydrazin und 4.05 g 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan- 2,4-disulfid in 30 mL Tetrahydrofuran wird 30 Minuten zum Rück­ fluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Essigester/Cyclohexan (4 : 1) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 2.5 g (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: 107-110°C,
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 4 : 1).
Beispiel IV 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-carboxy- 1,3,4-thiadiazol
Eine Lösung von 5.2 g 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperi­ dyl]-5-methoxycarbonyl-1,3,4-thiadiazol in 24 mL 1M Natronlauge und 100 mL Methanol wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zutropfen von 0.1 M Salzsäure wird neutralisiert und das Methanol unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur unter 35°C weitgehend eingedampft. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3.0 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: 298-302°C (Zers.),
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.2).
Beispiel V 1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl-carboxamid
Zu einer Lösung von 30.0 g 4-Piperidylcarboxamid in Methylen­ chlorid tropft man nebeneinander 39.9 g Chlorameisensäure­ benzylester und 234 mL 1M Natronlauge, so daß ein pH-Wert = 9 beibehalten wird. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
Ausbeute: 61.4 g (quantitativ),
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
Analog Beispiel V wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4-(2-Carboxy-ethyl)-1-benzyloxycarbonyl-piperidin
Es wird 4-(2-Carboxy-ethyl)-piperidin-hydrochlorid (Schmelz­ punkt: 240-250 C°, hergestellt durch Hydrierung von 3-(4-Pyri­ dyl)-acrylsäure mit Wasserstoff in Eisessig in Gegenwart von Platinoxid und anschließender Behandlung mit Salzsäure) einge­ setzt. Nach 2 Stunden Rühren wird die Reaktionslösung durch Zu­ gabe von 1N Salzsäure auf pH = 5 gebracht. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel un­ ter vermindertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wird mit Me­ thylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (4 : 1 : 0.2) über Kieselgel chromatographiert.
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.25).
Beispiel VI 1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl-thiocarboxamid
Eine Lösung von 20.0 g 1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl- carboxamid und 15.4 g 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia- 2,4-diphosphetan-2,4-disulfid in 500 mL Tetrahydrofuran wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen ge­ sättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigester ver­ teilt. Die organische Phase wird getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Essigester/Cyclohexan (1 : 1) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 8.47 g (41% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 278,
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 2).
Analog Beispiel VI wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4-(2-Aminothiocarbonyl-ethyl)-1-phenylmethyloxycarbonyl- piperidin
Es wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Ausschütteln wird der Rückstand mit Ether verrieben und abgenutscht.
Schmelzpunkt: 148-154°C,
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 307,
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
Beispiel VII 2-[1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-ethoxycarbonyl- 1,3-thiazol
Eine Lösung von 4.0 g 1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl- thiocarboxamid und 3.36 g Brombrenztraubensäure-ethylester in 50 mL Ethanol wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit Essigester/ Cyclohexan (1 : 2) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 3.1 g (59% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 374,
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 2).
Beispiel VIII 2-[1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-carboxy- 1,3-thiazol
Zur Suspension von 2.43 g 2-[1-(Phenylmethyloxycarbonyl)- 4-piperidyl]-4-ethoxycarbonyl-1,3-thiazol in 33 mL 1M Natron­ lauge und 50 mL Tetrahydrofuran gibt man soviel Methanol, daß eine klare Lösung entsteht. Man rührt 10 Minuten bei Raumtem­ peratur und neutralisiert mit 1M Salzsäure. Die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft und die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
Ausbeute: 2.25 g (quantitativ) gelbliches Öl,
Massenspektrum: M⁺ = 346,
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.25).
Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 5-Carboxy-4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-pi­ peridyl]-1,3-thiazol
Anstelle von 1M Natronlauge wird 1M Lithiumhydroxid-Lösung ein­ gesetzt.
Schmelzpunkt: 126-128°C,
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(2) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-carboxy-imi­ dazol
Schmelzpunkt: 206-208°C (Zers.),
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.25).
(3) trans-3-[1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-imi­ dazolyl]-acrylsäure
Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Neutralisation mit 1M Salzsäure wird das organische Lösungsmittel unter verminder­ tem Druck abgedampft und die wäßrige Phase im Eisbad abge­ kühlt. Der Niederschlag wird abgenutscht.
Schmelzpunkt: 305-306°C (Zers.),
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.25).
(4) 1-[2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]- 4-carboxy-imidazol
Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Neutralisation mit 1M Salzsäure kristallisiert das Produkt aus.
Schmelzpunkt: 243°C (Zers.),
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.25).
(5) 2-[2-(1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)-ethyl]-5-carboxy- 4-methyl-1,3-thiazol
Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was­ ser (4 : 5) durchgeführt. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlo­ rid/Methanol/konz. Ammoniak (4 : 1 : 0.2) über Kieselgel chromato­ graphiert.
Schmelzpunkt: 132-136°C,
Massenspektrum: M⁺ = 388,
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.2).
(6) 5-Carboxy-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]- 1,3-thiazol
Anstelle von 1M Natronlauge wird 1M Lithiumhydroxid-Lösung ein­ gesetzt.
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 10 : 1).
Beispiel IX 2-[1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-methyl-5-eth­ oxycarbonyl-1,3-thiazol
Eine Lösung von 4.0 g 1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl- thiocarboxamid und 2.2 mL 2-Chloracetessigsäure-ethylester in 15 mL absolutem Ethanol wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Essigester/Cyclohexan (1 : 2 bis 1 : 1) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 3.35 g (60% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 388,
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 2).
Analog Beispiel IX werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 5-Ethoxycarbonyl-4-methyl-2-[2-(1-phenylmethyloxycarbonyl- 4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol
Es wird 4-(2-Aminothiocarbonyl-ethyl)-1-phenylmethyloxycarbon­ yl-piperidin eingesetzt. Die Reaktionslösung wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 und 4 Stunden werden jeweils 0.2 Äqui­ valente 2-Chloracetessigsäure-ethylester zugegeben. Der Rück­ stand wird in Essigester gelöst und mit gesättigter Natriumhy­ drogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalz-Lösung extra­ hiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Cyclohexan/Essigester (2 : 1) über Kiesel­ gel chromatographiert.
Massenspektrum: M⁺ = 416,
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).
(2) 2-[1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-ethoxycar­ bonyl-1,3-thiazol
Es wird 2-Chlor-3-hydroxyacrylsäure-ethylester eingesetzt. Die Reaktionslösung wird 2.5 Tage zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 Ta­ gen werden weitere 0.5 Äquivalente 2-Chlor-3-hydroxyacrylsäure- ethylester zugegeben. Die Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand mit Cyclohexan/Essigester (2 : 1) über Kieselgel chromatographiert.
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).
(3) 5-Ethoxycarbonyl-2-[2-(1-phenylmethyloxycarbonyl-4-pi­ peridyl)-ethyl]-1,3-thiazol
Es werden 4-(2-Aminothiocarbonyl-ethyl)-1-phenylmethyloxy­ carbonyl-piperidin und 2-Chlor-3-hydroxyacrylsäure-ethylester eingesetzt. Die Reaktionslösung wird 7 Stunden zum Rückfluß er­ hitzt. Der Rückstand wird mit Cyclohexan/Essigester (2 : 1) über Kieselgel chromatographiert.
Massenspektrum: M⁺ = 402,
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).
Beispiel X 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-methoxycarbonyl- imidazol
Zu einer Lösung von 4.3 g 4(5)-Imidazolcarbonsäure-methylester in 100 mL Dimethylformamid gibt man 1.5 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man gibt 9.5 g Methansulfonsäure-[1-(tert.butyloxycarbonyl)- 4-piperidyl]-ester zu und rührt 5 Tage bei 60°C. Das Lösungs­ mittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rück­ stand in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (39 : 1 : 0.1 bis 19 : 1 : 0.1) über Kieselgel chromatographiert.
42<Ausbeute: 2.54 g (24% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 309,
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
Analog Beispiel X werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) trans-3-[1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-imi­ dazolyl]-acrylsäuremethylester
Es wird 3-[4(5)-Imidazolyl]-acrylsäuremethylester eingesetzt.
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
(2) 1-[2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]- 4-methoxycarbonyl-imidazol
Es wird Methansulfonsäure-[2-[1-(tert.butyloxycarbonyl)-4-pi­ peridyl]-ethyl]-ester (hergestellt durch Reduktion von [1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-essigsäure-methylester mit Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran und nachfolgender Ver­ esterung mit Methansulfonsäurechlorid in Methylenchlorid in Ge­ genwart von Triethylamin; Schmelzpunkt: 85.5-87.5°C) einge­ setzt. Man rührt 4 Tage bei Raumtemperatur.
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
(3) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-nitro-imidazol
Es wird 4(5)-Nitroimidazol eingesetzt. Die Reaktionslösung wird 14 Tage bei 55°C gerührt. Nach Zugabe von 2.0 g Kaliumcarbonat wird 4 Tage bei 70°C gerührt.
Schmelzpunkt: 153-154°C,
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
Beispiel XI trans-3-(4-Imidazolyl)-acrylsäuremethylester
Eine Lösung von 6.0 g trans-3-(4-Imidazolyl)-acrylsäure in 100 ml Methanol und 20 mL etherischer Salzsäure wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter verminder­ tem Druck abgedampft und der Rückstand mit Aceton verrieben, abgenutscht und getrocknet.
Ausbeute: 8.1 g (99% der Theorie),
Rf-Wert: 0.91 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.25).
Beispiel XII [4-(Aminocarbonyl)-piperidin-1-yl]-essigsäure-tert.butylester
9.0 g Piperidin-4-carbonsäureamid, 11.3 g Bromessigsäure-tert. butylester und 10.4 g Kaliumcarbonat in 100 mL Aceton werden 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel unter vermin­ dertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlo­ rid/Methanol/konz. Ammoniak (9 : 1 : 0.1) über Kieselgel chromato­ graphiert.
Ausbeute: 15.0 g (88% der Theorie),
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
Beispiel XIII [4-(Aminomethyl)-piperidin-1-yl]-essigsäure-tert.butylester
Zu 20 mL einer 1M Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 2.42 g [4-(Aminocarbonyl)-piperidin-1-yl]- essigsäure-tert.butylester in 30 mL Tetrahydrofuran und erhitzt 4 Stunden zum Rückfluß. Man gibt 10 mL einer 1M Lösung von Di­ boran in Tetrahydrofuran zu und erhitzt weitere 5 Stunden zum Rückfluß. Man gibt Wasser zu und extrahiert mit Essigester. Die wäßrige Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (4 : 1 : 0.25) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 0.95 g (42% der Theorie),
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
Beispiel XIV 1-(2-Dibenzylamino-ethyl)-4-piperidincarbonsäure-ethylester
Eine Lösung von 9.07 g N-(2-Chlor-ethyl)-dibenzylamin-hydro­ chlorid, 4.6 mL 4-Piperidincarbonsäure-ethylester und 10.3 mL Ethyldiisopropylamin in 20 mL Methanol wird 5 Stunden zum Rück­ fluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/ konz. Ammoniak (30 : 1 : 0.25) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 7.90 g (69% der Theorie),
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
Beispiel XV 1-(2-Amino-ethyl)-4-piperidincarbonsäure-ethylester­ hydrochlorid
Eine Lösung von 7.9 g 1-(2-Dibenzylamino-ethyl)-4-piperidin­ carbonsäure-ethylester in 21 mL 1N Salzsäure und 100 mL Ethanol wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 1.0 g 10%igem Palladium auf Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar und bei einer Temperatur von 50°C hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgenutscht und getrock­ net.
Ausbeute: 3.5 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: 128-130°C,
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
Beispiel XVI 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-hydroxy-piperidin
Zu 15.0 g 4-Hydroxypiperidin gibt man eine Lösung von 31.7 g Pyrokohlensäure-di-tert.butylester in 100 mL Tetrahydrofuran und anschließend 100 mL 1N Natronlauge. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Suspension wird mit Essigester extra­ hiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft.
Ausbeute: 28.5 g (98% der Theorie),
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
Beispiel XVII 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-[(2-cyano-ethyl)oxy]-piperidin
Zu einer Lösung von 6.04 g 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-hydroxy- piperidin in 6.6 mL Acrylnitril und 10 mL Dioxan gibt man 30 mg Kalium-tert.butylat und erhitzt unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden zum Rückfluß. Man gibt weitere 3 mL Acrylnitril und 30 mg Kalium-tert.butylat zu und erhitzt weitere 2 Stunden. Die Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Phase wird ge­ trocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan/- Essigester (2 : 1) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 4.49 g (59% der Theorie) eines Öls.
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Cycloheaxan/Essigester = 1 : 1).
Beispiel XVIII 4-[(2-Methoxycarbonyl-ethyl)oxy]-piperidin-hydrochlorid
Unter Wasserausschluß wird eine Lösung von 4.47 g 1-(tert.Bu­ tyloxycarbonyl)-4-[(2-cyano-ethyl)oxy]-piperidin in 20 mL absolutem Methanol und 20 mL etherischer Salzsäure mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen 20 mL gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung und Ether verteilt. Die orga­ nische Phase wird getrocknet und eingedampft. Zum Rückstand gibt man 5 mL Wasser und 5 mL konz. Salzsäure und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Man gibt 20 mL absolutes Methanol und 20 mL etherische Salz­ säure zu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungs­ mittel wird abgedampft und das Rohprodukt mit Methylenchlo­ rid/Methanol/konz. Ammoniak (9 : 1 : 0.1) über Kieselgel chromato­ graphiert.
Ausbeute: 1.7 g (43% der Theorie),
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
Beispiel XIX 4-(2-Aminocarbonyl-ethyl)-1-benzyloxycarbonyl-piperidin
Eine Suspension von 18.5 g 4-(2-Carboxy-ethyl)-1-benzyloxycar­ bonyl-piperidin, 10.1 g Triethylamin und 25.7 g 2-[(1H)-Benzo­ triazol-1-yl]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat in 300 mL Tetrahydrofuran wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird unter gutem Rühren zu 250 mL konzentriertem Ammoniak getropft. Man rührt 3 Tage bei Raumtemperatur, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase zwei­ mal mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab­ gedampft. Der Feststoff wird mit Essigester verrieben und ab­ genutscht.
Ausbeute: 12.0 g (65% der Theorie),
Schmelzpunkt: 104-107°C,
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.2).
Beispiel XX 4-Amino-1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-imidazol
Eine Lösung von 480 mg 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperi­ dyl]-4-nitro-imidazol in 20 mL Ethanol wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 0.2 g 10%-igem Palladium auf Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar bei Raumtemperatur hydriert. Der Ka­ talysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermin­ dertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran gelöst und eingedampft. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.
Ausbeute: 450 mg (quantitativ),
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
Beispiel XXI trans-4-(N-Methansulfonyl-amino)cyclohexancarbonsäure-methyl­ ester
Eine Lösung von 5.2 g trans-4-Amino-cyclohexancarbonsäure- methylester-hydrochlorid, 2.32 mL Methansulfonylchlorid in 100 mL Methylenchlorid und 35 mL Pyridin wird 2 Tage bei Raum­ temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Essigester gelöst. Die organische Phase wird mit Wasser, 1M Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Ether verrieben und abgenutscht.
Ausbeute: 3.8 g (60% der Theorie),
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
Beispiel XXII trans-4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-N-methansulfonyl- amino)-cyclohexancarbonsäure-methylester
Eine Suspension von 3.8 g trans-4-(N-Methansulfonyl-amino)- cyclohexancarbonsäure-methylester, 4.7 mL Bromessigsäure­ tert.butylester und 6.0 g Kaliumcarbonat in 50 mL Aceton wird 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalz- Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird mit Ether verrieben und abgenutscht.
Ausbeute: 4.6 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: 116-118°C,
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
Beispiel XXIII trans-4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-N-methansulfonyl- amino)-cyclohexancarbonsäure
Hergestellt analog Beispiel VIII. Es wird 4 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Nach der Neutralisation wird das organische Lösungsmittel abgedampft und die Lösung abgekühlt. Der Nieder­ schlag wird abgenutscht und getrocknet.
Ausbeute: 2.58 g (88% der Theorie),
Schmelzpunkt: 143-144°C,
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
Beispiel XXIV α-(4-Benzyloxycarbonyl-phenyloxy)-essigsäure-methylester
Zu einer Lösung von 8.0 g 4-Hydroxybenzoesäure-benzylester in 50 mL Dimethylformamid gibt man 5.53 g Kaliumcarbonat und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gibt 3.3 mL Bromessigsäure­ methylester zu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Re­ aktionslösung wird eingedampft und der Rückstand zwischen Was­ ser und Essigester verteilt. Die organische Phase wird mit ge­ sättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 10.5 g (quantitativ),
Schmelzpunkt: 60-62°C,
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).
Beispiel XXV α-(4-Carboxy-phenyloxy)-essigsäure-methylester
Eine Lösung von 10.5 g α-(4-Benzyloxycarbonyl-phenyloxy)- essigsäure-methylester in 100 mL Methanol wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 2 g 10%-igem Palladium auf Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, mit Methylenchlorid nachgewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
Ausbeute: 6.9 g (94% der Theorie),
Schmelzpunkt: 172-176°C,
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
Beispiel XXVI 5-Carboxy-2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol-hydrochlo­ rid
Zu einer Suspension von 1.5 g 5-Ethoxycarbonyl-2-[2-(1-phe­ nylmethyloxycarbonyl-4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol in 40 mL 6N Salzsäure gibt man soviel Methanol, daß eine Lösung ent­ steht. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 4 Stunden bei 60°C. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand (Z-entschütztes Amin) in 50 mL 6N Salzsäure gelöst und 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft.
Ausbeute: 0.84 g (94% der Theorie),
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.2).
Beispiel XXVII 2-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidyl)-ethyl]-5-carboxy- 1,3-thiazol
Zu einer Lösung von 0.82 g 5-Carboxy-2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]- 1,3-thiazol-hydrochlorid in 7 mL 1N Salzsäure gibt man unter Kühlung in Eis-/Wasserbad eine Lösung von 0.74 g Pyrokohlen­ säure-di-tert.butylester in 15 mL Tetrahydrofuran. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktionslösung 24 Stunden bei Raumtempe­ ratur gerührt. Es wird mit 1N Salzsäure angesäuert und die wäß­ rige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten orga­ nischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel abge­ dampft. Aus dem erhaltenen Öl (0.9 g) kristallisiert das Pro­ dukt aus. Es wird abgenutscht und mit wenig Ether gewaschen.
Ausbeute: 0.28 g (27% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 340,
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.2).
Beispiel XXVIII α-(4-Nitrophenyloxy)-essigsäure-ethylester
125,4 g 4-Nitrophenol werden in 1000 mL absolutem Dimethyl­ formamid gelöst und nach Zugabe von 150,6 g getrocknetem Ka­ liumcarbonat 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man tropft unter Rühren 150,6 g Bromessigsäure-ethylester zu und erwärmt 5 Stunden auf 80°C. Die Heizung wird abgeschaltet und die Sus­ pension 15 Stunden gerührt. Die ungelösten anorg. Salze werden abgenutscht und das Filtrat unter vermindertem Druck einge­ dampft. Der Rückstand wird zwischen Essigester und Wasser ver­ teilt. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser extra­ hiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einge­ dampft. Der Rückstand wird mit Petrolether verrieben und ab­ gesaugt.
Ausbeute: 192.0 g (95% der Theorie),
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Methylenchlorid).
Beispiel XXIX α-(4-Nitrophenyloxy)-essigsäure
Zu einer Lösung von 68,2 g Natriumhydroxid in 2 L Wasser gibt man 192,0 g α-(4-Nitrophenyloxy)-essigsäure-ethylester. Nach ca. 4 Stunden ist alles gelöst. Unter gutem Rühren und Kühlen wird die Lösung mit konz. Salzsäure auf pH = 3 gebracht. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 149.6 g (89% der Theorie),
Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid).
Beispiel XXX α-(4-Nitrophenyloxy)-essigsäure-cyclohexylester
Zu 200 ml Cyclohexanol in 500 ml absolutem Methylenchlorid tropft man bei -10°C bis -20°C unter gutem Rühren 36,2 g Thio­ nylchlorid. Nach beendeter Zugabe wird 30 Minuten bei tiefer Temperatur gerührt. Man gibt portionsweise 50,0 g α-(4-Nitro­ phenyloxy)-essigsäure zu. Die Suspension wird 2 Stunden bei -10°C bis -20°C gerührt. Anschließend läßt man langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührt weitere 16 Stunden. Die klare Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand mit Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 66.7 g (94% der Theorie),
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid).
Beispiel XXXI α-(4-Aminophenyloxy)-essigsäure-cyclohexylester
Eine Lösung von 66,7 g α-(4-Nitrophenyloxy)-essigsäure-cyclo­ hexylester in 600 ml Essigester wird mit Wasserstoff in Gegen­ wart von 7.0 g 10-prozentigem Palladium auf Kohle bei Raumtem­ peratur und einem Wasserstoff-Druck von 5 bar hydriert. Nach ca. 2 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Der Kata­ lysator wird abgenutscht und das Filtrat eingedampft. Das er­ haltene Öl wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 59.0 g (99% der Theorie),
Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid).
Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 5-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]- 1,3-thiazol
Zu einer Lösung von 720 mg 5-Carboxy-4-methyl-2-[1-(phenyl­ methyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol, 443 mg 3-(trans- 4-Aminocyclohexyl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid und 1.0 mL Triethylamin in 20 mL Dimethylformamid gibt man 800 mg 2-[(1H)-Benzotriazol-1-yl]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra­ fluorborat und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lö­ sungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser, 1M Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung ge­ waschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rück­ stand wird mit Methylenchlorid/Methanol (50 : 1 bis 30 : 1) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 980 mg (93% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 527,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) trans-3-[1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-imi­ dazolyl]-acrylsäuremethylester
Es wird 4(5)-Imidazolyl-acrylsäuremethylester eingesetzt.
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
(2) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[N-[trans- 4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-N-(3-pyridylmethyl)- aminocarbonyl]-1,3,4-thiadiazol
Massenspektrum: M⁺ = 571,
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
(3) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[trans- 4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1,3,4-thiadiazol
Massenspektrum: M⁺ = 480,
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 4 : 1).
(4) 4-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-amino­ carbonyl]-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thia­ zol
Massenspektrum: M⁺ = 346,
Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.25).
(5) 4-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.25).
(6) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thia­ zol
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(7) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[[trans- 4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-imidazol
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(8) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[[4-(meth­ oxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-imidazol
Massenspektrum: M⁺ = 458,
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(9) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[trans- 2-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- ethenyl]-imidazol
Schmelzpunkt: 223-224°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 460,
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(10) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[trans- 2-[[4-(methoxycarbonylmethyl)-1-piperidyl]-carbonyl]-ethenyl]- imidazol
Schmelzpunkt: 159-160°C (Zers.),
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 01).
(11) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[N-[trans- 4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-N-methyl-aminocarbo­ nyl]-1,3,4-thiadiazol
(12) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[1-(2-meth­ oxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]-1,3,4-thiadiazol
(13) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[trans- 4-[(methoxycarbonylmethyl)-oxy]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1,3,4-thiadiazol
(14) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[1-(meth­ oxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]-1,3,4-thiadiazol
(15) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[[1-(meth­ oxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-methyl]-aminocarbonyl]-1,3,4- thiadiazol
(16) 2-[4-(tert.Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-5-[N-[4-(meth­ oxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-N-methyl-aminocarbonyl]-1,3,4- thiadiazol
(17) 2-[4-(tert.Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-5-[[trans- 4-(methoxycarbonyl-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1,3,4-thiadiazol
(18) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[4-[(2-meth­ oxycarbonyl-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-carbonyl]-1,3,4-thiadiazol
(19) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[2-(4-meth­ oxycarbonyl-1-piperidyl)-ethyl]-aminocarbonyl]-1,3,4-thiadiazol
(20) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[4-(meth­ oxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-carbonylamino]-1,3,4-thiadiazol
(21) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[1-(2-meth­ oxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonylamino]-1,3,4-thiadiazol
(22) 5-[[4-[(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-carbo­ nyl]-4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]- 1,3-thiazol
(23) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[[1-(2-meth­ oxyarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonylamino]-imidazol
(24) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[[[1-(meth­ oxycarbonyl-methyl)-4-piperidyl]-methyl]-carbonylamino]-imida­ zol
(25) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-phenyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thia­ zol
(26) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[4-(phenylmethyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]- 1,3-thiazol
(27) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol
(28) 2-[2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]- 4-methyl-5-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-amino­ carbonyl]-1,3-thiazol
(29) 2-[[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-oxymethyl]- 5-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1,3-thiazol
(30) 2-[2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]- 5-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- tetrazol
(31) 1-[2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]- 4-[N-[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-N-phenylmethyl­ aminocarbonyl]-pyrazol
(32) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[4-[2-(meth­ oxycarbonyl)-2-(methansulfonylamino)-ethyl]-phenyl]-aminocarbo­ nyl]-1,3,4-oxadiazol
(33) 5-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thia­ zol
Schmelzpunkt: 101-104°C
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 20 : 1 : 0.1).
(34) 5-[[[1-(tert.Butyloxycarbonyl-methyl)-4-piperidyl]- methyl]-aminocarbonyl]-4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)- 4-piperidyl]-1,3-thiazol
Massenspektrum: M⁺ = 570
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 20 : 1 : 0.1).
(35) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[[2-(4-eth­ oxycarbonyl-1-piperidyl)-ethyl]-aminocarbonyl]-imidazol
Schmelzpunkt: 166-169°C
Massenspektrum: M⁺ = 477
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
(36) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[4-[(2-meth­ oxycarbonyl-ethyl)-oxy]-piperidinocarbonyl]-imidazol
Schmelzpunkt: 184-185°C
Massenspektrum: M⁺ = 464
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
(37) 1-[2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]- 4-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]­ imidazol
Es wird trans-4-Amino-cyclohexancarbonsäure-methylester-hydro­ chlorid eingesetzt.
Schmelzpunkt: 186°C,
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
(38) 1-[2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]- 4-[[4-(methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-imidazol
Es wird Piperazin-1-yl-essigsäure-methylester-dihydrochlorid eingesetzt.
Schmelzpunkt: 142-143°C,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
(39) 2-[2-[1-(Benzyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]-4-methyl- 5-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1,3-thiazol
Es wird trans-4-Amino-cyclohexancarbonsäure-methylester einge­ setzt.
Schmelzpunkt: 148-151°C,
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
(40) 2-[2-[1-(Benzyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]-4-methyl- 5-[[4-(methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]- 1,3-thiazol
Es wird Piperazin-1-yl-essigsäure-methylester-dihydrochlorid eingesetzt.
Massenspektrum: M⁺ = 528,
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
(41) 4-[[trans-4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-N-methansul­ fonyl-amino)-cyclohexyl]-carbonylamino]-1-(1-tert.butylox­ ycarbonyl-4-piperidyl)-imidazol
Es werden trans-4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-N-methansul­ fonyl-amino)-cyclohexancarbonsäure und 4-Amino-1-[1-(tert.Bu­ tyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-imidazol eingesetzt.
Massenspektrum: M⁺ = 583,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
(42) 5-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-amino­ carbonyl]-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thia­ zol
Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgenutscht.
Massenspektrum: M⁺ = 513,
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(43) 5-[[4-(Cyclohexyloxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocar­ bonyl]-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol
Als Aminkomponente wird α-(4-Aminophenyloxy)-essigsäure-cyclo­ hexylester eingesetzt.
Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgenutscht.
Massenspektrum: M⁺ = 577,
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(44) 5-[[trans-4-(tert.Butyloxycarbonyl-methyloxy)-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]- 1,3-thiazol
Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgenutscht.
Massenspektrum: M⁺ = 557,
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(45) 2-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidyl)-ethyl]- 5-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1,3-thiazol
Es wird trans-4-Amino-cyclohexancarbonsäure-methylester einge­ setzt.
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
Beispiel 2 5-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
Eine Lösung von 960 mg 5-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycar­ bonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol in 5 mL Eisessig und 5 mL 33%igem Bromwasserstoff in Eisessig wird 2 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Man gibt 50 mL Ether zu, nutscht den Nie­ derschlag ab, verreibt den Rückstand mit Aceton, nutscht wieder ab und trocknet im Vakuum.
Ausbeute: 900 mg (quantitativ),
Massenspektrum: M⁺ = 393,
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocar­ bonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
Massenspektrum: M⁺ = 379,
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.25).
(2) 4-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 376
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.25).
(3) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl)-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
Massenspektrum: M⁺ = 389,
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1).
(4) 5-[[4-[(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-car­ bonyl]-4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
(5) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-phenyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
(6) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-(1-piperazinyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
(7) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
(8) 5-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
Massenspektrum: M⁺ = 387,
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.2).
(9) 5-[[[1-(Carboxymethyl)-4-piperidyl]-methyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
Als Edukt wird 5-[[[1-(tert.Butyloxycarbonyl-methyl)-4-piperi­ dyl]-methyl]-aminocarbonyl]-4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycar­ bonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol eingesetzt.
Massenspektrum: M⁺ = 380,
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.25).
(10) 5-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-amino­ carbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
Massenspektrum: M⁺ = 379,
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.25).
(11) 5-[[4-(Cyclohexyloxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocar­ bonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgenutscht.
Massenspektrum: M⁺ = 443,
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.25).
(12) 5-[[trans-4-(Carboxy-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
Es wird 5-[[trans-4-(tert.Butyloxycarbonyl-methyloxy)-cyclo­ hexyl]-aminocarbonyl]-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperi­ dyl]-1,3-thiazol eingesetzt.
Schmelzpunkt: 197°C (Sinterung),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 368,
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.25).
Beispiel 3 4-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid
Eine Lösung von 420 mg 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperi­ dyl]-4-[[trans-4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-amino­ carbonyl]-imidazol in 10 mL Methanol und 10 mL etherischer Salzsäure wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lö­ sungsmittel wird unter verminderten Druck eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und abgenutscht.
Ausbeute: 390 mg (quantitativ),
Massenspektrum: M⁺ = 362,
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 358,
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
(2) 5-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocar­ bonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittelgemisch aus Dioxan/Me­ thanol/etherische Salzsäure (1 : 1 : 1) durchgeführt. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Schmelzpunkt: 211-215°C,
Massenspektrum: M⁺ = 380,
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.2).
(3) 4-[trans-2-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-amino­ carbonyl]-ethenyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 360,
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
(4) 4-[trans-2-[[4-(Methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-car­ bonyl]-ethenyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid
Schmelzpunkt: 159-160°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 361,
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.25).
(5) 5-[N-[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]- N-methyl-aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydro­ chlorid
(6) 5-[[1-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-aminocar­ bonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(7) 5-[[trans-4-[(Methoxycarbonylmethyl)-oxy]-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
(8) 5-[[1-(Methoxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(9) 5-[[[1-(Methoxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-methyl]-amino­ carbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(10) 5-[N-[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-N-methyl­ aminocarbonyl]-2-(1-piperazinyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydro­ chlorid
(11) 5-[[trans-4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-cyclohexyl]-amino­ carbonyl]-2-(1-piperazinyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(12) 5-[[4-[(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-car­ bonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
(13) 5-[[2-(4-Methoxycarbonyl-1-piperidyl)-ethyl]-amino­ carbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(14) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-carbonylamino]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
(15) 5-[[1-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonyl­ amino]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(16) 4-[[1-(2-Methoxyarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonyl­ amino]-1-(4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid
(17) 4-[[[1-(Methoxycarbonyl-methyl)-4-piperidyl]-methyl]-car­ bonylamino]-1-(4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid
(18) 5-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol-hydrochlorid
(19) 5-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-[(4-piperidyl)-oxymethyl]-1,3-thiazol-hydrochlorid
(20) 5-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-tetrazol-hydrochlorid
(21) 4-[N-[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-N-phenyl­ methyl-aminocarbonyl]-1-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-pyrazol-hydro­ chlorid
(22) 5-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-2-(methansulfonylamino)-ethyl]- phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-oxadiazol-hydro­ chlorid
(23) 4-[[2-(4-Methoxycarbonyl-1-piperidyl)-ethyl]-aminocar­ bonyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid
Als Edukt wird Verbindung 35 des Beispiels 1 eingesetzt. Unter den Reaktionsbedingungen erfolgt Umesterung.
Massenspektrum: M⁺ = 363,
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.25).
(24) 4-[4-[(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-piperidinocarbonyl]- 1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 364,
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
(25) 1-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-4-[[trans-4-(methoxycarbonyl)- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-imidazol-dihydrochlorid
Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Massenspektrum: M⁺ = 362,
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.25).
(26) 1-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-4-[[4-(methoxycarbonylmethyl)- 1-piperazinyl]-carbonyl]-imidazol-trihydrochlorid
Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Massenspektrum: M⁺ = 363,
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.25).
(27) 5-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmitttelgemisch aus Dioxan/ Methanol/methanolischer Salzsäure (1 : 1 : 1) durchgeführt.
Schmelzpunkt: 219-225°C (Sinterung),
Massenspektrum: M⁺ = 379,
Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.2).
Beispiel 4 4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid
Eine Lösung von 225 mg 4-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydro­ chlorid in 10 mL 6M Salzsäure wird 16 Stunden bei Raumtempera­ tur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter verminderten Druck eingedampft, der Rückstand mit Aceton verrieben und abge­ nutscht.
Ausbeute: 200 mg (92% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 348,
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.25).
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-1-(4-pi­ peridyl)-imidazol-dihydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 344,
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.25).
(2) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 348,
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.25).
(3) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-methyl- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 379,
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.25).
(4) 4-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-pi­ peridyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid
Der Rückstand wird mit Ether verrieben.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362,
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.25).
(5) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben.
Massenspektrum: M⁺ = 366,
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.2).
(6) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-pi­ peridyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 310-315°C (Zers.),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 363,
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.2).
(7) 5-[N-[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-N-(3-pyridyl­ methyl)-aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihy­ drochlorid
Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird unter verminderten Druck eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet.
Massenspektrum: M⁺ = 457,
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.2).
(8) 4-[trans-2-[(trans-4-Carboxy-cyclohexyl)-aminocarbonyl]- ethenyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 346,
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.25).
(9) 4-[2-[(trans-4-Carboxy-cyclohexyl)-aminocarbonyl]-ethyl]- 1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 348,
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.25).
(10) 5-[N-[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-N-methyl- aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
(11) 5-[[trans-4-(Carboxy-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
(12) 5-[N-[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-N-methyl-aminocarbo­ nyl]-2-(1-piperazinyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(13) 5-[[trans-4-(Carboxy-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbo­ nyl]-2-(1-piperazinyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(14) 5-[[4-[(2-Carboxy-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-carbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
(15) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-carbonylamino]-2-(4-pi­ peridyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
(16) 5-[[4-[(2-Carboxy-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-carbonyl]- 4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid
(17) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-phenyl- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid
(18) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-methyl- 2-(1-piperazinyl)-1,3-thiazol-dihydrochlorid
(19) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-pi­ peridyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid
Es wird 5-[[4-(Cyclohexyloxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-amino­ carbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid eingesetzt.
Schmelzpunkt: 265-268°C (Zers.),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362,
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.25).
(20) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 245-247°C (Sinterung),
Massenspektrum: M⁺ = 365,
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.25).
(21) 5-[[trans-4-(Carboxy)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-2-[(4-pi­ peridyl)-oxymethyl]-1,3-thiazol-hydrochlorid
(22) 5-[[trans-4-(Carboxy)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-tetrazol-hydrochlorid
(23) 4-[N-[trans-4-(Carboxy)-cyclohexyl]-N-phenylmethyl-amino­ carbonyl]-1-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-pyrazol-hydrochlorid
(24) 5-[[4-[2-(Carboxy)-2-(methansulfonylamino)-ethyl]-phenyl]­ aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-oxadiazol-hydrochlorid
25) 4-[[2-(4-Carboxy-1-piperidyl)-ethyl]-aminocarbonyl]-1- (4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 350,
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.25).
(26) 4-[4-[(2-Carboxy-ethyl)-oxy]-piperidinocarbonyl]-1-(4-pi­ peridyl)-imidazol-dihydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 350,
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.25).
(27) 4-[[trans-4-Carboxy-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-1-[2-(4-pi­ peridyl)-ethyl]-imidazol-dihydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 348,
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.25).
Beispiel 5 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-trifluoracetat
Zu einer Lösung von 390 mg 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-pi­ peridyl]-5-[[4-(methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocar­ bonyl]-1,3,4-thiadiazol in 20 mL wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei 0°C 5 mL Trifluoressigsäure. Man rührt 1.5 Stunden bei Raumtemperatur und dampft unter verminderten Druck ein. Der Rückstand wird mit wenig wasserfreiem Methanol verrieben und abgenutscht.
Ausbeute: 120 mg (44% der Theorie),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 377,
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 5-[N-[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]- N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thia­ diazol-dihydrochlorid
Der Rückstand wird in Essigester gelöst und mit 0.5M Natronlau­ ge extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und einge­ dampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Methanol gelöst, mit etherischer Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 472,
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
(2) 4-[[trans-4-(N-Carboxymethyl-N-methansulfonyl-amino)-cyclo­ hexyl]-carbonylamino]-1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid
Es wird 4-[[trans-4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-N-methansul­ fonyl-amino)-cyclohexyl]-carbonylamino]-1-(1-tert.butyloxycar­ bonyl-4-piperidyl)-imidazol eingesetzt. Durch Lösen in 1N Salz­ säure und Abdampfen des Lösungsmittels wird das Hydrochlorid hergestellt.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 428,
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.25).
(3) 4-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-carbonylamino]- 1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid
Der Rückstand wird in Methanol gelöst. Man gibt etherische Salzsäure zu und dampft ein. Das Produkt wird mit Aceton ver­ rieben und abgenutscht.
Massenspektrum: M⁺ = 358,
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
Beispiel 6 4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol
Zu einer Suspension von 180 mg 4-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl­ ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol­ hydrobromid in 10 mL Tetrahydrofuran gibt man soviel Methanol, daß eine klare Lösung entsteht. Man gibt 2 mL Natronlauge zu, rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur und neutralisiert mit 1M Salzsäure. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0.25 über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 200 mg (Produkt enthält anorganische Salze),
Massenspektrum: M⁺ = 365,
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.25).
Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[trans-2-[[4-(Carboxymethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]- ethenyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol
Massenspektrum: M⁺ = 347,
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.25).
(2) 4-[2-[[4-(Carboxymethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-ethyl]- 1-(4-piperidyl)-imidazol
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 350,
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.25).
(3) 5-[[1-(2-Carboxy-ethyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol
(4) 5-[[1-(Carboxy-methyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol
(5) 5-[[1-(Carboxy-methyl)-4-piperidyl]-methylaminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol
(6) 5-[[2-(4-Carboxy-1-piperidyl)-ethyl)-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol
(7) 5-[[1-(2-Carboxy-ethyl)-4-piperidyl]-carbonylamino]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol
(8) 4-[[1-(2-Carboxy-ethyl)-4-piperidyl]-carbonylamino]- 1-(4-piperidyl)-imidazol
(9) 4-[[[1-(Carboxy-methyl)-4-piperidyl]-methyl]-carbonyl­ amino]-1-(4-piperidyl)-imidazol
(10) 5-[[4-(2-Carboxy-ethyl)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-methyl- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol
Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was­ ser (5 : 4) durchgeführt.
Schmelzpunkt: 286-289°C,
Massenspektrum: M⁺ = 373,
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.2).
(11) 1-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-4-[[4-(carboxymethyl)-1-pipe­ razinyl]-carbonyl]-imidazol
Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/absolutem Methanol (1 : 1) verrührt und abgenutscht. Das Filtrat wird eingedampft.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 350,
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.25).
(12) 5-[(trans-4-Carboxy-cyclohexyl)-aminocarbonyl]-4-methyl- 2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol-hydrochlorid
Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was­ ser (5 : 4) durchgeführt. Nach 4 Stunden wird mit 1N Salzsäure angesäuert und überschüssiges Tetrahydrofuran abgedampft. Der Niederschlag wird abgenutscht und mit wenig Wasser gewaschen.
Schmelzpunkt: 285-295°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 379,
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.2).
(13) 5-[[4-(Carboxymethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-4-methyl- 2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol
Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was­ ser (5 : 4) durchgeführt. Nach 4 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft und das Rohprodukt mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (2 : 1 : 0.2) über Kiesel­ gel chromatographiert.
Massenspektrum: M⁺ = 381,
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.2).
(14) 4-[[4-(Carboxymethyloxy)-phenyl]-carbonylamino]-1-(4-pipe­ ridyl)-imidazol
Das organische Lösungsmittel wird abgedampft und die wäßrige Lösung abgekühlt. Der Niederschlag wird abgenutscht.
Massenspektrum: M⁺ = 344,
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.25).
(15) 5-[(trans-4-Carboxy-cyclohexyl)-aminocarbonyl]- 2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-i,3-thiazol-hydrochlorid
Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was­ ser (5 : 4) durchgeführt. Nach 5 Stunden wird mit 1N Salzsäure angesäuert.
Schmelzpunkt: 279-284°C,
Massenspektrum: M⁺ = 365,
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 2 : 1 : 0.2).
Beispiel 7 4-[2-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- ethyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid
Eine Lösung von 770 mg 4-[trans-2-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-ethenyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol­ dihydrochlorid in 25 mL Methanol wird in Gegenwart von 0.2 g 10%igem Palladium auf Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar und bei einer Temperatur von 40°C hydriert. Der Katalysa­ tor wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
Ausbeute: 730 mg (94% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 362,
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.25).
Analog Beispiel 7 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[2-[[4-(Methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]- ethyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 363,
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.25).
(2) 5-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol
Die Hydrierung von 2-[2-[1-(Benzyloxycarbonyl)-4-piperidyl]- ethyl]-4-methyl-5-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-1,3-thiazol erfolgt bei Raumtemperatur. Das Roh­ produkt wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (4 : 1 : 0.2) über Kieselgel chromatographiert.
Schmelzpunkt 168-170°C,
Massenspektrum: M⁺ = 393,
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.2).
(3) 5-[[4-(Methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]- 4-methyl-2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol
Die Hydrierung von 2-[2-[1-(Benzyloxycarbonyl)-4-piperidyl]- ethyl]-4-methyl-5-[[4-(methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]- carbonyl]-1,3-thiazol erfolgt bei Raumtemperatur. Das Rohpro­ dukt wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (4 : 1 : 0.2) über Kieselgel chromatographiert.
Massenspektrum: M⁺ = 394,
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.2).
Beispiel 8 5-[[4-(Cyclohexyloxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbo­ nyl]-4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid
Eine Lösung von 150 mg 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-ami­ nocarbonyl]-4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid in 15 g Cyclohexanol und 10 mL etherischer Salzsäure wird 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Der Ether wird abdestilliert und die Reaktionslösung 4 Stunden bei 60°C gerührt. Das Cyclohexa­ nol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und abgenutscht.
Ausbeute: 135 mg (75% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 457,
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 2 : 1 : 0.25).
Analog Beispiel 8 wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 5-[[[1-(Methoxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-methyl]- aminocarbonyl]-4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol­ hydrochlorid
Die Umsetzung erfolgt in Methanol/etherischer Salzsäure (3 : 1). Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 395,
Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 4 : 1 : 0.2).
Beispiel 9 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[[4-(methoxy­ carbonyl-methyloxy)-phenyl]-carbonylamino]-imidazol
Zu einer Suspension von 340 mg α-(4-Carboxy-phenyloxy)-essig­ säure-methylester in 10 mL Thionylchlorid gibt man soviel Me­ thylenchlorid, daß eine Lösung entsteht. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft das Lösungsmittel ein. Zu diesem Feststoff gibt man 430 mg rohes 4-Amino-1-[1-(tert.Butyloxycar­ bonyl)-4-piperidyl]-imidazol in 40 mL Essigester und 1.0 mL Triethylamin in 20 mL Tetrahydrofuran und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird mit Wasser, gesättig­ ter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalz-Lö­ sung extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und das Rohprodukt mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (18 : 1 : 0.1) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 310 mg (42% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 458,
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo­ niak = 9 : 1 : 0.1).
Beispiel 10 Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff|2,5 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad 1,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 11 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff|35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 12 Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff|50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 13 Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff|350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 mg
600,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 14 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff|50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg
160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 15 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff|350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg
430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims (15)

1. 5gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I in der
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der FormelnA-B-N,
A-B-CH oder
A-B-C,in denen
A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un­ substituierte Methylengruppe durch die Ra-N Gruppe ersetzt st, welche zusätzlich durch eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carb­ oxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in α-Stellung zu einem Stick­ stoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy­ gruppe substituiert sein kann, und in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Phenylalkyl­ gruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 6 Koh­ lenstoffatomen, eine Phenylalkoxycarbonylgruppe, eine Alke­ nyloxycarbonylgruppe mit insgesamt 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlen­ stoffatomen oder eine R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe, in der
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cy­ cloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl­ alkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff­ atomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff­ atomen oder eine Phenylgruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlen­ stoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellen,
und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7gliedrigen Azacy­ cloalkylgruppen eine CH-Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7gliedrigen Azacycloalkylgruppen eine -CH₂-CH Einheit durch eine -CH=C Einheit und in den so gebildeten Piperazinyl- oder Homopipera­ zinylringen eine oder zwei Methylengruppen, die benachbart zu dem Stickstoffatom in 4-Stellung stehen, jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können,
eine Pyridyl- oder Chinuclidinylgruppe,
B eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alke­ nylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine -O(CH₂)n-, -(CH₂)nO-, -S(CH₂)n-, -(CH₂)nS-, -CONR₃-, -R₃NCO-, NR₃(CH₂)n- oder -(CH₂)nNR₃-Gruppe, in denen
n die Zahl 1 oder 2 und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Pyri­ dylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stick­ stoffatom des Restes A oder mit einem Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,
oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocy­ clus gebunden ist,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der FormelnRbO-CO-F-E-D-N,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,in denen
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁-, -NR₃SO₂-W₁-, -CO-(CH₂)n-O oder -CO-(CH₂)n-NR₃-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfo­ nylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen
R₃ und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
W₁ eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
W₂ eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
E eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, R₃O- oder R₃O-CO-CH₂-O-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R₃ wie vorstehend er­ wähnt definiert ist,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen-, Pyridazinylen- oder Triazinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch ein Chloratom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei zusätzlich eine oder zwei -CH=N-Gruppen je­ weils durch eine -CO-NR₃-Gruppe, in der R₃ wie vorstehend er­ wähnt definiert ist, ersetzt sein können und eines der Stick­ stoffatome statt an den Rest R₃ auch an den Rest F, sofern die­ ser keine Bindung darstellt, gebunden sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe­ nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 5 Koh­ lenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoff­ atom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methy­ lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe­ nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Koh­ lenstoffatomen, in der eine oder zwei CH-Einheiten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, R₃O-, R₃S-, R₃R₃N-, R₃O-CO-, R₄CO-NR₃-, R₅O-CO-NR₃-, R₄SO₂-NR₃- oder R₃R₃N-CO-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder ver­ zweigte Alkylen- oder Alkenylengruppe, in denen jeweils der Al­ kylenteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkenylenteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine -Y-W₁-Gruppe, in der
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl -, Phenyl - oder Pyridylgruppe,
R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine -CO-, Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sul­ fonyl-, -NR₃-, -N(COR₄)-, -N(SO₂R₄)-, -CO-NR₃- oder -NR₃-CO- Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebun­ den ist,
und Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Al­ kenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl­ gruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der R₁ und R₂ wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO- Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick­ stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin­ dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefelatom, eine HN,
R₄N, R₇C oder (R₇)₂C Gruppe oder ein N-Atom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe­ nylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom, eine R₇C
oder (R₇)₂C Gruppe, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder auch zwei benachbarte Reste der Reste X₁ bis X₅ zusammen eine o-Phenylengruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je­ weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge­ mische und deren Salze.
2. 5gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen der Heterocyclus einen Furan-, Tetrahy­ drofuran-, 2,3-Dihydro-furan-, 2,5-Dihydro-furan-, Thiophen-, 2,3-Dihydro-thiophen-, 2,5-Dihydro-thiophen-, Tetrahydrothio­ phen-, Pyrrol-, Indol-, Isoindol-, 2,3-Dihydro-indol-, 2,3-Di­ hydro-isoindol-, Imidazol-, 4,5-Dihydro-imidazol-, Tetrahydro­ imidazol-, Benzimidazolin-, Pyrazol-, 4,5-Dihydro-pyrazol-, 2,3-Dihydro-pyrazol-, Indazol-, 2,3-Dihydroindazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxazolin-, Oxazolidin-, Isoxazolin-, Thiazol-, Iso­ thiazol-, Thiazolin-, Thiazolidin-, 1,3,4-Oxadiazol-, 1,2,4- Oxadiazol-, 1,3,4-Thiadiazol-, 1,2,4-Thiadiazol-, 1,2,3-Tria­ zol-, 1,2,4-Triazol- und Tetrazolring darstellt,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze.
3. 5gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln A-B-N,
A-B-CH oder
A-B-C,in denen
A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un­ substituierte Methylengruppe durch die Ra-N Gruppe ersetzt ist, welche zusätzlich durch eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carb­ oxy- oder Alkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkoxycar­ bonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder eine R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe, in der
R₁ eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Alkoxy- oder Cyclo­ alkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cy­ cloalkylteil und
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7gliedrigen Azacy­ cinoalkylgruppen eine CH- Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7gliedrigen Azacycloalkylgruppen eine -CH₂-CH Einheit durch eine -CH=C Einheit ersetzt sein kann,
eine Pyridyl- oder Chinuclidinylgruppe,
B eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke­ nylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine -OCH₂-, -CH₂O-, -SCH₂-, -CH₂S-, -CONR₃-, -R₃NCO-, -NR₃CH₂- oder -CH₂NR₃-Gruppe, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Pyri­ dylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stick­ stoffatom des Restes A oder mit einem ein Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,
oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocy­ clus gebunden ist,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der FormelnRbO-CO-F-E-D-N,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,in denen
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁-, -NR₃SO₂-W₁-, -CO-CH₂-O- oder -CO-CH₂-NR₃-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen
R₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
W₁ eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
W₂ eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
E eine Phenylengruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, R₃O- oder R₃O-CO-CH₂-O-Gruppen substituiert sein kann, wobei R₃ wie vor­ stehend erwähnt definiert ist,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida­ zinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch eine Al­ kyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine 1,4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei CH-Ein­ heiten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich jeweils eine zu einem Stickstoffatom benach­ barte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,3-Cyclohexylengruppe, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei dann zusätzlich eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo­ nylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,3-Pyrrolidinylen-, 2-Oxo-1,3-pyrrolidinylen-, 5-Oxo-1,3- pyrrolidinylen- oder 1,4-Homopiperazinylengruppe,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridyl-, R₃O-, R₄CO-NR₃-, R₅O-CO-NR₃-, R₄SO₂-NR₃- oder R₃R₃N-CO-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit in bis 5 Kohlenstoffatome oder eine -Y-W₁-Gruppe, in der
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe,
R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, -NR₃-, -N(COR₄)- oder -N(SO₂R₄)-Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist,
und Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der R₁ und R₂ wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO- Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick­ stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin­ dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefelatom, eine HN, R₄N, R₇C oder (R₇)₂C Gruppe oder ein N-Atom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe­ nylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom, eine R₇C oder(R₇)₂C Gruppe, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder auch zwei benachbarte Reste der Reste X₁ bis X₅ zusammen eine o-Phenylengruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je­ weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi­ sche und deren Salze.
4. 5gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln A-B-N,
A-B-CH oder
A-B-C,in denen
A eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in der eine unsubstituierte Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch die Ra-N Gruppe ersetzt ist, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-2-Alkyl-, C1-4-Alkoxycarbon­ yl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt,
und zusätzlich in den so gebildeten 4-Piperidinylgruppen eine CH-Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
B eine Bindung, eine C1-2-Alkylen-, -OCH₂- oder -CH₂O-Gruppe,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der FormelnRbO-CO-F-E-D-N,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,in denen
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -W-CO-NR₃-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁- oder -CO-CH₂-O-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Hetero­ cyclus gebunden sind, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, Benzyl- oder Pyri­ dylmethylgruppe,
W₁ eine C1-2-Alkylengruppe und
W eine C1-2-Alkylen- oder Vinylengruppe darstellen,
E eine 1,4-Phenylengruppe, die durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxymethoxy- oder Methoxycarbonylmethoxygruppe substituiert sein kann,
eine 1,4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei CH-Einhei­ ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine R₄CO-NR₃- oder R₄SO₂-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine -Y-W₁-Gruppe, in denen
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine -NR₃- oder -N(SO₂R₄)-Gruppe dar­ stellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist sowie
R₃ und R₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
und Rb eine C1-4-Alkyl-, Cyclohexyl- oder Benzylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick­ stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin­ dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ eine HN, R₄N oder R₇C Gruppe oder ein Stickstoffatom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine C1-2-Alkyl- oder Phenylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe bedeuten, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi­ sche und deren Salze.
5. 5gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1, in der
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln A-B-N,
A-B-CH oder
A-B-C,in denen
A eine Cyclohexylgruppe, in der eine unsubstituierte Methylen­ gruppe in 4-Stellung durch die Ra-N Gruppe ersetzt ist, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxycarbonyl- oder Ben­ zyloxycarbonylgruppe darstellt,
B eine Bindung oder eine C1-2-Alkylengruppe,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der FormelnRbO-CO-F-E-D-N,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,in denen
D eine -CO-, -CH₂CH₂-CO-, -CH=CH-CO-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -CH₂CH₂-CO-NR₃-, -CO-NR₃-CH₂- oder -CO-NR₃-CH₂CH₂-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Car­ bonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Heterocy­ clus gebunden sind, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Pyridylmethylgruppe dar­ stellt,
E eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe,
F eine Bindung,
eine -CH₂-, -CH₂CH₂-, -O-CH₂-, -O-CH₂CH₂- oder -N(SO₂CH₃)-CH₂- Gruppe,
und Rb eine C1-4-Alkyl- oder Cyclohexylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick­ stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin­ dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der
R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefel- oder Stickstoff­ atom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe bedeuten, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi­ sche und deren Salze.
6. Folgende 5gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
  • (1) 4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1-(4-piperidyl)-imidazol,
  • (2) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol,
  • (3) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-methyl- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol,
  • (4) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol,
  • (5) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-pi­ peridyl)-1,3,4-thiadiazol,
  • (6) 5-[[trans-4-(Carboxy-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol,
  • (7) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-pi­ peridyl)-1,3-thiazol,
  • (8) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol,
  • (9) 4-[[trans-4-Carboxy-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-1-[2-(4-pi­ peridyl)-ethyl]-imidazol,
deren C1-4-Alkyl- und Cyclohexylester sowie deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min­ destens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder or­ ganischen Säuren oder Basen.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgli­ ches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter­ aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungs­ mittel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra ein Wasserstoffatom und Rb mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe die für Rb in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist, Ra die für Ra in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist und Rb ein Wasserstoff­ atom oder Ra und Rb jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der FormelnA′-B-N,
A′-B-CH oder
A′-B-C,in denen
B wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und
A′ die für A in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich einen für eine Iminogruppe abspaltba­ ren Schutzrest enthält,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der FormelnRb′O-CO-F-E-D-N,
Rb′O-CO-F-E-D-CH oder
Rb′O-CO-F-E-D-C,in denen
F, E und D wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Rb′ die für Rb in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutun­ gen aufweist und zusätzlich einen für eine Hydroxygruppe einer Carboxylgruppe abspaltbaren Schutzrest darstellt, wobei jedoch mindestens einer der Reste A′ oder Rb′ eine abspaltba­ ren Schutzrest enthalten oder darstellen muß,
und die übrigen der Reste X₁ bis X₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo­ lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For­ mel I, in der Ra ein Wasserstoffatom und Rb mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe die für Rb in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist, Ra die für Ra in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist und Rb ein Wasserstoff­ atom oder Ra und Rb jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, übergeführt wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der vier der Reste X₁ bis X₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 de­ finiert sind und der letzte Rest der Reste X₁ bis X₅ eine RbO-CO-F-E-D-CH, Rb-CO-F-E-D-N oder Rb-CO-F-E-D-C Gruppe darstellt, in denen
D eine -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁- oder -NR₃SO₂-W₁-Gruppe oder D zusammen mit dem Wasserstoffatom einer im Rest E vorhandenem Iminogruppe eine -CO- oder -W-CO-Gruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen FormelU₁-E-F-CO-ORb (IV)in denen
E, F, Rb mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe sowie vier der Reste X₁ bis X₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
der letzte der Reste X₁ bis X₅ eine Z₁-CO-, Z₁-SO₂-, Z₁-CO-W- oder Z₁-SO₂-W₁-Gruppe und
U₁ ein Wasserstoffatom einer Iminogruppe des Restes E, eine HNR₃- oder HNR₃-W₁-Gruppe oder
der letzte der Reste X₁ bis X₅ eine HNR₃- oder HNR₃-W₁-Gruppe und
U₁ eine Z₂-CO-, Z₂-SO₂-, Z₂-CO-W₁- oder Z₂-SO₂-W₁-Gruppe bedeu­ ten, in denen
R₃, W und W₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
Z₁ oder Z₂ eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeutet,
umgesetzt wird oder
c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der D eine -CH₂CH₂-CO-NR₃- oder -CH₂CH₂CH₂-CO-NR₃-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
X₁ bis X₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind mit der Maßgabe, daß D im zweitem der Reste X₁ bis X₅ eine Alkenylen­ gruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen enthält, katalytisch hydriert wird oder
d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl­ gruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit je­ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allge­ meinen Formel in der
X₁ bis X₅ mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 defi­ niert sind, daß Rb ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelHO-Rb (VII)oder mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₃-Rc (VIII)in denen
Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke­ nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgrup­ pe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil,
Rc eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke­ nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgru­ ppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der
R₁ und R₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Z₃ eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird und erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6689787B1 (en) 1998-12-23 2004-02-10 G. D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and radiation therapy as combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
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