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DE19539409C2 - Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik - Google Patents

Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik

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DE19539409C2
DE19539409C2 DE19539409A DE19539409A DE19539409C2 DE 19539409 C2 DE19539409 C2 DE 19539409C2 DE 19539409 A DE19539409 A DE 19539409A DE 19539409 A DE19539409 A DE 19539409A DE 19539409 C2 DE19539409 C2 DE 19539409C2
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dye
dyes
branched
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DE19539409A
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Bjoern Riefke
Werner Weitschies
Dieter Heldmann
Violetta Sudmann
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Bayer Pharma AG
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Institut fuer Diagnostikforschung GmbH
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Description

Die Erfindung betrifft mit Polymethinfarbstoffen beladene kolloidale Systeme, deren Verwendung als Kontrastmittel in der Nahinfrarot-Diagnostik sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Da biologisches Gewebe eine relativ hohe Durchlässigkeit für langwelliges Licht des Wellenlängenbereiches von 700 bis 1000 nm besitzt, steht dem Diagnostiker hiermit neben den modernen bildgebenden Verfahren, wie Röntgen, die Magnetresonanztomographie oder die Ultraschalldiagnostik, ein völlig anderes Verfahren zur bildlichen Gewebedar­ stellung zur Verfügung.
Dabei kann sowohl die Detektion der nicht absorbierten Strahlung in Form einer Transmissionsdarstellung als auch die nach Bestrahlung mit nahinfrarotem Licht emittierte Fluoreszenzstrahlung gewebespezifische Informationen liefern.
Das wesentliche Problem bei der Nutzung von nahinfraroter Strahlung ist die außerordentlich starke Streuung des Lichtes, so daß selbst bei unterschiedlichen photophysi­ kalischen Eigenschaften von einem scharf begrenzten Objekt und seiner Umgebung sich dieses Objekt nur un­ scharf abzeichnet. Das Problem nimmt mit wachsender Entfernung des Objektes von der Oberfläche zu und kann als hauptsächlicher limitierender Faktor sowohl bei der Transillumination als auch bei der Detektion von Fluores­ zenzstrahlung angesehen werden.
Zur Verbesserung der Differenzierung zwischen normalem und erkranktem Gewebe können geeignete Fluoreszenzfarb­ stoffe beitragen, die sich im erkrankten Gewebe (insbesondere Tumoren) anreichern und ein spezifisches Absorptions- und Emissionsverhalten besitzen. Die durch Absorption des Farbstoffes bewirkte Änderung des (gestreuten) eingestrahlten Lichtes oder die durch die Anregerstrahlung induzierte Fluoreszenz wird detektiert und liefert die eigentlichen gewebespezifischen Informa­ tionen.
Für die Lokalisation und Abbildung von Tumoren wurden bisher hauptsächlich die für eine Anwendung in der Photo­ dynamischen Therapie (PDT) konzipierten Photosensibilisa­ toren, u. a. Porphyrine, Chlorine, Phthalocyanine, Naphthalocyanine, verwendet (Bonnett R.; New photosensi­ tizers for the photodynamic therapy of tumours, SPIE Vol. 2078 (1994)). Verbindungen aus den aufgeführten Klassen haben den gemeinsamen Nachteil, daß sie im Wellenlängen­ bereich von 700-1000 nm nicht oder nur gering absorbie­ ren. Die photosensibilisierende Wirkung dieser Farbstoffe ist für ein reines, wirkungsfreies Diagnostikum uner­ wünscht. Darüber hinaus besitzen die aufgeführten Farb­ stoffe häufig eine geringe Photostabilität.
Im Gegensatz dazu besitzen Farbstoffe aus der Klasse der Polymethine Absorptions- und Fluoreszenzeigenschaften, die durch hohe Absorptionskoeffizienten zwischen 700 und 1000 nm und hinreichende Fluoreszenzquantenausbeuten charakterisiert sind. Die photosensibilisierende Wirkung der Polymethine ist vernachlässigbar, die Photostabilität überwiegend sehr hoch.
Durch die Überführung von Fluoreszenzfarbstoffen in kolloidale Systeme kann eine deutliche Veränderung in deren pharmakokinetischer Eigenschaften erzielt werden. Hierdurch kann eine Gewebs- oder organspezifische bzw. ortsspezifische Anreicherung derart formulierter Fluoreszenzfarbstoffe erreicht werden.
Darüber hinaus ist zur Applikation in Form wäßriger Lösungen eine große Hydrophilie der Farbstoffe erforderlich, um für eine Bildgebung ausreichende Mengen an Farbstoff in Form wäßriger Lösungen in den Körper einbringen zu können.
Es ist bekannt, daß die Überführung der Farbstoffe in kolloide Systeme zu einer Erhöhung der applizierbaren Dosis führen kann.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Kontrastmittel zur Verfügung zu stellen, welches sich in hohem Maße in den zu untersuchenden Geweben anreichert und dort unter Ausnutzung nahinfraroter Strahlung nachge­ wiesen werden kann.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Schaffung von Kontrastmitteln gelöst, welche kolloidale, farbstoff­ beladene Systeme enthalten, wobei diese Kolloide einen Größenbereich von 5 nm bis 10 µm aufweisen und mindestens einen im Wellenlängenbereich von 600 bis 1200 nm absor­ bierenden und/oder fluoreszierenden Farbstoff enthalten. Zur Definition von Kolloiden siehe Hunnius, Pharmazeu­ tisches Wörterbuch, 6. Auflage, Berlin, de Gruyter 1986, S. 589 f., wobei im vorliegenden Text auch grobdisperse Systeme mit Teilchengrößen bis 10 µm unter dem Begriff kolloidale Systeme gefaßt werden.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß sich kolloidale, farbstoffbeladene Systeme im Bereich von lokalen Entzün­ dungen oder Tumoren anreichern. Diese Anreicherung ist für die Darstellung der Tumoren oder Entzündungen mit Hilfe der NIR-Diagnostik hervorragend geeignet.
Überraschenderweise wurde ferner gefunden, daß die erfin­ dungsgemäßen Kontrastmittel von bestimmten Zellen, bei­ spielsweise von Kupferzellen der Leber, rasch abgebaut werden, was zu einer schnellen Abnahme der Kolloidkonzen­ trationen im Blut führt, während die Kolloidteilchen, welche bereits vom Zielgewebe aufgenommen wurden, wesent­ lich langsamer abgebaut werden. Dadurch wird das blutspiegelbedingte Grundrauschen stark reduziert, was die Darstellungen der Läsionen verbessert und/oder zu einem früheren Zeitpunkt möglich macht.
Die Erfindung betrifft somit farbstoffbeladene kolloidale Systeme, enthaltend kolloidale Teilchen einer Teilchen­ größe zwischen 5 nm-10 µm, in oder an deren Wände und/oder Hohlräume Farbstoffmoleküle integriert, adhe­ riert bzw. eingeschlossen sind.
Geeignet sind Systeme, bei denen die Farbstoffe in kol­ loidale Teilchen integriert sind, die aus bioabbaubarem partialsynthetischem oder naturidentischem Material bestehen. Die Eigenschaften und Methoden zur Darstellung geeigneter kolloidaler Teilchen sind z. B. in J. B. Boyett, C. W. Davis, Injectable Emulsions and Suspensions, in: H. A. Liebermann, M. M. Rieger, G. S. Banker (eds.), Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Vol. 2; Marcel Dekker, New York, 1988, p. 379-­ 416, beschrieben.
Besonders geeignet sind Systeme, bei denen das syntheti­ sche, polymere Material aus der nachfolgenden Gruppe ausgewählt ist: Poly-ε-caprolacton, Polymilchsäure, Poly­ glycolsäure, sowie Copolymere aus Polymilchsäure und Polyglycolsäure, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxyvale­ riansäure, sowie Copolymere aus Polyhydroxybuttersäure und Polyhydroxyvaleriansäure, Polyaminosäuren, Polyal­ kylcyanoacrylate, Polyamide, Polyacryldextran, Polyacryl­ stärke, Polyacrylsaccharid, Polyacrylamid, Polyester, Poly(ortho)ester, Polyphosphorene, Copolymere aus Milch­ säure und/oder Glykolsäure mit Polyoxyethylen. Als natür­ liche oder partialsynthetische biologisch abbaubare polymere Materialien werden insbesondere Proteine wie Albumine, Collagen, Gelatine, Hämoglobin oder Fibrinogen sowie Stärken, Dextrane, Chitin und Chitosan bevorzugt.
Besonders geeignet sind auch amphiphile Substanzen, die entweder den Fluoreszenzfarbstoff in kolloidalen Teilchen einschließen oder zusammen mit dem Fluoreszenzfarbstoff kolloidale Teilchen bilden. Bevorzugt sind hier Phospho­ lipide, Fettsäuren, Fettalkohole, Cholesterol, Ester oder Ether aus Fettalkoholen oder Fettalkoholen und Fettsäu­ ren, Zuckerderivate mit Fettsäuren oder Polyoxyethylen, Ester oder Ether von Phospholipiden, Fettsäuren, Fettal­ koholen mit Polyoxyethylen, Gallensäuren, Derivate des Sorbitans mit Polyoxyethylen oder Fettsäuren oder Fettal­ koholen sowie deren Kombinationen.
Bevorzugte erfindungsgemäße Kontrastmittel enthalten Kolloide aus Proteinen, wie Albumine, Collagen, Gelatine, Hämoglobin oder Fibrinogen, oder Stärken und Stärke­ derivaten, Dextranen, Chitin oder Chitosan.
Weiterhin bevorzugte erfindungsgemäße Kontrastmittel enthalten Kolloide aus Phospholipiden, Fettsäuren, Fett­ alkoholen, Cholesterol, Estern aus Fettalkoholen und Fettsäuren, Ether aus Fettalkoholen, Zuckerderivaten mit Fettsäuren oder Polyoxyethylen, Estern oder Ether von Phospholipiden, Fettsäuren oder Fettalkoholen mit Poly­ oxyethylen, Gallensäuren, Derivaten des Sorbitans mit Polyoxyethylen, Fettsäuren oder Fettalkoholen sowie Kombinationen der genannten Stoffe.
Insbesondere bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen Kontrastmittel, welche Polyester von α-, β-, γ- oder ε- Hydroxycarbonsäuren, Polyalkylcyanoacrylate, Polyamino­ säuren, Polyamide, polyacrylierte Saccharide oder Poly(ortho)ester als Kolloide enthalten.
Die für das erfindungsgemäße kolloidale Nahinfrarotdia­ gnostikum verwendeten Farbstoffe zeichnen sich dadurch aus, daß sie im Wellenlängenbereich von 600 bis 1200 nm absorbieren und fluoreszieren, Absorptionskoeffizienten von ca. 100 000 l mol-1 cm-1 und höher und, soweit Fluo­ reszenz erwünscht ist, Fluoreszenzquantenausbeuten größer 5% aufweisen.
Die verwendeten Farbstoffe gehören zur Klasse der Polyme­ thinfarbstoffe und sind aus folgender Gruppe ausgewählt: Cyanin-, Styryl-, Merocyanin-, Squarain-, Oxonolfarbstof­ fe.
Bevorzugt sind Farbstoffe aus der Klasse der Cyaninfarb­ stoffe mit Absorptions- und Fluoreszenzmaxima zwischen 700 und 1000 nm und Extinktionskoeffizienten von ca. 140 000 l mol-1 cm-1 und mehr, die einen oder mehrere unsub­ stituierte und/oder Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoff enthaltende, verzweigte oder unverzweigte, acyklische oder zyklische, gegebenenfalls aromatische Kohlenstoff- wasserstoffreste tragen.
Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel enthalten als Farb­ stoff einen Cyanin-, einen Styryl-, einen Merocyanin-, einen Squarain-, einen Oxonolfarbstoff oder ein Gemisch aus den genannten Farbstoffen.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Kontrastmittel, welche einen Farbstoff aus der Klasse der Cyaninfarbstoffe oder Squarainfarbstoffe enthalten.
Bevorzugt sind ferner erfindungsgemäße Kontrastmittel, bei denen der Farbstoff mit einem oder mehreren unver­ zweigten, verzweigten, cyclischen oder polycyclischen Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkyl-Resten mit jeweils bis zu 60 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit Halo­ genatomen, Hydroxy-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycar­ bonyl-, Amino-, Aldehyd-, Oxo-, Oxy- oder Alkoxy-Gruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert sind und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Hetero­ atome aus der Reihe O, N, S oder P unterbrochen und/oder substituiert sind, substituiert ist.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Kontrastmittel, bei denen mindestens ein Farbstoff der allgemeinen Formel I, II oder III
worin
R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 und R10 gleich oder unter­ schiedlich sind und unabhängig voneinander für einen Rest -COOE1, -CONE1E2, -NHCOE1, -NHCONHE1, -NE1E2, - OE1, -SO3E1, -SO2E1, -SO2NE1E2, -E1, für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Nitrogruppe ste­ hen, oder wobei an jeweils zwei einander benachbarten Resten R1, R2, R3 oder R4 bzw. R7, R8, R9 oder R10 unter Berücksichtigung der dazwischen liegenden C- Atome 5- bis 6-gliedrige Ringe anneliert sind, welche gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sind und gege­ benenfalls mit den Resten -COOE1, -CONE1E2, -NHCOE1, -NHCONHE1, -NE1E2, -OE1, -SO3E1, -SO2E1, -SO2NE1E2 substituiert sind,
worin
E1 und E2 gleich oder verschieden sind und unab­ hängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder un­ verzweigte C1-C50-Alkyl-Kette, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine cy­ klische C5-C6- oder eine bicyklische C10-Einheit formen, stehen, welche durch Sauerstoffato­ me, Schwefelatome, Stickstoffatome, Carbonsäure­ ester-, Carbonsäureamid-, Harnstoff-, Thioharn­ stoff-, Carbamat-, Ether-Gruppierungen unterbrochen und/oder substituiert sind,
oder für eine Hydroxypolyoxyethylen- oder Me­ thoxypolyoxyethylenkette oder für eine verzweigte oder unverzweigte C1-C10-Alkylkette, die durch 1 bis 19 Fluoratome substituiert ist, stehen, R5 und R6 unabhängig voneinander für einen Rest -E1 oder für eine C1-C4-Sulfoalkylkette stehen,
wobei E1 die oben angegebene Bedeutung hat
Q für ein Fragment
worin R11 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, einen Rest -NE1E2, -OE1 oder -E1 oder eine Nitrogruppe bedeutet,
R12 für ein Wasserstoffatom oder einen Rest -E1 steht,
b für die Zahl 0, 2 oder 3 steht,
wobei E1 und E2 die oben angegebene Bedeutung haben,
steht,
X und Y gleich oder unterschiedlich sind und unabhän­ gig voneinander für O, S, -CH=CH- oder ein Fragment
stehen,
worin
R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasser­ stoff, eine gesättigte oder ungesättigte, ver­ zweigte oder unverzweigte C1-C15-Alkylkette, wo­ bei gegebenenfalls die Reste R13 und R14 unter Ausbildung eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes mit­ einander verknüpft sind, stehen, welche gegebe­ nenfalls durch Sauerstoffatome und/oder durch Hy­ droxygruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlens­ toffatomen, Carbonsäureester- und/oder Carbon­ säureamideinheiten unterbrochen und/oder substi­ tuiert sind,
oder deren Carbonsäure- und/oder Sulfonsäure-Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organi­ schen Kationen
enthalten ist.
Kationen können Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Gadolinium, sowie Lysin, Glutamin und Methylglutamin sein.
Farbstoffe mit positiver Gesamtladung liegen bevorzugt als Iodide, Bromide oder Perchlorate vor.
Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel können ferner minde­ stens zwei Farbstoffe enthalten, welche unterschiedliche photophysikalische und/oder pharmakologische Eigenschaf­ ten aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel können zusätzlich in der Galenik übliche Hilfs- und Trägerstoffe sowie Verdün­ nungsmittel enthalten.
Die Darstellung der Farbstoffe erfolgt nach literaturbe­ kannten Verfahren, wie beispielsweise Hamer, F. M., The Cyanine Dyes and Related Compounds, John Wiley and Sons, New York, 1964; Bioconjugate Chem. 4 (1993) 105-11; Anal. Biochem. 217 (1994) 197-204; Tetrahedron 45 (1989) 4845- 66; Anal. Chim. Acta 282 (1993) 633-641; Dyes Pigm. 21 (1993) 227-234; EP 0 591 820 A1.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Kontrastmittel für die In-vivo Fluoreszenz- und Absorptionsdiagnostik im Nahinfrarotbereich.
Die In-vivo-Diagnose unter Verwendung der erfindungsgemä­ ßen Kontrastmittel erfolgt bevorzugt nach intravenöser Gabe der Substanzen durch Einstrahlung von monochromati­ schen Licht aus dem Wellenlängenbereich von 600 bis 1200 nm und der ortsabhängigen Detektion der nicht absorbier­ ten Strahlung und/oder der Fluoreszenzstrahlung. Aus den erhaltenen Daten wird ein synthetisches Bild erzeugt.
Die Darstellung des erfindungsgemäßen Diagnostikums erfolgt in Anlehnung an die in der Literaturbeschriebenen Methoden zur Darstellung kolloidaler Teilchen, wobei den Reaktionsgemischen ein oder mehrere Farbstoffe zugesetzt werden. Durch die Wahl der Farbstoffkonzentration im Reaktionssystem kann der Beladungsgrad variiert werden.
Bevorzugt werden die oben beschriebenen organischen Materialien zusammen mit einem oder mehreren Farbstoffen in einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmitteln gelöst und anschließend gege­ benenfalls nach Zusatz eines weiteren Lösungsmittels in Wasser emulgiert, wobei der Emulsion gegebenenfalls ein Emulgator zugesetzt werden kann. Das erhaltene kolloidale System kann anschließend filtriert und gegebenenfalls durch Trocknungsmaßnahmen, wie z. B. Gefriertrocknung, stabilisiert werden.
Diese Kontrastmittel werden nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt, gegebenenfalls unter Verwendung üblicher Hilfs- und/oder Trägerstoffe sowie Verdünnungs­ mitteln und dergleichen. Dazu gehören physiologisch verträgliche Elektrolyte, Puffer, Detergentien, Emulgato­ ren und Substanzen zur Anpassung der Osmolalität sowie zur Verbesserung der Stabilität und Löslichkeit, wie beispielsweise Cyclodextrine. Durch die in der Pharmazie gebräuchlichen Maßnahmen ist für die Sterilität der Zubereitungen bei der Herstellung und insbesondere vor der Applikation zu sorgen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1: Herstellung einer 1,1',3,3,3',3'-Hexamethylindotricarbo­ cyaniniodid enthaltenden partikulären Suspension
7,6 mg Hexamethylindotricarbocyaniniodid und 0,2 g eines Copolymeren aus Milchsäure und Glykolsäure mit einer Molmasse von ca. 15000 g/mol werden in 2,5 ml Methylen­ chlorid gelöst. Die Lösung wird unter heftigem Rühren in 20 ml einer zuvor 15 Minuten bei 121°C autoklavierten 2%igen Lösung von Gelatine gegeben. Es wird 45 Minuten lang weitergerührt. Die entstandene Suspension wird in Portionen à 5 ml in 20 ml fassende Glasgefäße abgefüllt und direkt mit flüssigem Stickstoff eingefroren. An­ schließend wird die gefrorenen Suspension gefriergetrock­ net. Nach Resuspendieren einer Portion mit 5 ml 0,9%iger Kochsalzlösung enthält die Suspension ca. 1010 Hexamethylindotricarbocyaniniodid enthaltende Teilchen pro ml mit einer Partikelgröße von ca. 1 bis 10 µm.
Beispiel 2: Anwendung der Präparation aus Beispiel 1
Die nach Applikation von 200 µl einer Poly-(L-Lactid­ glycolid)-Partikel-Suspension (1010 Teilchen/ml) mit verkapseltem Hexamethylindotricarbocyaniniodid (0.6 µmol/ml) durchgeführte Fluoreszenzlichtaufnahme einer Nacktmaus mit LS174T-Tumor mit einer CCD-Kamera zu Bil­ dern, bei welchen nach 24 h die Fluoreszenz hauptsächlich im Tumorgewebe nachweisbar war (Fig. 1).

Claims (7)

1. Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik enthal­ tend kolloidale, farbstoffbeladene Systeme, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Kolloidpartikel eine Größe von 5 nm bis 10 µm aufweisen und mindestens aus einer Verbin­ dung ausgewählt aus Polyester von α-, β-, γ- oder ε- Hydroxycarbonsäuren, Polyalkylcyanoacrylate, Polyami­ nosäuren, Polyamide, polyacrylierte Saccharide oder Po­ ly(ortho)ester,
Proteine, Albumine, Collagen, Gelatine, Hämoglobin oder Fibrinogen, oder Stärken, Dextrane, Chitin oder Chito­ san,
Phospholipide, Fettsäuren, Fettalkohole, Cholesterol, Ester aus Fettalkoholen und Fettsäuren, Ether aus Fet­ talkoholen, Zuckerderivate mit Fettsäuren oder Po­ lyoxyethylen, Ester oder Ether von Phospholipiden, Fettsäuren oder Fettalkoholen mit Polyoxyethylen, Gal­ lensäuren, Derivate des Sorbitans mit Polyoxyethylen, Fettsäuren oder Fettalkoholen sowie Kombinationen der genannten Stoffe bestehen,
und mindestens ein im Wellenlängenbereich von 600 bis 1200 nm absorbierender und/oder fluoreszierender Cya­ nin-, Styryl-, Merocyanin-, Squarain- oder Oxonolfarb­ stoff oder ein Gemisch aus den genannten Farbstoffen enthalten ist.
2. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Farbstoff aus der Klasse der Cyanin­ farbstoffe oder Squarainfarbstoffe enthalten ist.
3. Kontrastmittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Farbstoff mit einem oder mehreren unver­ zweigten, verzweigten, cyclischen oder polycyclischen Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkyl-Resten mit jeweils bis zu 60 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit Ha­ logenatomen, Hydroxy-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Al­ koxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd-, Oxo-, Oxy- oder Al­ koxy-Gruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substitu­ iert sind und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehre­ re Heteroatome aus der Reihe O, N, S oder P unterbro­ chen und/oder substituiert sind, substituiert ist.
4. Kontrastmittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Farbstoff der allgemeinen Formel I, II oder III
worin
R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 und R10 gleich oder un­ terschiedlich sind und unabhängig voneinander für einen Rest -COOE1, -CONE1E2, -NHCOE1, -NHCONHE1, -NE1E2, -OE1, -SO3E1, -SO2E1, -SO2NE1E2, -E1, für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Nitrogruppe stehen, oder wobei an jeweils zwei ein­ ander benachbarten Resten R1, R2, R3 oder R4 bzw. R7, R8, R9 oder R10 unter Berücksichtigung der da­ zwischen liegenden C-Atome 5- bis 6-gliedrige Ringe anneliert sind, welche gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sind und gegebenenfalls mit den Resten -COOE1, -CONE1E2, -NHCOE1, -NHCONHE1, -NE1E2, -OE1, -SO3E1, -SO2E1, -SO2NE1E2 substituiert sind,worin
E1 und E2 gleich oder verschieden sind und un­ abhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C1-C50-Alkyl-Kette, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine cyklische C5-C6- oder eine bicyklische C10-Einheit formen, stehen, welche durch, Sauerstoffatome, Schwefelatome, Stickstoffato­ me, Carbonsäureester-, Carbonsäureamid-, Harn­ stoff-, Thioharnstoff-, Ether-Gruppierungen un­ terbrochen und/oder substituiert sind, oder für eine Hydroxypolyoxyethylen- oder Me­ thoxypolyoxyethylenkette oder für eine ver­ zweigte oder unverzweigte C1-C10-Alkylkette, die durch 1 bis 19 Fluoratome substituiert ist, stehen,
R5 und R6 unabhängig voneinander für einen Rest -E1 oder für eine C1-C4-Sulfoalkylkette stehen,
wobei E1 die oben angegebene Bedeutung hat
Q für ein Fragment
worin
R11 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, einen Rest -NE1E2, -OE1 oder -E1 oder eine Nitrogruppe bedeutet,
R12 für ein Wasserstoffatom oder einen Rest -E1 steht,
b für die Zahl 0, 2 oder 3 steht,
wobei E1 und E2 die oben angegebene Bedeu­ tung haben,
steht,
X und Y gleich oder unterschiedlich sind und un­ abhängig voneinander für O, S, -CH=CH- oder ein Fragment
stehen,
worin
R13 und R14 unabhängig voneinander für Was­ serstoff, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C1-C15-Alkylkette, wobei gegebenenfalls die Reste R13 und R14 un­ ter Ausbildung eines 5- oder 6-gliedrigen Rin­ ges miteinander verknüpft sind, stehen, welche gegebenenfalls durch Sauerstoffatome und/oder durch Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Carbonsäureester- und/oder Carbonsäureamideinheiten unterbrochen und/oder substituiert sind,
oder deren Carbonsäure- und/oder Sulfonsäure-Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organi­ schen Kationen
enthalten ist.
5. Kontrastmittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens zwei Farbstoffe mit unterschiedlichen photophysikalischen und/oder pharmakologischen Eigenschaften enthalten sind.
6. Kontrastmittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, zusammen mit den in der Galenik üblichen Hilfs- und Trägerstoffen sowie Verdünnungsmitteln.
7. Verwendung von Kontrastmitteln nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 für die In-vivo Fluoreszenz- und Absorptionsdiagnostik im Nahinfrarotbereich.
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