DE19539359A1 - Formbandkalander - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Herstellung von flächigen Formlingen, insbesondere Tabletten, aus einer wirkstoffhaltigen Produktmasse.

Ein bekanntes Verfahren zur Herstellung von Tabletten ist die sogenannte Schmelzkalandrierung. Ein derartiges Verfahren ist beispielsweise in der DE-A-17 66 546 und der US-A- 4,880,585 beschrieben. Grundlage dieses Verfahrens ist die Einbettung eines Wirkstoffes in eine Schmelze aus einem Träger, zum Beispiel Fettsubstanzen oder wasserlösliche, thermoplastische Polymere. Die Schmelze wird dadurch erzeugt, daß die Mischung aus Wirkstoff, Polymer und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen beispielsweise in einem Extruder aufgeschmolzen und als Schmelze in einem nachgeschalteten Formkalander zu Tabletten geformt wird, die durch Abkühlen aushärten. Der Formkalander umfaßt ein sich gegenläufig drehendes Formwalzenpaar, wobei die Formwalzen auf ihrer Oberfläche Gravuren (Vertiefungen) aufweisen, die der Form einer Hälfte der gewünschten Tablette entsprechen. Die Tablettenformung erfolgt im Berührungsbereich der beiden Walzen durch Verbinden der Tablettenmassen in den Vertiefungen einer Walze mit denjenigen in den gegenüberliegenden Vertiefungen der anderen Walze.

Dieses Herstellungsverfahren für Tabletten weist jedoch Nachteile auf. So ist beispielsweise die Walzenkonstruktion sehr aufwendig. Die Vertiefungen werden in die Walzen eingefräst und müssen in den meisten Fällen nachträglich poliert werden, um eine möglichst glatte Tablettenoberfläche zu erhalten. Die Herstellung derartiger Walzen ist sehr teuer, da die Vertiefungen mit großer Präzision eingebracht werden müssen. Die Walzen müssen nämlich so justiert sein, daß immer zwei Vertiefungen möglichst exakt gegenüberliegen. Diese Bedingung wird vor allem dann schwer realisierbar, wenn die Vertiefungen sehr klein sind.

Eine derartige Vorrichtung ist zudem unflexibel, denn will man beispielsweise mit derselben Vorrichtung unterschiedliche Tablettenformen und/oder -größen herstellen, so ist dies nur durch einen kompletten Austausch der Walzen und eine aufwendige Neujustierung möglich. Insbesondere im Pharmabereich wird aber von Vorrichtungen zur Tablettenherstellung eine große Flexibilität hinsichtlich unterschiedlicher Tablettengrößen und -formen verlangt.

Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Vorrichtung zur Herstellung von Tabletten anzugeben, die einerseits preiswerter als die bekannten Vorrichtungen ist und andererseits eine größere Flexibilität bietet. Aufgabe der Erfindung ist außerdem die Bereitstellung eines einfachen und flexiblen Verfahrens zur Tablettenherstellung.

Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Vorrichtung zur Herstellung von flächigen Formlingen aus einer wirkstoffhaltigen Produktmasse, mit mindestens einem Beschickungsmittel zur Zuführung der Produktmasse, mindestens einem Walzenpaar, bestehend aus zwei gegenläufig rotierbaren Kalanderwalzen, wobei die Vorrichtung dadurch gekennzeichnet ist, daß sie ein, bevorzugt als Endlosband umlaufendes Formband umfaßt, das zwischen den beiden Walzen eines Walzenpaares geführt ist, wobei das Formband Aussparungen auf seiner Oberfläche zur Aufnahme der Produktmasse aufweist.

Die Walzen sind so angeordnet, daß sie zwischen ihren Mantelflächen einen spaltartigen Durchlaß aufweisen. Dabei entspricht der geringste Abstand zwischen den Mantelflächen des Walzenpaares im wesentlichen der Dicke des Formbandes. Parallel zur Bewegungsrichtung des Formbandes wird die Produktmasse, bevorzugt als breites Produktband, der trogartigen Mulde zwischen den beiden Walzen zugeführt. Formband und Produktmasse werden weiter in den immer enger werdenden Bereich zwischen den Kalanderwalzen geführt, wobei die Produktmasse in die Aussparungen des Formbandes gepreßt wird. Der Abstand der Walzen bestimmt dabei im wesentlichen den Druck, der auf die Produktmasse ausgeübt wird und damit die Dichte der so entstehenden Formlinge.

Die Verwendung eines Formbandes führt zu einer erheblich größeren Flexibilität bei der Herstellung von Tabletten. Unterschiedliche Tablettenformen oder -größen können jetzt dadurch hergestellt werden, daß lediglich das Formband der Vorrichtung ausgewechselt wird, während dieselben Andruckwalzen für verschiedene Tablettengrößen verwendet werden können. Die Vorrichtung ist zudem preiswerter herstellbar, da die Aussparungen im Formband nicht mehr mit hoher Präzision eingebracht werden müssen, da pro Tablette jetzt lediglich eine Aussparung erforderlich ist. Eine aufwendige Justierung von gegeneinander beweglichen Teilen entfällt.

Besonders kostengünstig sind Formbänder aus Kunststoff, bei denen die Aussparungen durch Formen erzeugt werden können. Selbstverständlich ist dabei darauf zu achten, daß der Kunststoff bei den während der Tablettenherstellung auftretenden Temperaturen formstabil ist. Die so entstehenden Formlinge weisen eine durch die Andruckwalze gebildete flache Oberfläche auf, während die gegenüberliegende Oberfläche von der Form der Aussparung im Formband bestimmt wird.

Bei einer besonders einfachen und kostengünstigen Ausführungsform sind die Aussparungen durchgehende Öffnungen im Formband. Bei dieser Ausführungsform werden die Öffnungen bevorzugt durch Stanzen erzeugt, wobei je nach verwendetem Stanzwerkzeug, beliebige Tablettenformen herstellbar sind. Die Produktmasse, die bei der Tablettenherstellung in die Formen gepreßt wird, kommt bei dieser Ausführungsform mit den beiden Mantelflächen des Kalanderwalzenpaars in Berührung, so daß hier Tabletten erzeugt werden, die zwei ebene Oberflächen aufweisen.

Es versteht sich, daß die Aussparungen bzw. die Öffnungen im Formband so eingebracht werden, daß die Produktmasse mit möglichst wenig Verlust in die Produktformlinge übergeführt werden kann.

Bevorzugt werden Aussparungen oder Öffnungen verwendet, die in der Aufsicht eine runde, ovale oder sechseckige Form aufweisen.

Die Öffnungen können auf ihrer Umfangsfläche beispielsweise auch Stege aufweisen, die durch entsprechende Einkerbungen in der Stanzform erzeugt werden, so daß Tabletten mit Bruchkerben hergestellt werden können.

Das Formband kann aus einem beliebigen Material, bevorzugt aber aus Metall, besonders bevorzugt aus Stahl, Kunststoff oder Gummi bestehen. Verwendet man ein Formband aus relativ starrem Material, so entspricht die Dicke des Bandes im wesentlichen der gewünschten Dicke der Tabletten. Dickere Tablettenformen erfordern somit ein dickeres Band, welches gegebenenfalls als Gliederband vorliegen kann, so daß es leichter um die Umlenkrollen der Vorrichtung führbar ist. Es ist aber auch möglich, Formbänder aus flexiblem Material zu verwenden, die dann auch dicker als die gewünschte Dicke der Tabletten sein können. Insbesondere ist das Formband in diesem Fall dicker als der Spalt zwischen den Kalanderwalzen. Beim Einzug zwischen die Walzen wird das Formband immer weiter zusammengepreßt, so daß, je nach Abstand der Kalanderwalzen voneinander, ein unterschiedlicher Druck auf die Tablettenformlinge ausgeübt werden kann.

Bevorzugt weisen die Kalanderwalzen glatte Mantelflächen auf. Werden Tablettenformlinge mit vergrößerter Oberfläche benötigt, so sind aber auch beispielsweise Kalanderwalzen denkbar, deren Oberfläche eine gewisse Rauhigkeit aufweist.

Vorteilhaft verwendet man Kalanderwalzen, die temperierbar sind. Wird nämlich eine Produktmasse verwendet, die bei hoher Temperatur plastisch ist und beim Erkalten fest wird, so wird man bevorzugt mit gekühlten Kalanderwalzen arbeiten. Andererseits sind auch produktmaßen bekannt, die im feuchten Zustand plastisch sind und im trockenen Zustand fest, so daß man in diesem Fall bevorzugt mit beheizbaren Kalanderwalzen arbeitet. Die Walzen dienen demnach zum Kühlen bzw. zum Trocknen der Produktmasse. Je nach Durchmesser der Walzen ist die Produktmasse unterschiedlich lang mit diesen Walzen in thermischem Kontakt. Die Andruckwalzen sind Universalwerkzeuge, die bevorzugt wärmeleitfähig, druckkraftstabil und inert gegen die verwendeten Substanzen sind. Der Abstand der Walzen ist zur Erzeugung unterschiedlicher Anpreßdrucke einstellbar.

Bei einer einfachen Ausführungsform weist die Vorrichtung lediglich ein Beschickungsmittel für die Produktmasse auf. Es kann aber auch erwünscht sein, beispielsweise Mehrschichttabletten herzustellen, so daß andere Ausführungsformen auch mehrere Beschickungsmittel aufweisen können, die mehrere Produktbänder erzeugen. Die Produktbänder können gleichzeitig einem Walzenpaar zugeführt werden. Es ist aber auch möglich, das Formband durch mehrere Walzenpaare zu führen, wobei die unterschiedlichen Produktbänder nacheinander bei den einzelnen Walzenpaaren zugeführt werden. In diesem Fall wird man bevorzugt den Abstand der Walzenpaare so einstellen, daß der Anpreßdruck beim ersten Walzenpaar am geringsten und beim letzten Walzenpaar am höchsten ist. Die so entstehenden Tabletten sind dann Mehrschichttabletten.

Es ist aber auch denkbar, Tabletten mit einem dünnen Schutzfilm zu überziehen, beispielsweise einem diffusionsdichten Polymer zur Erzielung einer spezifischen Wirkstoff-Freisetzung. Es sind Schutzfilme herstellbar, die sich nur unter spezifischen Umgebungsbedingungen (beispielsweise hinsichtlich pH-Wert oder Temperatur) auflösen und den Wirkstoff freigeben. Das Coating kann auch als Geschmacks- oder Lichtschutz dienen. Soll die gesamte Tablette mit einem Schutzfilm überzogen werden, so wird dies im allgemeinen in einem separaten Folgeschritt mit bekannten Coatingverfahren durchgeführt. Es ist erfindungsgemäß aber auch möglich, eine oder zwei Folienbahnen zusammen mit der Schmelze so in der Walzenanordnung einzuziehen, daß sich die Schmelze zwischen den beiden Folienbahnen befindet. Dadurch entstehen Tabletten, die auf ihrer Ober- und/oder Unterseite mit geeigneten Schutzfilmen versehen sind. Die Schutzfilme der Ober- und Unterseite müssen nicht identisch sein. Bei Mehrschichttabletten können die Schutzfilme beispielsweise zu einer unterschiedlichen Wirkstoff-Freisetzung führen.

Als bevorzugte Beschickungsmittel verwendet man Extruder und/oder beheizbare Füllkeile.

Mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung können Tabletten oder pelletähnliche Formlinge kontinuierlich hergestellt werden. Die Vorrichtung ist äußerst universell, da das Walzengrundgerät unverändert bleibt und nur das Formband ausgewechselt werden muß. Je nach verwendetem Formband und Abmessungen der Aussparungen oder der Öffnungen reicht die herstellbare Produktpalette von sehr kleinen pelletähnlichen Produkten bis zu Tablettenmassen von 1 Gramm und mehr. Die Formlinge weisen Kantenwinkel von 90° oder weniger auf, was, insbesondere bei spröden Produktmassen, das Entgraten der Tabletten erleichtert. Die Öffnungen im Formband sind vorzugsweise voneinander beabstandet, so daß bei der Herstellung keine Zwillingsbildung von Tabletten auftritt. Eine nachträgliche Vereinzelung der Tabletten entfällt daher.

Durch die Reibungskopplung mit dem Druckwalzenantrieb ist kein separater Antrieb des Formbandes erforderlich. Die Länge des Formbandes ist in weiten Grenzen variierbar. Als besonders vorteilhaft erweist sich, daß dadurch die Verweilzeit der Tabletten in den Formen je nach Bedarf verlängert werden kann, so daß ein Ausstoß von noch nicht erkalteten (noch nicht ausgehärteten) Tabletten vermieden wird.

Nach dem Verlassen der Kalanderwalze ist eine Entfernung der Produkte aus dem Formband durch die Rollenumlenkung oder gegebenenfalls durch die Verwendung einer Stachelwalze auf einfache Weise möglich. Dies gilt insbesondere im Fall der Formbänder mit durchgehenden Öffnungen, da hier die Tabletten von der Ober- und Unterseite her zugänglich sind und leicht aus dem Band herausgedrückt werden können.

Die mit dem Formbandkalander erhältlichen flachen Formlinge sind vor allem für die Anwendung als Tabletten geeignet. In Frage kommen hier insbesondere IR-Tabletten, also Tabletten, die den Wirkstoff schnell freisetzen (Instant Release), SR- Tabletten, d. h. Tabletten mit langsamer Wirkstoffabgabe (Slow Release), Retardtabletten, d. h. Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, Sublingualtabletten, deren Wirkstoffe über die Mundschleimhaut resorbiert werden und die sich daher "unter der Zunge" auflösen sollen, Lutschtabletten oder Lösungstabletten.

Die so herstellbaren Tabletten sind selbstverständlich nicht nur im Pharmabereich oder Lebensmittelbereich (z. B. in Form von Vitamintabletten) verwendbar, sondern es sind auch Anwendungen im Pflanzenschutz und in vielen Bereichen der Technik denkbar.

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung flächiger Formlinge aus einer wirkstoffhaltigen Produktmasse, wobei man ein mit Aussparungen versehenes Formband zwischen den gegenläufig rotierenden Walzen eines Kalanderwalzenpaares durchlaufen läßt, mindestens einen aus der wirkstoffhaltigen Masse bestehenden Produktstrang, bevorzugt als breites Band, bildet, diesen Produktstrang dem Walzenpaar zuführt, wobei die Produktmasse beim Einzug zwischen die Walzen des Walzenpaares in die Aussparungen gepreßt wird und man die Formlinge nach dem Durchlaufen durch das Walzenpaar aus den Aussparungen entfernt. Der gewünschte Anpreßdruck, mit dem die Produktmasse komprimiert wird, wird durch Einstellung des Abstandes der beiden Walzen voneinander vorgegeben. Der Abstand der Walzen voneinander, d. h. der geringste Abstand zwischen ihren Mantelflächen, sollte bevorzugt nicht größer als die Dicke des verwendeten Formbandes sein. Bei einem besonders elastischen Formband kann der Spalt zwischen den Walzen deutlich kleiner als die Dicke des Bandes gewählt werden, so daß ein höherer Druck auf die Produktmasse ausgeübt werden kann.

Bei einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens führt man das Produktband durch mehrere aufeinanderfolgende Walzenpaare hindurch. Es können auch mehrere unterschiedliche Produktstränge gebildet werden, die gleichzeitig einem Walzenpaar oder nacheinander mehreren Walzenpaaren zugeführt werden. Als Variante dieser Ausführungsform kann durch Coextrusion eine Mehrschichtschmelze erzeugt werden, welche die gewünscht Schichtfolge der späteren Tablette bereits in der Schmelze aufweist.

Die Produktmasse ist je nach gewünschter Tablette heißplastisch oder feuchtplastisch. Je nach Herstellungsart wird man die Walzenpaare entweder aufheizen oder kühlen, um feste, formstabile Tabletten zu erhalten.

Die Herstellung der Tabletten erfolgt ausgehend von einer Mischung, die einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe sowie einen oder mehrere übliche Hilfsstoffe enthält und die durch Schmelzen oder Erweichen mindestens einer Komponente teigig bis zähflüssig und daher extrudierbar wird.

Das sind insbesondere Mischungen die pharmakologisch akzeptable Polymere enthalten (wobei die Glastemperatur der Mischung unter der Zersetzungstemperatur aller Mischungskomponenten liegt), beispielsweise Polyvinylpyrrolidon (PVP), Copolymerisate von N- Vinylpyrrolidon (NVP) und Vinylacetat, Copolymerisate von Vinylacetat und Crotonsäure, teilverseiftes Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Ethylen/Vinylacetat-Copolymerisate, Polyhy­ droxyethylmethacrylat, Copolymerisate von Methylmethacrylat und Acrylsäure, Celluloseester, Celluloseether, Polyethylenglykol oder Polyethylen. Die K-Werte (nach H. Fikentscher, Cellulose- Chemie 13 (1932), Seiten 58 bis 64 und 71 und 74) der Polymeren liegen im Bereich von 10 bis 100, vorzugsweise 12 bis 70, ins­ besondere 12 bis 35, für PVP vorzugsweise bei 12 bis 35, ins­ besondere bei 12 bis 17.

Das polymere Bindemittel muß in der Gesamtmischung aller Komponenten im Bereich von 50 bis 180, vorzugsweise 60 bis 130°C erweichen oder schmelzen, so daß die Masse extrudierbar ist. Die Glasübergangstemperatur der Mischung muß daher unter 180, vorzugsweise unter 130°C liegen. Erforderlichenfalls wird sie durch übliche pharmakologisch akzeptable weichmachende Hilfsstoffe wie langkettige Alkohole, Ethylenglykol, Propylen­ glykol, Trimethylolpropan, Triethylenglykol, Butandiole, Pentanole, Hexanole, Polyethylenglykole, Silicone, aromatische Carbonsäureester (z. B. Dialkylphthalate, Trimellithsäureester, Benzoesäureester, Terephthalsäureester) oder aliphatische Dicarbonsäureester (z. B. Dialkyladipate, Sebacinsäureester, Azelainsäureester, Zitronen- und Weinsäureester) oder Fettsäureester herabgesetzt.

Übliche galenische Hilfsstoffe, deren Gesamtmenge bis zu 100 Gew.-% bezogen auf das Polymerisat, betragen kann, sind z. B.
Streckmittel bzw. Füllstoffe, wie Silikate oder Kieselerde, Magnesiumoxid, Aluminiumoxid, Titanoxid, Stearinsäure oder deren Salze, z. B. das Magnesium- oder Kalziumsalz, Methyl­ cellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Talkum, Saccharose, Lactose, Getreide- oder Maisstärke, Kartoffelmehl, Polyviny­ lalkohol, insbesondere in einer Konzentration von 0,02 bis 50, vorzugsweise 0,20 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches bevorzugt sind;
Schmiermittel, wie Aluminium- und Calciumstearat, Talcum und Silicone, in einer Konzentration von 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches bevorzugt sind;
Farbstoffe, wie Azofarbstoffe, organische oder anorganische Pigmente oder Farbstoffe natürlicher Herkunft, wobei anorganische Pigmente in einer Konzentration von 0,001 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches;

Fließmittel, wie tierische oder pflanzliche Fette, insbesondere in hydrierter Form und solche, die bei Raumtemperatur fest sind. Diese Fette haben vorzugsweise einen Schmelzpunkt von 50°C oder höher. Bevorzugt sind Triglyceride der C₁₂-, C₁₄-, C₁₆- und C₁₈-Fettsäuren. Auch Wachse, wie Carnaubawachs, sind brauchbar. Diese Fette und Wachse können vorteilhaft alleine oder zusammen mit Mono- und/oder Diglyceriden oder Phosphatiden, insbesondere Lecithin, zugemischt werden. Die Mono- und Diglyceride stammen vorzugsweise von den oben erwähnten Fettsäuretypen ab. Die Gesamtmenge an Fetten, Wachsen, Mono-, Diglyceriden und/oder Lecithinen beträgt 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Masse für die jeweilige Schicht;
Stabilisatoren, wie Antioxidanzien, Lichtstabilisatoren, Hydroperoxid-Vernichter, Radikalfänger, Stabilisatoren gegen mikrobiellen Befall.

Ferner können Netz-, Konservierungs-, Spreng-, Adsorptions-, Formentrenn- und Treibmittel zugesetzt werden (vgl. z. B. H. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).

Unter Hilfsstoffen im Sinne der Erfindung sind auch Substanzen zur Herstellung einer festen Lösung mit dem pharmazeutischen Wirkstoff zu verstehen. Diese Hilfsstoffe sind beispielsweise Pentaerythrit und Pentaerythrit-tetracaetat, Polymere wie z. B. Polyethylen- bzw. Polypropylenoxide und deren Blockcopolymere (Poloxamere), Phosphatide wie Lecithin, Homo- und Copolymere des Vinylpyrrolidons, Tenside wie Polyoxyethylen-40-stearat sowie Zitronen- und Bernsteinsäure, Gallensäuren, Sterine und andere wie z. B. bei J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 69-88 (1986) angegeben.

Als pharmazeutische Hilfsstoffe gelten auch Zusätze von Basen und Säuren zur Steuerung der Löslichkeit eines Wirkstoffes (siehe beispielsweise K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989)).

Einzige Voraussetzung für die Eignung von Hilfsstoffen ist eine ausreichende Temperaturstabilität.

Unter pharmazeutischen Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit einer pharmazeutischen Wirkung und möglichst geringen Nebenwirkungen zu verstehen, sofern sie sich unter den Verarbeitungsbedingungen nicht zersetzen. Die Wirkstoffmenge pro Dosiseinheit und die Konzentration können je nach Wirksamkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit in weiten Grenzen variieren. Die einzige Bedingung ist, daß sie zur Erzielung der gewünschten Wirkung ausreichen. So kann die Wirk­ stoffkonzentration im Bereich von 0,1 bis 95, vorzugsweise von 20 bis 80, insbesondere 30 bis 70 Gew.-% liegen. Auch Wirkstoff-Kombinationen, z. B. Ibuprofen/Coffein, können einge­ setzt werden. Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind auch Vit­ amine und Mineralstoffe, sowie Pflanzenbehandlungsmittel und Insektizide. Zu den Vitaminen gehören die Vitamine der A- Gruppe, der B-Gruppe, worunter neben B₁, B₂, B₆ und B₁₂ sowie Nicotinsäure und Nicotinamid auch Verbindungen mit Vitamin B- Eigenschaften verstanden werden, wie z. B. Adenin, Cholin, Pan­ tothensäure, Biotin, Adenylsäure, Folsäure, Orotsäure, Pangamsäure, Carnitin, p-Aminobenzoesäure, myo-Inosit und Liponsäure, sowie Vitamin C, Vitamine der D-Gruppe, E-Gruppe, F-Gruppe, H-Gruppe, I- und J-Gruppe, K-Gruppe und P-Gruppe. Zu Wirkstoffen im Sinne der Erfindung gehören auch Peptidtherapeutika.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist beispielsweise zur Verarbei­ tung folgender Wirkstoffe geeignet:
Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Acyclovir, Al­ brazolam, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amikacin, Amilorid, Aminoessigsäure, Amiodaron, Amitriptylin, Amlodipin, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizol, Atenolpl, Beclomethason, Benserazid, Benzalkonium- Hydrochlorid, Benzocain, Benzoesäure, Betamethason, Bezafibrat, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromo­ criptin, Budesonid, Bufexamac, Buflomedil, Buspiron, Coffein, Campher, Captopril, Carbamazepin, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefalexin, Cefatroxil, Cefazolin, Cefixim, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefuroxim, Celedilin, Chloramp­ henicol, Chlorhexidin, Chlorpheniramin, Chlortalidon, Cholin, Cyclosporin, Cilastatin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clävulansäure, Clomibramin, Clonaze­ pam, Clonidin, Clotrimazol, Codein, Cholestyramin, Cromoglycin­ säure, Cyanocobalamin, Cyproteron, Desogestrel, Dexamethason, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Dextropropoxiphen, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodein, Dihydroergotamin, Dihydroergotoxin, Diltiazem, Diphenhydramin, Dipyridamol, Dipy­ ron, Disopyramid, Domperidon, Dopamin, Doxocyclin, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Ergocalciferol, Ergotamin, Erythromycin, Estradiol, Ethinylestradiol, Etoposid, Eucalyptus Globulus, Famotidin, Felodipin, Fenofibrat, Fenoterol, Fentanyl, Flavin- Mononucleotid, Fluconazol, Flunarizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flurbiprofen, Furosemid, Gallopamil, Gemfibrozil, Gentamicin, Ginkgo Biloba, Glibenclamid, Glipizid, Clozapin, Glycyrrhiza glabra, Griseofulvin, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyalu­ ronsäure, Hydrochlorothiazid, Hydrocodon, Hydrocortison, Hydro­ morphon, Ipratropium-Hydroxid, Ibuprofen, Imipenem, Indometha­ cin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbid-Dinitrat, Isosorbid-Mononi­ trat, Isotretinoin, Ketotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketoro­ lac, Labatalon, Lactulose, Lecithin, Levocarnitin, Levodopa, Levoglutamide, Levonorgestrel, Levothyroxin, Lidocain, Lipase, Lipramin, Lisinopril, Loperamid, Lorazepam, Lovastatin, Medrox­ yprogesteron, Menthol, Methotrexat, Methyldopa, Methylpredniso­ lon, Metoclopramid, Metoprolol, Miconazol, Midazolam, Minocy­ clin, Minoxidil, Misoprostol, Morphin, Multivitamin-Mischungen bzw. -kombinationen und Mineralsalze, N-Methylephedrin, Nafti­ drofuryl, Naproxen, Neomycin, Nicardipin, Nicergolin, Nicotina­ mid, Nicotin, Nicotinsäure, Nifedipin, Nimodipin, Nitrazepam, Nitrendipin, Nizatidin, Norethisteron, Norfloxacin, Norgestrel, Nortriptylin, Nystatin, Ofloxacin, Omeprazol, Ondansetron, Pan­ creatin, Panthenol, Pantothensäure, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbital, Phenoxifyllin, Phenoxymethyl­ penicillin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Phenytoin, Piro­ xicam, Polymyxin B, Povidon-Iod, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolon, Prednison, Promocriptin, Propafenon, Propranolol, Proxyphyllin, Pseudoephedrin, Pyridoxin, Quinidin, Ramipril, Ranitidin, Reserpin, Retinol, Riboflavin, Rifampicin, Rutosid, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicylsäure, Sim­ vastatin, Somatropin, Sotalol, Spironolacton, Sucralfat, Sul­ bactam, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulpirid, Tamoxifen, Tegafur, Teprenon, Terazosin, Terbutalin, Terfenadin, Tetracyclin, Theophyllin, Thiamin, Ticlopidin, Timolol, Tran­ examsäure, Tretinoin, Triamcinolon-Acetonid, Triamteren, Trime­ thoprim, Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Vancomycin, Verapa­ mil, Vitamin E, Volinsäure, Zidovudin.

Bevorzugte Wirkstoffe sind Ibuprofen, (als Racemat, Enantiomer oder angereichertes Enantiomer), Ketoprofen, Flurbiprofen, Ace­ tylsalicylsäure, Verapamil, Paracetamol, Nifedipin oder Capto­ pril.

Im einzelnen kann es zur Ausbildung von festen Lösungen kommen. Der Begriff "feste Lösungen" ist dem Fachmann geläufig, bei­ spielsweise aus der eingangs zitierten Literatur. In festen Lösungen von pharmazeutischen Wirkstoffen in Polymeren liegt der Wirkstoff molekulardispers im Polymer vor.

Die pharmazeutische Mischung wird dann in üblicher Weise aufgeschmolzen, vorzugsweise in einem Extruder, und dem Formbandkalander zugeführt, wie das beispielsweise in der US-A- 4,880,585 beschrieben ist. Falls erforderlich werden die Tabletten nach der Kalandrierung gekühlt, z. B. in einem Luft- oder Kühlbad.

Bei klebrigen oder hochviskosen Materialien, die sich nur schwer oder gar nicht von der Form lösen, ist die Anwendung eines Formentrennmittels, beispielsweise ein Silikonöl oder ein Silikonlack, zweckmäßig.

Im folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Vorrichtung anhand der beigefügten Zeichnung erläutert. Dabei zeigt

Fig. 1 eine schematische Ansicht des erfindungsgemäßen Formbandkalanders,

Fig. 2 eine Detailansicht im Längsschnitt gemäß einer ersten Ausführungsform des zwischen den Kalanderwalzen durchgeführten Formbandes der Vorrichtung aus Fig. 1,

Fig. 3 eine Ansicht wie in Fig. 2 einer zweiten Ausführungsform des Formbandes.

Fig. 1 zeigt den erfindungsgemäßen Formbandkalander 10, wobei ein Formband 12 zwischen Kalanderwalzen 14, 16 über Umlenkrollen 18 geführt ist. Ein Extruder 20 dient zur Herstellung der plastischen Produktmasse, die bevorzugt als breites Produktband 22 erzeugt wird. Die Breite der Kalanderwalzen 14, 16, des Formbandes 12 und des Produktbandes 22 sind bevorzugt im wesentlichen gleich. Die Umlaufrichtung des Formbandes 12, und die Drehrichtung der Walzen 14 und 16 sind durch Pfeile angedeutet. Das Produktband 22 wird parallel zur Bewegungsrichtung des Formbandes 12 in die trogähnliche Vertiefung 26 zwischen den Walzen 14 und 16 zugegeben.

Das Formband 12 weist auf seiner Oberfläche Vertiefungen 24 oder Öffnungen 30 auf, wie insbesondere in den Fig. 2 und 3 dargestellt ist.

Fig. 2 zeigt eine erste Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung, bei der das Formband 12 Vertiefungen 24 aufweist. Formband 12 und Produktmasse 22 werden in den immer enger werdenden Spalt zwischen den beiden Walzen 14 und 16 mitgeführt, wobei die Produktmasse 22 in die Aussparungen 24 des Formbandes 12 gepreßt wird. Handelt es sich beispielsweise um eine Produktmasse, die in einem heißen, plastischen Zustand zugeführt wird, so kann mindestens eine der Walzen 14, 16 gekühlt sein, so daß die Produktmasse beim Durchlaufen zwischen den Walzen in den Aussparungen 24 erkaltet, wodurch feste Formlinge 28 entstehen, die anschließend aus den Aussparungen entfernt werden können.

Fig. 3 zeigt den gleichen Ausschnitt wie Fig. 2 eines erfindungsgemäßen Formbandkalanders gemäß Fig. 1, wobei das Formband 12 in Fig. 3 gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung durchgehende Öffnungen 30 aufweist, in welche die Produktmasse 22 beim Durchlaufen zwischen den Walzen 14 und 16 der Vorrichtung gepreßt wird. Die in diesem Fall entstehenden Formlinge 28 weisen zwei glatte Oberflächen auf. Die Öffnungen 30 im Formband 12 werden bevorzugt durch Ausstanzen des Formbandes erzeugt. Wie aus Fig. 3 ersichtlich, entstehen Formlinge 28, deren Kantenwinkel im wesentlichen 90° betragen. Eventuell überstehende Produktmasse läßt sich bei derartig geformten Tabletten leicht entgraten.

Claims (20)

1. Vorrichtung zur Herstellung von flächigen Formlingen (28) aus einer wirkstoffhaltigen Produktmasse (22), mit mindestens einem Beschickungsmittel (20) zur Zuführung der Produktmasse,
mindestens einem Walzenpaar (14, 16), bestehend aus zwei gegenläufig rotierbaren Kalanderwalzen, dadurch gekennzeichnet, daß
die Vorrichtung ein umlaufendes Formband (12) umfaßt, das zwischen den beiden Walzen (14, 16) durchgeführt ist, wobei das Formband auf seiner Oberfläche Aussparungen (24, 30) zur Aufnahme der Produktmasse aufweist.

2. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Aussparungen durchgehende Öffnungen (30) in dem Formband (12) sind.

3. Vorrichtung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Öffnungen (30) eine runde, ovale oder sechseckige Form aufweisen.

4. Vorrichtung gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Öffnungen (30) auf ihrem Umfang nach innen weisende Stege zur Bildung von Bruchkerben in den Formlingen aufweisen.

5. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Formband (12) aus Metall, Kunststoff oder einem Gummimaterial besteht.

6. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Dicke des Formbandes (12) mindestens so groß wie die gewünschte Dicke der Formlinge (28) ist.

7. Vorrichtung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Kalanderwalzen (14, 16) glatte Mantelflächen aufweisen.

8. Vorrichtung gemäß einem der vorangegangen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Kalanderwalzen (14, 16) temperierbar sind.

9. Vorrichtung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Abstand der Walzen (14, 16) eines Walzenpaares veränderbar ist, so daß variabler Anpreßdruck erzeugt werden kann.

10. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung (10) mehrere Beschickungsmittel (20) für unterschiedliche Produktmassen aufweist.

11. Vorrichtung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß aus unterschiedlichen Produktmassen bestehende Produktstränge (22) gleichzeitig einem Walzenpaar zugeführt werden.

12. Vorrichtung gemäß Anspruche 10, dadurch gekennzeichnet, daß aus unterschiedlichen Produktmassen bestehende Produktstränge (22) aufeinanderfolgenden Walzenpaaren zugeführt werden.

13. Vorrichtung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschickungsmittel (20) Extruder und/oder beheizbare Füllkeile sind.

14. Verfahren zur Herstellung flächiger Formlinge aus einer wirkstoffhaltigen Produktmasse, wobei man

• - zwischen den gegenläufig rotierenden Walzen eines Kalanderwalzenpaares ein Formband mit Aussparungen durchlaufen läßt,
• - den gewünschten Anpreßdruck der beiden Walzen einstellt,
• - mindestens einen aus der wirkstoffhaltigen Masse bestehenden Produktstrang bildet,
• - diesen Produktstrang dem Walzenpaar zuführt, wobei die Produktmasse in die Aussparungen gepreßt wird,
• - die Formlinge aus den Aussparungen entfernt.

15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produktband zwischen mehreren Walzenpaaren hindurchführt.

16. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß man mehrere Produktstränge bildet, die gleichzeitig einem Walzenpaar oder nacheinander mehreren Walzenpaaren zugeführt werden.

17. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man eine heißplastische Produktmasse zuführt, die beim Erkalten fest wird.

18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens ein Walzenpaar kühlt.

19. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man eine feuchtplastische Produktmasse verwendet, die beim Trocknen fest wird.

20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens ein Walzenpaar heizt.