DE19536785A1

DE19536785A1 - Bifunctional sulfide-containing sulfonamide chelating agents of type S¶2¶NY for radioactive isotopes

Info

Publication number: DE19536785A1
Application number: DE1995136785
Authority: DE
Inventors: Ludger Dr Dinkelborg; Christoph Stephan Dr Hilger; Wolfgang Dr Kramp; Johannes Dr Platzek; Bernd Dr Raduechel; Sebastian Dr Erber
Original assignee: Institut fuer Diagnostikforschung GmbH
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1995-09-21
Filing date: 1995-09-21
Publication date: 1997-03-27
Also published as: CA2232315A1; WO1997012636A3; EP0851770A2; AU1436197A; WO1997012636A2

Abstract

The invention concerns novel compounds of general formula (I), M-L, in which M stands for a radioisotope of Tc or Re and L stands for a ligand of general formula (II) R<1>S-CR<2>R<3>-(CR<4>R<5>)n=1,2-S-CHR<6>-CHR<7>-SO2-NH-(CR<8>R<9>)m=1 ,2-CO-B in which R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, and R<9> can have different meanings and B stands for a further group which is suitable for the dative bond of metal ions and for the coupling to selectively concentrating compounds. The novel compounds are used for complexing technetium and rhenium and are applied in medical diagnostics and therapy.

Description

Die Erfindung betrifft neue, Sulfonamidgruppen enthal tende Chelatbildner, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung in der Radiodiagnostik und Radiotherapie, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel, sowie Konjugate dieser Verbindungen mit sich in erkranktem Gewebe selektiv anreichernden Substanzen, insbesondere Peptiden.The invention relates to new sulfonamide groups chelating agents containing these compounds pharmaceutical agents, their use in the Radiodiagnostics and radiotherapy, procedures for Preparation of these compounds and agents, as well Conjugates of these compounds with themselves in diseased Tissue-enriching substances, in particular Peptides.

Die Anwendung von Radiopharmaka für diagnostische und therapeutische Zwecke ist seit langem im Bereich der biologischen und medizinischen Forschung bekannt. Insbesondere werden Radiopharmaka dazu benutzt, um bestimmte Strukturen wie beispielsweise das Skelett, Organe oder Gewebe, darzustellen. Die diagnostische Anwendung setzt den Gebrauch solcher radioaktiver Mittel voraus, die sich nach Applikation spezifisch in solchen Strukturen im Patienten anreichern, die untersucht werden sollen. Diese sich lokal anreichernden radioaktiven Mittel können dann mittels geeigneter Detektoren, wie beispielsweise Szintillations-Kameras oder anderer geeigneter Aufnahmeverfahren, aufgespürt, geplottet oder szintigraphiert werden. Die Verteilung und relative Intensität des detektierten radioaktiven Mittels kennzeichnet den Ort einer Struktur, in dem sich das radioaktive Mittel befindet und kann die Anwesenheit von Anomalien in Struktur und Funktion, pathologische Veränderungen etc. darstellen. In ähnlicher Weise können Radiopharmaka als therapeutische Mittel angewendet werden, um bestimmte krankhafte Gewebe oder Bereiche zu bestrahlen. Solche Behandlung erfordert die Herstellung radioaktiver therapeutischer Mittel, die sich in bestimmten Strukturen, Geweben oder Organen anreichern. The use of radiopharmaceuticals for diagnostic and therapeutic purposes has long been in the field of known biological and medical research. In particular, radiopharmaceuticals are used to: certain structures such as the skeleton, Organs or tissues. The diagnostic Application exposes the use of such radioactive agents ahead, which are specific to such after application Enrich structures in the patient that are being examined should. These locally accumulating radioactive Means can then by means of suitable detectors, such as for example scintillation cameras or others suitable admission procedure, tracked down, plotted or be scintigraphed. The distribution and relative Intensity of the radioactive agent detected indicates the location of a structure in which the radioactive agent is located and can be the presence of Anomalies in structure and function, pathological Represent changes etc. Similarly, you can Radiopharmaceuticals used as therapeutic agents to certain pathological tissues or areas irradiate. Such treatment requires manufacturing radioactive therapeutic agents that are in enrich certain structures, tissues or organs.

Durch Anreicherung dieser Mittel wird die therapeutische Strahlung direkt an das pathologische Gewebe herangetragen.By enriching these agents, the therapeutic Radiation directly to the pathological tissue brought up.

Die Anwendung von sowohl diagnostischen als auch therapeutischen Radiopharmaka setzt radioaktiv markierbare Verbindungen voraus. Im Falle metallischer Radionuklide kann das Metall in freier Form als ein Ion oder in Form eines Metallkomplexes mit einem oder mehreren Liganden vorliegen. Beispiele für metallische Radionuklide, die Komplexe bilden können, sind Technetium-99m und die verschiedene Rheniumisotope. Das erste wird in der Diagnostik und das zweite in der Therapie verwendet. Die Radiopharmaka enthalten geeignete Träger und Zusatzstoffe, die eine Injektion, Inhalation oder Ingestion durch den Patienten erlauben, ebenso wie physiologische Puffer, Salze etc.The application of both diagnostic and therapeutic radiopharmaceuticals sets radioactive markable connections ahead. In the case of metallic Radionuclides can form the metal in free form as an ion or in the form of a metal complex with an or several ligands are present. Examples of metallic Are radionuclides that can form complexes Technetium-99m and the various rhenium isotopes. The the first is in diagnostics and the second in Therapy used. The radiopharmaceuticals contain suitable ones Carriers and additives that require injection, inhalation allow or ingestion by the patient, as well as physiological buffers, salts etc.

Das für nuklearmedizinische Fragestellungen am häufigsten verwendete Radionuklid ist Technetium-99m, das sich aufgrund seiner günstigen physikalischen Eigenschaften (keine Korpuskularstrahlung, 6 h physikalische Halbwertszeit, 140 KeV gamma-Strahlung) und der daraus resultierenden geringen Strahlenbelastung besonders gut als Radioisotop für die in vivo-Diagnostik eignet. Technetium-99m läßt sich problemlos aus Nuklidgeneratoren als Pertechnetat gewinnen und ist in dieser Form direkt für die Herstellung von Kits für den klinischen Routinebedarf zu verwenden.The most common for nuclear medicine issues Radionuclide used is Technetium-99m, which is due to its favorable physical properties (no corpuscular radiation, 6 h physical Half-life, 140 KeV gamma radiation) and the resulting resulting low radiation exposure is particularly good suitable as a radioisotope for in vivo diagnostics. Technetium-99m can be easily created from nuclide generators win as pertechnetate and is direct in this form for the production of kits for clinical Use routine needs.

Die Herstellung von Radiopharmaka erfordert zunächst die Synthese eines geeigneten Liganden. Anschließend wird separat der Komplex mit dem Radionuklid dargestellt (Markierung). Der hergestellte Ligand, stets in Form eines lyophilisierten Kits wird dazu mit einer das Radionuklid enthaltenen Lösung unter Komplexbildungsbedingungen umgesetzt. Ist beispielsweise die Herstellung eines Technetium-99m Radiopharmakons gewünscht, so wird der hergestellte Ligand unter Zusatz eines geeigneten Reduktionsmittels mit einer Pertechnetat-Lösung versetzt und unter geeigneten Reaktionsbedingungen der entsprechende Technetium-Komplex hergestellt. Diese Komplexe werden dann dem Patienten in geeigneter Weise durch Injektion, Inhalation oder Ingestion verabreicht.The manufacture of radiopharmaceuticals initially requires Synthesis of a suitable ligand. Then will the complex with the radionuclide is shown separately (Mark). The ligand produced, always in shape a lyophilized kit is combined with a Radionuclide contained solution below Complex formation conditions implemented. For example the manufacture of a technetium-99m radiopharmaceutical desired, the ligand produced is added a suitable reducing agent with a Pertechnetate solution added and under suitable Reaction conditions of the corresponding technetium complex produced. These complexes are then brought in to the patient suitably by injection, inhalation or Ingestion administered.

Die das Radionuklid enthaltende Lösungen können, wie im Falle von Technetium-99m, aus einem erhältlichen Mo- 99/Tc-99m Nuklid-Generator gewonnen werden, oder von einem Hersteller, wie im Falle von Rhenium-186, bezogen werden. Die Komplexbildungsreaktion wird unter geeigneten Temperaturen (z. B. 20°-100°C) innerhalb weniger Minuten bis mehreren Stunden durchgeführt. Um eine vollständige Komplexbildung zu gewährleisten, ist ein großer Überschuß (mehr als 100facher Überschuß zum Metall-Radionuklid) des hergestellten Liganden und eine ausreichende Menge an Reduktionsmittel für eine vollständige Reduktion des eingesetzten Radionuklids erforderlich.The solutions containing the radionuclide can, as in Case of technetium-99m, from an available mo- 99 / Tc-99m nuclide generator can be obtained, or from from a manufacturer, as in the case of rhenium-186 will. The complex formation reaction is under suitable Temperatures (e.g. 20 ° -100 ° C) within a few minutes carried out for several hours. To be a complete Ensuring complex formation is a huge surplus (more than 100 times excess to the metal radionuclide) of the ligand produced and a sufficient amount of Reducing agent for a complete reduction of the used radionuclide required.

Radiopharmazeutische Mittel werden durch Kombination des Radionuklid-Komplexes, in einer für die diagnostische oder therapeutische Anwendung ausreichenden Menge, mit pharmakologisch akzeptablen radiologischen Trägerstoffen hergestellt. Dieser radiologische Trägerstoff sollte günstige Eigenschaften für die Applikation des radiopharmazeutischen Mittels in Form einer Injektion, Inhalation oder Ingestion aufweisen. Beispiele solcher Trägerstoffe sind HSA, wäßrige Pufferlösungen, z. B. Tris- (hydroxymethyl)aminoethane (bzw. deren Salze), Phosphat, Citrat, Bicarbonat usw., steriles Wasser, physiologische Kochsalzlösung, isotonische Chlorid-, oder Dicarbonat- Ionenlösungen oder normale Plasma-Ionen wie Ca²⁺, Na⁺, K⁺ und Mg²⁺.Radiopharmaceuticals are made by combining the radionuclide complex, in an amount sufficient for diagnostic or therapeutic use, with pharmacologically acceptable radiological carriers. This radiological carrier should have favorable properties for the application of the radiopharmaceutical in the form of an injection, inhalation or ingestion. Examples of such carriers are HSA, aqueous buffer solutions, e.g. B. tris (hydroxymethyl) aminoethane (or their salts), phosphate, citrate, bicarbonate etc., sterile water, physiological saline, isotonic chloride or dicarbonate ion solutions or normal plasma ions such as Ca ²⁺ , Na⁺, K⁺ and Mg ²⁺ .

Da Technetium in einer Reihe von Oxidationsstufen (+7 bis -1) vorliegen kann, ist es häufig erforderlich, daß radiopharmazeutische Mittel zusätzliche Mittel enthalten, die als Stabilisatoren bekannt sind. Diese halten das Radionuklid in einer stabilen Form, bis es mit dem Liganden reagiert hat. Diese Stabilisatoren können Mittel, die als Transfer- oder Hilfsliganden bekannt sind, beinhalten, die besonders nützlich dazu sind, das Metall in einer wohl definierten Oxidationsstufe zu stabilisieren und zu komplexieren, bis der Zielligand über einen Ligandenaustausch das Metall komplexiert. Beispiele dieser Art von Hilfsliganden sind (einschließlich deren Salze) Gluconheptonsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder andere gebräuchliche Liganden, wie später genauer ausgeführt ist.Because technetium comes in a number of oxidation states (+7 to -1), it is often necessary that radiopharmaceutical agents contain additional agents, which are known as stabilizers. These hold that Radionuclide in a stable form until it is compatible with the Ligand has reacted. These stabilizers can Agents known as transfer or auxiliary ligands that are particularly useful for Metal in a well-defined oxidation state stabilize and complex until the target ligand complexes the metal via ligand exchange. Examples of this type of auxiliary ligand are (including their salts) gluconheptonic acid, Tartaric acid, citric acid or other common Ligands, as detailed later.

Standardmäßig werden radionuklidhaltige Radiopharmazeutika dargestellt, indem zunächst der Ligand synthetisiert und anschließend mit dem Metall-Radionuklid in geeigneter Weise umgesetzt wird, um einen entsprechenden Komplex zu bilden, in dem notwendigerweise der Ligand nach Komplexierung unverändert, mit Ausnahme der Abspaltung eventuell vorhandener Schutzgruppen oder Wasserstoffionen, vorliegen muß. Die Entfernung dieser Gruppen erleichtert die Koordination des Liganden am Metallion und führt so zu einer raschen Komplexierung.Radionuclide is the standard Radiopharmaceuticals are presented first by the ligand synthesized and then with the metal radionuclide is appropriately implemented to a to form corresponding complex in the necessarily the ligand unchanged after complexation, with the exception the splitting off of any protective groups or Hydrogen ions must be present. The removal of this Groups facilitate the coordination of the ligand on Metal ion and thus leads to rapid complexation.

Zur Bildung von Technetium-99m-Komplexen wird Pertechnetat zunächst aus einem Nuklidgenerator gewonnen und durch Verwendung geeigneter Reduktionsmittel (z. B. SnCl₂, S₂O₄^2- etc.) in eine niedrigere Oxidationsstufe überführt, die anschließend durch einen geeigneten Chelator stabilisiert wird. Da Technetium in einer Reihe von Oxidationsstufen (+7 bis -1) vorliegen kann, die die pharmakologischen Eigenschaften durch Veränderungen der Ladung eines Komplexes stark verändern können, ist es notwendig, Chelatoren bzw. Komplexliganden für Technetium-99m bereitzustellen, die Technetium sicher, fest und stabil in einer definierten Oxidationsstufe binden können, um zu verhindern, daß durch in vivo ablaufende Redoxprozesse bzw. Technetiumfreisetzungen aus dem entsprechenden Radiodiagnostika eine unerwünschte Biodistribution stattfindet, die eine sichere Diagnostik entsprechender Erkrankungen erschwert.To form technetium-99m complexes, pertechnetate is first obtained from a nuclide generator and converted into a lower oxidation level using suitable reducing agents (e.g. SnCl₂, S₂O₄ ^2- etc.), which is then stabilized by a suitable chelator. Since technetium can exist in a number of oxidation states (+7 to -1) that can change the pharmacological properties by changing the charge of a complex, it is necessary to provide chelators or complex ligands for technetium-99m, the technetium safely, firmly and can bind stably in a defined oxidation state in order to prevent undesired biodistribution from taking place in vivo by redox processes or technetium releases from the corresponding radio diagnostics, which complicates the reliable diagnosis of corresponding diseases.

Die Effizienz von Radionukliden in der in vivo Diagnostik, als auch der Therapie hängt von der Spezifität und der Selektivität der markierten Chelate zur Targetzelle ab. Eine Verbesserung dieser Eigenschaften ist durch Kopplung der Chelate an Biomoleküle nach dem "Drug-Targeting"-Prinzip zu erreichen. Als Biomoleküle bieten sich Antikörper, deren Fragmente, Hormone, Wachstumsfaktoren und Substrate von Rezeptoren und Enzymen an. So wird in der britischen Patentanmeldung GB 2,109,407 die Verwendung radioaktiv markierter monoklonaler Antikörper gegen tumorassoziierte Antigene, für die in vivo Tumordiagnostik beschrieben. Ebenso wurden direkte Proteinmarkierungen über Donor-Gruppen (Amino-, Amid-, Thiol-, etc.) des Proteins (Rhodes, B.A. et al., J. Nukl. Med. 1986, 27, 685-693) oder durch Einführen von Komplexbildnern (US-Patent 4,479,930 und Fritzberg, A.R. et al. Nucl. Med. 1986, 27, 957) mit Technetium-99m beschrieben. Diese experimentellen Methoden stehen jedoch für die klinische Anwendung nicht zur Verfügung, da zum einen die Selektivität zu niedrig und zum anderen die Backgroundaktivität im Organismus zu hoch ist, um ein in vivo Imaging zu ermöglichen. The efficiency of radionuclides in vivo Diagnostics, as well as therapy depends on the Specificity and selectivity of the labeled chelates to the target cell. An improvement on this Properties is due to coupling of the chelates Biomolecules according to the "drug targeting" principle to reach. Antibodies, whose Fragments, hormones, growth factors and substrates from Receptors and enzymes. So in the British Patent application GB 2,109,407 the use of radioactive labeled monoclonal antibody against tumor-associated antigens for which in vivo Tumor diagnostics described. Likewise, direct Protein labels via donor groups (amino, amide, Thiol, etc.) of the protein (Rhodes, B.A. et al., J. Nukl. Med. 1986, 27, 685-693) or by introducing Complexing agents (U.S. Patent 4,479,930 and Fritzberg, A.R. et al. Nucl. Med. 1986, 27, 957) with technetium-99m described. However, these experimental methods are available not available for clinical use because one the selectivity too low and the other the Background activity in the organism is too high to be in to enable vivo imaging.

Als geeignete Komplexbildner für Technetium und Rheniumisotope gelten z. B. zyklische Amine wie sie von Volkert et al. (Appl. Radiol.Isot. 1982, 33; 891) und Troutner et al. (J. Nucl. Med. 1980, 21; 443) beschrieben werden, die aber den Nachteil haben, daß sie häufig erst ab einem pH-Wert < 9 in der Lage sind, Technetium-99m in guten Ausbeuten zu binden. N₂O₂-Systeme (Pillai, M.R.A., Troutner, D.E. et al.; Inorg. Chem. 1990, 29; 1850) befinden sich in der klinischen Anwendung. Nichtzyklische N₄-Systeme wie z. B. das HMPAO haben als großen Nachteil ihre geringe Komplexstabilität. Tc-99m-HMPAO muß wegen seiner Instabilität (Ballinger, J.R. et al., Appl. Radiat. Isot. 1991, 42; 315), Billinghurst, M.W. et al., Appl. Radiat. Isot. 1991, 42; 607) innerhalb von 30 Minuten nach seiner Markierung appliziert werden, damit der Anteil an Zerfallsprodukten, die eine andere Pharmakokinetik und Ausscheidung besitzen, klein gehalten werden kann. Solche radiochemischen Verunreinigungen erschweren die Erkennung von zu diagnostizierenden Erkrankungen. Eine Kopplung dieser Chelate bzw. Chelatbildner an andere, sich selektiv in Krankheitsherden anreichernde Substanzen ist nicht mit einfachen Mitteln zu lösen, so daß sich diese im allgemeinen unspezifisch im Organismus verteilen.As a suitable complexing agent for technetium and Rhenium isotopes apply e.g. B. cyclic amines such as those from Volkert et al. (Appl. Radiol. Isot. 1982, 33; 891) and Troutner et al. (J. Nucl. Med. 1980, 21; 443) be, but which have the disadvantage that they often only from a pH <9 are able to technetium-99m in to bind good yields. N₂O₂ systems (Pillai, M.R.A., Troutner, D.E. et al .; Inorg. Chem. 1990, 29; 1850) are in clinical use. Non-cyclical N₄ systems such. B. the HMPAO have a major disadvantage their low complex stability. Tc-99m-HMPAO must because of its instability (Ballinger, J.R. et al., Appl. Radiat. Isot. 1991, 42; 315), Billinghurst, M.W. et al., Appl. Radiat. Isot. 1991, 42; 607) within 30 Minutes after its marking, so that the percentage of decay products that another Possess pharmacokinetics and excretion, kept small can be. Such radiochemical contaminants complicate the detection of diagnosed Diseases. A coupling of these chelates or Chelating agents to others, selectively in Illness-enriching substances are not included simple means to solve, so that these in distribute generally non-specifically in the organism.

N₂S₂-Chelatoren (Bormans, G. et al.; Nucl. Med. Biol. 1990, 17; 499) wie z. B. Ethylendicystein (EC; Verbruggen, A.M. et al.; J. Nucl. Med. 1992, 33; 551) erfüllen zwar die Forderung nach hinreichender Stabilität des entsprechenden Technetium-99m-Komplexes, bilden aber erst ab einem pH-Wert des Komplexierungsmediums < 9 Radiodiagnostika mit einer Reinheit von größer 69%. N₃S- System (Fritzburg, A.; EP-0173424 und EP-0250013) bilden zwar stabile Technetium-99m-Komplexe, müssen aber zur Bildung eines einheitlichen Radiopharmakons auf Temperaturen von ca. 100°C erhitzt werden. N₂S₂ chelators (Bormans, G. et al .; Nucl. Med. Biol. 1990, 17; 499) such as B. ethylenedicysteine (EC; Verbruggen, AT THE. et al .; J. Nucl. Med. 1992, 33; 551) meet the demand for sufficient stability of the corresponding technetium-99m complex, but only form from a pH value of the complexing medium <9 Radio diagnostics with a purity greater than 69%. N₃S- System (Fritzburg, A .; EP-0173424 and EP-0250013) form stable technetium-99m complexes, but have to Formation of a uniform radiopharmaceutical Temperatures of about 100 ° C are heated.

In den letzten Jahren ist das Verlangen nach sich spezifisch in erkrankten Geweben anreichernden Radiodiagnostika gestiegen. Dies kann erreicht werden, wenn Komplexbildner leicht an sich selektiv anreichernde Substanzen gekoppelt werden können und dabei ihre günstigen Komplexierungseigenschaften nicht verlieren. Da es aber sehr häufig dazu kommt, daß nach Kopplung eines Komplexbildners unter Nutzung einer seiner funktionellen Gruppen an ein solches Molekül eine Abschwächung der Komplexstabilität beobachtet wird, erscheinen die bisherigen Ansätze zur Kupplung von Chelatbildnern an sich selektiv anreichernde Substanzen wenig zufriedenstellend, da ein diagnostisch nicht tolerierbarer Anteil des Isotops aus dem Konjugat in vivo freigesetzt wird (Brechbiel, M.W. et al.; Inorg. Chem. 1986, 25, 2772). Es ist deswegen notwendig bifunktionelle Komplexbildner darzustellen, die sowohl funktionelle Gruppen zur Bindung des gewünschten Metallions als auch eine (andere, mehrere) funktionelle Gruppe zur Bindung des sich selektiv anreichernden Moleküls tragen, oder Komplexbildner derart zu gestalten, daß erst durch Kopplung an eine sich selektiv anreichernde Substanz die gewünschte Komplexbildnerstruktur gebildet wird und somit eine Abschwächung der Komplexstabilität ausgeschlossen wird. Solche Liganden ermöglichen eine spezifische, chemisch definierte Bindung von Technetium- oder Rhenium- Isotopen an verschiedenste biologische Materialien, auch dann, wenn ein sogenanntes Prelabeling durchgeführt wird. Es wurden einige Chelatbildner, gekoppelt an monoklonale Antikörper (z. B. EP-0247866 und EP-0188256) oder Fettsäuren (EP-0200492), beschrieben. Als Chelatbildner werden jedoch die bereits erwähnten N₂S₂-Systeme verwendet, die aufgrund ihrer geringen Stabilität wenig geeignet sind. Da sowohl die sich selektiv anreichernden Substanzen in ihren Eigenschaften, sowie auch die Mechanismen, nach denen sie angereichert werden, sehr unterschiedlich sind, ist es weiterhin notwendig, den kopplungsfähigen Chelatbildner zu variieren und den physiologischen Anforderungen des Kopplungspartners hinsichtlich seiner Lipophilie, Membranpermeabilität etc. anpassen zu können.In the past few years, the craving has been in itself enriching specifically in diseased tissues Radio diagnostics increased. This can be accomplished when complexing agents are easily selectively enriching Substances can be coupled and their not lose favorable complexing properties. There but it very often happens that after coupling a Complexing agent using one of its functional Groups at such a molecule weaken the Complex stability is observed, the appear previous approaches to coupling chelating agents selectively enriching substances little satisfactory, because a diagnostically not tolerable proportion of the isotope from the conjugate in vivo is released (Brechbiel, M.W. et al .; Inorg. Chem. 1986, 25, 2772). It is therefore necessary to be bifunctional To represent complexing agents that are both functional Groups to bind the desired metal ion as well one (other, several) functional group for binding of the selectively enriching molecule, or To design complexing agents so that only through Coupling to a selectively enriching substance desired complexing agent structure is formed and thus a weakening of the complex stability excluded becomes. Such ligands allow a specific, chemically defined binding of technetium or rhenium Isotopes on various biological materials, too when so-called prelabeling is carried out. Some chelators have been linked to monoclonal Antibodies (e.g. EP-0247866 and EP-0188256) or Fatty acids (EP-0200492). As a chelating agent however, the previously mentioned N₂S₂ systems used because of their low stability little are suitable. Because both the selectively enriching Substances in their properties, as well as Mechanisms by which they are enriched, very much are different, it is still necessary that to vary coupling-capable chelating agents and the physiological requirements of the coupling partner with regard to its lipophilicity, membrane permeability etc. to be able to adapt.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, stabile Komplexverbindungen, die gekoppelt oder fähig zur Kopplung an unterschiedliche sich selektiv anreichernde Verbindungen sind, zur Verfügung zu stellen, ohne daß deren Spezifität und Selektivität wesentlich beeinflußt wird. Zusätzlich besteht die Aufgabe, solche koppelbaren Chelatoren oder Komplexe bereit zustellen, die über eine größere chemische Variationsbreite der Substituenten verfügen, um diese den oben referierten Erfordernissen anpassen zu können. Dabei müssen gleichzeitig die Voraussetzungen für die Anwendung dieser Verbindungen am Menschen bezüglich aufgenommener Strahlendosis, Stabilität und Löslichkeit der Verbindungen erfüllt sein.The invention is therefore based on the object, stable Complex compounds that are coupled or capable of Coupling to different selectively enriching ones Connections are to be made available without their specificity and selectivity significantly influenced becomes. In addition, there is the task of connecting such Provide chelators or complexes that have a greater range of chemical variations of the substituents have to meet these requirements to be able to adapt. At the same time, the Requirements for using these connections on People regarding ingested radiation dose, Stability and solubility of the compounds must be fulfilled.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß neue, bifunktionelle Sulfonamidgruppen enthaltende Chelatbildner und deren Kopplungsprodukte mit sich spezifisch anreichernden Verbindungen zur Verfügung gestellt werden.This object is achieved in that new, containing bifunctional sulfonamide groups Chelating agents and their coupling products specifically enriching compounds available be put.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
M - L (I)The invention relates to compounds of the general formula (I)
M - L (I)

worin
M ein Radioisotop von Tc oder Re und L einen Liganden der allgemeinen Formel (II)wherein
M is a radioisotope of Tc or Re and L is a ligand of the general formula (II)

R¹S-CR²R³-(CR⁴R⁵)_n=1,2-S-CHR⁶-CHR⁷-SO₂-NH-(CR⁸R⁹)_m=1,2-CO-B (II)R¹S-CR²R³- (CR⁴R⁵) _{n = 1,2} -S-CHR⁶-CHR⁷-SO₂-NH- (CR⁸R⁹) _{m = 1,2} -CO-B (II)

bedeutet, worin
R¹ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C_1-6-Alkylrest oder für eine Schwefelschutzgruppe steht,
R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen verzweigten oder unverzweigten C_1-6-Alkylrest stehen,
B für eine Hydroxylgruppe, eine Mercaptogruppe oder einen Rest -NHRa, worin
Ra ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen, zyklischen oder polyzyklischen C_1-30-Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylrest, der gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellt
steht.means what
R¹ represents a hydrogen atom, a branched or unbranched C _1-6 alkyl radical or a sulfur protecting group,
R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ and R⁹ are the same or different and each represents a hydrogen atom and / or a branched or unbranched C _1-6 alkyl radical,
B for a hydroxyl group, a mercapto group or a radical -NHRa, wherein
Ra is a hydrogen atom, a branched or straight-chain, cyclic or polycyclic C _1-30 alkyl, alkenyl, polyalkenyl, alkynyl, polyalkynyl, aryl, alkylaryl or arylalkyl radical, optionally with hydroxy, oxy, oxo -, Carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, amino, aldehyde or alkoxy groups with up to 20 carbon atoms and / or optionally interrupted by one or more heteroatoms from the series O, N, S, P, As, Se and / or is substituted
stands.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, daß für n und m jeweils 1 steht und daß R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ und R⁹ Wasserstoffatome sind. Preferred compounds of the general formula (I) are characterized in that for n and m 1 stands and that R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ and R⁹ are hydrogen atoms are.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, daß für n und m jeweils 1 steht und daß R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ und R⁹ Wasserstoffatome sind und B für eine Hydroxylgruppe oder einen Rest -NHRa steht, worin
Ra ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen zyklischen oder polyzyklischen C_1-30- Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylrest, der gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellt.Particularly preferred compounds of the general formula (I) are characterized in that n and m each represent 1 and that R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ and R⁹ are hydrogen atoms and B represents a hydroxyl group or a radical -NHRa, in which
Ra is a hydrogen atom, a branched or straight-chain cyclic or polycyclic C _1-30 alkyl, alkenyl, polyalkenyl, alkynyl, polyalkynyl, aryl, alkylaryl or arylalkyl radical, optionally with hydroxy, oxy, oxo , Carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, amino, aldehyde or alkoxy groups with up to 20 carbon atoms and / or optionally interrupted by one or more heteroatoms from the series O, N, S, P, As, Se and / or is substituted.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die neuen bifunktionellen schwefelatom-unterbrochenen Sulfonamid- Liganden der allgemeinen Formel (II)Another object of the invention relates to the new bifunctional sulfur atom-interrupted sulfonamide Ligands of the general formula (II)

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, n, m und B jeweils die voranstehend angegebene Bedeutung haben.wherein R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, n, m and B each have the meaning given above.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, daß für n und m jeweils 1 steht und daß R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ und R⁹ Wasserstoffatome sind.Preferred compounds of the general formula (II) are characterized in that for n and m 1 stands and that R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ and R⁹ are hydrogen atoms are.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, daß für n und m jeweils 1 steht und daß R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ und R⁹ Wasserstoffatome sind und B für eine Hydroxylgruppe oder einen Rest -NHRa, worin
Ra ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen zyklischen oder polyzyklischen C_1-30- Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-,Aryl-, Alkylaryl-, Arylalkylrest, der gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellt,
steht.Particularly preferred compounds of the general formula (I) are characterized in that n and m each represent 1 and that R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ and R⁹ are hydrogen atoms and B is a hydroxyl group or a radical -NHRa, in which
Ra is a hydrogen atom, a branched or straight-chain cyclic or polycyclic C _1-30 - alkyl, alkenyl, polyalkenyl, alkynyl, polyalkynyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl radical, which may be combined with hydroxy, oxy, oxo , Carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, amino, aldehyde or alkoxy groups with up to 20 carbon atoms and / or optionally interrupted by one or more heteroatoms from the series O, N, S, P, As, Se and / or is substituted,
stands.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Konjugate enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I und/oder II) und Nukleotiden vom DNA und RNA-Typ, sowie sich selektiv in erkranktem Gewebe anreichernde Substanzen, wobei zwischen diesen eine konvalente Bindung besteht und diese im Falle von Carboxyl- oder Aminogruppen enthaltenden Substanzen wie natürlich vorkommenden oder modifizierten Oligonukleotiden, bei denen der Abbau durch natürlich vorkommende Nukleasen verhindert oder erschwert ist, Peptiden, Proteinen, Antikörpern oder deren Fragmente amidisch oder im Falle von Hydroxylgruppen enthaltenden Substanzen wie Fettalkoholen esterartig oder im Falle von Aldehydgruppen enthaltende Substanzen imidisch vorliegt.The invention further relates to conjugates containing a compound of general formula (I and / or II) and nucleotides of the DNA and RNA type, and selectively accumulating in diseased tissue Substances with a convex bond between them exists and this in the case of carboxyl or Substances containing amino groups as natural occurring or modified oligonucleotides which are broken down by naturally occurring nucleases is prevented or difficult, peptides, proteins, Antibodies or their fragments amidic or in the case of substances containing hydroxyl groups such as Fatty alcohols ester-like or in the case of aldehyde groups containing substances are imidic.

Besonders bevorzugte Konjugate zeichnen sich dadurch aus, daß die sich im erkrankten Gewebe anreichernden Substanzen Peptide wie Endotheline, Teilsequenzen von Endothelinen, Endothelin-Analoga, Endothelin-Derivate, Endothelin-Antagonisten oder Angiotensine, Teilsequenzen von Angiotensinen, Angiotensin-Analoga, Angiotensin- Derivate und Angiotensin-Antagonisten sowie chemotaktische Peptide bedeuten.Particularly preferred conjugates are characterized by that the accumulating in the diseased tissue Substances peptides such as endotheline, partial sequences of Endothelin, endothelin analogues, endothelin derivatives, Endothelin antagonists or angiotensins, partial sequences of angiotensins, angiotensin analogs, angiotensin Derivatives and angiotensin antagonists as well mean chemotactic peptides.

In weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Konjugaten weisen die Peptide die folgenden SequenzenIn further preferred conjugates according to the invention the peptides have the following sequences

Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr- Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr- Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr- Phe-Ala-His-Le u-Asp-Ile-Ile-Trp,Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr- Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr- Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr- Phe-Ala-His-Le u-Asp-Ile-Ile-Trp,

N-Acetyl-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Gln- Asp-Val-Ile-Trp,
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Ac-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala,
For-Met-Leu-Phe,
For-Met-Leu-Phe-Lys,
die Teilsequenzen
His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Phe-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Val-Tyr-Ile-His-Pro,
oder die zyclischen Aminosäuresequenzen
Cyclo-(DTrp-DAsp-Pro-DVal-Leu),
Cyclo-(DGlu-Ala-alloDIle-Leu-DTrp)
auf.N-acetyl-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Gln-Asp-Val-Ile-Trp,
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Ac-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala,
For-Met-Leu-Phe,
For-Met-Leu-Phe-Lys,
the partial sequences
His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Phe-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Val-Tyr-Ile-His-Pro,
or the cyclic amino acid sequences
Cyclo- (DTrp-DAsp-Pro-DVal-Leu),
Cyclo- (DGlu-Ala-alloDIle-Leu-DTrp)
on.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (II)Another object of the present invention are furthermore compounds of the general formula (II)

worin
R¹ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C_1-6-Alkylrest oder für eine Schwefelschutzgruppe steht,
R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen verzweigten oder unverzweigten C_1-6- Alkylrest stehen,
B für eine Hydroxylgruppe, eine Mercaptogruppe oder einen Rest -NHRa, worin
Ra ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen, zyklischen oder polyzyklischen C_1-30- Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylrest, der gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellt,
steht,
deren Konjugate mit sich selektiv in erkranktem Gewebe anreichernden Substanzen, wobei zwischen diesen eine kovalente Bindung besteht und diese im Falle von Carboxyl- oder Aminogruppen enthaltenden Substanzen wie natürlich vorkommenden oder modifizierten Oligonukleotiden, bei denen der Abbau durch natürlich vorkommende Nukleasen verhindert oder erschwert ist, Peptiden, Proteinen, Antikörpern oder deren Fragmente amidisch oder im Falle von Hydroxylguppen enthaltenden Substanzen wie Fettalkoholen esterartig oder im Falle von Aldehydgruppen enthaltenden Substanzen imidisch vorliegt
sowie deren Komplexe mit Radioisotopen von Tc und Re.wherein
R¹ represents a hydrogen atom, a branched or unbranched C _1-6 alkyl radical or a sulfur protecting group,
R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ and R⁹ are the same or different and each represents a hydrogen atom and / or a branched or unbranched C _1-6 alkyl radical,
B for a hydroxyl group, a mercapto group or a radical -NHRa, wherein
Ra is a hydrogen atom, a branched or straight-chain, cyclic or polycyclic C _1-30 - alkyl, alkenyl, polyalkenyl, alkynyl, polyalkynyl, aryl, alkylaryl or arylalkyl radical, optionally with hydroxy, oxy, oxo -, Carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, amino, aldehyde or alkoxy groups with up to 20 carbon atoms and / or optionally interrupted by one or more heteroatoms from the series O, N, S, P, As, Se and / or is substituted,
stands,
their conjugates with substances which selectively accumulate in diseased tissue, a covalent bond being formed between them and peptides in the case of substances containing carboxyl or amino groups, such as naturally occurring or modified oligonucleotides, in which the degradation is prevented or made more difficult by naturally occurring nucleases , Proteins, antibodies or their fragments are amidic or, in the case of substances containing hydroxyl groups such as fatty alcohols, ester-like or in the case of substances containing aldehyde groups imidic
and their complexes with radioisotopes of Tc and Re.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erfolgt dadurch, daß man gegebenenfalls mit R³ und R⁴ substituiertes 2- Chlorethansulfonsäurechlorid in an sich bekannter Weise in einem aprotischen Lösungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)The preparation of the compounds of the invention general formula (II) takes place in that 2- or optionally substituted with R³ and R⁴ Chloroethanesulfonic acid chloride in a manner known per se in an aprotic solvent with the addition of a suitable base with compounds of the general formula (III)

H₂N-(CR⁸R⁹)_m=1,2-CO-B (III)H₂N- (CR⁸R⁹) _{m = 1.2} -CO-B (III)

worin R⁸, R⁹, m und B die voranstehend angegebene Bedeutung haben,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)wherein R⁸, R⁹, m and B have the meaning given above,
to compounds of the general formula (IV)

R⁴HC=CR⁵-SO₂-NH-CR⁶R⁷-(CR⁸R⁹)_m=1,2-CO-B (IV)R⁴HC = CR⁵-SO₂-NH-CR⁶R⁷- (CR⁸R⁹) _{m = 1,2} -CO-B (IV)

worin R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m und B die voranstehend angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.wherein R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m and B have the meaning given above,
implements.

Diese Umsetzungen werden in polaren und unpolaren, aprotischen Lösungsmitteln wie beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Chloroform, 1,4-Dioxan, Pyridin, DMF oder DMSO bei Temperaturen zwischen 400 und 120°C unter Zugabe einer Hilfsbase zum Abfangen der freiwerdenden Säuren durchgeführt. Solche Hilfsbasen können beispielsweise tertiäre Amine, Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate sein.These implementations are in polar and non-polar, aprotic solvents such as Dichloromethane, tetrahydrofuran, chloroform, 1,4-dioxane, Pyridine, DMF or DMSO at temperatures between 400 and 120 ° C with the addition of an auxiliary base to intercept the released acids performed. Such bases can, for example, tertiary amines, alkali and Alkaline earth hydroxides, alkali and alkaline earth carbonates.

Die daraus resultierenden Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden gegebenenfalls unter Zusatz einer geeigneten Hilfsbase, wie beispielsweise einem tertiären Amin, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)The resulting compounds of general Formula (IV) are optionally with the addition of a suitable auxiliary base, such as a tertiary Amine, with compounds of the general formula (V)

R¹S-CR²R³-(CR⁴R⁵)_n=1,2-SH (V)R¹S-CR²R³- (CR⁴R⁵) _{n = 1,2} -SH (V)

worin R¹, R², R³, R⁴, n und B die voranstehend angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abspaltet.wherein R¹, R², R³, R⁴, n and B have the meaning given above,
implements
and any protective groups present are split off in a manner known per se.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kits, die zur Herstellung von Radiopharmaka dienen, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder einem erfindungsgemäßen Konjugat enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I und/oder II) und sich selektiv in Geweben anreichernden Substanzen, einem Reduktionsmittel und gegebenenfalls einem Hilfsliganden, die in trockenem Zustand oder in Lösung vorliegen, sowie einer Gebrauchsanweisung mit einer Reaktionsvorschrift zur Umsetzung der beschriebenen Verbindungen mit Technetium- 99m oder Re in Form einer Pertechnetatlösung oder Perrhenatlösung.Another object of the invention are kits for Production of radiopharmaceuticals, consisting of a Compound of general formula (II) or one conjugate according to the invention containing compounds of general formula (I and / or II) and selectively in Tissue-enriching substances, a reducing agent and optionally an auxiliary ligand, which is in dry State or in solution, as well as one Instructions for use with a reaction instruction for Implementation of the described connections with technetium 99m or Re in the form of a pertechnetate solution or Perrhenate solution.

Gegenstand der Erfindung ist auch eine radiopharmazeutische Zusammensetzung zur nicht invasiven in vivo Darstellung von Organen, Rezeptoren und rezeptorhaltigem Gewebe und/oder von arteriosklerotischen Plaques, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein erfindungsgemäßes Konjugat enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I und/oder II) und sich selektiv in Geweben anreichernden Substanzen, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, enthält, wobei die Verbindung in einem Kit mit Technetium-99m oder Re in Form einer Pertechnetat- oder Perrhenatlösung zubereitet wird.The invention also relates to a radiopharmaceutical composition for non-invasive in vivo representation of organs, receptors and tissue containing receptor and / or arteriosclerotic Plaques which are a compound of general formula (I) or containing a conjugate according to the invention Compounds of the general formula (I and / or II) and substances that accumulate selectively in tissues, if necessary with the additives common in galenics, contains, the connection in a kit with Technetium-99m or Re in the form of a pertechnetate or Perrhenate solution is prepared.

In einer Methode zur Durchführung einer radiodiagnostischen Untersuchung wird die radiopharmazeutische Zusammensetzung in einer Menge von 0,1 bis 30 mCi, bevorzugt von 0,5 bis 10 mCi pro 70 kg Körpergewicht einem Patienten verabreicht und die vom Patienten abgegebene Strahlung aufgezeichnet. In a method of performing a radiodiagnostic examination is the radiopharmaceutical composition in an amount of 0.1 to 30 mCi, preferably from 0.5 to 10 mCi per 70 kg Body weight administered to a patient and that of Patients emitted radiation recorded.

Überraschenderweise zeigen viele der synthetisierten und mit Technetium-99m oder Re markierten Chelate eine höhere Stabilität als vergleichbare N₂S₂- und N₃S-Systeme, die in der Literatur beschrieben sind. So konnten z. B. bei einer erfindungsgemäßen Substanz (Beispiel 2), die an einer Endothelin-Teilsequenz gekoppelt wurde, keine Zersetzungsprodukte nach 24 h beobachtet werden. Auch konnte durch Kompetitionsversuche festgestellt werden, daß die in dieser Erfindung beschriebenen Tc-99m oder Re- Chelatoren besser als die vergleichbaren N₂S₂, N₃S und Propylenaminoxim-Systeme komplexieren. Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Chelate und Chelatbildner sind damit eindeutig besser für diagnostische und therapeutische Zwecke geeignet als die bisher bekannten Systeme. Ein besonderer Vorteil liegt in den milden Markierungsbedingungen. So gelingt nach Abspaltung der Schutzgruppen die Markierung der erfindungsgemäßen Liganden sowie deren Kopplungsprodukten an sich selektiv in erkrankten Geweben anreichernden Substanzen bei Raumtemperatur und bei physiologischem pH- Wert. Durch Wahl geeigneter Schutzgruppen, die sich je nach Kopplungsprodukt mit unterschiedlichen Reaktionsbedingungen abspalten lassen, ist stets gewährleistet, daß unerwünschte Nebenreaktionen bei der Aufreinigung der Kopplungsprodukte nicht auftreten können. Dies bietet die Gewähr, daß keine unerwünschten Vernetzungsreaktionen oder Oxidationen freier Sulfhydrylgruppen zu Disulfiden unter Reinigungsbedingungen auftreten. Solche Veränderungen beeinflussen häufig die Markierungsausbeute und radiochemische Reinheit und somit auch den Background durch unspezifisch gebundenes Technetium nachteilig. Die Etablierung von Schwefelschutzgruppen bzw. deren Abspaltung erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind. Die Kopplung an sich selektiv in erkrankten Geweben anreichernden Substanzen erfolgt ebenfalls nach an sich dem Fachmann bekannten Methoden (z. B. Fritzberg et al.; J.Nucl.Med. 26, 7 (1987)), beispielsweise durch Umsetzung von elektrophilen Gruppen des Komplexliganden mit nukleophilen Zentren der sich selektiv in erkrankten Geweben anreichernden Substanzen oder durch Reaktion nukleophiler Gruppen des Chelators mit elektrophilen Gruppen der sich selektiv in erkrankten Geweben anreichernden Substanzen.Surprisingly, many of the synthesized and Chelates labeled with technetium-99m or Re are higher Stability as comparable N₂S₂ and N₃S systems that are described in the literature. So z. B. at a substance according to the invention (Example 2), the an endothelin partial sequence was coupled, none Decomposition products are observed after 24 h. Also could be determined by competition tests that the Tc-99m or Re- Chelators better than the comparable N₂S₂, N₃S and Complex propylene amine oxime systems. The in the Chelates and present invention Chelating agents are therefore clearly better for diagnostic and therapeutic purposes suitable as the previously known systems. A particular advantage lies in the mild marking conditions. So succeed Splitting off the protective groups the marking of ligands according to the invention and their coupling products selectively enriching itself in diseased tissues Substances at room temperature and at physiological pH Value. By choosing suitable protection groups, each by coupling product with different Allowing reaction conditions to be split off is always ensures that undesirable side reactions in the Purification of the coupling products does not occur can. This ensures that there are no undesirable ones Cross-linking reactions or oxidations more freely Sulfhydryl groups to disulfides under Cleaning conditions occur. Such changes often affect marker yield and radiochemical purity and therefore the background disadvantageous due to non-specifically bound technetium. The Establishment of sulfur protection groups or their Cleavage takes place according to methods that the expert are known. The coupling itself selectively in diseased Tissue-enriching substances also follow methods known per se to the person skilled in the art (e.g. Fritzberg et al .; J.Nucl.Med. 26, 7 (1987)), for example by Implementation of electrophilic groups of the complex ligand with nucleophilic centers that selectively in diseased Tissue-enriching substances or by reaction nucleophilic groups of the chelator with electrophilic Groups of who are selective in diseased tissues enriching substances.

Als Kopplungspartner werden u. a. verschiedene Biomoleküle verwendet. So z. B. Liganden, die an spezifische Rezeptoren binden und so Veränderungen der Rezeptordichte erkennen lassen, hierzu gehören u. a. Peptide, Steroidhormone, Wachstumsfaktoren und Neurotransmitter. Kopplungsprodukte mit steroidhormon-rezeptoraffinen Substanzen ermöglichen eine verbesserte Diagnostik von Mamma- und Prostatacarzinomen (S.J. Brandes und J.A. Katzenellenbogen, Nucl.Med.Biol. 15, 53, 1988). Verschiedentlich weisen Tumorzellen eine veränderte Dichte von Rezeptoren für Peptidhormone oder Wachstumsfaktoren auf, wie z. B. den "epidermal growth factor" (EgF). Die Konzentrationsunterschiede lassen sich zur selektiven Anreicherung von Cytostatika in Tumorzellen nutzen (E.Abound-Pirak et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 86, 3778, 1989). Weitere Biomoleküle sind in den Metabolismus der Zellen einschleusbare Metabolite, die einen veränderten Stoffwechsel anzeigen; hierzu gehören z. B. Fettsäuren, Saccharide, Peptide und Aminosäuren. Fettsäuren gekoppelt an die weniger stabilen N₂S₂-Systeme wurden in der EP- 0200492 beschrieben. Andere Stoffwechselprodukte wie Saccharide, Desoxyglucose, Lactat und Aminosäuren (Leucin, Methylmethionin, Glycin) wurden mit Hilfe der PET-Technik zur bildlichen Darstellung veränderter Stoffwechselvorgänge verwendet (R. Weinreich, Swiss Med. 8, 10, 1986). Auch nicht biologische Substanzen wie Misonidazol und seine Derivate, die sich in Geweben bzw. Gewebeteilen mit reduzierter Sauerstoffkonzentration irreversibel an Zellbestandteile binden, können zur spezifischen Anreicherung von radioaktiven Isotopen und somit zur bildlichen Darstellung von Tumoren oder ischämischen Regionen herangezogen werden (M.E. Shelton, J.Nucl.Med. 30, 351, 1989). Schließlich ist auch die Kopplung der neuen Chelatbildner an monoklonalen Antikörpern bzw. deren Fragmenten, Polysacchariden wie Dextrane oder Stärken, Bleomycine, Hormonen, Enzymen, Polypeptiden wie Polylysin und Nukleotiden vom DNA- oder RNA-Typ möglich. Besonders günstig erwiesen sich Kopplungsprodukte der erfindungsgemäßen Chelate bzw. deren Komplexe mit Technetium-99m oder Re mit Endothelinen, Endothelinderivaten oder mit Teilsequenzen der Endotheline bzw. deren Derivate zur Detektion von arteriosklerotischen Gefäßerkrankungen. Diese Derivate wurden WHHL-Kaninchen appliziert, die durch einen genetischen Defekt des LDL-Rezeptors hohe LDL- Konzentrationen im Blut aufweisen und somit arteriosklerotische Läsionen aufweisen. Etwa 1 bis 6 h nach Applikation der Derivate in WHHL-Kaninchen konnte eine hohe Anreicherung in arteriosklerotischen Plaques nachgewiesen werden. Bisher konnten nur sehr späte Stadien der Arteriogenese mit invasiven Verfahren diagnostiziert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bieten daher den entscheidenden Vorteil, viel frühere Stadien der Atherosklerose mit einem nicht invasiven Verfahren zu diagnostizieren. Günstig erwiesen sich Kopplungsprodukte der erfindungsgemäßen Chelate bzw. deren Komplexe mit Technetium-99m oder Re mit Fettalkoholen, Fettalkoholderivaten oder mit Fettalkoholaminen bzw. deren Derivate zur Detektion von arteriosklerotischen Gefäßerkrankungen. Diese Derivate wurden WHHL-Kaninchen appliziert, die durch einen genetischen Defekt des LDL-Rezeptors hohe LDL-Konzentrationen im Blut aufweisen und somit arteriosklerotische Läsionen aufweisen. Etwa 1 bis 6 h nach Applikation der Derivate in WHHL-Kaninchen konnte eine hohe Anreicherung in arteriosklerotischen Plaques nachgewiesen werden. Bisher konnten nur sehr späte Stadien der Arteriogenese mit invasiven Verfahren diagnostiziert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bieten daher den entscheidenden Vorteil, viel frühere Stadien der Atherosklerose mit einem nicht invasiven Verfahren zu diagnostizieren.As a coupling partner u. a. different biomolecules used. So z. B. ligands that target specific Bind receptors and thus changes in receptor density show, this includes u. a. Peptides, Steroid hormones, growth factors and neurotransmitters. Coupling products with steroid hormone receptors Substances enable an improved diagnosis of Breast and prostate carcinomas (S.J. Brandes and J.A. Katzenellenbogen, Nucl.Med.Biol. 15, 53, 1988). Different tumor cells show a different Density of receptors for peptide hormones or Growth factors such as B. the "epidermal growth factor "(EgF). The concentration differences can be for the selective enrichment of cytostatics in Use tumor cells (E.Abound-Pirak et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 86, 3778, 1989). Further Biomolecules are in the metabolism of the cells injectable metabolites that changed one Show metabolism; this includes e.g. B. fatty acids, Saccharides, peptides and amino acids. Fatty acids coupled to the less stable N₂S₂ systems in the EP 0200492. Other metabolic products like Saccharides, deoxyglucose, lactate and amino acids (Leucine, Methylmethionine, Glycine) were with the help of PET technology for the visual representation of modified Metabolic processes used (R. Weinreich, Swiss Med. 8, 10, 1986). Not even biological substances like Misonidazole and its derivatives, which are found in tissues and Tissue parts with reduced oxygen concentration bind irreversibly to cell components can specific enrichment of radioactive isotopes and thus for the visual representation of tumors or ischemic regions (M.E. Shelton, J.Nucl.Med. 30, 351, 1989). After all, that too Coupling of the new chelating agents to monoclonal Antibodies or their fragments, polysaccharides such as Dextrans or starches, bleomycins, hormones, enzymes, Polypeptides such as polylysine and nucleotides from DNA or RNA type possible. It turned out to be particularly favorable Coupling products of the chelates according to the invention or whose complexes with technetium-99m or Re with Endothelines, endothelin derivatives or with partial sequences the endotheline or its derivatives for the detection of arteriosclerotic vascular diseases. These derivatives WHHL rabbits were applied by a genetic defect of the LDL receptor high LDL Have concentrations in the blood and thus have arteriosclerotic lesions. About 1 to 6 hours after application of the derivatives in WHHL rabbits a high accumulation in arteriosclerotic plaques be detected. So far, only very late Stages of arteriogenesis using invasive procedures be diagnosed. The compounds of the invention therefore offer the decisive advantage, much earlier Stages of atherosclerosis with a non-invasive Diagnose procedures. Turned out to be favorable Coupling products of the chelates according to the invention or whose complexes with technetium-99m or Re with Fatty alcohols, fatty alcohol derivatives or with Fatty alcohol amines or their derivatives for the detection of arteriosclerotic vascular diseases. These derivatives WHHL rabbits were applied by a genetic defect of the LDL receptor high Have LDL concentrations in the blood and therefore have arteriosclerotic lesions. About 1 to 6 hours after application of the derivatives in WHHL rabbits a high accumulation in arteriosclerotic plaques be detected. So far, only very late Stages of arteriogenesis using invasive procedures be diagnosed. The compounds of the invention therefore offer the decisive advantage, much earlier Stages of atherosclerosis with a non-invasive Diagnose procedures.

Es ist unerheblich, ob eine Markierung der beschriebenen Chelatbildner mit Technetium-99m vor oder nach der Kopplung an das sich selektiv anreichernde Molekül durchgeführt wird. Für eine Kopplung an das sich selektiv anreichernde Molekül nach einer Komplexierung ist jedoch Voraussetzung, daß die Umsetzung des radioaktiven Komplexes mit der sich anreichernden Verbindung schnell, unter milden Bedingungen und nahezu quantitativ abläuft, so daß eine anschließende Aufreinigung nicht erforderlich ist.It is irrelevant whether a marking of the described Chelating agent with technetium-99m before or after the Coupling to the selectively enriching molecule is carried out. For coupling to it yourself selectively enriching molecule after complexation, however Prerequisite that the implementation of the radioactive Complex with the enriching connection quickly, takes place under mild conditions and almost quantitatively, so that subsequent purification is not necessary is.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise, in dem man die erfindungsgemäßen Komplexbildner unter Zusatz eines Reduktionsmittels, vorzugsweise Zinn-(II)-Salzen wie -chlorid, -pyrophosphat oder -tartrat - und gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wäßrigem Medium löst und anschließend sterilfiltriert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (z. B. Tromethamin), geringe Zusätze von Elektrolyten (z. B. Natriumchlorid), Stabilisatoren (z. B. Gluconat, Phosphate oder Phosphonate). Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel liegt in Form einer Lösung oder in lyophilisierter Form vor und wird kurz vor der Applikation mit einer Lösung Tc-99m- Pertechnetat, eluiert aus kommerziell erhältlichen Mo/Tc- Generatoren, oder einer Perrhenatlösung versetzt.The preparation of the pharmaceutical according to the invention Means are carried out in a manner known per se, in which the complexing agent according to the invention with the addition of a Reducing agent, preferably tin (II) salts such as -chloride, -pyrophosphate or -tartrate - and optionally with the addition of the additives common in galenics - in aqueous medium dissolves and then sterile filtered. Suitable additives are, for example, physiological harmless buffers (e.g. tromethamine), small additives of electrolytes (e.g. sodium chloride), stabilizers (e.g. gluconate, phosphates or phosphonates). The Pharmaceutical compositions according to the invention are in the form a solution or in lyophilized form shortly before application with a solution Tc-99m- Pertechnetate eluted from commercially available Mo / Tc- Generators, or a perrhenate solution.

Bei der nuklearmedizinischen in vivo Anwendung werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel in Mengen von 1×10^-5 bis 5×10⁴ nmol/kg Körpergewicht, vorzugsweise in Mengen zwischen 1×10^-3 bis 5×10² nmol/kg Körpergewicht dosiert. Ausgehend von einem mittleren Körpergewicht von 70 kg beträgt die Radioaktivitätsmenge für diagnostische Anwendungen zwischen 0,05 bis 50 mCi, vorzugsweise 5 bis 30 mCi pro 70 kg Applikation. Für therapeutische Anwendungen werden zwischen 5 und 500 mCi, vorzugsweise 10 bis 350 mCi appliziert. Die Applikation erfolgt normalerweise durch intravenöse, intraarterielle, peritoneale oder intertumorale Injektion von 0,1 bis 2 ml einer Lösung der erfindungsgemäßen Mittel. Bevorzugt ist die intravenöse Applikation.When used in nuclear medicine in vivo, the pharmaceutical compositions according to the invention are dosed in amounts of 1 × 10 ^-5 to 5 × 10⁴ nmol / kg body weight, preferably in amounts between 1 × 10 ^-3 to 5 × 10² nmol / kg body weight. Starting from an average body weight of 70 kg, the amount of radioactivity for diagnostic applications is between 0.05 to 50 mCi, preferably 5 to 30 mCi per 70 kg application. Between 5 and 500 mCi, preferably 10 to 350 mCi, are applied for therapeutic applications. The application is usually carried out by intravenous, intraarterial, peritoneal or intertumor injection of 0.1 to 2 ml of a solution of the agent according to the invention. Intravenous administration is preferred.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes.The following examples serve to illustrate Explanation of the subject matter of the invention.

example 1 N-vinylsulfonylglycine methyl ester (1)

Eine eisgekühlte Lösung von 8,91 g (100 mmol) des Glycinmethylesters und 17,9 g Chlorethansulfonylchlorid (110 mmol) in 100 ml Dichlormethan wird langsam unter Eiskühlung mit trockenem Pyridin (400 mmol) versetzt. Man läßt auf RT erwärmen und nach beendeter Reaktion wird mit 200 ml verd. HCl versetzt und die Dichlormethan-Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und chromatographiert (Kieselgel CH₂Cl₂). Es verbleiben 12,9 g eines langsam kristallisierenden Öls.
Ausbeute: 72%Dry ice pyridine (400 mmol) is slowly added to an ice-cooled solution of 8.91 g (100 mmol) of the glycine methyl ester and 17.9 g of chloroethanesulfonyl chloride (110 mmol) in 100 ml of dichloromethane. The mixture is allowed to warm to RT and, after the reaction has ended, 200 ml of dilute HCl are added and the dichloromethane phase is separated off. The aqueous phase is extracted several times with dichloromethane, washed with water, dried, concentrated and chromatographed (silica gel CH₂Cl₂). There remain 12.9 g of a slowly crystallizing oil.
Yield: 72%

Analyse:
Ber.: C 33,52; H 5,06; N 7,82; O 35,72; S 17,90;
Gef.: C 33,24; H 5,23; N 7,66; S 17,61.Analysis:
Calc .: C 33.52; H 5.06; N 7.82; O 35.72; S 17.90;
Found: C 33.24; H 5.23; N 7.66; S 17.61.

N- (5-hydroxy-3-thiapentylsulfonyl) glycine methyl ester (2)

Zu einer gerührten Lösung von 7,81 g Mercaptoethanol (100 mmol) und 150 mg Triton-B-Lösung werden unter Kühlung 1,79 g der Vinylsulfonsäure 1 (10 mmol) zugegeben und 20 h unter Sauerstoffausschluß bei RT gerührt. Anschließend wird mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat mehrmals extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Bicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographiert (Kieselgel, EtOAc).
Ausbeute: 63%
Analyse:
Ber.: C 32,67, H 5,88, N 5,44, O 31,09, S 24,92;
Gef.: C 32,59, H 5,75, N 5,41, S 24,86.To a stirred solution of 7.81 g of mercaptoethanol (100 mmol) and 150 mg of Triton-B solution, 1.79 g of vinylsulfonic acid 1 (10 mmol) are added with cooling and the mixture is stirred at RT for 20 h with the exclusion of oxygen. Then water is added and the mixture is extracted several times with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed (silica gel, EtOAc).
Yield: 63%
Analysis:
Calcd .: C 32.67, H 5.88, N 5.44, O 31.09, S 24.92;
Found: C 32.59, H 5.75, N 5.41, S 24.86.

N- (5-chloro-3-thiapentylsulfonyl) glycine methyl ester (3)

Eine Lösung von 2,57 g des Glycinderviats 2 (10 mmol) in 50 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff werden unter einer Stickstoffatmosphäre mit 3,14 g pulverisiertem Triphenylphosphin (12 mmol) versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird mit 50 ml Hexan verdünnt und einige Zeit bei -20°C aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgesaugt und erneut wie oben verfahren, bis kein Niederschlag mehr ausfällt. Anschließend wird getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 62%A solution of 2.57 g of glycine dervate 2 (10 mmol) in 50 ml of anhydrous carbon tetrachloride is mixed with 3.14 g of powdered triphenylphosphine (12 mmol) under a nitrogen atmosphere and heated under reflux. After cooling, it is diluted with 50 ml of hexane and kept at -20 ° C for some time. The precipitate is suctioned off and the procedure is repeated as above until no further precipitation occurs. It is then dried and concentrated.
Yield: 62%

Analyse:
Ber.: C 30,49; H 5,12; N 5,08; O 23,21; S 23,26;
Gef.: C 30,16; H 5,56; N 5,33; S 23,24. Analysis:
Calc .: C 30.49; H 5.12; N 5.08; O 23.21; S 23.26;
Found: C 30.16; H 5.56; N 5.33; S 23.24.

N- (5-thiouronyl-3-thiapentylsulfonyl) glycine methyl ester (4)

Zu einer Lösung von 1,52 g Thioharnstoff in Ethanol wird die Lösung von 5,51 g 3 (20 mmol) in Ethanol zugetropft und anschließend 2 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibt ein kristalliner Rückstand, der aus Ethanol umkristallisiert wird.
Ausbeute: 57%The solution of 5.51 g of 3 (20 mmol) in ethanol is added dropwise to a solution of 1.52 g of thiourea in ethanol and the mixture is then boiled under reflux for 2 h. After the solvent has been stripped off, a crystalline residue remains which is recrystallized from ethanol.
Yield: 57%

Analyse:
Ber.: C 27,31; H 5,16; N 11,94; O 18,19; S 27,34;
Gef.: C 27,11; H 5,52; N 11,54; S 27,80.Analysis:
Calc .: C 27.31; H 5.16; N 11.94; O 18.19; S 27.34;
Found: C 27.11; H 5.52; N 11.54; S 27.80.

N- (5-mercapto-3-thiapentylsulfonyl) glycine (5)

3,52 g (10 mmol) 4 werden unter Schutzgas in wäßrig methanolischer Kalilauge 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 400 ml Wasser verdünnt und vom Ungelösten abfiltriert. Das Filtrat wird mit HCl angesäuert, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet, eingeengt und umkristallisiert.
Ausbeute: 64%3.52 g (10 mmol) 4 are stirred under protective gas in aqueous methanolic potassium hydroxide solution at 50 ° C. for 3 hours. After cooling, it is diluted with 400 ml of water and the undissolved solution is filtered off. The filtrate is acidified with HCl, extracted with dichloromethane, dried, concentrated and recrystallized.
Yield: 64%

Analyse:
Ber.: C 27,79; H 5,05; N 5,40; O 24,68; S 37,09;
Gef.: C 28,17; H 5,35; N 5,48; S 36,61.Analysis:
Calc .: C 27.79; H 5.05; N 5.40; O 24.68; S 37.09;
Found: C 28.17; H 5.35; N 5.48; S 36.61.

N- (5-mercapto-3-thiapentylsulfonyl) glycine, technetium 99m complex

10 mg der Verbindung 5 werden in 1,0 ml Ethanol gelöst. 50 µl dieser Ligand-Lösung werden mit 100 µl Ethanol, 150 µl Phosphatpuffer pH 8,5, 50 µl einer desoxygenierten wäßrigen Citratlösung (50 mg/ml), 2,5 µl einer desoxygenierten Zinn(II)-chlorid-Lösung (5 mg/ml 0,1 N HCl) und 100 µl einer Pertechnetat-Lösung (400-1000 µCi) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach einer Inkubationszeit von 10 min mittels HPLC auf die Reinheit des gebildeten Tc-Komplexes untersucht: LiChrospher RP-18 Säule, 5 µ, 125 × 4,6 mm; Gradientenelution von 100% A nach 100% B innerhalb von 15 min (Eluent A: Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (10/90); Eluent B: Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (75/25); 1 ml/min. Die radiochemische Reinheit ist < 92%.10 mg of compound 5 are dissolved in 1.0 ml of ethanol. 50 µl of this ligand solution are mixed with 100 µl ethanol, 150 µl phosphate buffer pH 8.5, 50 µl deoxygenated aqueous citrate solution (50 mg / ml), 2.5 ul one deoxygenated tin (II) chloride solution (5 mg / ml 0.1 N HCl) and 100 µl of a pertechnetate solution (400-1000 µCi) transferred. The reaction mixture is after a Incubation time of 10 min using HPLC for purity of the Tc complex formed: LiChrospher RP-18 Column, 5 µ, 125 x 4.6 mm; Gradient elution of 100% A after 100% B within 15 min (eluent A: Acetonitrile / Na phosphate 5 mM, pH 2.0 (10/90); Eluent B: Acetonitrile / Na phosphate 5 mM, pH 2.0 (75/25); 1 ml / min. The radiochemical purity is <92%.

Example 2 N - [(5-triphenylmethylmercapto) -3-thiapentylsulfonyl] glycine (6)

Zu einer Lösung von 2,59 g des Glycerinderivats 5 (10 mmol) und Triethylamin (10 mmol) in DMF wird langsam die Lösung von 2,79 g Triphenylchlormethan in DMF zugetropft und 12 Stunden bei RT gerührt. Anschließend wird mit Wasser versetzt, mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird chromatographiert (Kieselgel, CH₂Cl₂/MeOH).
Ausbeute: 57%The solution of 2.79 g of triphenylchloromethane in DMF is slowly added dropwise to a solution of 2.59 g of glycerol derivative 5 (10 mmol) and triethylamine (10 mmol) in DMF and the mixture is stirred at RT for 12 hours. Then it is mixed with water, weakly acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried and concentrated. The remaining residue is chromatographed (silica gel, CH₂Cl₂ / MeOH).
Yield: 57%

Analyse:
Ber.: C 59,86; H 5,43; N 2,79; O 12,76; S 19,18;
Gef.: C 59,46; H 5,66; N 2,44; S 19,11.Analysis:
Calc .: C 59.86; H 5.43; N 2.79; O 12.76; S 19.18;
Found: C 59.46; H 5.66; N 2.44; S 19.11.

HOOC-Trp-Ile-Ile-Asp-Leu-D-Trp-Phe- {N - [(5- Triphenylmethylmercapto) -3-thiapentylsulfonyl] Gly} (7)

Zu einer Lösung von 502 mg der Säure 6 (1 mmol), 280 µl Triethylamin und 115 mg N-Hydroxysuccinimid (1,0 mmol) in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden unter Rühren bei -10°C 211 mg EDC (1,1 mmol) in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugetropft und 2 Stunden bei 0°C gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 992 mg H₂N-Phe D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-COOH (1,0 mmol) in DMF innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Es wird zunächst weitere 2 Stunden bei 0°C gerührt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird vom Harnstoff abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft und in Dichlormethan aufgenommen. Nach erneuter Filtration wird 2× mit 0,5 N HCl und gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird durch Verreiben mit Diethylether kristallisiert.
Ausbeute: 33%To a solution of 502 mg of acid 6 (1 mmol), 280 μl of triethylamine and 115 mg of N-hydroxysuccinimide (1.0 mmol) in 10 ml of anhydrous dimethylformamide, 211 mg of EDC (1.1 mmol ) added dropwise in 5 ml of anhydrous dimethylformamide and stirred at 0 ° C. for 2 hours. A solution of 992 mg of H₂N-Phe D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-COOH (1.0 mmol) in DMF is then added dropwise within 30 minutes. The mixture is first stirred at 0 ° C. for a further 2 hours and stirred at room temperature for 12 hours. The product is filtered off from the urea and the filtrate is evaporated in vacuo and taken up in dichloromethane. After renewed filtration, the mixture is washed twice with 0.5 N HCl and saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate and the solvent is stripped off. The residue is crystallized by trituration with diethyl ether.
Yield: 33%

Analyse:
Ber.: C 63,48; H 6,42; N 9,49; O 14,09; S 6,52;
Gef.: C 63,09; H 6,66; N 9,37; S 6,46.Analysis:
Calculated: C 63.48; H 6.42; N 9.49; O 14.09; S 6.52;
Found: C 63.09; H 6.66; N 9.37; S 6.46.

HOOC-Trp-Ile-Ile-Asp-Leu-D-Trp-Phe- [N- (5-mercapto-3- thiabutylsulfonyl) Gly] (8)

1,48 g des Peptids 2 (1 mmol) wird 45 Minuten bei 0°C mit 20 ml wasserfreiem HF in Gegenwart von 5 ml Anisol und 3,5 ml Diethylsulfid behandelt. Nach Abdampfen der Säure wird der verbleibende Rückstand in 5% Essigsäure aufgenommen, mehrmals mit Diethylether gewaschen und lyophilisiert. Chromatographische Reinigung über Sephadex G-10 mit 0.2 M Essigsäure ergibt 470 mg eines Öls.
Ausbeute: 38%1.48 g of peptide 2 (1 mmol) is treated for 45 minutes at 0 ° C. with 20 ml of anhydrous HF in the presence of 5 ml of anisole and 3.5 ml of diethyl sulfide. After the acid has been evaporated off, the remaining residue is taken up in 5% acetic acid, washed several times with diethyl ether and lyophilized. Chromatographic purification on Sephadex G-10 with 0.2 M acetic acid gives 470 mg of an oil.
Yield: 38%

Analyse:
Ber.: C 57,45; H 6,54; N 11,36; O 16,86; S 7,80;
Gef.: C 57,34; H 6,43; N 11,40; S 7,92.Analysis:
Calc .: C 57.45; H 6.54; N 11.36; O 16.86; S 7.80;
Found: C 57.34; H 6.43; N 11.40; S 7.92.

HOOC-Trp-Ile-Ile-Asp-Leu-D-Trp-Phe- [N- (5-mercapto-3- thiapentylsulfonyl) Gly], technetium-99m complex

10 mg der Verbindung 8 werden in 1,0 ml Ethanol gelöst. 50 µl dieser Ligand-Lösung werden mit 100 µl Ethanol, 150 µl Phosphatpuffer pH 8,5, 50 µl einer desoxygenierten wäßrigen Citratlösung (50 mg/ml), 2,5 µl einer desoxygenierten Zinn(II)chlorid-Lösung (5 mg/ml 0,1 N HCl) und 100 µl einer Pertechnetat-Lösung (400-1000 µCi) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach einer Inkubationszeit von 10 min mittels HPLC auf die Reinheit des gebildeten Tc-Komplexes untersucht: LiChrospher RP-18 Säule, 5 µ, 125 × 4,6 mm; Gradientenelution von 100% A nach 100% B innerhalb von 15 min (Eluent A: Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (10/90); Eluent B: Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (75/25); 1 ml/min. Die radiochemische Reinheit ist < 96%.10 mg of compound 8 are dissolved in 1.0 ml of ethanol. 50 µl of this ligand solution are mixed with 100 µl ethanol, 150 µl phosphate buffer pH 8.5, 50 µl deoxygenated aqueous citrate solution (50 mg / ml), 2.5 ul one deoxygenated tin (II) chloride solution (5 mg / ml 0.1 N HCl) and 100 µl of a pertechnetate solution (400-1000 µCi) transferred. The reaction mixture is after a Incubation time of 10 min using HPLC for purity of the Tc complex formed: LiChrospher RP-18 Column, 5 µ, 125 x 4.6 mm; Gradient elution of 100% A after 100% B within 15 min (eluent A: Acetonitrile / Na phosphate 5 mM, pH 2.0 (10/90); Eluent B: Acetonitrile / Na phosphate 5 mM, pH 2.0 (75/25); 1 ml / min. The radiochemical purity is <96%.

Claims

1. Compounds of the general formula (I) M - L (I) wherein
M is a radioisotope of Tc or Re and L is a ligand of the general formula (II) R¹S-CR²R³- (CR⁴R⁵) _{n = 1.2} -S-CHR⁶-CHR⁷-SO₂-NH- (CR⁸R⁹) _{m = 1.2} -CO -B (II) means in which
R¹ represents a hydrogen atom, a branched or unbranched C _1-6 alkyl radical or a sulfur protecting group,
R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ and R⁹ are the same or different and each represents a hydrogen atom and / or a branched or unbranched C _1-6 alkyl radical,
B for a hydroxyl group, a mercapto group or a radical -NHRa, wherein
Ra is a hydrogen atom, a branched or straight-chain, cyclic or polycyclic C _1-30 alkyl, alkenyl, polyalkenyl, alkynyl, polyalkynyl, aryl, alkylaryl or arylalkyl radical, optionally with hydroxy, oxy, oxo -, Carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, amino, aldehyde or alkoxy groups with up to 20 carbon atoms and / or optionally interrupted by one or more heteroatoms from the series O, N, S, P, As, Se and / or is substituted.

2. Compounds according to claim 1, characterized in that n and m each represent 1.

3. Compounds according to claim 1 or 2, characterized characterized in that R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ and R⁹ Represent hydrogen atoms.

4. Ligands of the general formula (II) R¹S-CR²R³- (CR⁴R⁵) _{n = 1.2} -S-CHR⁶-CHR⁷-SO₂-NH- (CR⁸R⁹) _{m = 1.2} -CO-B (II) in which R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, n, m and B each have the meaning given in claim 1.

5. Ligand according to claim 4, characterized in that n and m each represent 1.

6. Ligands according to claim 5 or 6, characterized characterized in that R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ and R⁹ represent hydrogen atoms.

7. Conjugates containing a compound of the general Formula (I and / or II) and selectively in diseased tissue-enriching substances, whereby there is a covalent bond between them and this in the case of carboxyl or amino groups containing substances such as naturally occurring or modified oligonucleotides in which the Degradation through naturally occurring nucleases is prevented or difficult, peptides, proteins, Antibodies or their fragments amidic or in In the case of substances containing hydroxyl groups, such as Fatty alcohols ester-like or in the case of Substances containing aldehyde groups imidically is present.

8. Conjugates according to claim 7, characterized in that that those accumulating in diseased tissue Substances peptides such as endotheline, partial sequences of Endothelin, endothelin analogue, endothelin Derivatives, endothelin antagonists or angiotensins, Partial sequences of angiotensins, angiotensin analogs, Angiotensin derivatives and angiotensin antagonists as well as chemotactic peptides.

9. Conjugates according to claim 7, characterized in that the peptides have the following sequences or parts thereof Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr- Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr- Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr- Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, N-acetyl-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Gln-Asp-Val-Ile-Trp,
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Ac-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala,
For-Met-Leu-Phe,
For-Met-Leu-Phe-Lys,
the partial sequences
His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Phe-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Val-Tyr-Ile-His-Pro,
or the cyclic amino acid sequences
Cyclo- (DTrp-DAsp-Pro-DVal-Leu),
Cyclo- (DGlu-Ala-alloDIle-Leu-DTrp)
exhibit.

10. A process for the preparation of a compound of general formula (I), characterized in that technetium-99m or Re in the form of pertechnetate or perrhenate in the presence of a reducing agent and optionally an auxiliary ligand with a compound of general formula (II) R¹S-CR²R³ - (CR⁴R⁵) _{n = 1,2} -S-CHR⁶-CHR⁷-SO₂-NH- (CR⁸R⁹) _{m = 1,2} -CO-B (II) where R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, n, m and B have the meaning given in claim 1,
implements.

11. A process for the preparation of ligands of the general formula (II), characterized in that 2-chloroethanesulfonic acid chloride optionally substituted with R⁵ and R⁶ in a manner known per se in an aprotic solvent with addition of a suitable base with compounds of the general formula (III) H₂N- (CR⁸R⁹) _{m = 1,2} -CO-B (III) in which R⁸, R⁹, m and B have the meaning given in claim 1,
at temperatures from 200 to 180 ° C to compounds of the general formula (IV) R⁴HC = CR⁵-SO₂-NH-CR⁶R⁷- (CR⁸R⁹) _{m = 1,2} -CO-B (IV) wherein R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m and B have the meaning given in claim 1,
implements
and these compounds of the general formula (IV) optionally with the addition of a suitable auxiliary base at temperatures from -20 ° C. to 180 ° C. in a manner known per se with compounds of the general formula (V) R¹S-CR²R³- (CR⁴R⁵) _{m = 1, 2} -SH (V) wherein R¹, R², R³, R⁴, n and B have the meaning given in claim 1,
implements
and any protective groups present are split off in a manner known per se.

12. Kit for the production of radiopharmaceuticals, consisting of a compound of the general formula (II) according to one of claims 4 to 6 or a conjugate according to one of claims 7 to 9 and one Reducing agent and optionally one Auxiliary ligands that are in the dry state or in Solution available, as well as an instruction manual with a reaction regulation for the implementation of the described compounds with Technetium-99m or Re in the form of a pertechnetate solution or Perrhenate solution.

13. Radiopharmaceutical composition for not invasive in vivo representation of organs, receptors and receptor-containing tissue and / or of arteriosclerotic plaques, characterized, that they have a connection according to one of claims 1 to 3 or a conjugate according to claims 7 to 9 as well as, if necessary, with the galenics usual Contains additives, the compound in a kit according to claim 12 with Technetium-99m or Re in the form a pertechnetate or perrhenate solution becomes.

14. method for radiodiagnostic examination, characterized in that a radiopharmaceutical The composition of claim 13 in an amount of 0.1 to 30 mCi, preferably from 0.5 to 10 mCi per 70 kg body weight administered to a patient and the radiation emitted by the patient is recorded becomes.