[go: up one dir, main page]

DE19502179A1 - Trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE19502179A1
DE19502179A1 DE1995102179 DE19502179A DE19502179A1 DE 19502179 A1 DE19502179 A1 DE 19502179A1 DE 1995102179 DE1995102179 DE 1995102179 DE 19502179 A DE19502179 A DE 19502179A DE 19502179 A1 DE19502179 A1 DE 19502179A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
general formula
pyrimido
pyrimidine
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1995102179
Other languages
English (en)
Inventor
Armin Dipl Chem Dr Heckel
Uwe Dr Bamberger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE1995102179 priority Critical patent/DE19502179A1/de
Publication of DE19502179A1 publication Critical patent/DE19502179A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Chemotherapie von malignen Erkrankungen hat nur bei wenigen Erkrankungen Erfolge im Sinne einer Heilung erbracht. Unter an­ derem verhindern vor Beginn der Behandlung vorhandene oder un­ ter Therapie entstandene Resistenzen bessere Therapieerfolge. Die Ursache und das Erscheinungsbild dieser Resistenzen sind vielfältig. Doch ist häufig eine nicht auf bestimmte chemische oder pharmakologische Gruppen von Wirkstoffen beschränkte pleiotrope Resistenz zu beobachten, die meist auf dem Transport von Wirkstoffen aus Tumorzellen und damit auf einer verminder­ ten intrazellulären Wirkstoffakkumulation beruhen. Ein kli­ nisch bedeutsamer und bis heute der am besten untersuchte Me­ chanismus der pleiotropen Resistenz beruht auf der Expression des Transportproteins gp170 (P-Glykoprotein) in der Membran von Tumorzellen (siehe Ferguson und Cheng, Critical Issues Relating to Clinical Drug Resistance, Cancer Bulletin 41: 7-13, 1989) Dieses Transportprotein besitzt eine Spezifität für lipophile Substanzen und beeinflußt somit die intrazelluläre Konzentration von heute klinisch bedeutsamen Zytostatika der Klasse der Vin­ kaalkaloide, der Anthrazyklin-Antibiotika, der Epipodophylo­ toxine, der Taxolderivate und anderer Naturstoffe (siehe van der Bliek and Borst, Multidrug Resistance, Advances in Cancer Research 52: 165-203, 1989).
Es wurde nun gefunden, daß trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]py­ rimidine der allgemeinen Formel
wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesonde­ re bei der Chemotherapie eine sensibilisierende Wirkung auf re­ sistente Tumore.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Ver­ bindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Enantiomere, deren Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung de­ ren physiologisch verträgliche Salze, diese Verbindungen ent­ haltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
Ra eine cyclische Alkylenimino- oder Alkenyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern, welche durch eine Amino-, Alkylamino-, Di­ alkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, 1-Oxidothiomorpholino- oder 1,1-Dioxidothio­ morpholinogruppe substituiert sind,
Rb eine Piperidino- oder Mexamethyleniminogruppe, wobei jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch eine <NR₁-Gruppe er­ setzt ist, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure darstellt, und
Rc eine cyclische Alkylenimino- oder Alkenyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern, an die über die 2-, 3- oder 3-, 4-Stel­ lungen eine 1,4-Butadienylbrücke angefügt sein kann, welche durch eine Methylendioxygruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Alkanoylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, eine Alkylamino-, Dialkylami­ no- oder N-Phenylalkyl-alkylaminogruppe, in der der Phenylteil durch eine Methylendioxygruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Alkanoylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein kann,
wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkanoylteil 2 oder 3 Kohlen­ stoffatome enthalten können, und
unter dem Ausdruck "einen Acylrest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure" der Acylrest einer natürlichen Aminosäure, in der die Aminogruppe durch eine C2-5-Alkanoyl-, C1-5-Alk­ oxycarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylcarbonyl-, Benzoyl- oder Naphthylcarbonylgruppe substituieret sein kann, eine Formyl­ gruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Phenylgruppen substituierte C1-5-Alkylcarbonyl- oder C1-5-Alkylsulfonyl­ gruppe, eine mono-, di- oder tricyclische Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe, in denen eine oder zwei Methingruppen je­ weils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können und zusätz­ lich die vorstehend erwähnten Arylgruppen teilweise hydriert und im Kohlenstoffgerüst durch eine Methylendioxygruppe mono­ substituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Hyroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, zu verstehen ist.
Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Bedeu­ tungen kommt beispielsweise für
Ra die der 4-Aminopiperidino-, 4-Methylaminopiperidino-, 4-Ethylaminopiperidino-, 4-n-Propylaminopiperidino-, 4-Iso­ propaminopiperidino-, 4-Dimethylaminopiperidino-, 4-Diethyl­ aminopiperidino-, 4-Di-n-propylaminopiperidino-, 4-Diisopro­ pylaminopiperidino-, 4-Methyl-ethylaminopiperidino-, 4-Methyl­ propylaminopiperidino-, 4-Methyl-isopropylaminopiperidino-, 4-Ethyl-isopropylaminopiperidino-, 4-Piperidinyl-piperidino-, 4-Morpholinyl-piperidino-, 4-Dimethylaminomethylpiperidino-, 4-Diethylaminomethylpiperidino-, 4-Di-n-propylaminomethyl­ piperidino-, 4-Diisopropylaminomethylpiperidino-, 4-Methyl­ ethylaminomethylpiperidino-, 4-Methyl-propylaminomethyl­ piperidino-, 4-Methyl-isopropylaminomethylpiperidino-, 4-Ethyl-isopropylaminomethylpiperidino-, 4-Piperidinylmethyl­ piperidino-, 4-Morpholinylmethyl-piperidino-, 4-(2-Dimethyl­ aminoethyl)-piperidino-, 4-(2-Diethylaminoethyl)-piperidino-, 4-(2-Di-n-propylaminoethyl)-piperidino-, 4-(2-Diisopropyl­ aminoethyl)-piperidino-, 4-(2-Methyl-ethylaminoethyl)-pipe­ ridino-, 4-(2-Methyl-propylaminoethyl)-piperidino-, 4-(2-Me­ thyl-isopropylaminoethyl)-piperidino-, 4-(2-Ethyl-isopropyl­ aminoethyl)-piperidino-, 4-(2-Piperidinylethyl)-piperidino-, 4-(2-Morpholinylethyl)-piperidino-, 4-(3-Dimethylaminopropyl)­ piperidino-, 4-(3-Diethylaminopropyl)-piperidino-, 4-(3-Di­ n-propylaminopropyl)-piperidino-, 4-(3-Diisopropylaminopropyl)­ piperidino-, 4-(3-Methyl-ethylaminopropyl)-piperidino-, 4-(3-Methyl-propylaminopropyl)-piperidino-, 4-(3-Methyl­ isopropylaminopropyl)-piperidino-, 4-(3-Ethyl-isopropyl­ aminopropyl)-piperidino-, 4-(3-Piperidinylpropyl)-piperidino- oder 4-(3-Morpholinylpropyl)-piperidino-Gruppe,
für R₁ die des Wasserstoffatoms, der Formyl-, Acetyl-, Pro­ pionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Phenylpropionyl-, Diphenyl­ acetyl-, Naphth-1-yl-carbonyl-, Naphth-2-yl-carbonyl-, 8-Chinolylcarbonyl-, Gycinyl-, N-Methoxycarbonyl-glycinyl-, N-Ethoxycarbonyl-glycinyl-, N-Propoxycarbonyl-glycinyl-, N-tert.Butoxycarbonyl-glycinyl-, N-(9,10-Dihydro-5-methoxy- 9-oxo-acridin-4-carbonyl)-glycinyl-, 9, 10-Dihydro-5-methoxy- 9-oxo-acridin-4-carbonyl-, 8-Chinolylcarbonyl-, Methansul­ fonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Isopropansulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Phenylmethansulfonyl-, Phenylethansulfonyl-, Phenylpropansulfonyl-, Naphth-1-yl-sulfonyl-, Naphth-2-yl­ sulfonyl-, 5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonyl-oder 1-Hy­ droxy-4-aminosulfonyl-naphth-2-yl-sulfonyl-Gruppe und
für Rc die der Pyrrolidino-, Piperidino-, Mexamethylen­ imino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Dioxido-thiomorpholino-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Pro­ pylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Di- n-propylamino-, Diisopropylamino-, Benzylamino-, 4-Fluor­ benzylamino-, 4-Chlor-benzylamino-, 4-Brom-benzylamino-, 4-Me­ thyl-benzylamino-, 4-Methoxy-benzylamino-, Naphth-1-yl-methyl­ amino-, Naphth-2-yl-methylamino-, 4-Fluor-naphth-1-yl-methyl­ amino-, 4-Chlor-naphth-1-yl-methylamino-, 4-Brom-naphth-2-yl- methylamino-, 4-Methyl-naphth-2-yl-methylamino-, 4-Methoxy­ naphth-1-yl-methylamino-, 4-Dimethylamino-naphth-2-yl-methyl­ amino-, N-Benzyl-methylamino-, N-(4-Fluor-benzyl)-methylamino-, N-(4-Chlor-benzyl)-methylamino-, N-(4-Brom-benzyl)-methyl­ amino-, N-(4-Methyl-benzyl)-methylamino-, N-(4-Methoxy-benzyl)­ methylamino-, N-(Naphth-1-yl-methyl)-methylamino-, N-(Naphth- 2-yl-methyl)-methylamino-, N-(4-Fluor-naphth-1-yl-methyl)- methylamino-, N-(4-Chlor-naphth-1-yl-methyl)-methylamino-, N-(4-Brom-naphth-2-yl-methyl)-methylamino-, N-(4-Methyl-naphth- 2-yl-methyl)-methylamino-, N-(4-Methoxy-naphth-1-yl-methyl)- methylamino-, N-(4-Dimethylamino)-naphth-2-yl-methyl)-methyl­ amino-, N-Benzyl-ethylamino-, N-(4-Fluor-benzyl)-ethylamino-, N-(4-Chlor-benzyl)-ethylamino-, N-(4-Brom-benzyl)-ethylamino-, N-(4-Methyl-benzyl)-ethylamino-, N-(4-Methoxy-benzyl)-ethyl­ amino-, N-(Naphth-1-yl-methyl)-ethylamino-, N-(Naphth-2-yl- methyl)-ethylamino-, N-(4-Fluor-naphth-1-yl-methyl)-ethyl­ amino-, N-(4-Chlor-naphth-1-yl-methyl)-ethylamino-, N-(4-Brom­ naphth-2-yl-methyl)-ethylamino-, N-(4-Methyl-naphth-2-yl- methyl)-ethylamino-, N-(4-Methoxy-naphth-1-yl-methyl)-ethyl­ amino-, N-(4-Dimethylamino)-naphth-2-yl-ethyl)-methylamino-, N-Benzyl-n-propylamino-, N-(4-Fluor-benzyl)-n-propylamino-, N-(4-Chlor-benzyl)-n-propylamino-, N-(4-Bom-benzyl)-n-propyl­ amino-, N-(4-Methyl-benzyl)-n-propylamino-, N-(4-Methoxy­ benzyl)-n-propylamino-, N-(Naphth-1-yl-methyl)-n-propylamino- N-(Naphth-2-yl-methyl)-n-propylamino-, N-(4-Fluor-naphth-1-yl- methyl)-n-propylamino-, N-(4-Chlor-naphth-1-yl-methyl)-n-pro­ pylamino-, N-(4-Brom-naphth-2-yl-methyl)-n-propylamino-, N-(4-Methyl-naphth-2-yl-methyl)-n-propylamino-, N-(4-Methoxy­ naphth-1-yl-methyl)-n-propylamino-, N-(4-Dimethylamino)-naphth- 2-yl-ethyl)-n-propylamino-, N-Benzyl-isopropylamino-, N-(4-Fluor-benzyl)-isopropylamino-, N-(4-Chlor-benzyl)-isopro­ pylamino-, N-(4-Brom-benzyl)-isopropylamino-, N-(4-Methyl­ benzyl)-isopropylamino-, N-(4-Methoxy-benzyl)-isopropylamino-, N-(Naphth-1-yl-methyl)-isopropylamino-, N-(Naphth-2-yl-methyl)- isopropylamino-, N-(4-Fluor-naphth-1-yl-methyl)-isopropylami­ no-, N-(4-Chlor-naphth-1-yl-methyl)-isopropylamino-, N-(4-Brom­ naphth-2-yl-methyl)-isopropylamino-, N-(4-Methyl-naphth-2-yl- methyl)-isopropylamino-, N-(4-Methoxy-naphth-1-yl-methyl)-iso­ propylamino-, N-(4-Dimethylamino)-naphth-2-yl-ethyl)-isopro­ pylamino-, N-(2-Phenyl-ethyl)-amino-, N-(3-Phenyl-propyl)- amino-, N-(2-Phenyl-ethyl)-methylamino-, N-(3-Phenyl-propyl)- methylamino-, N-(2-Phenyl-ethyl)-ethylamino-, N-(3-Phenyl­ propyl)-ethylamino-, N-(2-Phenyl-ethyl)-n-propylamino-, N-(3-Phenyl-propyl)-n-propylamino-, N-(2-Phenyl-ethyl)-isopro­ pylamino-, N-(3-Phenyl-propyl)-isopropylamino-, 1,2,3,4-Te­ trahydro-isochinolin-2-yl-, 5-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro­ isochinolin-2-yl-, 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 2-yl-, 7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-, 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-, 6,7-Methy­ lendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-, 5-Acetamido- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-oder 5-Propionylamino- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-Gruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine Piperidinogruppe, die in 4 Stellung durch eine Dime­ thylamino-, Diethylamino-, Dimethylaminomethyl-, 4-Piperidinyl- oder 4-Morpholinylgruppe substituiert ist,
Rb eine Piperidinogruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stel­ lung durch eine <NR₁ Gruppe ersetzt ist, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Gycinylgruppe, in der die Amino­ gruppe durch eine C1-5-Alkoxycarbonyl- oder 9,10-Dihydro- 5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonylgruppe substituiert sein kann, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Phenylgruppen substituierte C1-3-Alkylcarbonyl-oder C1-3-Al­ kylsulfonylgruppe, eine Naphthylcarbonyl- oder Naphthylsul­ fonylgruppe, in denen eine Methingruppen durch ein Stickstoff­ atom ersetzt sein kann und zusätzlich die vorstehend erwähnten Naphthylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine Dimethylamino­ gruppe substituiert sein können, oder eine 1-Hydroxy-4-amino­ sulfonyl-naphth-2-yl-Gruppe darstellt,
oder eine Hexamethyleniminogruppe, in der in 4-Stellung eine Methylengruppe durch eine <NM-oder <NCHO-Gruppe ersetzt ist, und
Rc eine gegebenenfalls durch eine Methylendioxygruppe oder durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte 1,2,3,4-Te­ trahydro-isochinolylgruppe, eine N-Phenylalkyl-amino-oder N-Phenylalkyl-methylaminogruppe, in der der Phenylteil durch eine oder zwei Methoxygruppen substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff­ atome enthalten können, bedeuten,
deren Enantiomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For­ mel I sind diejenigen, in denen
Ra eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Dime­ thylaminogruppe substituiert ist,
Rb eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Benzo­ yl-, Phenylsulfonyl-, Phenylacetyl-, 3-Phenylpropionyl-, Naphthoyl- oder Naphthylsulfonylgruppe substituiert ist, und
Rc eine 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-Gruppe bedeuten,
und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der all­ gemeinen Formel I erwähnt:
  • (a) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin,
  • (b) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-phenylsulfonyl-piperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
  • (c) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-phenylacetyl-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
  • (d) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(3-phenyl-propionyl)-pipera­ zin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und
  • (e) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der allge­ meinen Formel I nach folgenden Verfahren:
  • a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Rb und Rc wie eingangs definiert sind und
    Z eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Phenyl- oder Methylsulfonylgruppe dar­ stellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH-Ra (III)in der
    Ra wie eingangs definiert ist, und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungs­ mittel wie Aceton, Methyl-ethylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chlorbenzol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenen­ falls in Gegenwart einer anorganischen Base, z. B. Natriumcarbo­ nat oder Kaliumhydroxid, oder einer tertiären organischen Base, z. B. Triethylamin oder Pyridin, wobei letztere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Ver­ bindung der allgemeinen Formel III durchgeführt werden.
Die gegebenenfalls anschließende Hydrolyse wird vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Was­ ser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siede­ temperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
  • b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe dar­ stellt, in denen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch eine <NR₁-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie eingangs definiert ist:
    Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Ra und Rc wie eingangs definiert sind und
    Rb′ eine Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe darstellt, wobei die Methylengruppe jeweils in 4-Stellung durch eine <NM-Gruppe ersetzt ist, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelHO-R₁′ (V)in der
    R₁ der Acylrest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor­ benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokoh­ lensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Di­ methoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethyl­ chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclo­ hexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuc­ cinimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluor­ borat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe­ raturen zwischen 0 und 30°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel V wie deren Ester, Imidazoliden oder Ha­ logeniden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methylen­ chlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer terti­ ären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 30°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen For­ mel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, oder
erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylamino­ carbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe enthält, übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Thiomorpho­ linogruppe enthält, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende 1-Oxido-thiomorpholinoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Thiomorpho­ lino- oder 1-Oxido-thiomorpholinogruppe enthält, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende 1,1-Dioxido-thiomorpho­ linoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die gegebenenfalls anschließende Hydrolyse wird vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Was­ ser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siede­ temperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die gegebenenfalls anschließende Veresterung und/oder Amidie­ rung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungs­ mittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol oder Amin als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentzie­ henden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobu­ tylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclo­ hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino­ pyridin, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra­ chlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungs­ mittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in Wasser, Wasser/Pyri­ din, Aceton, Methylenchlorid, Eisessig, Eisessig/Acetanhydrid, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C durchgeführt.
Zur Herstellung einer entsprechenden 1-Oxidoverbindung der all­ gemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchge­ führt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressig­ säure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid oder Chloroform bei -20 bis 60°C, mit Natriummetaperjodat in wäßri­ gem Methanol oder Ethanol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eises­ sig oder wäßriger Essigsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base wie Natriumacetat, mit N-Brom-succinimid in Ethanol, mit tert.Butyl-hypochlorit in Methanol bei -80 bis 30°C, mit Jodbenzodichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chrom­ säure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfu­ rylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether-Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.
Zur Herstellung einer entsprechenden 1,1-Dioxidoverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation ausgehend von einer entsprechenden 1-Oxidoverbindung zweckmäßigerweise mit einem oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels oder ausgehend von einer entsprechenden Thioverbindung zweckmäßiger­ weise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxida­ tionsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eis­ essig/Acetanhydrid, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methy­ lenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chrom­ säure oder Kaliumpermanganat in Eisessig, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino-, Alkyl­ amino- oder Carbonylgruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wie­ der abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Bu­ tyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe und
als Schutzrest für eine Carbonylgruppe die 1,3-Dioxan- oder 1,3-Dioxolangruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahy­ drofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alka­ libase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lö­ sungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phos­ phorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronen­ säure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder man er­ hält diese nach literaturbekannten Verfahren.
So erhält man beispielsweise die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV durch stufenwei­ sen Ersatz der Chloratome des 2,4,8-Trichlor-pyrimido[5,4-d]­ pyrimidins (siehe DE-C 11 16 676).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine sensibilisierende Wirkung auf resistente Tumore bei der Chemotherapie.
Beispielsweise wurde die Sensibilisierung durch die Verbin­ dungen
A = 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin,
B = 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-phenylsulfonyl-piperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
C = 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-phenylacetyl-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
D = 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(3-phenyl-propionyl)-pipera­ zin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und
E = 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
auf multidrug resistente Zellen wie folgt geprüft:
Die intrazelluläre Akkumulation von Fluorochromen wie FluoIII (1-[2-Amino-5-(2,7-dichloro-6-hydroxy-3-oxy-9-xanthenyl)-phen­ oxy]-2-[2-amino-5-methylphenoxy]ethane-N,N,N′,N′-tetraacetic acid) ist in Tumorzellen mit dem Phänotyp der klassischen, auf der Expression von membranständigen Transportpumpen beruhenden Multidrugresistenz gegenüber der Akkumulation in vergleich­ baren, aber Zytostatika-sensitiven Tumorzellen deutlich redu­ ziert. Diese Unterschiede in der Akkumulation von FluoIII kann mit der Methode der Zytofluorometrie bestimmt werden (Wall, Mu, Zalcberg & Parkin (1991), J. Natl. Cancer Inst. 83 : 206-207).
Um die Wirkstärke von Testsubstanzen zu prüfen, wurden deshalb Bestimmungen der zellulären Fluoreszenz von menschlichen Leu­ kämiezellen mit den Charakteristika der Multidrugresistenz (K562ADR) im Vergleich mit entsprechenden sensitiven Leukä­ miezellen (K562) durchgeführt. Diese Bestimmungen erfolgten in Anwesenheit unterschiedlicher Konzentrationen der zu prüfenden Testsubstanzen.
Das Verhältnis der unter vergleichbaren experimentellen Bedin­ gungen erhaltenen Werte MS für die Fluoreszenz (FLres) multi­ drug-resistenter Tumorzellen zu den Werten der Fluoreszenz (FLres/FLsen) sensitiver Tumorzellen (MS = FLres/FLsen) wurde berechnet. Als Maß für die Fähigkeit einer Testsubstanz zur Überwindung der verminderten Akkumulation von FluoIII in multi­ drug-resistenten Tumorzellen wurden die erhaltenen Werte für Versuche in Anwesenheit von 2 µmol/l einer Testsubstanz in Pro­ zent der entsprechenden Werte in Abwesenheit der Testsubstanz berechnet (MS + Testsubstanz/MS ohne Testsubstanz × 100).
Versuchsdurchführung
1 × 10⁶ Tumorzellen der verwendeten Zytostatika-sensitiven menschlichen Leukämiezellen (K562) respektive der entsprechen­ den multidrug-resistenten Zellen (K562ADR) werden in einem Gesamtvolumen von 0,2 ml eines mit 10% fetalem Kälberserum versetzten Wachstumsmediums aufgenommen und über 45 Minuten bei 37°C im Wasserbad alleine oder in Anwesenheit von 1 µmol/l der zu prüfenden Testsubstanz inkubiert. Anschließend wird die zum Erreichen der notwendigen Konzentration von 6 µmol/l notwendige Menge FluoIII zugegeben. Die zytofluorometrische Analyse des unter Bestrahlung mit Laserlicht von 499 nm von den Zellen emittierten grünen Lichtes erfolgt fortlaufend über 5 Minuten.
Die Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der obigen allgemeinen Formel I weisen somit eine ausgeprägte Sensibilisierung auf adriamycin­ resistente Leukämiezellen auf und eignen sich daher gegebenen­ falls in Kombination mit einem Chemotherapeuticum zur Sensibi­ lisierung von bei der Chemotherapie resistenten Tumoren, das heißt, deren Resistenz gegenüber einer diesbezüglichen Chemo­ therapie wird aufgehoben und somit die Remission der gegenüber diesen Substanzen resistenten Tumoren bewirkt. Als Chemothera­ peutica kommen beispielsweise Vinca Alkaloide wie Vinblastin, Vincristin oder Vindesin, Epipodophyllotoxine wie VP16 oder An­ tracyllin-Antibiotica wie Daunorubicin, Doxorubicin oder Bleo­ mycin, Colchicin, Mitoxantron, Taxolderivate wie Taxol selbst, Mithramycin oder Mitomycin in Betracht.
Die vorstehend erwähnten neuen Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der Formel I verhindern also zusammen mit einem Chemotherapeuticum, daß therapieresistente Tumorzellsubpopulationen die Therapie überleben und zum Rezidiv führen können.
Die Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I sind gut verträgliche, da an der Maus keine toxischen Nebenwirkungen be­ obachtet werden konnten.
Die Applikation der erfindungsgemäßen neuen Pyrimido[5,4-d]py­ rimidine erfolgt vorzugsweise getrennt und zweckmäßig bereits einige Tage, z. B. ein oder zwei Tage, vor der Application eines Chemotherapeuticums oder kombiniert mit einem in der üblichen Dosis applizierten Chemotherapeuticum; die Dosis des eingesetz­ ten Pyrimido[5,4-d]pyrimidins liegt hierbei zwischen 1 und 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen 3 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verteilt auf 1 bis 4 Einzeldosen. Die Applikation erfolgt jedoch vorzugsweise per Infusion.
Kombiniert mit einem entsprechenden Chemotherapeuticum kommt hierbei eine intravenöse Darreichungsform wie Ampullen und bei einer getrennten Applikation eine vorherige oder parallele Dar­ reichungsform von Tabletten, Drag´es, Suspensionen, Säfte, Kap­ seln oder Zäpfchen in Betracht.
Beispielsweise erfolgt auf Grund des literaturbekannten Appli­ kationsschemas der bei der Chemotherapie von neoplastischen Er­ krankungen eingesetzten Naturprodukte (siehe Goodman and Gil­ man′s, The Pharmacoligical Basis of Therapeutics, Macmillan Pu­ blishing Company, New York, 7. Auflage, Seiten 1240-1247 und 1277-1289 (1985)) die erste Application eines Pyrimido[5,4-d]­ pyrimidins der Formel I oder dessen physiologisch verträglichem Säureadditionssalz zweckmäßigerweise vor dem oder zusammen mit dem verwendeten Chemotherapeuticum bzw. vor oder mit einer Kom­ bination mehrerer Chemotherapeutica (siehe DeVita et al. in "Cancer, Principles & Practice of Oncology", 2nd Edition, J. B. Lippincott Company Philadelphia).
Die übrigen Applikationen eines Pyrimido[5,4-d]pyrimidins der Formel I oder dessen physiologisch verträglichen Säureaddi­ tionssalzes können den Umständen entsprechend peroral oder ebenfalls intravenös erfolgen.
Eine erfindungsgemäß für die i.v.-Application geeignete Kombi­ nation enthält somit zweckmäßigerweise 1 bis 25 mg/kg, vorzugs­ weise 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht, eines Pyrimido[5,4-d]py­ rimidins der Formel I oder dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz und ein geeignetes Chemotherapeuticum oder eine Kombination verschiedener geeigneter Chemotherapeutica.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu­ tern:
Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel A 2,8-Dichlor-4-(4-formyl-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimi­ din
14 g (0,06 Mol) 2,4,8-Trichlor-pyrimido[5,4-d]pyrimidin werden in 100 ml Aceton suspendiert und bei 0 bis -5°C mit einer Lö­ sung von 6,10 g (0,06 Mol) Triethylamin und 6,85 g (0,06 Mol) N-Formyl-piperazin versetzt. Der Ansatz wird 2 Stunden unter Eiskühlung und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 300 ml Wasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird dekantiert, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 15,1 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 200-203°C
C₁₁H₁₀Cl₂N₆O (313,15)
Ber.: C 42,19; H 3,22; N 26,84;
Gef.: C 41,90; H 3,20; N 26,83.
Analog kann folgende Verbindung hergestellt werden:
(1) 2,8-Dichlor-4-(4-formyl-homopiperazin-1-yl)-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Hergestellt aus 2,4, 8-Trichlorpyrimido[5,4-d]pyrimidin und 4-Formyl-homopiperazin.
Beispiel B 2-Chlor-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4- (4-formyl-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
15 g (0,048 Mol) 2,8-Dichlor-4-(4-formyl-piperazin-1-yl)-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin werden in 400 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur langsam mit 11,5 g (0,05 Mol) 6,7-Dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid und 12,1 g (0,12 Mol) Triethylamin in wenig Aceton versetzt. Nach 3 Stunden Rühren wird die Lösung auf 1 l Wasser gegossen, der entstandene Niederschlag abgesaugt und bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 19,7 g ( 83% der Theorie),
Schmelzpunkt: 192-196°C
C₂₂H₂₄ClN₇O₃ (469,93)
Ber.: C 56,23; H 5,15; N 20,86;
Gef.: C 55,96; H 5,05; N 20,91.
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 2-Chlor-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 2-yl)-4-(4-formyl-homopiperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(2) 2-Chlor-8-(N-benzyl-methylamino)-4-(4-formyl-piperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(3) 2-Chlor-8-(3,4-dimethoxy-benzyl-methylamino)-4-(4-formyl­ piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(4) 2-Chlor-8-(phenylethylamino)-4-(4-formyl-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(5) 2-Chlor-8-(4-methoxybenzyl-methylamino)-4-(4-formyl-pipe­ razin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(6) 2-Chlor-8-(6,7-methylendioxy-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4- (4-formyl-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-formyl-piperazin-1-yl)-pyrimi­ do[5,4-d]pyrimidin
14,1 g (30 mMol) 2-Chlor-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro­ isochinolin-2-yl)-4-(4-formyl-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]­ pyrimidin werden in 150 ml Dioxan gelöst, mit 11,5 g (90 mMol) 4-Dimethylaminopiperidin versetzt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung auf Wasser gegossen und das Produkt mit Essigsäurethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird mit wenig Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 14,0 g ( 83% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160-163°C
C₂₉H₃₉N₉O₃ (561,69)
Ber.: C 62,01; H 7,00; N 22,44;
Gef.: C 61,77; H 7,02; N 22,28.
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-formyl-homopiperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(2) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(N-benzyl-methylamino)- 4-(4-formyl-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(3) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(N-3,4-dimethoxy-ben­ zyl-methylamino)-4-(4-formyl-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]­ pyrimidin
(4) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(phenylethylamino)- 4-(4-formyl-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(5) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(N-4-methoxybenzyl­ methylamino)-4-(4-formyl-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyri­ midin
(6) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6, 7-methylendioxy-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-formyl-piperazin-1-yl)-pyrimi­ do[5,4-d]pyrimidin
(7) 2-(4-N,N-Diethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-formyl-homopiperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(8) 2-(4-Morpholinyl-piperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-formyl-homopiperazin-1-yl)-py­ rimido[5,4-d]pyrimidin
(9) 2-(4-Piperidinyl-piperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-formyl-homopiperazin-1-yl)-py­ rimido[5,4-d]pyrimidin
(10) 2-(4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-piperidino)-8-(6, 7-dimeth­ oxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-formyl-homopipe­ razin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Beispiel 2 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-glycinyl-piperazin-1-yl)-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin
Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-[4-(N-tert.bu­ tyloxycarbonyl-glycinyl)-piperazin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]py­ rimidin durch Rühren mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid bei Raumtemperatur. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Natronlauge alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase eingeengt.
Ausbeute: 62% der Theorie,
Schmelzpunkt: 141-143°C
C₃₀H₄₂N₁₀O₃ (590,73)
Ber.: C 61,00; H 7,17; N 23,71;
Gef.: C 60,81; H 7,25; N 23,51.
Beispiel 3 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazinyl)-pyrimido[5,4-d]pyri­ midin
13,5 g (24 mMol) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-formyl-pipe­ razin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin werden mit 9,6 g Natrium­ hydroxid in 560 ml Methanol 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. An­ schließend gießt man die Lösung in Wasser und extrahiert 2 mal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Produkt wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert (Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).
Ausbeute: 9,0 g ( 77% der Theorie),
Schmelzpunkt: 79-81°C
C₂₉H₃₉N₉O₃ (561,69)
Ber.: C 63,02; H 7,37; N 23,62;
Gef.: C 63,08; H 7,40; N 23,72.
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(homopiperazin-1-yl)-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
(2) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(N-benzyl-methylamino)- 4-(piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(3) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(N-3,4-dimethoxy-ben­ zyl-methylamino)-4-(piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(4) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(phenylethylamino)- 4-(piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(5) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(N-4-methoxybenzyl-me­ thylamino)-4-(piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(6) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-methylendioxy-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]­ pyrimidin
(7) 2-(4-N,N-Diethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazinyl)-pyrimido[5,4-d]­ pyrimidin
(8) 2-(4-Morpholinyl-piperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazinyl)-pyrimido[5,4-d]pyri­ midin
(9) 2-(4-Piperidinyl-piperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazinyl)-pyrimido[5,4-d]pyri­ midin
(10) 2-(4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-piperidino)-8-(6,7-dimeth­ oxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazinyl)-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin
Beispiel 4 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
0,427 g (0,8 mMol) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazinyl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 0,138 g 2-Naphthoesäure, 0,120 1-Hy­ droxy-1H-benztriazol, 0,26 g O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N′,N′- tetramethyluronium-tetrafluoroborat werden in 15 ml Tetrahydro­ furan 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man Wasser zu, extrahiert mit Essigsäureethylester und engt die organische Phase ein. Der Rückstand wird mit Diethylether ge­ waschen und getrocknet.
Ausbeute: 400 mg (73% der Theorie),
Schmelzpunkt: 168-170°C
C₃₉H₄₅N₉O₃ (687,85)
Ber.: C 68,10; H 6,59; N 18,33;
Gef.: C 67,80; H 6,62; N 18,25.
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphtho-2-yl)-homopiperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(2) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(N-benzyl-methyl­ amino)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]­ pyrimidin
(3) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(N-3,4-dimethoxy-ben­ zyl-methylamino)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin-1-yl)-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
(4) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(phenylethylamino)- 4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(5) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(N-4-methoxybenzyl-me­ thylamino)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin-1-yl)-pyrimido­ [5,4-d]pyrimidin
(6) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-methylendioxy-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(7) 2-(4-N,N-Diethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(8) 2-(4-Morpholinyl-piperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(9) 2-(4-Piperidinyl-piperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(10) 2-(4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-piperidino)-8-(6,7-dimeth­ oxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphtho-2-yl)- piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Beispiel 5 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-diphenylacetyl-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin und Diphenylessigsäure analog Beispiel 4.
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 148-150°C
C₄₂H₄₉N₉O₃ (727,91)
Ber.: C 69,30; H 6,79; N 17,32;
Gef.: C 69,00; H 6,83; N 17,12.
Beispiel 6 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4- acridincarbonyl)-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo- 4-acridincarbonsäure analog Beispiel 4.
Ausbeute: 69% der Theorie,
Schmelzpunkt: 167-169°C
C₄₃H₄₈N₁₀O₅ (784,93)
Ber.: C 65,80; H 6,16; N 17,84;
Gef.: C 65,88; H 6,30; N 17,92.
Beispiel 7 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-N-(tert.butyloxycarbonyl-gly­ cinyl)-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin und N-tert.Butyloxycarbonyl-glycin analog Beispiel 4.
Ausbeute: 96% der Theorie,
Schmelzpunkt: 140-142°C
C₃₅H₅₀N₁₀O₅ (690,85)
Ber.: C 60,85; H 7,30; N 20,27;
Gef. C 60,45; H 7,09; N 20,02.
Beispiel 8 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo- acridin-4-carbonyl)-glycinyl-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]­ pyrimidin
Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(N-glycinyl-pi­ perazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 9,10-Dihydro-5-meth­ oxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure analog Beispiel 4.
Ausbeute: 50% der Theorie,
Schmelzpunkt: 175-179°C
C₄₅H₅₁N₁₁O₆ (841,99)
Ber.: C 64,19; H 6,11; N 18,30;
Gef.: C 63,93; H 6,28, N 18,28.
Beispiel 9 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-pyrimi­ do[5,4-d]pyrimidin
1,07 g (2mMol) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 0,4 g Triethylamin werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0°C langsam mit 0,31 g Benzoyl­ chlorid versetzt. Nach 1 Stunde wäscht man die Reaktionslösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromgatographiert (Me­ thylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).
Ausbeute: 1,2 g (51% der Theorie),
Schmelzpunkt: 169-171°C
C₃₅H₄₃N₉O₃ (637,79)
Ber.: C 65,91; H 6,79; N 19,76;
Gef.: C 65,81; H 6,93; N 19,62.
Beispiel 10 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-phenylacetyl-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Hergestellt aus (2 mMol) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)- 8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(pipe­ razin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und Phenylessigsäure­ chlorid analog Beispiel 9.
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 151-153°C
C₃₆H₄₅N₉O₃ (651,82)
Ber.: C 66,34; H 6,96; N 19,34;
Gef.: C 66,33; H 7,04; N 19,98.
Beispiel 11 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(3-phenyl-propionyl)-piperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Hergestellt aus (2 mMol) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)- 8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(pipe­ razin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und Phenylpropionsäure­ chlorid analog Beispiel 9.
Ausbeute: 76% der Theorie,
Schmelzpunkt: 142-145°C
C₃₇H₄₇N₉O₃ (665,85)
Ber.: C 66,74; H 7,11; N 18,93;
Gef.: C 66,96; H 7,12; N 18,61.
Beispiel 12 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-phenylsulfonyl-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Hergestellt aus (2 mMol) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)- 8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(pipera­ zin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und Phenylsulfonsäurechlorid analog Beispiel 9.
Ausbeute: 44% der Theorie,
Schmelzpunkt: 105-107°C
C₃₄H₄₃N₉O₄S (673,84)
Ber.: C 60,60; H 6,43; N 18,71; S 4,76;
Gef.: C 60,46; H 6,59; N 18,44; S 4,81.
Beispiel 13 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-phenylmethansulfonyl-piperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Hergestellt aus (2 mMol) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)- 8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(pipe­ razin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und Benzylsulfonsäurechlo­ rid analog Beispiel 9.
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 150-153°C
C₃₅H₄₅N₉O₄S (687,87)
Ber.: C 61,11; H 6,59; N 18,33; S 4,66;
Gef.: C 60,98; H 6,66; N 18,05; S 4,69.
Beispiel 14 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-naphtho-1-yl-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 1-Naphthoesäure analog Beispiel 4.
Ausbeute: 36% der Theorie,
Schmelzpunkt: 158-160°C
C₃₈H₄₅N₉O₄S (723,90)
Ber.: C 63,05; H 6,27; N 17,41; S 4,43;
Gef.: C 63,39; H 5,99; N 17,17; S 4,73.
Beispiel 15 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(5-dimethylamino-naphth-1-yl- sulfonyl)-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 5-Dimethylamino-naphthalin-1-sul­ fonsäurechlorid analog Beispiel 9.
Ausbeute: 63% der Theorie,
Schmelzpunkt: 147-149°C
C₄₀H₅₀N₁₀O₄S (766,97)
Ber.: C 62,64; H 6,57; N 18,26; S 4,18;
Gef.: C 62,13; H 6,58; N 18,76; S 4,47.
Beispiel 16 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphth-2-yl-sulfonyl)-pipera­ zin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin und Naphthalin-2-sulfonsäurechlorid analog Beispiel 9.
Ausbeute: 41% der Theorie,
Schmelzpunkt: 139-141°C
C₃₈H₄₅N₉O₄S (723,80)
Ber.: C 63,05; H 6,27; N 17,41;
Gef. C 62,75; H 6,17; N 16,98.
Beispiel 17 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphth-1-yl-sulfonyl)-pipe­ razin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin und Naphthalin-1-sulfonsäurechlorid analog Beispiel 9.
Ausbeute: 86% der Theorie,
Schmelzpunkt: 158-160°C
C₃₈H₄₅N₉O₄S (723,90)
Ber.: C 63,05; H 6,27; N 17,41;
Gef.: C 63,33 H 5,99; N 16,97.
Beispiel 18 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(chinolin-8-yl-sulfonyl)- piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 8-Chinolinsulfonsäurechlorid analog Beispiel 9.
Ausbeute: 71% der Theorie,
Schmelzpunkt: 168-170°C
C₃₇H₄₄N₁₀O₄S (729,84)
Ber.: C 61,31; H 6,12; N 29,32; S 4,42;
Gef.: C 61,09; H 6,28; N 29,32; S 4,32.
Beispiel 19 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(1-hydroxy-4-sulfamoyl-napht- 2-yl-sulfonyl)-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 1-Hydroxy-4-sulfamoyl-2-naphthoe­ säure analog Beispiel 4.
Ausbeute: 56% der Theorie,
C₃₉H₄₆N₁₀O₆S (782,93)
Ber.: C 59,83; H 5,92; N 17,89;
Gef.: C 59,63; H 6,38; N 17,93.
Beispiel 20 Drag´es mit 75 mg Wirksubstanz
1 Drag´ekern enthält:
Wirksubstanz|75,0 mg
Calciumphosphat 93,0 mg
Maisstärke 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
230,0 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Po­ lyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Ta­ blettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5-mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der ge­ wünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drag´ekerne werden mit einem Film überzo­ gen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose be­ steht. Die fertigen Filmdrag´es werden mit Bienenwachs ge­ glänzt.
Drag´egewicht: 245 mg.
Beispiel 21 Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz|100,0 mg
Milchzucker 80,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuch­ tet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0-mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 22 Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz|150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
300,0 mg
Herstellung
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirk­ substanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidon­ lösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5-mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 23 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält:
Wirkstoff|150,0 mg
Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
ca. 420,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75-mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab­ gefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 24 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff|150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550,0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2000,0 mg
Herstellung
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 25 Lösung mit 50 mg Wirksubstanz
100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff|1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Rohrzucker 10,00 g
Glycerin 5,00 g
Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
Aroma 0,30 g
Wasser dest., ad 100 ml
Herstellung
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester wobei Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zuge­ geben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Lösung zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Lösung enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 26 Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung
Wirkstoff|10,0 mg
0,01 n Salzsäure s.q. @ Aqua bidest, ad 2,0 ml
Herstellung
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 27 Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung
Wirkstoff|50,0 mg
0,01 n Salzsäure s.q. @ Aqua bidest, ad 10,0 ml
Herstellung
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims (12)

1. Trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel in der
Ra eine cyclische Alkylenimino- oder Alkenyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern, welche durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, 1-Oxidothiomorpholino-oder 1,1-Dioxidothi­ omorpholinogruppe substituiert sind,
Rb eine Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe, wobei jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch eine <NR₁-Gruppe er­ setzt ist, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure darstellt, und
Rc eine cyclische Alkylenimino- oder Alkenyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern, an die über die 2-, 3- oder 3-, 4-Stel­ lungen eine 1,4-Butadienylbrücke angefügt sein kann, welche durch eine Methylendioxygruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor-oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-oder Alkanoylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, eine Alkylamino-, Dialkyl­ amino- oder N-Phenylalkyl-alkylaminogruppe, in der der Phe­ nylteil durch eine Methylendioxygruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Alkanoylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, bedeuten,
deren Enantiomere und deren Salze,
wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkanoylteil 2 oder 3 Kohlen­ stoffatome enthalten können, und
unter dem Ausdruck "einen Acylrest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure" der Acylrest einer natürlichen Aminosäure, in der die Aminogruppe durch eine C2-5-Alkanoyl-, C1-5-Alkoxy­ carbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylcarbonyl-, Benzoyl- oder Naphthyl­ carbonylgruppe substituieret sein kann, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Phenylgruppen substituierte C1-5-Alkylcarbonyl- oder C1-5-Alkylsulfonylgruppe, eine mono-, di- oder tricyclische Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe, in denen eine oder zwei Methingruppen jeweils durch ein Stick­ stoffatom ersetzt sein können und zusätzlich die vorstehend erwähnten Arylgruppen teilweise hydriert und im Kohlenstoff­ gerüst durch eine Methylendioxygruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Hyroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppen mono-, di- oder tri­ substituiert sein können, zu verstehen ist.
2. Trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Dime­ thylamino-, Diethylamino-, Dimethylaminomethyl-, 4-Piperidinyl- oder 4-Morpholinylgruppe substituiert ist,
Rb eine Piperidinogruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stel­ lung durch eine <NR₁-Gruppe ersetzt ist, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Gycinylgruppe, in der die Amino­ gruppe durch eine C1-5-Alkoxycarbonyl- oder 9,10-Dihydro- 5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonylgruppe substituiert sein kann, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Phenylgruppen substituierte C1-3-Alkylcarbonyl- oder C1-3-Al­ kylsulfonylgruppe, eine Naphthylcarbonyl- oder Naphthylsul­ fonylgruppe, in denen eine Methingruppen durch ein Stickstoff­ atom ersetzt sein kann und zusätzlich die vorstehend erwähnten Naphthylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine Dimethylamino­ gruppe substituiert sein können, oder eine 1-Hydroxy-4-amino­ sulfonyl-naphth-2-yl-Gruppe darstellt,
oder eine Hexamethyleniminogruppe, in der in 4-Stellung eine Methylengruppe durch eine <NH- oder <NCHO-Gruppe ersetzt ist, und
Rc eine gegebenenfalls durch eine Methylendioxygruppe oder durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolylgruppe, eine N-Phenylalkyl-amino- oder N-Phenylalkyl-methylaminogruppe, in der der Phenylteil durch eine oder zwei Methoxygruppen substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff­ atome enthalten können, bedeuten.
3. Trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Dime­ thylaminogruppe substituiert ist,
Rb eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Ben­ zoyl-, Phenylsulfonyl-, Phenylacetyl-, 3-Phenylpropionyl-, Naphthoyl- oder Naphthylsulfonylgruppe substituiert ist, und
Rc eine 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-Gruppe bedeuten,
und deren Salze.
4. Folgende trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine dem gemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
  • (a) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin,
  • (b) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-phenylsulfonyl-piperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
  • (c) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-phenylacetyl-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
  • (d) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(3-phenyl-propionyl)-pipera­ zin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und
  • (e) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
sowie deren Salze.
5. 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-vl)-4-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin und dessen Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min­ destens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder or­ ganischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträg­ liches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, der Metastasierung sowie der abnormen Proliferation vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese), geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Rb und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und Z eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH-Ra (III)in der
    Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung hydro­ lysiert wird oder
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe dar­ stellt, in denen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch eine <NR₁-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Ra und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und Rb′ eine Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe darstellt, wobei die Methylengruppe jeweils in 4-Stellung durch eine <NM-Gruppe ersetzt ist, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelHO-R₁′ (V)in der
    R₁′ der Acylrest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird und
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hy­ drolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe enthält, übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Thiomorpholinogruppe enthält, mittels Oxidation in eine ent­ sprechende 1-Oxido-thiomorpholinoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Thiomorpholino- oder 1-Oxido-thiomorpholinogruppe enthält, mit­ tels Oxidation in eine entsprechende 1,1-Dioxido-thiomorpho­ linoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz übergeführt wird.
DE1995102179 1995-01-25 1995-01-25 Trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung Withdrawn DE19502179A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1995102179 DE19502179A1 (de) 1995-01-25 1995-01-25 Trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1995102179 DE19502179A1 (de) 1995-01-25 1995-01-25 Trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19502179A1 true DE19502179A1 (de) 1996-08-01

Family

ID=7752250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1995102179 Withdrawn DE19502179A1 (de) 1995-01-25 1995-01-25 Trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE19502179A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1033369A1 (de) * 1997-11-19 2000-09-06 Tets, Viktor Veniaminovich 5h-pyrano[2,3-d:6,5-d']dipyrimidin-derivate mit antibakterieller, antiviraler und immunmodulatorischer wirkung
WO2017011323A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 University Of Maryland, Baltimore Small molecule inhibitors of the mcl-1 oncoprotein and uses thereof

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1033369A1 (de) * 1997-11-19 2000-09-06 Tets, Viktor Veniaminovich 5h-pyrano[2,3-d:6,5-d']dipyrimidin-derivate mit antibakterieller, antiviraler und immunmodulatorischer wirkung
EP1033369A4 (de) * 1997-11-19 2001-07-18 Tets Viktor Veniaminovich 5h-pyrano[2,3-d:6,5-d']dipyrimidin-derivate mit antibakterieller, antiviraler und immunmodulatorischer wirkung
WO2017011323A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 University Of Maryland, Baltimore Small molecule inhibitors of the mcl-1 oncoprotein and uses thereof
EP3319938A4 (de) * 2015-07-10 2019-06-05 University of Maryland, Baltimore Niedermolekulare inhibitoren des mcl-1-onkoproteins und verwendungen davon
US10858316B2 (en) 2015-07-10 2020-12-08 University Of Maryland, Baltimore Small molecule inhibitors of the MCL-1 oncoprotein and uses thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1315718B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1280798B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE69615676T2 (de) Indol-3-carbonyl und indol-3-sulfony derivate als antagonisten des plättchen aktivierenden faktors
WO2003020722A1 (de) Neue dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO1997032881A1 (de) 4-amino-pyrimidin-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE19608588A1 (de) Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1731511A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042061A1 (de) Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19608653A1 (de) Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2799437A1 (de) Chinolin- und cinnolinverbindungen und ihre verwendung
DE10042062A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
DE60214359T2 (de) Stickstoffbasierte camptothecin-derivate
KR102304532B1 (ko) 신규한 벤조파이란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
WO2008095847A1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE19911510A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0645390A1 (de) Trisubstituierte Pyrimido/5,4-d/-pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10017539A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbingungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19502179A1 (de) Trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19911366A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2005033096A1 (de) Chinolin- und chinazolin-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JPWO2009072267A1 (ja) Ａｂｃｇ２阻害剤
KR102293709B1 (ko) 신규한 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
CN116947879A (zh) 一种bbi608类衍生物及其制备方法和在制备治疗stat3介导疾病的药物中的应用
DE19928281A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN114634453A (zh) 喹唑啉衍生物制备方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee