DE1947479A1

DE1947479A1 - Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinverbindungen

Info

Publication number: DE1947479A1
Application number: DE19691947479
Authority: DE
Inventors: Masaaki Tsurushima
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1968-09-20
Filing date: 1969-09-19
Publication date: 1970-11-12
Also published as: DK124201B; US3627765A; CH518949A; FR2018504A1

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHON WALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

j5. September I969 Kl/Ax/Br.

Takeda Chemical Industries, Ltd.,

27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).

Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinverbindungen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Vitamin B₁ oder Pyrimidinderivaten darstellen. Im einzelnen betrifft die Verbindung ein neues i> Verfahren zur Herstellung von 2-substituiertem 4-Amino-5-acylamidomethylpyrimidin der Formel N-C- NH₂

t I

R-C C- CH₂ - NHCOR (I)

Il Il

N-CH

in der R ein niederer Alkylrest oder ein Phenylrest ist. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 1,3-Dihalogen-2-cyanpropen der Formel

CN

XCH₂ -C= CHX (II)

in dor X ein Halogenatom ist, mit einem Amidin der Formel

NH

Il

R-C- NH₂ (III)

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-Z-

in der R die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt und das erhaltene Produkt hydrolysiert₀

Gemäß der Erfindung kann 2-substituiertes 4-Amino-5-acylamidomethylpyrimidin (I) leicht in hoher Ausbeute hergestellt werden.

Als niederer Alkylrest, für den R in den vorstehenden
Formeln (i) und (III) steht, kommen beispielsweise Methylreste, A'thylreste und Propylreste und als Halogenatome,
für die X in der Formel (II) steht, beispielsweise Chlor, Brom und Jod in Frage.

Die Reaktion gemäß der Erfindung ist einzigartig und
überraschende Ihr Mechanismus ist noch niclrfe völlig geklärtj jedoch wird angenommen, daß sie nach dem folgenden Schema verläuft:

XCH	2 "	CN i ■ C =	CHX	+ 3	R	(	NH !I C - NH₂	+ R-	NH Il
		(II)					III)		Il C
	N	= C -	N =	C -	R
R -	C Il N	C - W - CH	CH₂	-NH

+ NtI₄X

R -

N =	C	- N
I	I
C	C	-CH₉
il	H	C.
N -	CH

C-R

NH

H₂O

R -

N =0 - NH₀

I ι ² C C-CH₂

- NHCOR

Ii

-CH

(D
Hierin haben R und X die oben genannte Bedeutunge

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Das als eines der Ausgangsmaterialien für diese Reaktion verwendete 1,3-Dilialogen-2-cyanpropen kann entweder in der cis-Form der Formel

NC X

XCH₂ H

in der X die oben genannte Bedeutung hat, oder in der trans-Form der Formel

NC H
X

in der X die oben genannte Bedeutung hat, vorliegen Als Beispiel sä die Dichlorverbindung genommene Die cis-Form dieser Verbindung siedet "bei 105°C/20 mm Hg und ihre transForm bei 86°C/20 mm Hg. Beide Isomere sind farblose Flüssigkeiten. Diese Verbindung kann beispielsweise durch Chlorierung von Methacrylnitril oder 3-Chlor-2-cyanpropen-1 in der Gasphase synthetisiert werden. Im allgemeinen-e*~ scheint die Ausbeute bei Verwendung des trans-Isomeren höher zu sein als bei Verwendung des cis-Isomeren. In der Praxis kann jedoch auch ein Gemisch dieser beiden Isomeren als Ausgangsmaterial für diese Reaktion ohne wesentliche Verringerung der Ausbeute an gewünschtem Produkt verwendet werden.

Theoretisch reagiert beim Verfahren gemäß der Erfindung 1,3~Dihalogen-2-cyanpropen mit dem Amidin im Molverhältnis von 1:3. In der Praxis kann das Amidin im Überschuss verwendet und das nicht umgesetzte Amidin als Halogen-r wasserstoff leicht vom erhaltenen Gemisch abgetrennt werden.

Die Umsetzung der Verbindung (il) und der Verbindung (III) kann bei Raumtemperatur (etwa 15 bis 35°C) durchgeführt werden. Falls gewünscht, kann die Reaktion jedoch durch

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erhöhte Temperatur von "beispielsweise etwa 40 bis 140⁰C "beschleunigt werden.

Die Reaktion geht auch ohne Verwendung eines Lösungsmittels vonstatten, jedoch wird vorteilhaft in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels gearbeitet, das die Reaktion nicht hemmt«, Als Lösungsmittel eignen sich für diesen Zweck beispielsweise Alkohole, Z₀B. Methanol und Äthanol, Ketone wie Aceton oder Methyläthylketon und Kohlenwasserstoffe wie η-Hexan, Benzol, Toluol and Xylol,

Die übrigen Reaktionsbedingungen, z.B. die Reaktionszeit, werden in Abhängigkeit von der Menge und Art der Ausgangsmaterialien und dem verwendeten Lösungsmittel gewählte

Wenn das Amidin als saures Salz, z.B. als Hydrochlorid oder Sulfat vorliegt, wird dieses Salz vorzugsweise durch Umsetzung mit der theoretischen Alkoholatmenge (z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat und Kaliummethylat) in die freie Base umgewandelt, worauf die freie Base des Amidins mit 1,3-Dihalogen-2-cyanpropen umgesetzt wird.

Das durch die vorstehend beschriebene Reaktion gebildete Produkt wird dann als solches oder nach Abtrennung oder Reinigung der Hydrolyse unterworfen. Die Hydrolyse wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, z.B» durch Einwirkung von Wasser bei einer Temperatur von etwa 60 bis 100⁰C, Auf diese Weise wird das gewünschte 2-substituierte 4-Amino-5-acylamidomethylpyrimidin (I) erhalten.

In den folgenden Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.

Beispiel 1

Zu 18,0 Gew.-Teilen Propionamidin werden 80 Raumteile Methanol und 7,5 Gew.-Teile cis-1,3-Dichlor-2-cyanpropen gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt.

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und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Zum Rückstand v/erden 12 Raumteile Wasser gegeben, worauf die erforderliche Hydrolyse 1 Stunde bei 90⁰C durchgeführt wird« Nach der Abkühlung werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, wobei 5,5 Gew.-Teile 2-A"thyl-4-amino-5-propionylamidomethylpyrimidin erhalten wird« Ausbeute 48$.

Beispiel 2

Zu 29 Gewo-Teilen Acetamidin werden 100 Raumteile Benzol und anschließend 6,8 Gew.-Teile trans-1,3-Dichlor-2-cyanpropen gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Nach Zugabe von 20 Raumteilen Wasser zum Rückstand wird die erforderliche Hydrolyse 1 Stunde bei 90⁰C durchgeführt. Nach Abkühlung werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, wobei 6,8 Gew.-Teile 2-Methyl-4-amino-5-acetamidomethylpyrimidinsemihydrid erhalten wird. Ausbeute 72$„

Beispiel 3

Zu 29 Gew.-Teilen Acetamidin werden 100 Raumteile Aceton und anschließend 7,8 Gew_e-Teile 1,3-Dichlor-2-cyanpropan (ein Gemisch des eis- und trans-Isomeren) gegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Durch Aufarbeitung auf die oben beschriebene Weise werden 6,2 Gew.-Teile 2-Methyl-4-amino-5-aoetamidomethylpyrimi- din erhalten« Ausbeute 669ε.

Beispiel 4

Zu einer aus 6,4 Gew.-Teilen metallischem Natrium und 100 Raumteilen Methanol hergestellten methanolisohen Lösung von Natrlummethylat werden 27 _f 2 Gew«-Teile Pro- pionamidinhydroohlorid gegeben. Das Gemisoh wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei das freie Propion-

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amidin gebildet wird» Zu diesäm Produkt werden 7t5 Gew.-Teile cis-1,3-Dichlor-2-cyanpropen gegebene Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das abgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, Nach Zusatz von 10 Raumteilen Wasser zum Rückstand wird die erforderliche Hydrolyse 1 Stunde bei 90⁰C durchgeführt» Nach Abkühlung werden die gebildeten Kristalle abfiltriert. Hierbei werden 5,5· G-ewo-Teile 2-Ä*thyl-4-amino-5-propionylamidome thylpyrimidin erhalten. Ausbeute 48$«,

Beispiel 5

Zu 26,4 Gewo-Teilen Benzamidin werden 80 Raumteile Methanol und anschließend 6,8 Gew_o-Teile trans-1,3-Dichlor-2-cyanpropen gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur. Trockene eingeengt. Die erhaltene trockene Substanz wird mit Wasser gewaschen und dann in einem Gemisch von 40 Raumteilen einer wässrigen 10bigen Natriumhydroxydlösung und 120 Raumteilen Äthanol gelöst. Die Lösung wird 3 Stunden auf dem Wasserbad bei 90⁰O gehalten. Nach Entfernung von unlöslichen Bestandteilen aus dem Gemisch durch Filtration wird das Filtrat gekühlt, wobei 4_t6 Gew«-Teile 2-Phenyl-4-amino-5-benzoylamidomethylpyrimidin erhalten werden. Ausbeute

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Claims

Patentansprüche

1.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

N = C- NH₂
ι ι

R-C C-CH₂- NHCOR

Il I

N-CH

worin R einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Amidine der allgemeinen Formel

NH

Il

R-C- NH₂

worin R die oben genannte Bedeutung hat, mit 1,3-Dihalogen-2-cyanpropen umsetzt und das erhaltene Produkt hydrolisiert.

2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetamidin einsetzt.

5·) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ην- ι Propionamidin einsetzt.

^·) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzamidin einsetzt.

5.) Verfahren"nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man l,j5-Dichlor-2-cyanpropen einsetzt.

6.) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man l,3-Dichlor-2~cyanpropen in der trans-Form einsetzt.

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