DE1937928A1

DE1937928A1 - Vinylsubstituierte Phthalane

Info

Publication number: DE1937928A1
Application number: DE19691937928
Authority: DE
Inventors: Mcevoy Francis Joseph; Allen Jun George Rodger
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1968-07-26
Filing date: 1969-07-25
Publication date: 1970-01-29
Also published as: ES369920A1; GB1225216A; AT289775B; FR2013793A1; IL32453A0; CH519495A; SE365213B; BE736590A; IL32453A; BR6911054D0; NL6910936A

Description

PAT Ξ.ΜΤ AN WA LTE

DR.I. MAAS DR. W. PFEI F F Ti :< PR. F. V0!THENLL: ~. i: T. 8 MÜNCHEri-..;;^,-

UNGEHiERSTR. 25 - TEL. ^.^1,^0

22 696

American. Cyanamide Company, Wayne, New Jersey, V.St.A

Viny!substituierte Phthalane

Die Erfindung beaiehx sich, auf neue organische Verbindungen und betrifft insbesondere■neue vinylsubstituierte Phthalane und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der Formel ·

CE_CH(CH₂)_n-N

^l3

^l4

G-R,

R₈-O-H₇

9 0 9885/1782

worin R- und Rp Wasserstoffatome oder niedere- Alkyireste ₃ ' R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest odex einen niederen Alkoxycarbonylrcst und R^ einen- niederen Alkylrest oder R^ und R,. zusammen mit der;; Stickstoffatom, '.'-an das sie gebunden sind (-lTC^^iw3) ,einen 4-Korpholi-yl-

rest, Polymethyleniminorest, 1-I^l'Ti.ederaikyl-4-piperazinylrest, 1-Piperazinylrest oder 1-.Tiederalkoxycarbonyl-4-piperazinylrest, R_n. ein Wasserstoffatorn oder einen niederen Alkylrest, R- und R₇ V/asserstoffatome -oder niedere Alkyireste",. R_Q einen Thienyirest, Furylrest, Indanylrest, Kaphthylrest, :"iederalkoxynaphthylrest, Phenylrest, Gyclö-" alkylphenylrest, Halogenphenylrest, ITiederalkylphenylregt, Kethoxyphenylrest, Dinethoxyphenylrest,.., ^ririethoxyphenylrest'oder Biphenylrest und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, und nicht toxische Säureadditionssalze davon. -

Die neuen Verbindungen sind im allgemeinen basischev/eiiilich oder bräunlich gefärbte gummiartige Feststoffe. Die Säureadditionssalze der Verbindungen, zum Beispiel >->alze mit -. Chlorwasserstoffsäure,'Schwefelsäure, . Oxalsäure oder Perchlorsäure, sind kristalline Feststoffe. Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können entsprechend dem folgenden Reaktlansscheina hergestellt werden:

909885/1782 bador,ginal

-J-

COOH

,COOH

(D

Xl₂

(ID

-CH₀CK(CH₀) :\ ^

C=O-H.

^iüli__i.Ho

(-ΙΙ)

(IV)

p" ■■>-_-/

ri-

COH

H- . 'Λ,

C=C-H,

y ι (VI)

(VII) (VIII)

909885/>1

Darin sind H₁, R₂, R₃, R₄, E,-, 'Rg, R₇, R_Q'und η v/ie oben definiert, R bedeutet einen niederen Alkylrest, X ein Halogenatom und R₁₀ die Gruppe

-CH₂CH(CH₂

V/ie' aus dem vorstehenden Reaktionsschema hervorgeiat, wird durch Umsetzung eines i\^Tiederalkylorthophthalats (I) mit einem Hethylmagnesiumhalogenid und anschließende Behandlung mit Perchlorsäure das Oxoniumperchlorat (II) erhalten. Die Behandlung dieser Verbindung mit einem substituierten Benzaldehyd,.mit Naphthaldehyd, einem substituierten Naphthaldehyd, mit Indancarboxaldehyd, mit Thiophencarboxaldehyd oder mit Furancarboxaldehyd liefert das Vinyloxoniumperchlorat (V). Alternativ kann die Verbindung (V) aus Phthalid oder einem 3,3-disubstituierten Phthalid (III) hergestellt werden. So ergibt die Umsetzung "von (III) mit ,einem Styrylmagnesiumhalogenid das 1-Styryl-ihydroxyphthalan (VI), das mit Perchlorsäure in das Styryloxoniumperchlorat (V) übergeführt wird.' Durch Behandlung dieses Oxoniumsalzes mit einem geeigneten Organometä.1-derivat v/ird das 1-aminosubstituierte Alky 1-1-styrylphthalan (IV) erhalten. Im allgemeinen wird' diese Umsetzung mit einem Überschuß des betreffenden Grignardreagens durchgeführt, damit innerhalb einer angemessenen Zeitdauer eine wirksame Alkylierung erreicht wird. Diese Alkylierungsreaktionen werden gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dloxan, Äthylenglycoldimethyläther öder Diäthylenglycoldibutyläther durchgeführt. Besonders vorteilhaft ist " die Verwendung von Diäthylenglycoldiiautyläther. Diese Reaktionen werden im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 30 bis 120 C und vorzugsweise von etwa ·

909885/1782

.60 bis TOO ⁰C durchgeführt. Mach erfolgter Alkylierung, gewöhnlich nach etwa 4 bis 24 Stunden 1 angem Erv/ärmen■, werden die gewünschten Produkte (IV) im allgemeinen durch Zersetzung des- überschüssigen Grignardreagens und anschließende Reinigung des Rohprodukts durch bekannte Maßnahmen gewonnen. Verbindungen der Formel (IV) dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer erfindungsgeiriäßer Verbindungen. So werden durch Umsetzung von Verbindungen d er Formel (IV), in denen R-, einen i^viethylrest bedeutet, mit einem Niederalkoxycarbonylhalogenid die Urethane (VlI). erhalten. Die Verseifung von (VII) ergibt die Verbindungen (VIII). Jline ähnliehe Behandlung von Verbindungen der Formel (IV), in denen R^ und R. zusammen mit dem Stickstoffatom," an das sie gebunden sind

einen i-Niederalkyl-4-piperazinylrest bedeuten, zum Beispiel (IX).* ergibt die Urethane (X)," die nach Verseifung die 1-Piperazinylderivate (Xl) liefern. Die Umwandlung von Verbindungen der Formel (IX) in die 1-Piperazinylderivate (Xl) ist nachstehend sühematisch dargestellt.

909885/17 82

CH₂CH(CH₂)_n-

._ Rc

K-R

(ix)

R'.

-I\^T /K-COR

CH₀CH(CH₉) --UT-NH ·

/^R7

(XI)

(X)

909885/1782

Darin sind Ii, R₁, R₂, R₅, Rg, Ry, R_Q und η wie oben definiert. ".'."·

Die erfindungsgemäi3en Verbindungen sind physiologisch aktiv und zeichnen sich durch antidepressiveWirkung auf das Zentralnervensystem aus. Die antidepressiven Eigenschaften der neuen Verbindungen lassen sich an der Fähigkeit der Verbindungen messen, einer Depression bei Tieren entgegen zu wirken, die durch Verabreichung von Tetrabenazinhexamat, eines bekannten Zentralnervensystemdepressivums, induziert wird. Im allgemeinen zeiger: die erfindungsgemäßen Verbindungen antidepressive Aktivität bei Dosierungen, bei denen weder offenkundige Stimulierung noch Depression beobachtet wird. Bei dem angewandten Testverfahren werden abgestufte Dosen,der zu prüfenden erfindungsgemäßen Verbindungen an Gruppen von Xäusen verabreicht, worauf eine Dosis von Tetrabenasinhexamat gegege'oen wird, die bekanntermaßen das Neugierverhalten normaler Mäuse deutlich einschränkt. An Kontrollgruppen von Mäusen wird die Testverbindur.g nicht verabreicht. Die mit Antidepressivum behandelten Gruppen, d.h. mit der Testverbindung behandelte G-ruppen, zeigen normales Neugierverhalten, während die Kontrollgruppen und mit einem als Antidepressivum unwirksamen Mittel behandelten Gruppen nicht dieses normale Neugierverhaltsn, sondern vielmehr die bekannte tiefe Depression, die durch Tetrabenazinhexamat induziert wird, zeigen.

Kit Hilfe der Ergebnisse, die mit mehreren Dosierungswerten erhalten werden, werden wirksame Dosierungsbereiche bestimmt. Die aktiven Verbindungen nach der Erfindung zeigen dabei ihre Antidepressivumwirkung bei Dosierungswerter., bei denen keine oder nur geringe Nebenwirkungen, zum 3eispiel Ataxie oder verminderte spontane motorische Aktivität, festgestellt werden. Die neuen Verbindungen

909885/1782 >

193792a

- 8 - ... . ■■■.,■-■: ■

nach, άer-Erfindung sind daher als wirksame Antidepressiva V vorteilhaft, die bei oraler oder parenteraler Verabreichung, im allgemeinen in Form ihrer Salze, auf das Zentral- * nervensystem /wirken. Zur oralen Verabreichung können die neuen Verbindungen nach der Erfindung mit den üblichen pharmazeutischen (Trägern und Verdünnungsmitteln zubereitet und beispielsweise'in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Flüssigkeiten, die als Tropfen.-, Emulsionen, Sus- ν : Pensionen oder Sirupe verabreicht werden sollen,, und In ■ Schokolade, Süßwaren und dergleichen angewandt werden. Die Verbittdungen können auch in Form von Suppösitorien und als sterile Suspensionen zur parenteraleri Injektion verabreicht werden,. . . ;-" ' .;■ .. * ^{: :: ;}v. ' . ". "." ■ ■-;

Durch die folgenden Beispiele wird die Herstellung von 1-vinyl sub da, tui er ten Phthalanen nach der Erfindung; : *

näher erläutert. ^{4 v} _{; i(} __:"- ■■; ^:;

; ■"·.-■■' ■ Λ .' . "-- Be ig ρ ie 1 : Λ Herstellung: von ;,."ϋ .,.1*Ι)ΐί

-1200 ml" 1,5 ^:m Methylmagriesiumbromid in Äther werden unter Hühresi bei Q% tropfenweise mit einer ätherischen l»ösung

' vor. 100 g (0,45 Mol) DiM thylphthalat verse tat. Die Mi- _;-schung Ä^ird 2 Stunden bei 0 bis 5 ⁰O gerührt* und: der _: erhaltene Komplex wird mit Salzsäure versetzt. Die organische ihase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter verminderten! Druck zu eirieia bernsteinfarbeiien öl }'■ eingedampft. -Das bernsteittfarbeiie öl wird in Eisessig ge-"löst und mit-"£erchlorsäure versetzt, wodurch 1,f,5-Srirnethyl-IE-isobenzofuryliuia-perchlorat vom Schmelapußkt 162 bis 164 ⁰C (Zersetzung) erhalten v/ird.

BADORIQJNÄL

'Eine warme lösung von 2,12g'(0,0081 Mol) I₅1,3-Trimethyl-IH-isobenzofurylium-perchlorat in 40 ml Eisessig wird mit, 1,08 ml (0,0097 Mol) Benzaldehyd versetzt. Die Mischung wird-30 Minuten unter Rückfluß gerührt,■ abgekühlt und filtriert, wodurch 2,60 g ί,1-Dimethyl~3-styryl-1 Η-isobenzofurylium-perchlorat vom
(Zersetzung) erhalten werden.

benzofurylium-perchlorat vom Schmelzpunkt 187 - 191 C

Beispiel 2 ". . .".'...

Herstellung von IT ,N, 3,3-Tetraraethyl-1 -styryl-1 --phthalan-

propylamin(oxalat)

Eine unter Rückfluß siedende Lösung von 3,2 g (0,02 Mol) 3,3-Dimethylphthalid in 10; ml- -Tetrahydrofuran'wird unter Rühren mit 15 ml einer Tetrahydrofuranlösung von Styrylmagnesiumbromide (aus 5_s5O g (0,03 Mol) Styrylbromid und 720 mg (0,03 Mol) Magnesium) versetzt. Die Mischung wird 18 Stunden, unter Rückfluß gerührt und abgekühlt, worauf der Komplex mit Amrioniumchloridlösung zersetzt wira. Die organische Phase wird abgetrennt, und aie wässrige Lö- ."■ _ sung wird mit Äther extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem. Druck eingedampft. Der halbfeste Rückstand liefert nach Behandlung mit Petroläther (30 bis 60 ⁰C) 2,61. g' 3,3-Dimethyl-1-styryl-1-phthalanol vom Schmelzpunkt 130 bis 135 ⁰C.

Eine Lösung von 1,1 g 3,3-Dimethyl-1—styryl-1-phthalanol' in 220 ml Äther wird-mit einer Lösung von Perchlorsäure in Äther versetzt, wodurch 1,1 g 1 ,1-DimethyI--3-Styryl-1 H-; isobenzofurylium-perchlorat vom Schmelzpunkt 183 ⁰G erhalten werden. Eine unter Rückfluß siedende.Lösung von Dirnethylaminopropy!magnesiumchlorid (aus 288 mg Mag-

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nesiura und 1,46 g Dimethylaminopropylelilorid) in 25 ml !Tetrahydrofuran wird unter Rühren anteilweise mit 1,05 g 1 ,1-Dimethyl~3-styryl-1H-isObenzofurylium-perchlorat versetzt. Die Mischung wird 18 Stunden unter Rühren bei Rückflußtemperatur gehalten, darm abgekühlt und mit Ammoniumchloriälösung versetzt. Die lösung wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 20 iC-iger Essigsäure extrahiert. Der Säureextrakt wird mit latriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Dieser organische Extrakt wird mit Wasser gev/aschen, über Magnesiumsulf a't getrocknet und unter verhindertem Druck " eingedampft, wodurch 950 mg 5r_sii,3,3-fetramethyl-T-styryl-1-phthalanpropylamin als gummiartiger Rückstand erhalTen v/erden. Das Oxalatsalz schmilzt bei 196 "bis 197 ⁰C.

B e i s -p i e 1 3

Hersteilung γοη Έ ,N, 5,3-Tetramethyl-1-( p-methyls t?/-ryl)-

1 -phthalanpragylamin. (qaralat)

Nach der Arbeitsweise, von Beispiel 1 werden aus 920 mg 1 ,i^-Trimethyl-IH-isobenzofurylium-perciilorat und 0_r41 ml 4-Methy!benzaldehyd 1,13 g 1,1-Dirnethyl-3-(p-methy1-styryl)-1H-isobenzofurylium-perchloxat vom Schmelzpunkt'182 - 184 ⁰C (Zersetzung) erhalten.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 v/ird. β;! τ .1,13 g •1 ,1-Dimethyl-3-(p-methylstyryl)-1H-isol3eHzoiuryliⁱu;;n-perchlorat anstelle von 1,1-Dirnethyl-3-styryl-iH-isobenzofurylium-perchlorat das Oxalatsalz von !■jl',3,3-T'etrame thy1-1 -(p-methylstyryl)—1 -phthalanpropylanin vom Schmelzpunkt 205 bis 206 ⁰C hergestellt.

8 S/17 8 2

Beispiel . ,4

Herstellung von N. N»3«3-Tetramethyl-1 -(P-methox.yetyryl) • ■■-■-■■ 1 -phthalanpropylamin ..(pxalat)

Nach der.Arbeitsweise von B_eispiei 1 werden aus 800 mg 111 ^-IrimethyX-IH-isobensofurylium-perchlorat und 0,3? ml 4-~MethQxybenzaldehyd I₉Il g 1,1 -Dimethyl-3*-(p-metlioxysty3?yl)-iH-3:sobenzofuryliura-perchlorat . vom Schmelzpunkt 225 bis 228 ⁰G (Zersetzung) hergestellte-

Nach der Arbeitsweise von Ssispiel 2'wird mit 1,11 g ' IjI -D:irae.thyl-3='(p-methoxyStyryl)-1H-isobenzöfu-ryliuin-_: per ohiorat anstelle von. ,1₉1-Dime thyl-3-s tyryl-IH-iso--.-benzofurylium-perchiorat das Oxalatsalz von H₅N₉SV^-To-. trame thy 1-1 - (p-me thoxy s tyryl )-1 -ph thalanp'r ο pylamtn vom Schmelzpunkt 198 - 200 ⁰G hergestellt. ■.--.'

" "." Beispiel 5 / . .'

phthalanpropylamin (oxalat)

Nach- der Arbeitsweise TO&'ieispiel "5 v/erden aus 950 mg 1,1 ,5-5rime thyl-1 H-isöbeftzofiirylium-perchlorat und 616 4-Chlorben-zaldehyd 1,28 g 1_S1-Dimethy 1-3-(p-chlorstyryl)· IH-isobenzofurylium-perchlorat vom Schmelzpunkt 195 198 ⁰C . (.Zersetzung) erhalten.

Nach der Arbeitsweise von Baispiel 2 wird unter. Ver-■wenöung von 1,28 g 1 s1-Diiüethyl-3-=-(p-chlorstyryl)-1H-isober.20iuryIiuEi-perchlorat anstelle von 1 ,1—Bimethyl- ^-styryl-IK-isobeGzofuryliUHi-'perchlorat das Ox&latsals von il'i^ir^.'i-iietrainethyl-i-Cp'-chlcrstyrylJ-T-plithalan- : -.-prppylamiri vom Schmelzpunkt 222 bis 223 "C iiergsstellt. _:

TS37928

1 2 - ■■■■·-. ■■■■...-■

.-"-.'■ _"'.-"-.-B e is pi el 6 ■ . ... . »

Herstellung von Ν,Ι,3,3-Tetramethyl-i-(m-Ghlorstyryl)- ■■;;. ; ..... X-phthalanpropylamin . .. ■--*..

lach der Arbeitsweise vG-n-Beispiel 1 werden aus 1,3 g -' 1,1,3-Trimethyl-IH-isobehzofurylium-perchlQrat und 0,67 ml 3-Öhlorbenzaldehyd 1,5 g 1,1-Dimethyl-3-(mchlorstyryD^IH-isObenzofurylium-perchlorat vom Schmelzpunkt162 ⁰C (Zersetzung) erhalten.

lach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird unter 'Verwendung von 1,51 g 1,1-Hirnethy1-3-(m-chlorstyryl)-TH-isobenzofluryliuiii-perchlorat anstelle von* 1,1-Dimethyl--3-styryl-IH-ispbenzofuryliüm-perchiorät anstelle von *

1,1 -Dimethyl-3-styryl.-iH-isobenzofuryliiim-perchlorat das ' Öxalatsalz von Ii, 1,3*3

phthälanpropylämin vom Schmelzpunkt 192 bis 194 ^PC"her-

gestellt« -ν--. ^:- ' · - ■■;■-■ .-:. ; -. ■". -.-" ' . .■;"

Herstellung von 3ST,HV3.«5-getramethyl-^1-(m-methylstyryl)-i ■*

■ ^: - ■_.""-.' . "". . phthalanprOpylamin ; -.- '.-'- . . ."

Nach der Arbeitsvieise von Beispiel 1 werden aus 1 ,3 g 1|1 i^-friiaethyl-iH-isöbenzofuryliuffi-perchlorat und 0,71 ml 3-Methylbenzaldehyd 1,41 g'1 , i-Dijnethylr^-Cm-inethylstyryiy-IH-ispbenzofuryliuiii-per.chlorat vom Schmelzpunkt '185 ⁰G !Zersetzung) erhalten, ' ' ■■ . : . --

!lach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird mit 1,41 g Λ»1 -Dime thyl~3-(m-methy !styryl )-3H-isobenzOfurylium-par-

3.Q9885/17S2

_ _n>.·. . 1337928

chlorat anstelle von 1 ,i-Dimethyl-S-styryl-IH-isobenzOfuryliuni-perohlorat das öxalatsalz von N,K_?3,3-Tetramethyl-1-(m-methylstyryl)-l-phthalanpropylamin vom Schmelzpunkt 206 bis 207 C hergestellt.

B & 1 s p- i ' e. 1 - 8

Herstellung von CT_τΐΓ_τ3_T3-Tetramethyl-i -(3,4-dimethoxy~

styryl) -1 -phthalanpropylamin " ■. ",.'."

Nach der" Arbeitsweise-von-Beispiel 1 werden 'aus 2,15 g 1 ,1 ^-'Erimethyl-iH-isobenzofurylium-perchlorat und 1,6.3 g 3,4-Dimethoxyloenzaldehyd 3,08 g 1 _r1-Dimethyl-3-(3₅4— dlmethoxystyryl)-1H-isobenzofurylium-perchlorat vom Schmelzpunkt 235 ⁰C (Zersetzung) erhalten.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird unter Verwendung von 1,1-Dimethyl—3-(3,4-dime thoxystyryl)-1H-isobenzofurylium-perchlorat anstelle von 1,T-Dimethyl- ^-styryl-IH-isobenzofujcylium-perchlorat I\f,N_S3»3-Tetramethyl-1 -(3,4-dimethoxys-öyryl)-phthalanpropylamin. als farbloses Öl erhalten. Dieses ^rrodukt wird durch Flüssig— keitsverteilungschromatographie-an einem Diatomeensiliciumdioxid-Träger gereinigt.- Das KMR-Spektrum dieser Substanz weist Resonanzen bei 92 ,95 : (θ-(ΌΗ^)ρ)» 129 (U(CH₃)₂)', 229, 231 (OGH₅), 380 und 388 cps' (Vinyl-H) auf.

■- B eis -p i e 1 - 9" ·. ■ " .

Herstellung von ^-Garbäthoxy-H ,3 ,Jj^-trimethyl-1 -styryl-

1 -phthalanprOpylamin . ■■ .

Eine Lösung von 420 mg JN'sN^sS

phthalanpropylamin ( wie. in Beispiel 2 hergestellt)

SÖSS85/1782 / "' . '"- -

in 10 ml Benzol wird tropfenv/eine mit 0,50 ml lthylchlorcarbonat versetzt. Die Mischung -wird 1'5 Minuten, bei 25 ⁰C und dann 2 Stunden bei 40 ⁰C gerührt. Die Lösung wird abgekühlt, mit 2 η Salzsäure und Wasser" gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch 395 ag N-Carbäthoxy-N» 3,3-trimethyl-1-styryl-1 -phthalanpropylaiüin als gummiartiger Körper erhalten werden. -

Beispiel 10

Herstellung von If, 3, 5-Trimethyi-1 -styryl-1-phthalanpro-.

pylamin-furoarat

Eine Mischung aus 395 mg N-Car'bäthoxy-ii,3s3-triiQethyl-1~ styryl-1-phthalanpropylamin (wie in Beispiel 9 hergestellt) in 5 ml .Diäthylenglycolmonomethyläther und 400 mg Kalium-■■ hydroxid in 0,4 ml Wasser wird 18 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wird abgekühlt und in 30 ml V/asser gegossen. Die ,wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert, und die Extrakte werden mit.Wasser .gewaschen. Die Ätherlösung wird mit 20 ?o-iger Essigsäure extrahiert. Die Säurelösung wird mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und .mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen». mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindert em "-'Druck eingedampft, wodurchM,3 _f3-Triiaethyl-1 -styryl-1 -phthalanpropylamin als gummiartiger Körper erhalten v/ird." Das Pumaratsalz schmilzt bei 153 bis 155 C.

■ Beispiel 11 ' .. ^; ·

Herstellung von H,N-Dimethy1-1 -styryl-1-phthalanpropyl-

- aroin " '

Nach der Arbeitsweise von Beisspiei 2 wird unter Verwendung von Phthalid anstelle von 5»3~Diia.ethylphthalid 1-Styryl-

909885/1782

1-phthanol erhalten» ^:"s - .

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird T-Styryl-1~ phthanöl mit Dimethylaminapropylmagnesiumchlorid zu 4~Dimethylaniino-1 -styryl-1 -(2~hydröxymethylphenyl)butanol umgesetzt.-_

Eine Lösung von 500 rag 4-Dimethylainino-1-styryl-1-{2-» hydroxymethy!phenyl 5butanol in-2.ml 37 ^-iger Salzsäure wird 15 Minuten auf 90 bis· 100 ⁰C erwärmt. Die lösung wird auf gestoßenes 3Sia gegossen, und die Mischung wird mit Äther'extrahiert4 Me Atherextrakte werden verworfen,, - und die wässrige lösung wird mit Kaliurahydroxid alkalisch gemacht mxa mit Äther extrahiert. Fach Sindampfexi der getrockneten Ätherlösung wird H,H- ' · '-. JDimethyl-i-styi'yl-i-phthalanpropylamin erhalten.

12

-Ί-(p-methoxystyryl)-

I₁ ~^>h t hat lan i so out y lami η

!{ach der Arbeitsweise vbn. Beispiel 2 wird Dimethylamine—~ isobutylmagnesiuiaGiiloreid (aus 960 mg Magnesium und 5,44· Dimethylaminoiso^but-jr.lchlorid} in 20 ml !Tetrahydrofuran mit 3j78 g 1,1-3inie'6liyl-3-*(p-Hiethox5'-styryl)-lH-isöberL"z.öfurylium-perchlorat au Έ _SH ₅ 3 _s 3·=·2?δtrame thy 1-1 -(p-methoxystyryl}-1-phthalan,iec"&utylamiB. umgesetzt, dessen Oxalat salz einen Schmelzpunlct νο,η S? - 180 ⁰C aufv/eist.

B e !spiel 13 ir

Herstellung von Έ ,N-Diäthyl-3 < 5-dime thyl-1 -(pHΏetho3cy··' s tyryl )-T-phthalanpropylarain :

Durch Umsetzung von Diäthylaminopropylmagnesiumchlorid

(aus 960 mg Magnesium,und 6,00 g Diäthylaminopropylchlorid) in'25 ml Tetrahydrofuran mit 3,78 g 1,1-Dimethy1-3-(p-methoxystyryl)-1H-isobenzofurylium-perchlorat nach • der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird H,N-Diäthyl-3»3-dime- ; thyl-i-Cp-methoxystyrylO-i-phthalanpropylamin vom Siedepunkt 188 ⁰C bei 0,12 mm■ IfeDruck erhalten. ' · , '

Beispiel 14 Herstellung yon N,N, 3 > 3-Tetramethy-1-1 -(p-cyclohexyl-styryl)-

1 -phthal anpropylamin , ....,'.

Kach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird 1,T~Dimethyl-3-(p-cyclöhexylstyrylJ-IH-isobenzofuryliTim—perchlorat aus 1,1 ,^-Trimethyl-IH-isobenzofurylium-perchlorat und p-Cyelohexylbenzaldehyd hergestellto

^ Nach der Arbeitsv/eise von Beispiel 2 wird unter Verwendung von 1VI-Dimethyl-S-Cp-cyclohexylstyryiy-IH-lsobenzo-furyliumperchlorat anstelle von 1,1-Dimethyl-3~styryl-1H-isobenzofurylium-perchlorat N^i^^-Tetramethyl-i-Cp-cyclohexylstyryl)-1-phthalanpropylamin erhalten. ■

¹ . Beispiel 15

Herstellung von I\^τ,l·Γ,3,3-!Γetramethyl-1-/72-(thienyl)--vinylJ7-

: 1-phthalanpropylamin ■

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden durch Umsetzung von 1,10 g 1 ,11,3-TriEiethyl-IH-isObenzofurylium-per-

909885/1782

- J 937928

chlbrat mit 0,61 g Thiophen-^-carboxaldehyd in 20 ml ' Sisessig 1,43 g 1 ,1-Dimethyl-3Z~2■-(2-tl·lienyl)vinyi_7-TH- χ isobenzofurylium-perchlorat als Kristalle vom Schmelzpunkt -196 bis 198 ⁰G (Zersetzung) erhalten.

Die Umsetzung von Dimethylaminopropy!magnesiumchlorid (aus 392 mg Magnesiumspänen und 1,96 g Dimethylaminopropylchlorid) in Tetrahydrofuran mit 1,43 g 1 ,1-Dimethyl-3-ZT"2-(2-thienyl)viny!_7i H-isobenzofurylium~perchlorat nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 liefert F,N,3,3-Tetramethyl-1-_>/r2-(2-thienyl)vinyl_y^r-1-phthalanpropylamin, dessen Oxalatsalz aus Äthanol in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 181 bis 183 ⁰C kristallisiert.

B e 1 -s ρ i e 1 T-6

Herstellung von A-/-3-1 3«3-Dimethyl-1 -rp-methoxystyryl-1 -

phthalan)propyl~ymoT^hhlin

Die Umsetzung von 1,i-Trimethyl-3—(p-methoxystyryl)-IH-isobenzofurylium-.perchlorat mit 3-(4-Morpholinyl)propyl-' magnesiumchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 liefert"4~Z~3-(3,3-Dimethyl-1-p-methoxystyryl-1-phthalan)-

""■■ Be i sp i el .". 17 '; . .

Herstellung, von N ,Kf, 3,3-Tetramethyl-1 -(3 , 4 , 5-trime-thoxystyryl)-1-phthalanpropylamiri-oxalat . .

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden 1,09 g 1,1 ,3-Trimethyl-1 H-isobenzofury.lium-perchlorat mit 0,89 g 3,-4,5-Trimethoxybenzaldehyd in 20 ml Eisessig zu 600 mg 1 ,1-Dimethyl-3-(3,4,5-trimethoxystyryl)~1H-isobenzofürylium' perchlorat vom Schmelzpunkt 182 bis 184- C umgesetzt.

J90988S/1782

- 16 -

Die Umsetzung von Dimethylaminopropy!magnesiumchlorid (aus 134 mg Magnesium und 675 mg Dimethylaminopropyl-" chlorid) in Tetrahydrofuran mit 600 mg T,T-Dimethyl·- 3-(3,4,5~trimethoxyst"yryl)-1H-isobenzofurylium-perchlorat nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 liefert " N,N,3,3-Tetramethyl-1-(3,4,5-trimethylstyrylJ-1-phthalanpropylamin, dessen Oxalatsalz aus Äthanol als Hydrat in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt • 132 bis 135 ⁰C kristallisiert.

Beispiel 18

P Herstellung von T-Z3-(3,3-Dimethyl-1-p-methoxystyryl-1-

phthalan)propyl_7pyrrolidin

Die Umsetzung von 1,1-Trimethyl-3—(p-methoxystyryl)-1H-isobenzofurylium-perchlorat mit 3*-(1-Pyrrolidino)propylmagnesiumchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 liefert -1-/~3-(3,3-Dimethyl-1 -p-methoxystyry1-1-phthalan)-propylJv^pyrrolidin. ■

Beispiel 19

Herstellung von M ,Έ ,3<3~Tetramethyl-1-(p-phenylstyryl)-

1-phthalanpropylamin-oxalat

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden durch Umsetzung von 3,30 g 1,1,3-Trimethyl-1H-isobenzofurylium-perchlorat mit 2,30 g 4-Biphenylcarboxaldehyd in Eisessig, 4,85 g 1,1rDimethyl-3-(p-phenylstyryl)-1H-isobenzofuryl^;iumperchlorat vom Schmelzpunkt 218 ⁰C (Zersetzung) erhalten.

.Durch Umsetzung von Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid (aus 0,96 g Magnesiumspänen und 4,88 g Dirnethylaminopropylchlorid) mit 4,25 g 1 _s1-Mmethyl-3~(p-phenyIstyryl)- '

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.'^: ■■»■ ■ - - - ■- τ9 -■ .

IH^sobenzofurylium-perchlorat nach der Arbeitsweise -von Beispiel 2 wird N,N,3,3-^Tetrainethyl-1-(p-phenylstyryl)~1-phthalanpropylamin erhalten, dessen Oxalatsalz aus Äthanol in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 186 bis 187 ⁰C kristallisiert.

Be i 3 p; i e 1 20

Herstellung von, ff-Butyl-H _t 3«^-'Trimethyl-I-(p-methoxy^

styryl)-T-phthalanpropylamin

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird durch Umsetzung von 1 ,T'-Trimethyl-^-Cp'-metiioxystyryli-IH-isobenzofuryllumperchlorat mit 3-(K^Butyl~methylaffiino)propylmagnesiumchlcixid. N-Butyl-li ₁ 3,3-trimethyl-1 -( p-methoxystyryl)-T-phthalanpropylamin hergeetellt. ' ·

•B- e is pi el 21 ■'..

Herstellung von 1 -(3 13~Dimet'hyl--T-styryl-1 -phthalane

propyl)piperidin '

Die Umsetzung von 3~(1-Piperidino)propylmagensiumchloria (aus 830 mg Magnesium und 5,58 g 1-(3-Chlorpropyl)-piperidin in 20 ml fetrahydiöfuran mit 3,00 g 1 _f-i-Dimethyl-^·-" styryl-IH-isobenzofurylium-perchlorat nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 liefert 1-(3,3"-Dimethyl-1-styryl-1-phthalanpropyl)-piperidin, dessen Öxalatsalz aus Wasser oder Äthanol in weißen Kristallen, vom Schmelzpunkt 145> bis ..147 ⁰C kristallisiert. / '

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Beispiel 22 ,

Herstellung yon Ν,Ν,5, 3-Tetrame_ithyl-i-(p-me thoxystyryl)-

. 1-phthalahbutylamln · ■ .

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird 1, 1-Trimethyl-3-(pmethoxystyryl)-1H-isobenzofurylium-perchlorat mit 4-Dimethylaminobuty!magnesiumchlorid zu N,H,3,3-Tetramethyl-1-(p-methoxystyryl)-1-phthalanbutylamin umgesetzt.

Beispiel 23

Herstellung von N,K,3 , 3-Tetramethy1-1-(α-methylstyryl)-1- ' '".""' phthalanpropylamin ' « .

3ine unter Eückfluß siedende Lösung von 3,2 g (0,02 Mol) 3,3-Dimethylphthalid in 10 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 20 ml einer.Lösung von α-Methylstyrylmag- nesiumbromid (aus 5,91 g (0,03 Mol) ß-3rom-a-methylstyrol und 72Ό mg (0,03 G-ram_maton-i)iiagnesiuffi) ^n Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wird 18 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt,.auf Eisbadtemperatur gekühlt, mit Ammoniunichroridlösung versetzt und mit Äther extrahiert. Die getrockneten Extrakte werden "unter vermindertem ' Druck zu 3,3-Dimethyl-1-(Ä-methylstyryl)-i-phthalanol eingedampft, . ",

Eine Lösung des 3,3-Dimethyl-1-(a-inethylstyryl)-1-phthalanols in Äther wird mit einer Lösung von Perchlorsäure in Äther behandelt, wodurch 1,1-Dirnethyl-3-(α-methylstyrylj-IH-isObenzofurylium-perchlorat erhalten wird.

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Ein-e Lösung von Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid (aus 288 mg Magnesium und 1,46 g Dimethylaminopropylchlorid) in 25 ml .Tetrahydrofuran.wird unter Rühren in mehreren Anteilen mit 1,13 g des 1,1-Dimethy1-3-Came thylstyrylJ-IH-isobenzofurylium-perchlorats versetzt. Me Mischung wird 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt, dann abgekühlt, mit gesättigter AmmoniumchloiLdlösung versetzt und mit Äther extrahiert» Die Ätherlösung wird, mit 20 fo-lger Essigsäure extrahiert, und die Säureextrakte werden durch Zugabe von Kaliumhydroxidplätzchen alkalisch" gemacht. Die erhaltene Mischung wird mit Äther extrahiert, und die getrockneten Extrakte werden zu F,F,3,3-Tetramethyl-3-(a-methylstyryl)-1-phthalanpropylamin eingedampft.

B e is ρ ie I 24 Herstellung von 1-Methyl-4-zC(3>3-dimethyl-1-styryl)-1-

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird durch Umsetzung von 4-Methyl-i-piperazinylpropylmagnesiumchlorid (aus 960 mg Magnesium und 7,08 g 4-Methyl-1-piperazinylpropylchlorid) in Tetrahydrofuran mit 3,48 g 1,1-Dime—' thyl-3-styryl-1H-'isober^zofuryliumperchloar.t 1-Methyl- ■ A-/_ (3j3-dimetiiyl-1-styryl)1-phthalanpropyl_7pipsrazin erhalten. . . -

- ' Beispiel 25 ' ' ■ Herstellung von 1 -Oarbathoxy-4rZT(3?3-dimethyl-1-styryl)-

l-phthalanpropyl_7~PiP^eraz-iⁿ

Eine Lösung von 1.-Methyl-4-Zr(3,3-dimethyl-1-styryl)-1-phthalanpropyl_J7piperazin in Benzol wird mit Äthylchlorcarbonat versetzt. Die Mischung .wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gemib.iLt_Aund dann nacheinander mit 2 η

Salzsäure und Wasser gewaschen. Durch Eindampfen der getrockneten organischen'lösung unter vermindertem Druck wird 1-Carbäthoxy-4-ZT( 3,3-dimethy1-1-styryl)-1-phthalanpropylJ7piperazin erhalten,.

" Beispiel 26

'Herstellung von 1-/7(3,3-Dime.thyl~1-styryl)-1-phthalan-

Eine Mischung aus 410 mg 1-Carbäthoxy-4-,ZE~(3f 3-dimethyl-■ 1-styryl)-1-phthalanpropy^L_7piperazin in 5 ml'Diäthylenglycolmonomethyläther und 450 mg Kaliumhydroxid in 0,5· ml Wasser wird. 18 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Dann wird die Mischung abgekühlt und in Wasser gegossen. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert und die Extrakte werden mit Wasser gewaschen. Die organische Losung wird mit 20 $-iger Essigsäure extrahiert und die Säureextrakte werden mit Kaliumhydroxid alkalisch gemacht. Die > . erhaltene Mischung wird mit Äther extrahiert und die getrockneten Ätherextrakte werden unter vermindertem Druck

k zu 1~/^"3,3-Dimethyl~1-styryl)-1-phthalanpropylJ7piP^eraziri eingedampft.

Beispiel 27 .

Herstellung von N,K",3,3-Tetramethyl-T-(p-bromstyr?/l)-1-

phthalanpropylamin '

Nach de^r Arbeitsweise von Beispiel 1 werden aus 2,00 g 1,1j3-Trimethyl-1H-isobenzofurylium-perchlorat und p-Brombenzaldehyd, 2,88 g 1,1-Dimethy1-3-(p-bromstyryl)-IH-isobenzofurylium-perchlorat vom Schmelzpunkt196 bis 199 ⁰C-(Zersetzung) erharc*:..i.

BADORSßlNÄI=

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird aus ■ 1-,1-Dimethyl J-Cp-broinstyrylJ-IH-isobenzofurylitim^p'erchlorat anstelle von 1 _t1 -Dimethyl-J-styryl-iH-isobenzofurylium-perchlorat N",. N, 3, 5-Te trame thyl-1 - (p-br oms tyry 1) -1 -ph thalanpr opylamin hexgestellt, dessen Oxalatsalz einen Schmelzpunkt von 219 bis 220 ⁰C aufweist.

■ ■ " Be i 3 ρ i e 1 28

Herstellung von "IT _tM, 3 » 3-Te trame thyl-1-- C p-me tho-xys tyryl) -

1—phthalanpentylamin

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird durch Umsetzung von 1 ,i-Trimethyl-^-Cp-in.ethoxystyryiy-IH-iso.benzofuryliumperchlorat mit 5-Dimethylaminopenty!magnesiumchlorid : N »Ιί'ί 3»3-Te trame thyl-1 -(p-me thoxystyryl) -1 -phthalanpentylamin erhalten. "'.".. ν

"■ ■-■ ~' Be i s ρ i el 29 '

Herstellung von N,N,3i3-2etramethyl-1-/]~2-(2-napthyl)-

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden 2,0 g ' 1 »1 »3-2?rimethyl-1H-isobenzofuryliumperciil^rat und 2-Naphthaldehyd zu 3_s00 g 1 ,1-Dimethyl-3-_J/r2-(2-naphthyl)_r vinyl^V'-^H-isobenzöfurylium-perchlorat voa Schmelzpunkt 243 ⁰C hergestellt.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird 1 ,1-Mmethyl-3~z£~2-(2-*n.aphiihyl)vinylJ7-1 H-isobenzofurylium-perclilorat ansteile von "1 , i-Dirr^thyl-3-styryl-IH-isohenzofuryliumperchloraf zu N,N,3,3-tetramethyl~l-^~2-(2-napthyl)vinyl_7-l-phthalanpropylamin umgesetzt, dessen Oxalatsalz bei 155 bis 165 C schmilzt. . ^f

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Beispiel 30

Herstellung von N,N, 3,3-Tetramethyl-1-/72-(5-indanyl)- - . vinyl_7-1-ph1;halanpropylamin

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden aus 2,1 g 1 ,1 ,J-TrimetHyl-IH-isollenzofuryliumperGnlorat und 5-Indancarboxaldehyd 3,05 g 1,1-Dimethyl-3-/r2-(5-indanyl)vinyl_7-1H-isobenzofurylium-perchloa.rt vom Schmelzpunkt 204 bis 205 ⁰C erhalten. ,

W Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird 1,1 -Dimethyl-3'-

^C2-^5-indanyl)vinyl^7~TH-isobenzofurylium-perchlorat anstelle von 1;, 1 -Dimethyl-3~styryl-TIi4soiienzofuryliun;-perchlorat zu N,If,3,3rTetraniethyl-1-/~2»(5-indanyl)vxnylJ7--1-phthalanpröpylamin umgesetzt. ... ' .

• Be i s .t> i el 31 .■...■-'

Herstellung von N,Nj3,3-Tetramethyl-1-/C2-(1--haphthyl)- - vinyl_7~1-phthalanpropylamin

Nach der Arbeitsweise von Beispiel'1 werden aus 2,1 g ^ 1,1,3-Trimethyl-IH-isobenzofurylium-perchlorat und

T-Naphthaldehyd 2,93 g 1,1-Dimethyl-3-_<i"2-(1-naphthyl)~ vinyl^-TH-isobenzOfurylium-perchlorat vom Schmelzpunkt . 2Q9 bis 210 ⁰C erhalten. , '

Nach der Arueltsweise von Beispiel 2 wird 1 ,1-Dimethy1-3-ΖΓ2-(1 -naphthyl) vinyl_7-1 H-isobenzof uryl.ium-p er chlor at ans teile von 1,Ί-Dimethyl-3-styryl-1H-isobenzofurylium-. perchlorat zu N,N,3_}3-Tetraute^yI-I-Zf²-C"¹ -naphthyl)vinyl "_7-1-plithalanprOyplamin umgesetzt.

90988 5/1782

Beispiel 32

Herstellung von N,N,3, 3-Tetramethyl-1-_</r2-(4«methoxy-1-naphthyl) vinyl J7-1-phthalanpropylamin

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden aus 2,Ig 1,1,3-Trimethyl-IH-isobenzofuryliumperchlorat und 1,86 g 4-Methoxy-i-naphthaldehyd 3,42 g 1 ,1-Dimethyl-3-₍/^2-(4-methoxy-1 -naphthyl )vinyl3~1 H-isobenzOfurylium-perchlorat vom Schmelzpunkt 252 ⁰O (Zersetzung) erhalten..

Die Umsetzung von 1 ,1-Dimethyl-3-ZT2'-(4-methoxy-T-naphthyl)· vinyl/tiH-isobenzofurylium-perchlorat anstelle von T,l-Dimethyl-3-styryl-1H-risobenzofuryliuin-perchlorat nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ergibt F,N,3;,3-Tet_ramethylr--1 —/~2-(4-methOxy-1 -naphthyl )vinjl/-1 -phthalanpropylamid.

B e *i spie 1 33

Herstellung von Ή,1J, 3, 3-Tetramethyl-1i -(p—isopropylstyryl)r-

1-phthalanpropylamin

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird aus 2,1g 1 ,1 ^-Trimethyl-IH-isobenzofurylium-perchlorat und 1,48 g p-Isopropy!benzaldehyd 1,79 g 1»1-Dimethyl-3-(p-isopropylstyryl)-1H-isobenzofurylium-perchlorat vom Schmelzpunkt 180 bis 183 ⁰C (Zersetzung) erhalten. .

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird 1,1-Dimethyl-3-(p-isopropyls tyryl )iH-isobenzofurylium-perchlora't

90988 5/1782

anstelle von 1 , i-Diraethyl-3-styryl-IH-iSObenzofuryliurnperchlorat zu N,IJ, 3, 3-Tetramethyl-1-(p-isopropylstyryl)-1-phthalanpropylamin umgesetzt..

B e is ρ i e 1 34 Herstellung von W,N,3,3-Tetramethyl-1-/7²-(²-ⁱ'^ury^l)^vinyl7-

1-phthalanpfopylamin

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden aus 2,1g 1,1,3-Trimethyl-IH-isobenzofurylium-perchlorat und 0,96 g 2-Furancarboxaldehyd 2,35 g 1,1-Dimethyl-3-£"2~(furyl)-vinyl^iH-isobenzofurylium.-perchlorat vom Schmelzpunkt 169 bis 170 ⁰C (Zersetzung) erhalten.

Die Umse.tzung von 1 ,1-Dirne thyl-3-Z"2-( 2-f uranyl )v3-nylJ7-TH-isobenzofurylium-perchlorat anstelle von 1,1-Dimethyl-3-styryl-1H-isobenzofurylium-perchlorat nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ergibt N,N₃3j3-Tetramethyl-1-^~2-(2-furyl)vinyl7i-phthalanpropylamin.

, Beispiel 35

Herstellung von 3_t3-I)iäthyl-N,IT-dimethyl-1-(p-methoxyq-methylstyryl)-1-phthalanpropylamin

Eine siedende Lösung von 20 ml einer 3m Ätherlösung von Äthylmagnesiumbromid in 80 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von 20 Minuten unter Rühren tropfenweise mit einer lösung von 9»50 g 3,3-Diäthylphthalid in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 1 Stunde unter Rühren auf Rückflußtemperatur erwärmt. Dann wird die Lösung in einem Eisbad abgekühlt und

90988 5/ 17Ä-2

mit ?0 ml einer gesättigten AmrnoniumchlOridlüSUng und anschließend mit 10 ml 20 $-iger Salzsäure versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit.Äther extrahiert. Die organischen Lös -ngen werden vereinigt, nacheinander mi.t V/asser, 5 ?°~iger Natriumcarbona tlösung und Wasser gewaschen, über Mag-. nesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch 2-(1-Äthyl-1-hydroxyporpyl)propiophenon als bernsteinfarbenes öl erhalten wird*

Eine Lösung von 1,08 g des 2-(Äthyl-1~hydroxypropyl)-propiophenons und O_s65 ml^ p-Methoxybenzaldehyd in 10 ml Eisessig \vird mit 0,42 ml 70 bis 72 ^-iger Perchlor-■ säure versetzt /und 10 Minuten bei !Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 0,65 ml p-Methoxybenzaldehyd wird die Lösung 30 Minuten auf Rückflußtemperatur erwärmt. Dann wird die Lösung in einem Eisbaü abgekühlt und mit 30 ml Äther versetzt^ wodurch 1,34 g 1,1-Diäthyl-3-(pme thoxy-a-me thyls tyryl )*-1 H-isobenz.of ury lium-per chlora t als purpurfarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 102^ bis 104 ⁰C (Zersetzung) abgeschieden werden.

Durch Umsetzung von 1 ^ i-Diäthyl-3-" (p-ffie thoxy-a-me thy^lstyryl)-1H-isobenzofurylium-perchlora1i anstelle von 1,1-Dimethyl-3^styryl-1H-isQ'benzöfurylium-perchlorat nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird das Oxalatsalz von 3»^-Diathyl-K^-dimethyl-l-Cp-niethoxy-a-iiiethylstyryl )-1 phthalanpropylamin erhalten*

■'■■■' B e i s ρ 1 e.l 36

Herstellung von tabletten mit ^,y.^i^-JTetramethyl-iphthelanpr opylamin (oxalat)

Die antidepressive Verbindung K,K_r3»3--5Ce't-ramethyl-1-" s-tyryl-1-\phthalanpropylamin (oxalat) wird nach folgendem

90988 5/1 7

Rezept zu üblichen pharmazeutischen Tabletten verarbeitet. ' * " . " =

Bestandteil	pro Tablette	für 10 000 Ta bletten,, g
3,3-Dime thyIphtha- lid	100	1 000
Lactose	225	2 250
Maisstärke (für Mi schung):	50	500
Maisstärke (für Paste)	25	250
Magnesiumstearat	5 ' ' -	50 ■
	405	4 050

Der Wirkstoff; 3,3-Dimethylphthalid, Lactose und Maisstärke zum Mischen werden miteinander vermengt. Die Msstärke zum■ .Verpasteη wird in Wasser in einem Verhältnis von 100 g Maisstärke/800 ml Wasser suspendiert und zur Herstellung einer Paste unter Rühren erwärmt» Die erhaltene Paste wird dann zum Granulieren des vermischten Pulvers verwendet. Bei Bedarf wird weiteres Wasser angewandt. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb mit einer · lichten Maschenweite von 2,38 mm (Kr* .8) geführt und bei 49 ⁰C (120 ⁰P) getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm (Hr. 16) geführt, und mit dem Magnesiumstearat gleitfähig gemacht." Dann wird das Granulat in einer geeigneten Tabbttiermaschine zu Tabletten, verpreßt. (Tablettenge-wicht 355 mg). Jede Tabfette enthält 50 mg Wirkstoff.

■'■■.-.■ ■ Beispiel 37

Herstellunk von hartschaligen Kapseln mit N,H_i!3i3-Tetramethyl-1-(p-methylstyryl)-i-phthalanpropylamin (pxalat)

Der Wirkstoff 1,1-Dimethyl-3-H(p~methylstyryl)-1H-isoben25ofurylium-perchlorat kann in hartschaligen Kapelsn verabreicht

90988S/1782

werden. Zur Herstellung solcher bereitung geeignet:

Bestandteil:

1 , 1-D.imethyl-3-(p-methylstyryl)-1 H-isobenzofurylium

Lactose
Magnesiumstearat

pro Kapsel j mg

50

90 1

141 ist folgende Zufür.,-1 000 Kapseln " g

90 1

141

Der Wirkstoff, Lactose und Magnesiums tearat v/erden miteinander vermischt. Mit der Mischung werden hartschalige KapseLn geeigneter Größe bis zu einem Füllgewicht von 141 mg pro Kapsel gefüllt.

Beispiel 38

Herstellung, von oralen Suspensionen mit 1 ,1 -3Pimethyl-3-(p-methoxystyryl)-iH-isobenzofuryliumperchlorat '

Bestandteil

1,1-Dimethyl-3-(p-methoxystyryl)· 1 H-isobenzQfurylium-perchlorät

Magnesiumaluminiumsilicatgel

Saccharose
Methylparaben
Propylparaben
Aromarnittel
destilliertes Wasser

Menge $ (Gew.-/Vol.)

1 ,00 ■ 0,50- ■

60,00'

0,08

0,02

nach Bedarf bis.100,00

909885/17

Die Parabene und Saccharose werden in etwa 2/3 des Sndvolumens an destilliertem Wasser bei 80 C gelöst und mit dem Magnesiumaluininiurnsilikat (Veegurn) unter Rühren versetzt. Die Suspension wird auf 40 ⁰G gekühlt und unter Rühren mit dem Wirkstoff und dem Aroraamittel versetzt. Die abgekühlte Suspension wird mit destilliertem-V/asser auf das Endvolumen eingestellt.

Die Suspension enthält 50 mg Wirkstoff pro 5 ml Suspension.

Beispiel 39

Wirkstoff 1,1,3-Irimethyl-iH-isobenzofurylium- perchlorat kann nach folgendem Rezept zu einer Suspension zur Injektion verarbeitet werden.

Bestandteil Menge j> (Gew./Vol. )

1,1^-Trimethyl-TH-isobenzo- " ' furyliumperchlorat - 5,0

Polyäthylenglyc öl 4 000 U. S. P". 4,0

Natriumchlorid U.S.P. . 0,90

Benzylalkohol, reagenzrein - 0,90

Wasser für Injektion bis 100,0

Der Träger wird durch Vermischen aller Bestandteile bis auf 1,1 ,^-Trimethyl-IH-isobenzofurylium-perchlorat zubereitet. Träger und feinstgemahlener Wirkstoff- werden durch geeignete Maßnahmen sterilisiert. Zur Herstellung einer Dispersion des Wirkstoffs in dem Träger wird zuerst der Wirkstoff mit einem Teil des Trägers aufgeschlämmt und dann wird der Rest des T_rägers unter Rühren zugegeben.

1 ml dieser Suspension enthält 50 mg Wirkstoff.

9098ÖS/17Ö2 '

Claims

P a. t e η t.g, η s ρ r ü c fa e 1. Substituiertes Phthalan der Formel ·

worin R- und R₂ Wasserstoffatoiae oder Mederalkylreste; R, ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen Niederalkoxycarbonylrest und R. einen Niederalkylrest oder R, und R^ zusaimnen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind p^

^R⁴ ■

einen 4-Morpholinylrest, Polymethyleniminorest, 1~liieder-_t alkyl-4-piperazinylrest, 1-Piperazinyirest oder 1-Fiederalkoxycarbonyl-4-piperazinylre st j R₅ ein V/ass er stoff atom oder einen Kiederalkylrest; Rg und R₇ Wasserstoffatome oder Hiederalkylreste; R₈ einen Thienylrest, Purj^rlrest, Indanylre st, Haptathylre st, Niede ralkoxynaptlaylrest, Phenylrest, Cycloalkylpnenylrest, Halogenphenyirest, Niederalkylphenylrest, Methoxyphenylrest^ Dimethoxyphenylrest, Trimethorcyphenylrest oder Bipnenylrest und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, und nichttoxiscne Säureadditionssalze davon. ^;

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- 32 -

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

CH₂CK(CH₂

worin R-j und R₂ V/asserstoffatome oder .Niederalkylresxe; R₅- ein Wasserstoffatoni,, einen iviederalkylrest oder einen Niederalkoxycarbonyirest und,R, einen Niederalkylrest öder Rg und R. zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie g ebun.deη sind ·

einen4-Morpholinylrest, Polyroethylenininorest, 1-Xiederalkyl-4-piperazinylrest, 1-Piperazinylrest oder 1~Niederaikoxycarbonyl-4-piperazinylrest; R₅ ein V/asserutoffa-con oder einen Niederalkylrest, Rg und R₇ V/asserstoffatorne -oder Nied'eralkylreste; H_fi einen 2hienylrest, Purylres^, Indanylreat, Kaphthylrest, Kiedoralkoxynaphthylrcsx, Phenylrest, Cycloalkylphenylrest, Halogenphenylrcst)

_lw ·7 "jr . ^_-

Niederalkylphenylrest., Methoxyphenylrest, Di--'niethoxyphenylrest, Trimethoxyphenylrest oder Biphenylrest und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 be- · deuten, und ihrer nichttoxischen Säureaciaixionsßaize, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel -....""

R₈-C-R₇

worin R^,' R₂, R^, R₇ und Rg wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel ." , "" ■

XMgCH₉CH(I

..R₃-

und η wie oben definiert sind .und X

ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart.eines Lösungsmittels, das gegen die Reaktionsteilnehmer/inert ist, erwärmt. ". . ^: >

909885/

BAD ORIQINAL

3. Verfahren zur Erzeugung einer antiäcproa-siven Wirkung bei Warmblütern, dadurch geker.nzeicr.noζ, άι man eine antidepressiv wirksame Zenge dner VerciV-äi der formel

^2

CE CK(CH₂)

C-R-
°

worin R und R₀ V/ass erst off atome oder 1\ leder ar.cy^-

'1
reste, R^ ein V/ass er s~t off atom, einen Xiederalkyl-.rest oder einen Niederalkoxycarbonylresx und R_£ einen Eiederalkylrest oder R„ und S zusa::-T.en i dem Stickstoffatom an das sie gefunden sind

einen 4-Morpholinylrest, Poiyffiethyleniminorest, 1-Mederalkyl-4-pipera3inylrest, 1-Piperazlnylrest oder'-.. i-Niederalkoxycarbonyl-4-piperazinlyrest; R^ ein Wasserstoff atom oder einen liiederalkylrest, R^ und R Wasserstoff atome oder Kiederalkylreste, R_Q einen 2iiienylres"c, Purylrest, Indanylrest, Naphthylrest, K"iederalkoxynaphthylrest, Phenylrest, Cycloalkylphenylrest, Halogen-

BAD ORIGINAL

909885/1781

phenylrestj Niederalkylphenylrest, Methoxyphenylrest» Dimetboxyphenylrest, Trimethoxyphenylrest oder Biphenyls reet und η eine ganze Zahl von 1 Ms 3 bedeuten, oder eines niohttoxischen Säureedditionssalzes davon verabreicht.

90 9885/1782